DE2431916A1

DE2431916A1 - Steroide, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2431916A1
Application number: DE2431916A
Authority: DE
Inventors: Gyoergy Beer; Geb Csizer Eva Czajlik; Antal Dudas; Gyoergy Dr Hajos; Tibor Kekesy; Szabolcs Dr Szeberenyi; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1974-07-03
Publication date: 1975-01-30
Also published as: US3988322A; JPS5442972B2; JPS5047972A; JPS5526157B2; AT348692B; FR2236509A1; ATA436874A; DD113902A5; JPS5484567A; DE2431916B2; SE7408605L; DK364774A; HU167833B; NL158184B; GB1453342A; JPS5484566A; CH616946A5; FR2236509B1; NL7408253A; CS174136B2

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 8-J6 DACHAU bei MÖNCHEN

PATENTANWALT postfach um

AM HEIDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München 1363 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadt-

cpärkassa Dachau-Indcrsdorf

P 704

Beschreibung zur Patentanmeldung

EICHTER GEDEOK VEGYESZETI GYAR R.T.

Buda pest, Ungam

betreffend

Steroide, ihre Verwendung; und Verfahren zur Herstellung; derselben

Die Erfindung betrifft neue Acetylthio- und/oder Mercaptogruppen aufweisende Steroide, ihre Verwendung, insbesondere als Mittel gegen Schwermetallvergiftungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Bekanntlich z.eigen in der 7b(-Stellung oder in den 1c^- und 7o(-Stellungen Acetylthiogruppen und in der 6-Stellung

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eine Doppelbindung aufweisende Derivate des Androst-4-en- -17o(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlactones (J. Org. Chem. 24 [1959], 1 109 und US-Patentschrift 3 015 012) sowie das entsprechende 7^-Mercaptoderivat (US-Patentschrift 3 715 34-9) eine antialdosteron-diuretische Wirkung. In anderen Veröffentlichungen [Science 169 [Ϊ97θ], 775, Arzneimittelforschung 21, Hr. 6 &97iJ, 815.und Steroids 20 (1) [1972]₅ 41^ wird die quecksilberentgiftende Wirkung der 7^C\^/-Acetylthio- und /bi-Mercapto- beziehungsweise 10(,7⁰^-DIa ce tylthiosteroide der Andrestanreihe behandelt. In Chem. Ber. ^S_ (10) [1963], 2 803 sind anabolisch wirksame 4-Acetylthio- und 4—Hercaptoderivate des Testosterones erwähnt. In Chem. Pharm. Bull. Λ2 (12) [1964], 1 433 ist die Herstellung von eoi-Acetylthioderivaten von eine 4-en-3-keto-Grupp.e aufweisenden Verbindungen mit Androstan- und Pregnanstruktur beschrieben. Diese 6c(-Acetylthioderivate zeigen antiöstrogene und gonadotrophemmende beziehungsweise geschlechtsdrüsenhemmende Wirkungen.

Die Quecksilbervergiftung hat als Umweltschädigung und als industrielle Berufskrankheit'im Gesundheitswesen steigende Bedeutung erlangt. Für therapeutische Zwecke gegen Quecksilbervergiftungen wird gegenwärtig als wirksamstes Mittel das Dimercaptopropanol (BAL) angesehen und fast ausschließlich verwendet, obwohl die Verabreichung außerordentliche Umsicht erfordert, da die Verbindung toxisch ist und nicht peroral verabreicht werden kann, sondern in Form öliger intramuskulär zu verabreichender Injektionen angewandt wird.

Von der Anmelderin wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die im folgenden festgelegten Steroide eine überlegene Wirkung gegen Quecksilbervergiftungen ohne die Nachteile der bekannten Mittel haben.

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Gegenstand der Erfindung sind Steroide der allgemeinen Formel

X,

und Xo für Wasserstoff, eine Mercaptogruppe "beziehungsweise eine Acetylthiogruppe stehen und

und X^ Wasserstoff beziehungsweise eine Acetylthiogruppe oder zusammen eine chemische Bindung bedeuten,

mit der weiteren Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten X_-1 , Xo ) X-x und X^, eine Mercapto- oder Acetylthiogruppe ist.

