DE2362684A1 - Neue dialkylidenderivate von 9,10dihydroanthracenen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

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Unsere Nr. 18 951

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Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Neue Dlalkylldenderivate von 9,10-Dihydroanthracenen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Die Erfindung betrifft neue Dialkylidenderivate von 9,10-Dihydroanthracenen, Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die Verbindungen sind brauchbar als antivirale Mittel, welche Viren hemmen oder inaktiviereny wenn sie infizierten oder nicht-infizierten'Wirten verabreichü werden-

Es gibt eine wachsende Anzahl von Informationen, daß· Viren eine entscheidende Rolle bei einer großen Anzahl von Erkrankungen spielen, von denen einige die ernsthaftesten menschlichen Leiden darstellen. Mit Viren als verursachendes Prinzip wurden Arthritis, juvenile Arthritis ₃ Diabetes, Hodgkin*sehe Krankheit, sowie verschiedene immunologische Erkrankungen und Degenerations leiden des Zentralnervensystems in Verbindung gebracht. ·

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Derzeit wird die Kontrolle von Virusinfektionen hauptsächlich durch Imraunlsierungsvaccine erreicht. Beispielsweise erwiesen sich bei den wohlbekannten Leiden Poliomyelitis , Pocken, Masern und Influenza vlrale Vaccine als wirksam. In :der Regel hatten jedoch vlrale Vaccine lediglich einen mäßigen Erfolg bei der -Prophylaxe von Lebewesen. Jedes Vaccin wirkt in erster Linie gegenüber einem speziellen Virus und ist im Schutz, den es bietet, nicht heterophil. Infolgedessen boten Vaccine keine praktische Lösung gegenüber einer größeren Anzahl von übertragbaren Viren, auch wo diese begrenzt sind., wie z.B. allein auf Viren des Respirationstraktes.

Ein erster Schritt, zur Kontrolle von Viruskrankheiten und insbesondere der Verbreitung derartiger Viruskrankheiten war die Suche nach medizinischen oder chemotherapeutischen Mitteln, welche fähig sind, das Wachstum von Viren zu hemmen und dadurch die Verbreitung, von Krankheiten und weiteren Schaden für Zellen und Gewebe, des tierischen Wirtes, welche noch nicht infiziert wurden, zu verhindern. Bislang-wurde lediglich eine begrenzte Anzahl von Virusinfektionen _s wie z.B. Pocken, asiatische Influenza und Herpes-Keratitls. durch chemische antlvirale Mittel verhindert. SuIf onamide und.. Antibiotika, welche die Behandlung \ von bakteriellen Infektionen revolutioniert haben, weisen Im wesentlichen keine Wirkung auf VirusInfektionen auf. Gewisse, durch große Viren verursachte Infektionen, wie z.B. Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und Trachoma wurden unter Verwendung von Antlblotikaund Sulfohamiden erfolgreich behandelt..Die Hehrzahl der VirusInfektionen sprach jedoch auf einen Angriff durch Chemotherapeutika nicht an. Hieraus ergibt sich, daß ein Bedürfnis nach neuen Chemotherapeutika besteht, die gegenüber einem breiten Bereich von Viruserkrankungen wirksam sind, und die

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gleichzeitig nicht-toxisch gegenüber dem Wirt sind.

Es wurde nun als Ergebnis einer langen Reihe von Untersuchungen gefunden, daß eine neue Klasse von Alkylidenderivaten von 9,10-Dihydroanthracenen insbesondere als antivirale Mittel wirksam sind. Diese Verbindungen sind gegenüber einem breiten Spektrum von Virusinfektionen wirksam und sie sind bei der Behandlung solcher Infektionen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch brauchbar.

Aus der BE-PS 767 201 sind bis-basische Äther von 2,6- und 2,7-Dihydroxyanthrachinon mit antiviraler Wirksamkeit bekannt. Die erfindungsgemäßeri Verbindungen unterscheiden sich von diesen bekannten Verbindungen dadurch, daß sie keine Ketone, d.h. keine Derivate von Anthrachinori, sind, sondern neue Dialkylidenderivate von 9,10-Dihydroanthracen darstellen. Einige der bekannten Dihydroanthrachinone dienen als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Dialkylidenderivate von 9»10-Dihydroanthracen sind neue Verbindungen, die bisher nicht beschrieben oder in der Literatur erwähnt wurden. Es wurde auch bisher nicht berichtet, daß irgendwelche 9>10-Dihydroanthracenderivate antivirale Wirksamkeit besitzen; Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites Spektrum antiviraler Wirksamkeiten in unterschiedlichen Ausmaßen auf, das nicht vorherzusehen war.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 9,10-Dialkylidenderivate von bis-basischen Kthern von 9»10-Dihydroanthracen, die als antivirale Mittel brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

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	CH-R	if	ι ·	O-A-N	/ N
	Il				\ D /
		CH-R
R4-
	1
■Λ

(D

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A einen Äthylenoder Propylenrest darstellt, Rp und R jeweils niedere ■ Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten und Rj. ein Wasserstoffatom oder den Rest

O-A-N

bedeutet, wobei einer und nur einer der Reste Rh ein Wasserstoffatom ist. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören sowohl die freien Basen der vorstehenden Formel (I) sowie auch deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die 9»10-Dialkylidenderivate der 2,6- und 2,7-bis-basischen Äther von 9,10-Dihydroanthracen werden hergestellt, indem man die entsprechenden 2,6- und 2,7-bis-basischen Äther von Anthrachinon mit einer metallorganischen Verbindung, z.B. einer Grignard-Verbindung oder einer Organolithium-Verbindung umsetzt.

