DE2005002B - Ester des 6 alpha, 9 alpha Difluor 11 beta, 21 dihydroxy 16 alpha, 17 alpha isopropylidendioxy pregna !,4 dien 3,20 dions (Fluocinolon acetonid) - Google Patents
Ester des 6 alpha, 9 alpha Difluor 11 beta, 21 dihydroxy 16 alpha, 17 alpha isopropylidendioxy pregna !,4 dien 3,20 dions (Fluocinolon acetonid)Info
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Description
Die Erfindung betrifft neue Ester des 6ct,9V-Difiuorll/^l-dihydroxy-ieaJVa-isopropylidendioxy-pregnal,4-dien-3,20-dions
(Fluocinolon-acetonid) der allgemeinen Formel I
CH7O-CO-R
in der der Rest R den Pyridin-3-, den Pyridin-4-, den
Benzofuran-2- oder den 1-Menthoxymethylrest bedeutet,
also Reste der Formeln
O —CH7
CH,
Die neuen Ester werden durch Umsetzung von Fluocinolon-acetonid der Formel II
CH, OH
C = O
OwCH
r-O
3 CH3
II
mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nikotinsäure, der Isonikotinsäure, der Benzofuran-2-carbonsäure
oder der 1-Methoxyessigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 90° C in an sich bekannter Weise erhalten.
Als reaktionsfähige Derivate dieser Säuren kommen beispielsweise ihre Halogenide, ihre Imidazolide oder
ihre symmetrischen oder gemischten Anhydride in Frage.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid oder Dioxan und gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels. Als solches kommen bevorzugt tertiäre Amine, wie Pyridin in Frage, diese Amine
können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Wird ein Imidazolid einer der genannten Säuren eingesetzt,
so verläuft die Umsetzung bereits bei Zimmertemperatur in guter Ausbeute, zweckmäßig wird hierbei
ein Imidazolsalz als Katalysator verwendet. Das verwendete Imidazolid muß nicht eigens isoliert
werden: Man versetzt zweckmäßig eine auf bekannte Weise erhaltene Lösung von Diimidazolylsulfon in
einem inerten Lösungsmittel mit der betreffenden Säure der Formel II und kann nach etwa halbstündigem
Rühren zu dem Reaktionsgemisch das Fluocinolon-acetonid hinzufügen.
Die neuen Verbindungen können jedoch auch durch Umsetzung von Fluocinolon-acetonid mit einer
der genannten freien Carbonsäuren erhalten werden, wenn als wasserabspaltendes Mittel Dicyclohexylcarbodiimid
verwendet wird. Diese Umsetzung wird ebenfalls zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie
Pyridin oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen durchgeführt.
Bei allen angeführten Verfahrensvarianten kann der Fortlauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch
gut verfolgt werden, das erhaltene Rohprodukt kann gegebenenfalls chromatographisch, beispielsweise über
eine Kieselgel-Säule, gereinigt werden.
Die neuen Ester weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine sehr
starke glucocorticoide und antiphlogistische Wirksamkeit und sind in dieser Hinsicht dem nicht veresterten
Fluocinolon-acetonid in überraschender Weise überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
B e i s ρ i e 1 1
jyppy
idendioxy-21-isonikotinoyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Fluocinolon-acetonid-21-isonikotinat)
idendioxy-21-isonikotinoyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Fluocinolon-acetonid-21-isonikotinat)
225 mg Fluocinolon-acetonid, gelöst in 4 ml Pyridin, und 250 mg Isonikotinsäureanhydrid, gelöst in
4 ml Dioxan, werden zusammengegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Nach Eingießen der Reaktionslösung in etwa 100 ml 3% Ammoniumchloridlösung und Abfiltrieren des
Niederschlags wird dieser in Chloroform gelöst, die Lösung getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Umkristallisiert wird aus Methanol—Wasser.
Ausbeute: 260 mg (95% der Theorie); weiße Kristalle; Fp.: ab 2500C (Zersetzung).