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Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind 6o(-Acetylthioandrost-4-en-17K-(2' -carboxyäthyl)-17ß-ol- -3-onlacton, ^-Acetylthioandrost-^jG-dien-IVK-CS'-carboxyäthyl) -17ß-ol-3-onlacton, 4-Mercaptoandrost-4,6-dien-17°(- -(2^f-carboxyäthyl)-T^ß-ol-J-onlacton, 2|,4-Diacetylthioandr ost-4 ,6-dien-17^-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, 2J?,4-Dimerc3ptoandrost-4,6-dien-17c\^/-(2'-carboxyäthyl)-'17ß- -ol-3-onlacton, 4,7o(-Diacetylthioandrost-4-en-17^c(-(2^l- -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton und 4-Mercapto-7^(-acetylthioandrost-4-en-17(>'-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe und übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem gegen Schwermetallvergiftungen, insbesondere Quecksilbervergiftungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in erster Linie in den für die Symptome der Quecksilbervergiftung am meisten kennzeichnenden 3 Hauptrichtungen untersucht. .

1.) Wirkung bei tödlichen akuten Quecksilbervergiftungen

Es wurden Wistar-Ratten 3,5 mg HgCl₂Ag Körpergewicht verabreicht. Diese Dosis hatte eine Sterblichkeit von 100% zur Folge. liit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann die giftige Wirkung des HgCl₂ stark vermindert werden. So führte zum Beispiel bei peroraler Verab-

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reichung von 100 mg ^--
-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlactonAg Körpergewicht die Dosis von 3»5 mg HgCl₂/kg Körpergewicht keinen tödlichen Ausgang herbei (100%-ige Schutzwirkung). Von den untersuchten Verbindungen gewährleistet auch die am schwächsten wirksame noch eine Überlebensrate von 48%.

2.) Die pharmakologische Abwehrwirkung in Bezug auf für Quecksilbervergiftungen sehr charakteristische Nierenschädigungen

a) Nephrocalcinose

Die intravenöse Verabreichung von 3»5 ^S HgCl^/kg Körpergewicht führt in 90% der Fälle makroskopische Nephrocalcinose herbei. Bei Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Nephrocalcinose völlig verhindert (100%).

b) Wirkung auf die durch Quecksilbervergiftung verursachte Nierenbeckenentzündung

Die Wirkung kann durch Bestimmen des Wassergehaltes des Nierengewebes gewertet werden. Bei intravenöser Verabreichung von 2jO mg HgCIoAg Körpergewicht wird ein pathologisches Anwachsen des Wassergehaltes um 4-2 bis 54% beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schützen die Nieren der vergifteten Tiere in verschiedenem Maße. Die Schutzwirkung ist unter den in diesem Versuch untersuchten Verbindungen bei 6c(-Acetylthioandrost-4— en-IT^-^'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, bei welchem sie 71% beträgt, am stärksten ausgeprägt. Auch die Verbindung mit. der schwächsten Wirkung, das 4—Mer.capto-^X-acetylthioandrost-^·-en-17^- -(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, bietet noch einen 32%-igen Schutz.

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3.) Die beschleunigende Wirkung auf die Quecksilberausscheidung

Das Quecksilber wird größtenteils über die Galle beziehungsweise mit dem Stuhl ausgeschieden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verändern die Verteilung des Quecksilbers im Organismus und beschleunigen die Ausscheidung durch die Galle. Mit der wirksamsten Verbindung, dem 4—Acetylthio- -androst-4,6-dien-17o{-(2^<-carboxyäthyl)-17ß-ol-5-onlacton, wird die durch die Galle je Zeiteinheit ausgeschiedene Quecksilbermenge um 376% erhöht. Auch die am wenigsten aktive Verbindung, das 2|,^-DimercaptGandrost-4,6-dien-17^r\- -(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, erhöht die Menge der ausgeschiedenen Quecksilber(II)-ionen um 273%·

Sonstige pharmakologische Angaben:

Bei Quecksilbervergiftungen verschlechtert sich die Entgiftungswirkung der Leber in Bezug auf körperfremde Verbindungen wesentlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wehren die leberschädigende Wirkung der Quecksilber(II)-ionen ab. Bei in vivo vorgenommenen Untersuchungen der N-Methyl- -cyclohexenyl-methylbarbitursäureoxydaseaktivität [Hexobarbitaloxydaseaktivitätj wurde eine 70 bis 85%-ige Schutzwirkung beobachtet.

In den verwendeten Dosen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei toxische Nebenwirkungen. Die bei einem großen Teil der Verbindungen nachweisbare Antialdosteronwirkung hat auf die Anwendbarkeit der Verbindungen bei Quecksilbervergiftungen keinen nachteiligen Einfluß, da sie bei normalem Aldosteronhaushalt keinerlei Symptome herbeiführen.