Um eine antivirale Wirkung zu erreichen., werden die erfindungsgemäßen Verbindungen einem geeigneten Wirt in Form von verschiedenen Zusammensetzungen verabreicht. Derartige

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Präparate können entweder vor der Infektion, wie bei prophylaktischer Anwendung oder Behandlung, verabreicht werden, oder sie können nach der Infektion^ wie zu Heilzwecken oder bei Heilbehandlungen, therapeutisch verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch äußerlich oder örtlich direkt auf den Sitz der Infektion angewendet werden, oder sie können innerlich oder auf den Körper angewendet werden, unabhängig davon, ob die Behandlung prophylaktisch oder zu Heilzwecken erfolgt. In jedem Fall wird eine Nachbildung des Virus gehemmt oder verhindert, so daß die verschiedenen Krankheitssymtome, die für die pathogene Virusinfektion charakteristisch sind, nicht mehr auftreten.

Wie aus der vorstehenden allgemeinen Formel (I) ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen 9,10-Dialkylidenderivate von 9,10-Dihydroanthracen. Die Alkylidensubstituenten können z.B. Methylidengruppen sein, wenn das Symbol R₁ ein Wasserstoffatom darstellt,.oder sie können höhere Homologe der Methylidengruppe sein. Der Ausdruck "niedere Alky!gruppe", wie er hier im Zusammenhang mit den Alkylidengruppen verwendet wird, bedeutet niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für derartige Gruppen können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste genannt werden, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, Isoamyl-, n-Pentyl- und die n-Hexylgruppe.

Weiterhin kann aus der vorstehenden allgemeinen Formel (I) gesehen werden, daß sie zwei basische Seitenketten enthält, von denen jede getrennt an einem benzenoiden Teil des 9»10" Dihydroanthracen-Kernes hängt. Jede Seitenkette kann so aufgefasst werden, daß sie im wesentlichen aus einer basischen Aminofunktion am Ende der.Seitenkette, einer Ätherfunktion an

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dem dem Kern zugewandten Ende der Seitenkette, die als Brückenfunktion zur Verknüpfung der basischen Seitenkette mit dem aromatischen Kern dient, und einer Alkylenkette von zwei oder drei Kohlenstoffatoken, die die Brückenfunktion von der endständigen basischen Aminofunktion trennt» besteht.

Die basische Aminof unktion, die durch das Symbol / ^R2 N

dargestellt wird, kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein. Vorzugsweise ist jede Aminogruppe eine tertiäre Aminogruppe. Die Symbole EL· und R^ stellen entweder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verschiedene gesättigte feonocyclische, heterocyclische Reste dar. Beispiele für derartige heterocyclische Reste sind der i-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest. Yerbindungen, die diese Gruppen enthalten, sind leicht herzustellen und verkörpern gesättigte monocyclische, heterocyclische Reste, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen anstelle der Diisiederalkylaiiiinogruppen allgemein brauchbar sind. Der Ausdruck "niedere Alkylgruppen", wie er hier im Zusammenhang mit der basischen Aminofunktion gebraucht wird, betrifft Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und die Isopropy!gruppe.

Wie vie it er aus der vorstehenden allgemeinen Formel (I) ersichtlich ist und auch'den vorstehenden Erläuterungen entnommen werden kann, iraifassen die erf inching sgemäßen Verbindungen Strukturen, bei denen das Symbol R₁, in 7-Stellung ein Wasserstoffatom darstellt, während das gleiche Symbol in der 6-Stellung den Rest

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-O-A-N

und R, die

bedeutet. Derartige Strukturen werden durch die folgende allgemeine Formel, worin die Symbole A, R^, ₂ bereits angegebene Bedeutung haben, näher erläutert:

CHR₁

,N-A-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen aber gleicherweise auch Strukturen, in denen das Symbol Rj, in der 6-Stellung ein Wasserstoffatom ist _f während das gleiche Symbol in der 7-Stellung den Rest

-O-A-N

darstellt. Diese Strukturen sind durch die folgende allgemeine Formel, worin die Symbole A, R^, R_? und R, ebenfalls die bereits angegebenen Bedeutungen haben, näher erläutert:

CHR₁

D-A-N

Beispiele für Verbindungen, die durch die vorstehende allgemeine Formel (I) erläutert v/erden, sind insbesondere: 2,6-Bis-f2-(dimethylamine)-äthoxyJ-9,lO-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen, 2,6-Bis-/*2-(dimethylamino)-äthoxy.7-9, 10-dihydro-9,10-dipropylidenanthracen, 2,6-Bis-/2-(diäthylamino)-äthoxy7-9jlO-dibutyliden-9_i10-dihydroanthracen, 2,6-Bis-(•2-piperidinoäthoxy)-9₉10-dibutyliden-9»10-dihydroanthraeen_J 2,6-Bis-/3-(diisopropylamino)-propoxyJ-9_s10-dihydro-9,10» dimethylenanthracen, 2,6-Bis-(3-morpholinopropoxy)-9 >10-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen, 2,7-Bis-/2-(diäthylaminö)-äthoxy7-9,10-dibutyliden-9»10-dihydroanthracen_? 2,7-Bis-/"2-diäthylamino)-ät hoxy7-9, lO-dibutyliden-9 ₉10-dihydroanthracen, 2,7-Bis-(3-pyrrolidinylpropoxy)-9,lO-dihydro-9,10-dipentylidenanthracen, 2_}7~Bis-Z2-(dimethylamino)-äthox^J-9,10-dihydro-9»10-dipropylidenanthracen, 2,7-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9,10-dihyöroanthracen und 2,7-BXS-/3-(dimethylamino)-propoxy7~9 _s lO-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll.sich auf alle nicht-toxischen organischen oder anorganischen: Säureaddit ions salze der durch Formel (TJ'' dargestellten Y erb indungen bezielien_o Beispiele für anor-» ganische Säureri;, die geeignete Salze bilden^ sind Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäurej Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze₃ wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren₀ die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für derarti-

Prορionsäure,

ge Säuren sind Essigsäure, Glycolsäure_s Milchsäure,' Brenztraubensäure , Malonsäure₃ Bernsteinsäure, Glutarsäure₉ Fumarsäure _s Äpfelsäure«, Weinsäure_s Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure _s Hydroxyinaleinsäure_s Benzoesäure _s P" Hydroxybenzoesäure₂ Phenylessigsäure _ΰ Zimtsäure _s Salicylsäure j 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren _s ivie Methansulf onsäure und 2~Hydrox3räthansu'lfonsäure. Is können die

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Mono- oder die Disalze der Säuren gebildet werden, und diese Salze können in einer hydratisierten oder in einer praktisch wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und die im Vergleich zu ihren freien Basen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte und eine verbesserte chemische Beständigkeit aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können'hergestellt werden, indem man eine Grignard-Verbindung oder eine Organolithium-Verbindung mit einem 2,6- oder einem 2,7-Ms-basichen Äther von Anthrachinon mit der allgemeinen Formel:

O-A-N

umsetzt, worin A ein Äthylen- oder Propylenrest ist, R~ und R, jeweils niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen und Rj, ein Wasserstoffatom oder den Rest

-O-A-N

bedeutet, wobei eine und nur eine der Gruppen Rj, ein Wasserstoff atom ist.

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Die 2,6- oder 2,7-bis-basischen Äther von Anthrachinon (IV), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind₃ können auf verschiede Weise aus leicht erhältlichen Stoffen wie z.B. Anthraflavinsäure und Isoanthraflavinsäure, hergestellt werden. Isoanthraflavinsäure oder 2,7-Dihydroxyanthraehinon kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das von J, Hall und A.G. Perkin in J. Chem. Soe. (London), Bd. 1233 (1923)i S. 2036 beschrieben wurde. Anthraflavinsäure oder 2,6-Dihydroxyanthrachinon ist ein übliches Farbstoff-Zwischenprodukt, das im Handel erhältlich ist. Die Behandlung dieser 2,6- oder 2,7-Dihydroxyanthraehinone (V) mit einem Halogenalkylamin (VI)', wie z.B. N,N-Diäthyl-2-ehloräthylamin, in Gegenwart einer Base führt zur Herstellung der entsprechenden 2,6- oder 2,7-bis-basisehen Äther. Die 2,6- ode: 2,7-Dihydroxyanthraehinone können aber auch mit einem Dihalogenalkan, wie z.B. l-Brom-2-chloräthan, behandelt werden, wobei als Zwischenprodukte 2,6- oder 2,7-Bis-(u/-halogenalkoxy)-anthrachinone (VII) gebildet werden, die anschließend weiter mit einem Alkylamin (VIII) kondensiert werden, wobei die gewünschten 2,6- oder 2,7-bis-basischen Äther von Anthrachinon (IV) erhalten werden. Diese Umsetzungen können durch das folgende Reaktionsscheiaa näher erläutert werden:

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0-A-X

Bei diesen Reaktionen isalsen die Substituenten A₉ Rp und R-." die gleichen Bedeutungen me sie vorstehend angegeben wurden, und das Symbol X stellt ©la aktives Halogen, x»jie s.B. Chlor, Brom oder Jod, dar. Bis Substitution am. der geschwungenen Klammer soll besagen, öaS die Ssibstitsaejiten entweder in der 6- oder in der 7~Stellmag des Anthraeesringes sitzen. Beispiele für die Herstellung dieser 2,6- oder 2,?-bis-basischen Äther von Anthrachinon sind in der BE-PS ?67 201 beschrieben.