6«,9a-Difluor-11 β,21 -dihydroxy-16«, 17«-isopropyl-
idendioxy-21 -(benzofuran-2-carbonyl)-pregna-
1,4-dien-3,20-dion (Fluocinolon-acetonid-21 -benzo-
furanat)
225 mg Fluocinolon-acetonid, gelöst in 2 ml Pyridin, und 250 mg Benzofuran-2-carbonsäurechlorid,
gelöst in 3 ml Dioxan, werden zusammengegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf
wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Eingießen der Reaktionslösung in etwa
100 ml 3% Ammoniumchloridlösung und Abfiltrieren des Niederschlags wird dieser in Chloroform gelöst,
die Lösung getrocknet und zur Trockene eingedampft. Umkristallisation erfolgt aus Methanol—Wasser.
Ausbeute: 285 mg (95% der Theorie); weiße Kristalle; Fp.: 265 bis 2700C.
6a,9a-Difluor-11 ß,21 -dihydroxy-16«, 17«-isopropyl-
idendioxy-21 -nikotinoy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Fluocinolon-acetonid-21 -nikotinat)
225 mg Fluocinolon-acetonid, gelöst in 4 ml Pyridin und 250 mg Nikotinsäure, sowie 500 mg Dicyclohexylcarbodiimid,
gelöst in 4 ml Dioxan, werden zusammengegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1
beschrieben. Anschließend wird über eine Kieselgel- C Säule chromatographisch gereinigt (Kieselgel 0,2 bis
0,5mm; Chloroform zu Methanol 19:1, 9:1 und 7:1). Umkristallisation erfolgt aus Äther/n-Hexan.
Ausbeute: 160 mg (53% der Theorie); weiße Kri- 35 D
stalle; Fp.: 200 bis 2030C.
den in 5 ml Pyridin gelöst und 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung zur Trockene, Aufnehmen des Rückstandes in
Aceton und Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffs wird die Substanz über eine Kieselgel-Säule (0,2 bis
0,5 mm) mit Chloroform zu Aceton 19:1,9:1,7:1 gereinigt. Umkristallisation erfolgt aus Äthanol—
Wasser 1:1.
Ausbeute: 600 mg (92% der Theorie); weiße Kristalle: Fp.: 202 bis 205°C.
Ausbeute: 600 mg (92% der Theorie); weiße Kristalle: Fp.: 202 bis 205°C.
Die antiphlogistische Wirkung der neuen Verbindungen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber
dem Hühnereiweißödem der Rattenhinterpfote in Form der nach einmaliger subcutaner Applikation
äquimolarer Dosen erzielbaren Gesamtwirkung bestimmt, die glucocorticoide Wirkung wurde im Leberglycogentest
an der 24 Stunden fastenden intakten männlichen Ratte geprüft.
Zur Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung wurden die Verbindungen
Zur Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung wurden die Verbindungen
A = 6o,9«-Difluor-ll/i,21-dihydroxy-16a,17«-iso-
propy lidendioxy-21 -isonikotinoy 1-pregnal,4-dien-3,20-dion,
B = 6a,9a-Difluor-ll/^,21-dihydroxy-16«,17a-isopropylidendioxy-21
-benzofuran-2-carbonylpregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a,9a-Difluor-11 ß,21 -dihydroxy-16α, 17«-isopropylidendioxy-21
-nikotinoyl-pregnal,4-dien-3,20-dion,
6«,9u-Difluor-11 ß,21 -dihydroxy-16α, 17a-isopropylidendioxy-21
-(1-menthoxy-acetyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion
40
6a,9a-Difluor-11 ß,21 -dihydroxy-16«, 17u-isopropyl-
idendioxy^l-isonikotinoyl-pregna-l^-dien-3,20-dion
(Fluocinolon-acetonid-21 -isonikotinat)
Zu 400 mg Imidazol, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, werden 0,15 ml SOCl2 zugetropft. Das ausfallende
Imidazolhydrochlorid wird unter Stickstoffatmosphäre abgesaugt und 240 mg Isonikotinsäure
der Reaktionslösung zugesetzt. Nach 72Stündigem
Schütteln versetzt man mit 100 mg Fluocinolonacetonid. Als Katalysator wird Natriumdiazol zugegeben.
Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur zeigt die Dünnschichtchromatographie völlige Umsetzung.
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Umkristallisation erfolgt aus Methanol—
Wasser.
Ausbeute: 95 mg (67% der Theorie); weiße Kristalle; Fp.: ab 2500C (Zersetzung).