Die Abwehrwirkung beziehungsweise therapeutische Wirkung

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gegen Quecksilbervergiftungen wurde deshalb ausführlicher untersucht, weil diese Vergiftung vom Gesichtspunkt des Gesundheitswesens aus die größte Bedeutung hat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aber beispielsweise auch bei Blei- und Arsenvergiftungen erfolgreich anwendbar, wie es durch Untersuchungen bezüglich der bei sonstigen Schwermetallvergiftungen erreichbaren Abwehrwirkung festgestellt werden konnte.

Als Tragerstoffe, mit welchen die erfindungsgemäße VerbiirbrQon enthaltenden Arzneimittelpräparate zubereitet sein können, kommen organische und anorganische Substanzen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht in Reaktion treten und zur parenteralen oder enteralen beziehungsweise intestinalen Verabreichung geeignet sind, in Frage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Arzneimittelpräparaten als alleinige Wirkstoffe oder zusammen mit bekannten anderen V/irkstoffen vorliegen.

Die erfindungsgemäße Verbindungen enthaltenen Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls sterilisiert werden und ferner können sie noch sonstige Hilfsstoffe, zum Beispiel zur Beeinflussung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffer, enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

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III ,

für Wasserstoff steht

und

Z2 Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe "bedeutet oder

Z^ und Z₂ zusammen eine chemische Bindung bedeuten,

bromiert wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

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und Yg für Wasserstoff beziehungsweise Brom stehen,

Brom bedeutet

und

Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe darstellt oder

Y, und Y^, zusammen eine chemische Bindung bedeuten,

mit einem Alkalithioacetat, vorzugsweise Kaliumthioacetat, oder einem Alkalxhydrogensulfid umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls an das erhaltene Produkt Thioessigsäure addiert (angelagert) wird und/oder gegebenenfalls das erhaltene Acetylthioprodukt einer Umesterung, vorzugsweise Alkoholyse, unterworfen wird.'

Die Bromierung wird vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid oder Brom durchgeführt.

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Die Umsetzung mit dem Alkalithioacetat wird vorteilhafterweise in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Umsetzung mit dem Alkalihydrogensulfid wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere von Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Vorzugsweise wird bei der gegebenenfalls vorgenommenen Addition (Anlagerung) der Thioessigsaure als Lösungsmittel ein großer Überschuß von Thioessigsäure oder ein Alkohol oder ein Lösungsmittel mit einem tertiären Stickstoffatom verwendet.

Die Alkoholyse wird zweckmäßigerweise mit einem Alkohol, insbesondere Methanol, in Gegenwart eines Alkalialkoholates durchgeführt.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel III sind bekannt (J. Org. Chem. 24 [1959^, 1 109). Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen der Formel II, deren Eigenschaften die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind und die auch selbst sehr gute pharmakologische Wirkungen₃ vor allem gegen Schwermetallvergiftungen, haben, sind dagegen mit Ausnahme des 6ß-Bromandrost-4-en-17o(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlactones ebenso wie die als Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhaltenden' erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im Schrifttum nicht beschriebene neue'Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II können teilweise durch bekannte und teilweise durch neue Verfahren hergestellt werden.

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Zweckmäßige Ausführungsformen des Bromierens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II "beziehungsweise der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:

a) Androst-4-en-17o(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3~onlacton wird, mit Bromsuccinimid in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff zu 6ß-Bromandrost-4-en- -i7(X^/-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton umgesetzt (US-Patentschrift 3 036,069).

b) Androst-4_t6-dien-17^-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol- -3-onlacton wird mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Lösungsmitteln, zweckmäßigerweise eines Lösungsmittelgemisches, zum Beispiel von Dioxan und Wasser, und von Überchlorsäure oder mit in einem Gemisch von Dioxan und Ither oder noch zweckmäßiger in Eisessig gelöstem Brom, vorzugsweise bei Temperaturen unter Zimmertemperatur, zur Umsetzung gebracht und das erhaltene Produkt wird bei erhöhter Temperatur mit Pyridin behandelt (Chem. Ber. 9± p96i], 1 225), wodurch das neue 4—Bromandrost-4-, 6-dien-17o(-(2 · -carboxyäthyl)-17ß-ol-5-onlacton erhalten wird.

c) Androst-4-en-7c(-acetylthio-17^-(2^l-carboxyäthyl)- -17ß-ol-3-onlacton wird mit 2 Mol in Eisessig gelöstem Brom in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmäßigerweise in ätherischer Suspension, und in Gegenwart von Bromwasserstoff (J. A. C. S. £2 [19501, 4- 534) oder mit in Dioxan gelöstem Brom zur Umsetzung gebracht. So wird das neue 2ü(,6ß-Dibrom-7o(-acetylthioandrost-4-en-17o<-(2¹- -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton erhalten.