Die Umsetzung der 2₅6~ waä 2₃7-bis-basischen Ither von Anthracisinon mit einer aetallorganischen ¥erbindung zur" Herstellung der erfindta-ngsgemäBen Verbindungen wird im allgemeinen- in zwei Staifsas durchgeführt» In der- ersten Stufe wird exe aetallorgariiseihe Yerbindung hergestellt _s die dann in der streiten Stufe mit einem-bis-barischen Äther von Anthra-

n η

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3 -a I

chinon umgesetzt wird. Mach dieser Umxvand lungs stufe v/ird überschüssige metallorganische Verbindung zersetzt, das als Zwischenprodukt entstandene Chinon wird dehydratisiert, und der erhaltene 2,6- oder 2,7-bIs-basische Äther von 9,10-Dialkyliden-9₅10-dihydroanthracen wird unter Anwendung üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Die Dehydratisierung des als Zwischenprodukt entstandenen Chinols kann spontan während der Aufarbeitung der Reaktionsprodukte einsetzen, oder sie kann gegebenenfalls durch Zusatz eines Dehydratisierungsmittels unter Anwendung äußerer Hitze eingeleitet.werden. Diese Reaktionsfolge wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

RiCHM

(IV)

RiCH₂ OH

R₂-

RiCH₂ OH

R₂-

(D

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In diesem Reakt ions schema stellt das Symbol M entv;eder ein Magnesiumhaloge'nid oder ein halbes Mol Magnesium oder Lithium dar, und die Symbole A, R., F,~» ^R^ ^un<3- Rh haben die bereits angegebene Bedeutung.

Die Herstellung der Grignard-Verbindung oder der Organolithium-Verbindung findet nach einer der in der Literatur beschriebenen, bekannten Methoden statt, wobei die üblichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden müssen, um Feuchtigkeit auszuschließen. So wird z.B. ein niederes Alkylhalogenid, das in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, zu einer gerührten Suspension von feinzerschnittenem Lithiumdraht in dem gleichen oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel gegeben, wobei dieser Zusatz in einer inerten, trockenen Atmosphäre stattfindet. Das so hergestellte metallorganische Reagenz wird mit einer Lösung oder einer feinzerteilten Suspension des 2,6- oder 2,7-bis-basischen Anthrachinonäthers versetzt, wobei entweder das gleiche oder ein anderes Lösungsmittel bzw. eine andere Lösungsmittelkombination eingesetzt wird. Unter, dem Ausdruck "geeignetes inertes organisches Lösungsmittel" wird ein Lösungsmittel verstanden, in. dem die Ausgängsmaterialien angemessen löslich sind und das sich mit der metallorganischen Verbindung entweder gar nicht oder nur sehr langsam umsetzt. Die Umsetzung kann daher z.B. in Lösungsmitteln, wie wasserfreiem Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Hexamethylphosphoramid oder Gemischen daraus durchgeführt werden. Das zuletzt genannte Lösungsmittel hat sich für die Dehydratisierung des sich als Zwischenprodukt bildenden Chinols als besonders brauchbar erwiesen.

Die Reaktion mit der metallorganischen Verbindung kann in einem breiten Temperaturbereich yon etwa -50 bis etwa +80 C durchgeführt werden. Die angewendete Temperatur wird im wesentlichen, durch die Beständigkeit der metallorganischen

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Verbindung in dem angewendeten besonderen Lösungsmittelsystem bestimmt. Beispielsweise haben die Organolithiumverbindungen eine Tendenz, Ätherbindungen zu spalten. Wenn daher n-Butyllithium in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, hergestellt wird, werden gewöhnlich Temperaturen um -35°C angewendet, um eine Reaktion mit dem Lösungsmittel zu vermeiden. Im allgemeinen werden die metallorganischen Verbin- -

bei
düngen zunächstYeiner verminderten Temperatur von etwa -50 bis etwa 0 C mit den Anthrachinonäthern umgesetzt und anschließend für eine Dauer von 1 bis HB Stunden bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 8O⁰C erhitzt, um die Reaktion vollständig abzuschließen. Im Falle der reaktionsfähigeren lithiumorganischen Verbindungen ist kein zusätzliches Erhitzen erforderlich, d.h. man läßt die Reaktionsgemische auf Raumtemperatur kommen und läßt sie sodann etwa 1 bis 2k Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Im allgemeinen geht Methyllithium eine langsame Umsetzung mit den bis-basischen Anthrachinonäthern ein. Phenyllithium reagiert schneller, ist aber beständiger als Methyllithium. Das bevorzugte Reaktionsmittel ist jedoch n-Butyllithium, das eine gute Beständigkeit besitzt und das in einer höheren Ausbeute als Äthyllithium oder n-Propyllithium hergestellt werden kann. Im allgemeinen werden das als Zwischenprodukt entstandene Chinol und überschüssiges metallorganisches Reagenz durch den portionsweisen Zusatz von zerstoßenem Eis zu dem Reaktionsgemisch zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die gewünschten 2,6- oder 2,7-bis-baisehen Äther von 9,10-Dialkyliden-9,10-dihydroanthracen werden daraus nach an sich bekannten Methoden isoliert.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antivirale Wirkstoffe; vorzugsweise werden sie einem tierischen oder menschlichen Wirt verabreicht, um virale Infektionen zu Verhindern oder zu hemmen. Unter dem Begriff "Wirt" werden jedes lebensfähige biologische Material, intakte Tier oder Menschen verstanden, welche fähig sind, die Bildung von Interferon zu verursachen, und die als Träger für eine Virüsreplikation dienen. Der Wirt kann von tierischem oder säugetierischem Ursprung sein. Beispiele für derartige Wirte sind: Vögel, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Frettchen, Wüstenrennmäuse, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde und Menschen. Andere lebensfähige biologische Materialien, wie sie bei der Herstellung von'Vaccinen verwendet werden, können auch als Wirt dienen. So erwiesen sich aus organischen Geweben, wie z.B. Nieren- oder Lungengewebe von Säugetieren, hergestellte Gewebekulturen ebenso vrie aus embryonalen Geweben hergestellte Kulturen, wie sie aus amniotischen Zellen oder aus der allantoischen Flüssigkeit von Küken erhalten werden, als brauchbare Wirte.