60
6a,9a-Difluor-11 ß,21 -dihydroxy-16α, 17a-isopropyliden-21
-(1 -menthoxy-acetoxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Fluocinolon-acetonid-21-l-methoxyacetat)
450 mg Fluocinolon-acetonid, 500 mg 1-Menthoxyessigsäure
und 500 mg Dicyclohexylcarbodiimid wervergleichend gegenüber dem unveresterten Fluocinolon-acetonid
geprüft.
Die Ödemauslösung und Messung erfolgte in der in der Arzneimittelforschung, 13, S. 588 (1963), beschriebenen
Weise. Für die Untersuchungen fanden männliche FW-49-Ratten eigener Zucht mit einem
Gewicht von 120 bis 140 g zu Versuchsbeginn Verwendung.
Die Substanzen wurden einmalig als mikrokristalline Suspension in einer Lösung von 10% Äthanol
in 0,9%iger NaCl-Lösung in einem Volumen von 0,5 ml/100 g Tier subcutan injiziert. Die Kontrollen
erhielten entsprechende Mengen des Vehikels. Die Ödemauslösung erfolgte 3, 7, 23, 47, 71, 95 Stunden,
bei einer länger anhaltenden Wirkung in weiteren 24stündigen Abständen nach der einmaligen
Applikation der Substanz. Zur Auswertung der Schwellungsreduktion wurden bei mit Substanz behandelten
Tieren und bei den Kontrolltieren jeweils die 60 Minuten nach der Ödemprovokation erhaltenen Meßwerte
herangezogen.
Durch Auslösen des Ödems zu verschiedenen Zeiten nach Substanzapplikation wurden aus den zu
diesem Zeitpunkt erzielten Hemmwerten Punkte einer Zeit-Wirkungs-Kurve gewonnen, deren Integral die
mit der betreffenden Dosis erzielbare antiexsudative Gesamtwirkung ausdrückt.
Die aus den Einzelergebnissen errechneten Wirkungsintegrale und die sich daraus ergebende relative
Wirksamkeit ist aus der Tabelle 1 ersichtlich.
Vergleich der mit einer einmaligen subcutanen Gabe äquimolarer Dosen erzielbaren Gesamtwirkung der
Fluocinolon-Acetonid-Derivate A, B, C und D gegenüber dem Hühnereiweißödem der Rattenhinterpfote
mit der von Fluocinolon-acetonid
| Substanz | Dosis rag/kg |
Wirkungs integral in % · Stunden |
Relative Wirkungs stärke |
| Fluocinolon- acetonid A |
0,25 0,308 0,33 0,308 0,358 0,5 0,615 0,66 0,616 0,716 |
937 2655 5139 3072 2048 1904 5967 8393 4120 5238 |
1,0 2,8 5,5 3,3 2,2 1,0 3,1 4,4 2,2 2,8 |
| B | |||
| C | |||
| D | |||
| Fluocinolon- acetonid A |
|||
| B | |||
| C | |||
| D |
Aus der Tabelle 1 geht eindeutig hervor, daß die vier neuen Ester nach parenteraler Zufuhr in ihrer
Gesamtwirkung einmalig applizierter äquimolarer Dosen das Fluocinolon-acetonid um das 2,2- bis
5,5fache übertreffen.
Zur Bestimmung der Glucocorticoidwirkung wurden die Substanzen A und B in ihrer nach einmaliger
Gabe äquimolarer Dosen erzielbaren Gesamtwirkung mit dem nicht veresterten Fluocinolon-acetonid verglichen.
Der Leberglycogentest wurde auf die in der Arzneimittelforschung,
13, S. 588 (1963), beschriebene Weise durchgeführt, es wurden für die Prüfungen männliche
FW-49-Ratten eigener Zucht mit einem durchschnittlichen Gewicht von 80 g zu Versuchsbeginn verwendet.