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Zweckmäßige Ausfuhrungsformen der Herstellung der erfin dungsgemäßen Verbindungen der Formel I beziehungsweise der zweiten und gegebenenfalls darauffolgenden Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:

a) Als eine Möglichkeit können die Acetylthioderivate durch Umsetzung der entsprechenden Brouiderivate mit Kaliumthioacetat in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines dipolaren aprotonischen (aprotischen) Lösungsmittels, insbesondere von Dimethylformamid, bei Zimmertemperatur (Chem. Pharm. Bull. 1_2_ £i2^ [1964-], 1 4-33 und Chem. Ber. 96 [10] p963] , 1 803) erhalten werden. Als andere Möglichkeit können sie durch Addition von Thioessigsäure an bereits einen schwefelhaltigen Substituenten und in der 6-Stellung eine Doppelbindung aufweisende Verbindung erhalten werden. Die Addition der Thioessigsäure kann mit im Überschuß vorliegender Thioessigsäure (US-Patentschrift 3 O^-13 012) oder unter Verwendung eines geringen Überschusses von Thioessigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Dimethylformamid, durchgeführt werden (ungarische Patentschrift 160 369)· So können zum Beispiel 6Q(-Acetylthioandrost-4~en-17c>(-(2' -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton aus dem entsprechenden 6ß-Bromderivat und 4-Acetylthioandrost-4,6-dien- -1'Jb(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton aus dem entsprechenden 4—Bromderivat hergestellt werden. Bei der Umsetzung von 2c{,6ß-Dibrom-7o{'-acetylthioandrost-4-en-i7o{-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol- -3-onlacton [2c^,6ß-Dibrom-7o^-acetylthio-17o(- -(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlactonJ mit Kalium-

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thioacetat entsteht durch gleichzeitig auftretende Abspaltung und Umlagerung in unerwarteter Weise das 2jf,4~Diacetylthioandrost-4-_i6-

b) Durch Addition von Thioessigsaure an ein in 4-Stellung acetylsubstituiertes Derivat des Androst-4,6-dien-17rt-(2'~carboxyäthyl)-17ß-'Ol- -3-onlactones kann das 4,7o(-Diacetylthioandrost-4~en-17cxf-(2 · -carboxyäthyl) -17ß-ol-3- -onlacton erhalten werden. Da die Addition der Thioessigsäure an 4~Acetylthioderivate nur unbefriedigend verläuft, wird in einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens die obige Verbindung aus dem 4—Mercaptoderivat hergestellt, wobei in der Reaktion außer der Addition der Thioessigsäure an die Doppelbindung in

• der 6-Stellung überraschenderweise auch die in der 4~Stellung befindliche Mercaptogruppe acetyliert und auf diese Weise das Produkt mit kurzer Reaktionsdauer in guter Ausbeute erhalten wird.

c) Die Mercaptoderivate können durch Umsetzung

der entsprechenden Bromverbindungen mit Natriumhydrogensulfid hergestellt werden. Die Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des Systemes durchgeführt. Als andere Möglichkeit können die Mercapto verbindungen auch ausgehend von den die entsprechenden Acetylthiogruppen aufweisenden Verbindungen durch Umesterung, vorzugsweise"Alkoholyse in Alkoholen, insbesondere in wasserfreiem Me-