Die Behandlung von Vireninfektionen umfaßt sowohl die Verhinderung als auch die Hemmung charakteristischer Krankheitssymptome bei einem Säugetier als Wirt," weiches gegenüber dem Angriff eines pathogenen Virus anfällig ist. Beispiele für Virusinfektionen bei Säugetieren, die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert oder gehemmt werden können', sind Infektionen, welche durch Picornaviren, wie z.B. das Encejphalomyoearditis-Virus, Myxoviren, wie z.B.. das. Influenza Ap (Jap/3O5)~Virus, Arboviren, wie z.B. das". Semliki-Forest-Virus, die Gruppe der Herpes-Viren, einschließlich Herpes-simplex, und durch Pockenviren,

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z.B. Vaccinia IHD₅ verursacht werden. Beispielsweise verzögern oder verhindern vollständig die erfindungagemäßen Verbindungen den Todeseintritt , wenn sie oral oder subkutan in verschiedenen Dosen, entweder kurz vor oder nach einer tödlichen Inokulation eines neurotropen Virus, wie z.B. Encephalomyocarditis-Virus, mit einer LD„_Q von 5 bis 50, Mäusen verabreicht v/erden. Die Salze der erfindungs gentäßen Verbindungen werden in der Regel in Zusammensetzungen verabreicht, Vielehe eine 0,15 $-ige wässrige Hydroxyäthylcellulose-Losung als Verdünnungsmittel, enthalten, während die freien Basen im allgemeinen in Zusammensetzungen verabreicht werden, welche eine 10 #-ige wässrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels ■ als Streckmittel enthalten, um die Solubilisierung der Verbindung zu unterstützen. In der Regel werden 10 Mäuse in jeder behandelten Gruppe verwendet, und 20 Mäuse dienen als Kontrollgruppe. Zur Zeit der Verabreichung itfird das Testvirus titriert, um die Wirksamkeit oder den■ LD₁-Q-Viert für das besonderen Virus, das als Infektionsursache benutzt wird, zu· bestimmen» Den Kontrolltieren wird ein Placebo verabreicht, der ein identisches Volumen des Trägers ohne den wirksamen Bestandteil enthält. Aufgrund der tödlichen Natur des angewandten Testsystems wird die antivirale Wirksamkeit der Testverbindung durch einen nebeneinander laufenden Vergleich der behandelten überlebenden Tiere mit der unbehandelten Kontrolltiergruppe augenfällig zum Ausdruck gebracht.

Viren des Respirationstrakts, wie z.B. das Influenza Ap (Jap/3O5)-Virus, welche für die Testtiere auch tödlich sind, werden durch intranasale Instillation verabreicht. Derart infizierte Tiere bekommen die Wirkstoffe auf die gleiche Weise wie das Testvirus verabreicht, und es wird wiederum ein nebeneinander laufender Vergleich der überlebenden behandelten Tiere mit den unbehandelten Kontrolltieren vorgenommen.

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Auf."- noch nicht geklärte Weise überlebt bisweilen eine mit Encephalornyocarditis-Viren oder Influenza-Viren tödlich infizierte Maus ohne weitere Behandlung. Das kann das Ergebnis einer früheren,die Bildung*von Interferon verursachenden Infektion bei der Haus, vielleicht die Folge gewisser genetischer Faktoren oder auch von anderen, bisher ungeklärten natürlichen Abwehrraechanismen sein. •Aus diesem Grund ist die ausgewählte Kontrollgruppe von genügender Größe, um den Einfluß einer derartigen Über- lebenschance auf die Testergebnisse statistisch auf einen vernachlässigbaren Wert herabzusetzen. '

Das. Vaccinia-Te st virus ist typisch für Viren vom dermatotrophen Typ, welche auf die Behandlung mit Zusammensetzungen ansprechen, die die-Verbindungen der "^Erfindung' enthalten. Das Vaccinia-Virus ruft im allgemeinen bei der Maus eine nicht tödliche Infektion hervor, und führt zurkrankhaften Veränderungen des Schwanzes,wenn das Virus subkutan am Mäuseschwanz verabreicht tiird. Die Verbindungen werden entweder oral oder subkutan, und zwar entweder vor oder nach der Vaccinia-Infektion^ verabreicht. Die krakhaften Schwanzveränderungen werden am 8. Tag nach der Infektion gegenüber unbehandelten Tieren, die als Kontrollgruppe dienen, subjektiv bewertet. Die · erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in unterschiedlichem Ausmaß gegenüber einem oder allen :--- _; dieser Testviren wirksam.