Die Substanzen wurden am ersten Versuchstage auf zwei Einzelinjektionen verteilt in die Muskulatur
beider Hinterschenkel appliziert. Als Lösungsmittel bzw. Vehikel diente eine 10%ige Lösung von
Äthanol in 0,9%iger NaCl-Lösung (Vol./Vol.J. Die
Kontrolltiere erhielten die entsprechende Menge des Lösungsmittels (1,0 ml/100 g Tier). An den jeweils
24 Stunden vor der Leberentnahme fastenden Ratten wurde die Differenz zwischen den gemittelten Glycogenwerten
der steroidbehandelten Tiere und denen der nur mit dem Lösungsmittel behandelten Kontrolltiere
in 24stündigen Abständen nach der einmaligen Substanzgabe gemessen. Als Näherungswert für das
Wirkungsintegral diente die Summe der an den einzelnen der Applikation folgenden Tagen gefundenen
Mittelwerte für die Glycogenvermehrung gegenüber den Kontrollen bis zum Ende der Wirkung.
Über die erzielten Ergebnisse gibt die Tabelle 2 Auskunft; die neuen Ester A und B übertreffen das
freie Fluocinolon-acetonid in ihrer nach einmaliger i.m.-Applikation äquimolarer Dosen erzielbaren gluconeogenetischen
Gesamtwirkung um das 2,4fache bzw. um das 3,8fache. Die Verstärkung der Gesamtwirkung
der Ester gegenüber der des Fluocinolonacetonids kommt, wie bei der Bestimmung der antiphlogistischen
Wirkung, in erster Linie über eine deutliche Verlängerung der Wirkungsdauer zustande.
Glucocorticoidwirkung der Fluocinolon-Acetonid-Derivate A und B im Leberglykogentest an der 24 Stunden
fastenden intakten männlichen Ratte nach einmaliger i.m.-Applikation äquimolarer Dosen. Vergleich der Gesamtwirkung
mit der von Fluocinolon-acetonid
| Dosis | X | Vermehrung des Leberglykogens gegenüber | 24 | 48 | dem der | 96 | 120 | Gesamtwirkung | R f»l'i ti Vf* | |
| mg/kg | η | Kontrollen um ι | ng Glykogen/g Leber nach | Glykogenvermehrung in mg/g Leber |
XxvXuLi VC Wirkungsstärke |
|||||
| Substanz | SX | 23,6 | 0,3 | 72 | ||||||
| 1,0 | X | 12 | 12 | Stunden | ||||||
| Fluocinolon- | η | 0,9 | 1,4 | -1,8 | 23,9 | 1,0 | ||||
| acetonid | SJi | 32,5 | 24,7 | 12 | ||||||
| 1,23 | JC | 12 | 12 | 0,1 | ||||||
| A | η | 4,2 | 4,4 | -0,7 | 57,2 | 2,4 | ||||
| SX | 31,9 | 37,4 | 12 | 1,7 | -2,6 | |||||
| 1,32 | 12 | 12 | 0,5 | 11 | 11 | |||||
| B | 4,0 | 4,8 | 18,6 | 1,2 | 0,5 | 89,6 | 3,8 | |||
| 12 | ||||||||||
| 1,9 | ||||||||||
Auf Grund der durch die Tierversuche bewiesenen Eigenschaften sind die neuen Ester für die therapeutische
Anwendung vorgesehen. Sie sind sowohl systemisch als auch lokal anwendbar und lassen sich für
die therapeutische Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Aerosole, Salben,
Cremes, Tinkturen, Tropfen und Suspensionen einarbeiten. Ihre Konzentration in den für die externe
lokale Anwendung vorgesehenen Präparaten beträgt 0,00125 bis 0,125%, vorzugsweise 0,01%, für die
systemische Anwendung sind Einzeldosen von 0,05 bis 0,25 mg, vorzugsweise 0,125 mg, vorgesehen. Die
genannten pharmazeutischen Präparate können noch zusätzlich weitere Wirkstoffe, beispielsweise Anti-
biotika, Antihistamine und vasokonstriktorisch wirksame Substanzen enthalten, solche Kombinationen
können beispielsweise für Augentropfen oder Ohrentropfen Verwendung finden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Ester des 6a,9a-Difluor-l 1^,21 -dihydroxy- 16α, 17a-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dions (Fluocinolon-acetonid) der allgemeinen Formel I in der der Rest R den Pyridin-3-, den Pyridin-4-, den Benzofuran-2- oder den 1-Menthoxymethylrest bedeutet.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2005002B true DE2005002B (de) |
Family
ID=
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