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tbanol, in Gegenwart eines Alkalialkoholates, insbesondere Alkalimethylates, ganz besonders bevorzugt durch bei Zimmertemperatur durchgeführte Alkoholyse der Acetylthioverbindungen, erhalten werden (Chem. Ber. ^6 {10} R963], 2 803 und US-Patentschrift 3 1^4 542). So können aus den entsprechenden 4-Brom- beziehungsweise 4-Acetylthioverbindungen das 4-Mercapto-• androst-4,6-dien-17o(-(2^l-carboDQyäthyl)-17ß-ol- -3-onlacton und aus der entsprechenden 2^,4- -Dithioacetylverbindung das 2|,4-Dimercaptoandrost-4,6-dien-17.X'-C2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol- -3-onlacton hergestellt werden. Bei der mit Methanol in Gegenwart von Natriummethylat durchgeführten Alkoholyse von 4,70^-Diacetylthioandrost-4-en-17tf-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol- -3-onlactoE wurde beobachtet, daß eine Acetylthiogruppe entfernt wird, während sichais der anderen eine Mercaptogruppe bildet, so daß sich die 4-Mercapto-45 6-dien-3-ketoverbindung zurückbildet. V/ird diese Umsetzung unter Einleiten von Schwefelwasserstoff beziehungsweise mit ITatriumhydrogensulfid in Methanol durchgeführt, dann wird selektiv nur die in der 4-Stellung befindliche Acetylthiogruppe zur Mercaptogruppe umgesetzt und es wird 4-Mercapto-7c(-acetylthioandrost-4-en-17o<r-(2 · -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton erhalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufäsenden Beispiele näher erläutert.

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!Beispiel 1

Έ& wurden 3,40 g ,H

—3-©äila'.e1;0n ±n aeiaMsm Gemisch von 28 xsnr IBioxan und 42 csnr !"their geüöstb, Sect stiT 10° C gelriihlfcen JESsamg wmaäen wahrend 2 Mimtten 1,70 ig Brcon in 9 car Eisessig zugegebeiu Äus cLeiii EealfctiADiisgeinisdih. wurde ά.«ατ ÄtTaeiir nni^ea* TTbIcuubi ab— -äestxlliexfc, Λ1« als Sfe^stfcanid ^nerTalieibsne

■z

WHi*de in 250 enr Wasser (Eingegossen, flas i^rodulrfc itfui^e atofiltriieirtfc aaaad das noch imfcsiäHenieiiclitie 33aterial wurde In BD ότΡ I&ir'i&ixi gelöst. Die Eösnrsg win?äe 1 Sttmde lang unteir MicMluB zum Sieden erfiitzt, dans kühlt und in ^DO CiDr iß^ä-ilge wäßrige Salasäto?e 'ei Bas aurgesehieden« PracMkfc wurde abiilfcriert inaä. -ans OHeüäianol uiakristallisiextfc. Sd wurden 1,80 g

Ausbeute: 43% der iEheorie-Scnmelzimnirb: *\33 bis ⁰

(c = 1;

^£ - 22 ODO).

max ^{= 1 78}° ⁰^" '-» ^{1 6}7° cm ¹, 1 615 cm ¹ beö- Ί 550 cm"¹.

Beispiel 2

Es wurden 4,16 g 7o(-Acetylthioandrost-4-en-17c(-(2^l- -carboxyäthyl)-17ß-ol-5-onlacton in 160 cm^ Dioxan gelöst und der Lösung wurden während 20 Minuten bei Zinmertemperatur 3»36 g Brom in 80 cnr Dioxan zugesetzt. Das Beaktionsgeiaisch vnirde weitere 20 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in 2 1 Wasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, gut abgesaugt, dann in Methanol suspendiert, erneut filtriert, getrocknet und schließlich aus Aceton um-

- 16 -

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Vmax ^{= 1 TO cm}~ ' ^{1 7}°° ^cm~ » 1 6B5· cm"' urL 1 612 cm"¹.

kristallisiert. So wurden 4,20 g 2#,6ß-Dibrom-7o(-acetylthioandrost-4-en-170i-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton erhalten.

Ausbeute: 73% der Theorie.
Schmelzpunkt: 186 bis 187°C.

= +7,2° (c = 1; Chloroform). = 14

= 1 77^ r.m~ ' .
max

Beispiel 3

Es wurden 4,21 g 6ß-Bromandrost-4-en-17c\-(2'--carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton in 62 cnr Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3»4- g Kaliumthioacetat zugesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden gerührt und

7.

anschließend in 300 cm^y V/asser eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden 3100 g 6c(- -Ace tylth ioandros t-4-en-17&'- (2 · -carboxyäthyl) -17ß-ol-3-onlacton erhalten.

Ausbeute: 72% der Theorie.
Schmelzpunkt: 194 bis 196°C. £c<]20 _ ₊₅₇o (_{c =} /i_; chloroform).

A_max = 236 mu (£ _M = 15 900).

= 1 770 cm"¹, 1 700 cm~¹, 1 675 cm"¹ und 1 620 cm"¹.