Die Art der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe : kann nicht streng definiert werden. Unter anderem können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung von Interferon in einem lebensfähigen Wirt hervorrufen. Interferon ist eine biologische Substanz von unbekannter chemischer Struktur, vermutlich von proteinartiger -Natur, die durch Wirtszellen auf eine virale Infektion hin gebildet wird.Das so gebildete Interferon wirkt, -indem es die Bildung einer das Virus hemmenden Substanz verursacht, welche in einer noch nicht bekannten Weise die 409826/1163

intracellulare Vermehrung des Virus hemmt, ohne daß es anscheinend eine Inaktivierungswirkung'-per se auf das Virus ausübt. Einige Viren, welche gegenüber der Replikationshemmung durch Interferon anfällig sind, sind in der Monographie Horsfall und Tamm, "Viral and Rickettsial •Infections of Man", 4. Aufl. (1965), J.B. Lippincott Company, S. 328 - 329 beschrieben. ·

Wie zuvor erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden, um die Verbreitung von ansteckenden Virus erkrankungen zu verhindern, oder sie können therapeutisch zu Heilzwecken einem schon infizierten Wirt verabreicht werden. Bei der prophylaktischen Verabreichung wird es bevorzugt, daß diese innerhalb von 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtes mit einem pathogenen Virus vorgenommen wird. Wenn die erfindungs gemäßen-Verbindungen zwecks einer Heilwirkung verabreicht v/erden, wird es bevorzugt, daß die Verabreichung innerhalb von "einem bis 2 Tagen nach der Infektion des Wirtes vorgenommen wird, um die maximale therapeutische Wirkung zu erzielen. . .

Die zu verabreichende Dosierung hängt von solchen Parametern, wie dem besonderen Virus, für den entweder eine Behandlung oder Prophylaxe gewünscht wird, der Art des infizierten Lebewesens, dessen Alter, Gesundheitszustand, Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, "gegebenenfalls,. -Λ":· einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Eine Tagesdosis der Wirkstoffe beträgt in der Regel etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht- Beispielsweise betragen Dosierungen des zu verabreichenden Wirkstoffs zur intravenösen Behandlung etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht; zur intraperitonealen Verabreichung etwa

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0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht; zur subkutanen Verabreichung etwa 0,1 rag bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht; zur oralen Verabreichung etwa O₃I mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht; zur internasalen Instillation etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und. zur Aerosol-Inhala- -.tionstherapie in der Regel etiia 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.

Die neuen Verbindungen können auch in verschiedenen Dosierungseinheitsformen verabreicht werden, z.B.. orale Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klaren flüssigen .Lösungen und Suspensionen; parenterale Zusammensetzungen in Form von von intramuskulären, intravenösen oder intradermalen Zubereitungen und topische Zusammensetzungen in Form von Lotionen, Creme.s oder Salben. Die Menge an Wirkstoff, welche in jeder Dosierungseinheitsform vorliegt, schwankt selbstverständlich in weiten'Bereichen, und zwar in Abhängigkeit vori der verwendeten Dosierungseinheit, dem behandelten Tier oder Menschen als Wirt sowie der Art der Behandlung, d.h., je nachdem ob sie prophylaktisch oder therapeutisch ist... So kann eine besondere Dosierungseinheit von etwa 2,0 mg bis über 3>0 g Wirkstoff ₉ zusätzlich zu den. hierin enthaltenen pharmazeutischen Excipientien_;enthalten.

Die neuen ,Verbindungen können zusammen oder im Gemisch mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien angewandt werden. Geeignete feste Excipientien umfassen Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete flüssige Excipientien umfassen Wasser und Alkohole, wie z.B. Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenalkohole, entweder

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mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels. In der Regel umfassen die bevorzugten flüssigen Excipientien, insbesondere für injizierbare Zubereitungen, Wasser., Kochsalzlösung, Dextrose--und Glycollösungen, wie z.B. eine wässrige Propylenglycollösung oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglycol. Flüssige Zubereitungen, welche als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-£, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew. -%_x Wirkstoff In Lösung. Bei gewissen topischen und parenteralen Zubereitungen,, werden als Trägerstoffe oder Excipientien verschiedene Öle verwendet. Beispiele für derartige Öle sind Mineralöle, GIyceridöle,wie z.B. Specköl, Dorschleberöl, Erdnuß-' öl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl.

Eine bevorzugte -Verabreichungsmethode für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale, entweder in'einer festen Dosierungsform, wie einer Tablette oder Kapsel, oder In einer flüssigen Dosierungsform_awie einem oralen Elixier, Sirup, oder einer oralen Suspension oder Emulsion. In einer oralen flüssigen Zusammensetzung beträgt " in der Regel die Wirkstoffkomponente etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-#. Der pharmazeutische Träger ist in derartigen Zusammensetzungen in der Regel wässrig , wie z.B. aromatisiertes V/asser, ein Sirup auf Zuckerbasis oder --ein pharmazeutischer Schleim. Für unlösliche Verbindungen können Suspensionsmittel sowie Mittel zur Viskositätsregulierung, wie z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulsoe, zugesetzt werden. Es können ferner Puffer, Konservierungsstoffe, Emulgatoren und andere.. Excipientien zugesetzt werden.