Beispiel 4

Es wurden 4,19 g 4-Bromandrost-4,6-dien-17o(-(2'-carboxyäthyl )-17ß-ol-3-onla et on in 50 cm^ Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren bezie-

- 17 -

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ziehungsweise Schütteln 2,8 g Kaliumthioacetot zugegeben und dann wurde das Ganze 10 Stunden lang gerührt beziehungsweise

geschüttelt. Danach wurde das Eeaktionsgeniisch in 300 cm^ Wasser eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, scharf abgesaugt und dann im nutschenfeuchten Zustand aus Aceton umkristallisiert. So wurden 2,5 g ^-Acetylthioandrost-^-jö-dien-i/iX- -(2¹-carboxyäthyl)-17'ß-ol-3-onlacton erhalten.

Ausbeute: 61% der Theorie.
Schmelzpunkt: 230 bis 233°C

20 ₌ +52,5° (c = 1; Chloroform).

= 1 780 cm~¹, 1 705 ein¹, 1 670 cm" ', 1 610 cm"' und 1 54-5 cm"'.

Beispiel 5 ο

Es wurden 4-, 19 g 4-Bromandrost-^/»-,6-dien-17o(-(2^l-carboxyäthyl)-i7ß-ol-3-onlacton unter Ausschluß von Feuchtigkeit in

7.

einem Stickstoffstrom in 50 cur wasserfreiem Tetrahydrofuran gelost. Die Lösung wurde mit 5»6 S Natriumhydrogensulfxd versetzt und dann 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, sein pH-Wert wurde mit Eisessig auf 6 eingestellt und die Flüssigkeit

7.

wurde in 400 cnr Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, gewaschen, im nutschenfeuchten Zustand in Methanol suspendiert, erneut filtriert und dann getrocknet. So wurden 2,20 g 4-Mercaptoandrost-4,6-dien-17o{- -(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton erhalten.

- 18 409885/1392

Ausbeute: 59% der Theorie.
Schmelzpunkt: 180 bis 185°C

= +140,8° Cc = 1; Chloroform). = 538 _T (U = 11 700)

max ^{= 2 5}^^{5 cm} ' ^{1 775 cm} » ^{1 660 cm} .1 612 cm"¹ und 1 545 cm"¹.

Beispiel 6

Es wurde 0,46 g metallisches Natrium unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einem Stickstoffstrom in 170 cur wasserfreiern Methanol gelöst und der Lösung wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 4,14 g 4-Acetylthioandrost-4,6-dien-17:>;-(2¹- -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton zugesetzt. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur noch 30 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf der pH-Wert mit Eisessig auf 6 eingestellt und das Reaktionsgemisch in einem Stickstoffstrom auf -f- seines Volumens eingeengt wurde. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 2,50 g 4-Mercaptoandrost-4,6-dien-17x-(2'-carboxyäthyl)-i7ß- -ol-3-onlacton erhalten.

Ausbeute: 67% der Theorie.
Schmelzpunkt: 188 bis 192⁰C.

= +146,8° (c = 1; Chloroform). - 538 mu (6_M = 11 900). = ² 545 cm~¹, 1 775 cm"¹, 1 660 cm"¹, 1 612 cm"' und 1 5*5 ei '.

Beispiel 7

Es wurden 5,74 g 20i,6ß-Dibrom-7o(-acetylthioandrost-4-en- -17o(-(2^r-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton in 90 cnr⁵ Dimethyl-

409885/139 2 '-19-

formamid gelöst und der Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Zimmertemperatur 4,56 g Kaliumthioacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 2 Stunden gerührt be-

■7. zidungsweise geschüttelt und dann in 400 cnr Wasser eingegössen. Das wäßrige Gemisch wurde mit 3 χ 100 cnr Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden miteinandexvereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Piltrat wurde zur Trockene eingedampft. Das erhaltene !Produkt wurde aus Äthanol unkristallisiert. So wurden 4,00 g 2|,4-Diacetylthioandrost-4,6-dien-17^c{-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton erhalten.

Ausbeute: 82?6 der Theorie.

Schmelzpunkt: 160 bis 170°C.

/L _v = 231 mu und 301 mu (6_M = 14 700 beziehungs-

Hl 3. X / /11

weise 11 900).

= 1 775 cm"¹, 1 705 cnT¹, 1 680 cm~¹, 1 610 cm ' und 1 545 cm.

1 . Beispiel 8

Es wurde 0,92 g metallisches Natrium unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einem Stickstoffstrom in 240 cnr wasserfreiem Methanol gelöst und der Lösung wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Zimmertemperatur 4,88 g 2|,4-Diacetylthioandrost-4,6-dien-17o(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton zugesetzt. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurde das Gemisch noch 5 Minuten nachreagieren gelassen. Dann wurde der pH- -Wert mit Eisessig auf 6 eingestellt und das Reaktionsgemisch in einem Stickstoffstrom auf ^ seines Volumens exngeengt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 2,95 6 2|,4-Dimercaptoandrost-4,6-dien-17o(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-

- - 20 -

40988S/1392

-ol-3-onlacton erhalten.

Ausbeute: 73% der Theorie.

bis

= ⁶

Schmelzpunkt: 233 bis 240⁰C.

V max ^{= 2 55}° ^cn ' ^{1 775 cm} ' ^{1 660 cm} 1 610 cm"¹ und 1 545 cm"¹,

Beispiel 9

Es wurden 3,72 g 4-Mercaptoandrost-4,6-dien-17a^/-(2^l- -carboxyäthyl)-17ß-ol-3~onlacton in 20 cnr Thioessigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1,5 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die überschüssige Thioessigsäure wurde unter Vakuum abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 3j00 g 4 ,-7¹X-Diacetyl thioandrost-4-en-17c<'-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton erhalten.

Ausbeute: 61% der Theorie.
Schmelzpunkt: 186 bis 194°C.

= +72,8° (c = 1; Chloroform).

_{m v} = 1 775 cm"¹, 1 705 cm , 1 685 cm"¹ und max st

1 575 cm"¹.

Beispiel 10

Es wurde 0,46 g metallisches Natrium unter Ausschluß von Feuchtigkeit in 25O cnr wasserfreiem Methanol gelöst. In die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang Schwefelwasserstoff eingeleitet. Der mit Schwefelwasserstoff gesättigten Lösung wurden dann 4_T90 g 4,7o(-Diacetylthioandrost- -4-en-1 ¹M-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton zugesetzt.

409885/1392 -21-

Das Reaktionsgemisch wurde unter Einleiten von weiterem Schwefelwasserstoff bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde der pH-Wert der Lösung mit Eisessig auf 6 eingestellt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Isopropanol umkristallisiert. So wurden 2,45 g 4-Mercapto-7c^-acetylthioandrost-4-en-17o(-(2^l- -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton erhalten.

Ausbeute: 55% der Theorie. Schmelzpunkt: 186 bis 188⁰C.

¹ = +37,2° (c =~1; Chloroform). = 302 mu (C_n = 6 300). « 2 550 cm"¹, 1 770 cnT¹, 1 695 cm"¹, 1 680 cm"¹ und 1 580 cm"¹.

Patentansprüche

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Claims

Patentansnrüche

1.) Steroide der allgemeinen Formel

worin

und Xp für Wasserstoff, eine Mercaptogruppe beziehungsweise eine Acetylthiogruppe stehen und

und X^, Wasserstoff beziehungsweise eine Acetylthiogruppe oder zusammen eine chemische Bindung bedeuten,

mit der weiteren Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten X^ , Xp , Xy. und Xy, eine Mercapto- oder Acetyltniogruppe ist.

- 25 -

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2.) 6<X-Acetylthioandros t-4-en-17d- ( 2'-carboxy ä thy 1) -17ß- -ol-3-onlacton.

5.) 4-Acetylthioandrost-4,6-dien-17ο(-(2' -carboxyäthyl)- -17ß-ol-3-onlacton.

4.) 4-Mercaptoandrost-4,6-dien-17c^;(-(2^t-car"boxyätliyl)- -17ß-ol-3-onlacton.

5.) 2|,4-Diacotylthioandrost-4,6-dien-17("\^/-(2'-cart)Oxyätliyl)-17ß-ol«-3-onlacton.

6.) 2g,4-Dinercaptoandrost-4_l6-dien-17^-(2'-car'boxyäthyl)- -17ß-ol-3-onlacton.

7.) 4,7o^-Diacetylthioandrost-4-en-17o(-(2^l-carboxyäthyl)- -17ß-ol-3-onlacton.

8.) 4-Mercapto-7^-acetyltliioandrost-4-en-17^c(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton.

9.) 4-Bromandrost-4,6-dien-17c('-(2'-carboxyäthyl)-i7ß-ol- -3-onlacton.