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Zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, beträgt der Anteil an Wirkstoff etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-/!, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-g,der flüssigen Zusammensetzung. Um eine Reizung an der Injek- -tionsstelle herabzusetzen oder ganz auszuschalten, können derartige Zusammensetzungen nicht-ionische oberflächenaktive Mittel mit einem Hydrophilen-Lipophilen"=- Gleichgewieht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln In derartigen Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%, Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges mit dem zuvor genannten HLB, oder ein Gemisch von 2 oder mehreren Komponenten mit. dem gewünschten HLB sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die bei parenteralen Formulierungen brauchbar sind, sind die CLasse der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureesfer, wie z.B. Sorbitanmonooieat und die hochmolekularen Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, welche durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Konzentration des Wirkstoffs In diesen verschiedenen parenteralen Dosierungsformen schwankt innerhalb eines Bereiches von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% der gesamten Formulierung, wobei die restliche Komponente bzw. restlichen Komponenten aus einem der zuvor genannten flüssigen pharmazeutischen Excipientien bestehen.

Die neuen Wirkstoffe können auch direkt mit Tierfutter vermischt oder In das Trinkwasser von Tieren einverleibt werden. Für die meisten Zwecke wird eine Menge an Wirkstoff verwendet, die eine Wirkst off menge von etwa 0,0031 bis etwa 0,1 Gew.-;t, vorzugsweise etwa 0,001^iS etwa 0j02 Gew.-£, bezogen auf

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das Gesamtgewicht der Futteraufnahme, zu2" Verfugung stellt. Die Wirkstoffe können in Tierfutterkonzentrate, die zur Verwendung durch den Landwirt oder Viehzüchter zur Einverleibung in. geeigneten Mengen sin "das ~Endtierf utter g.eeignet sind, eingemischt werden. Diese Konzentrate umfassen gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-% Wirkstoff, welcher mit einem fein-verteilten festen Trägerstoff. oder Mehl, wie z.B. Getreide-, Mais-, Sojabohnen- oder Baumwollsamenmehl, vermischt ist. In Abhängigkeit von dem besonderen zu fütternden Tier, können auch Mährstoffe und Füllstoffe zugesetzt werden, wie z.B. vermahlenes Getreide, . Holzkohle, Fuller*s-Erde, Austernschalen sowie fein-verteilter Attapulgit oder Bentonit.

Zur Verwendung als Aerosol können die Wirkstoffe in einen geeigneten Druckbehälter zusammen mit einem wässrigen oder flüchtigen Treibmittel abgefüllt werden. Eine Öffnung im Behälter, von dem die- Wirkstoffe zweckmäßigerweise in Form eines Sprays, einer Flüssigkeit, einer Salbe oder eines Schaumes abgegeben werden, ist mit · einem zweckmäßigen Ausstoßventil versehen. Weitere Hilfsmittel, wie z.B. Co-Lösungsmittel, Benetzungsmittel und Bakterizide können erforderlichenfalls verwendet werden. Normalerweise ist das benutzte Treibmittel ein Flüssiggas, vorzugsweise ein Gemisch von Fluorkohlenwasserstoffen niederen Molekulargewichts. Diese Halogenalkane sind deshalb bevorzugt, weil sie mit den neuen Wirkstoffen verträglich sind₅ und weil sie beim Aufbringen auf die Hautoberfläche nicht reizen. Andere brauchbare Treibmittel sind z.B. die Gase Äfchylenoxid, Kohlendioxid, Propan und Stickstoff.

Die Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1*
2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon-dihydrochlorid

Ein siedendes Gemisch aus 36 g (0,15 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon suspendiert in 250 ml Xylol wurde unter wirksamem Rühren mit einer Lösung von 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde unter fortgesetztem Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser durch Sammeln in einem Destillations-Auffangkolben nach Dean-Stark aus dem Reaktionsgemisch entfernt wurde. Als alles Wasser entfernt worden war, wurde eine Lösung von 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 250 ml Xylol zugesetzt. Diese Lösung wurde vorher hergestellt, indem man 100 g (0,58 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid in 20 ml Wasser löste, die Lösung, mit 200 ml Xylol bedeckte, das Gemisch auf etwa -5⁰C abkühlte, und unter heftigem Rühren eine-Lösung von ^5 K Kaiiumhydroxid in 35 ml Wasser zusetzte. Die Xylolschicht wurde von einer dicken Aufschlämmung aus anorganischen Salzen und Wasser dekantiert, die erneut mit 50 ml Xylol gewaschen wurde. Die vereinigten · Xylolextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-.trocknet und filtriert. 250 ml dieses Piltrats wurden zu dem Gemisch von 2,ö^fnydroxy-anthrachinon gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde sodann 28 Stunden lang unter heftigem Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde in 500 ml Wasser gegossen, und der gelbe Feststoff, der sich an der Berührungsfläche zwischen Xylol und Wasser abtrennte, wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Dieses Material, das die Hauptmenge der gewünschten freien Base darstellte, wurde sorgfältig mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet und hatte sodann einen Schmelzpunkt von 177 bis l80°C. Eine weitere Menge von 5 bis 10 % der freien Base wurde aus der Xylolschicht isoliert. Die freie Base wurde in Chloroform gelöst, die erhaltene Lösung wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff auf Kongorot angesäuert, mit Äther verdünnt, und der sich