10.) 20(,6ß-Dibrom-7o(-acet-ylth.ioandrost-4~en-17o(-(2·-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton.

11.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 als V/irkstoff beziehungsweise Wirkstoffen und üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen,

12.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

- 24 409885/1392

III

für V/asserstoff steht

und

und

Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe bedeutet · oder

zusammen eine chemische Bindung bedeuten,

bromiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

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II

und Y2 für Wasserstoff beziehungsweise Bran stehen,

Brom bedeutet

und

Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe darstellt oder

und Y^, zusammen eine chemische Bindung bedeuten,

mit einem Alkalithioacetat, vorzugsweise Kaliumthioacetat, oder einem Alkalihydrogensulfid umsetzt, worauf man gegebenenfalls an das erhaltene Produkt Thioessigsäure addiert und/oder gegebenenfalls das erhaltene Acetylthioprodukt einer Umesterung, vorzugsweise Alkoholyse, unterwirft.

- 26 -

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13.) Verfahren nach. Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Broraierung mit N-Bromsuccinimid oder Brom durchführt.

14·.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Alkalithioacetat in einem dipolaren aprotonischen Losungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, durchführt.

15«) Verfahren nach Anspruch 12 oder 13 ₅ dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Alkalihydrogensulfid in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbe- " sondere von Tetrahydrofuran, durchführt.

16.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man "bei der Addition der Thioessigsäure als Lösungsmittel einen großen Überschuß von Thioessigsäure oder einen Alkohol oder ein Lösungsmittel mit einem tertiären Stickstoffatom verwendet.

17·) Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkoholyse mit einem Alkohol, insbesondere Methanol, in Gegenwart eines Alkalialkoholates durchführt.

18.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 13 zur Herstellung von 4-BromandroΞt-4-,6-dien-17o(-(2^l-carboxyäthyl)- -17ß-ol-3-·onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Androst-4,6-dien-17c(-(2^l-carboxyäth'yl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet.

19·) Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 2o(,6ß- -Dibrom^cX-acetylthioandrost-^-en-^ß-CS' -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 7<X-Acetylthioandrost-4—en-17C(-

- 27 409885/1392

-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet und dieses in Gegenwart von Dioxan mit Brom umsetzt.

20.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 14 zur Herstellung von 6cX-Acetylthioandrost-4-en-17"\-(2'-carboxyäthyl)- -17ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 6ß-Bromandrost-4-en-17i'^li'-(2^l- -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet.

21.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 14 zur Herstellung von 4-Acetylthioandrost-4,6-dien-170{-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 4-Bromandrost-4,6-dien- -17o(-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet.

22.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 15 zur Herstellung von 4-Mercaptoandrost-4,6-dien-1 jol-(2·-carboxyäthyl)- -17ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 4-Bromandrost-4,6-dien-17c{-(2¹- -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet.

23.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 17 zur Herstellung von 4-Mercaptoandrost-4,6-dien-17^-(2^l-carboxyäthyl)- -17ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 4-Acetylthioandrost-4,6-dien-17^r- -(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet.

24.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 14 zur Herstellung von 2|,4-Diacetylthioandrost-4,6-dien-17c\-(2·- -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 2Oi,6ß-Dibrom- -7°(-acetylthioandrost-4-en-i7o(-(2^l-carboxyäthyl)- -17ß-ol-3-onlacton verv/endet und dieses in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Kaliumthioacetat umsetzt .

- 28 409885/139 2

25.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 17 zur Herstellung von 2|, 4— Dimer cap t oandrost-4-, 6-dien-17c(- ( 2' -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 2|,4~Diacetylthioandrost-4,6- -dien-17^-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet .

26.) Verfahren nach Anspruch'12 oder 16 zur Herstellung von 4,7o{-Diacetylthioandrost-4-en-17o(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsstoff 4-Mercaptoandrost-4,6-dien- -17of-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet und dieses mit Thioessigsäure umsetzt.

27.) Verfahren nach Anspruch 12 oder 17 zur Herstellung von 4-Mercapto-7o6-acetylthioandrost-4-en-170i'-(2'-
-carboxyäthyl)-i7ß-ol-3-onlacton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 4,7^C5("-I'iacetylthioandrost-4-en-17o(-(2^l-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-onlacton verwendet und dieses in einem -alkoholischen Medium unter Einleiten von Schwefelwasserstoff mit einem Alkalialkoholat oder Älkalihydrogensulfid umsetzt.

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