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bildende gelbe Niederschlag wurde im Vakuum filtriert. Das so erhaltene Dihydrochloridsalz von 2,6-B.is-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon wurde in siedendem Methanol suspendiert (20 bis 25 ml pro g) und mit einem sehr kleinen Volumen Wasser versetzt, um eine Lösung zu bewirken. Die Lösung wurde filtriert, auf etwa ein viertel ihres ursprünglichen Volumens vermindert, mit weiterem Methanol verdünnt und abgekühlt. Das umkristallisierte Dihydrochloridsalz wurde filtriert, in einem Vakuumofen bei 100⁰C getrocknet und hatte sodann einen Schmelzpunkt unter Zersetzung bei 274 bis 275°C (niedriger, wenn die Erhitzungsgeschwindigkeit des Kapillarröhrchens

geringer war),X ^H2° = 272 und E * J_m = 863.

max

Beispiel 2

2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,lO-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen-dihydrochlorid

Eine gerührte Suspension von 13,9 g (2,0 g-Atome) feinzer- . schnittenem Lithiumdraht suspendiert in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 1 bis 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 64,8 g (0,7 Mol) n-Butylchlorid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch mrde mit Hilfe eines Trockeneis-Aceton-Bades während der Zugabe und noch weitere 2 Stunden anschließend bei einer Temperatur von -25 ~ 5 C gehalten.

Die gerührte Lösung der Organolithium-Verbindung vrurde im Verlauf von 30 Minuten mit 8,5 g (0,019 Mol)'2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei -25 - 5°C gerührt worden war, wurde es auf 29°C erwärmt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch vrurde vorsichtig mit Wasser behandelt, dann mit Kther versetzt, und die

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organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasser-. freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit,. Der Rückstand wurde in Pentan gelöst, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum von dem Piltrat entfernt. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Äther gelöst und mit überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das als Rückstand erhaltene gummiartige Material wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Äther zerrieben und in etwa 150 ml Methanol gelöst. Man ließ die Lösung sieden und gab wiederholt trockenes Aceton zu, das über Molekularsieben aufbewahrt worden war, bis sich ein Niederschlag bildete. Nach Abkühlen auf -20⁰C wurde der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Viasserfreiem Äther umkristallisiert, wobei man 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9_s10-dihydroanthracen in Form des Dihydrochloridsalzes erhielt. Dieses Salz sinterte bei 2l8°C und schmolz bei 234 bis 235°C

Nach praktisch der.gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle des vorstehend verwendeten 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon die folgenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden: 2,7-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon, 2,6-Bis-(2-dimethylaminoäthoxy)-anthrachinon, 2,6-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-anthrachinon, 2,6-Bis-(3-morpholinopropoxy)-anthrachinon, 2,7~Bis-(3~dimethylaminopropoxy)-anthrachinon und 2,7-Bis-(2-diisopropylaminoäthoxy)-anthrachinon, wurden die folgenden 9>10—Dialkyliden-gji-O-dihydroanthracen-ä'ther in Form ihrer Dihydrochloridsalze erhalten: 2,7-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen, 2,6-Bis-(2-dimethylaminoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen, 2,6-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9jlO-dihydroanthracen, 2,6-Bis-(3~morpholino-

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propoxy)-9,10-dibutyliden-9jlO-dihydroanthracen, 2,7-Bis-(3-dimethylaminopropoxy)-9,10-dibutyliden-9alO-dihydroanthracen und 2,7-Bis-(2~diisopropylaminoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9,lQ-dihydroanthracen.

Beispiel 3

2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,lO-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen-dihydroChlorid

Eine Lösung von A'thylmagnesiumbromid in Äther wurde auf übliche Weise aus 30,8 g (0,28 Mol) Äthylbromid und 6,8 g (0,28 g-Atome) Magnesiumspänen in insgesamt 150 ml wasserfreiem Äther hergestellt. Die Lösung wurde durch Glaswolle dekantiert, ein Teil des Lösungsmittels wurde verdampft, bis die Temperatur des Gemisches etwa 50⁰C erreicht hatte, und 200 ml trockenes Tetrahydrofuran vrurden zugesetzt, wobei sich ein Wiederschlag bildete. Dieses Grignard-Reaktionsgemisch wurde unter Rühren mit einer Lösung von 10,0 g (0,023 Mol) 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon gelöst in 215 ml warmem wasserfreien Tetrahydrofuran versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es weitere H- Stunden lang am Rückfluß erhitzt.. Das Reaktionsgemisch vrurde in "Wasser zersetzt und das Produkt, 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,10-diäthyliden-9?10-dihydroanthraeen₃ wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 isoliert. Das Produkt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus einer Lösung von Methanol und wasserfreiem Äther umkristallisiert.

Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen der folgenden substituierten Anthrachinonäther anstelle des vorstehend als Ausgangsmaterial verwendeten 2,6-bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinone 2_J6-Bis-(2-dinethylaminoäthoxy)-anthrachinon, 2,6-Bis-(3-morpholinopropoxy)-anthrachinone 2,7-Bis-(2-piperi-

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dinoäthoxy)-anthraehinon und 2,7-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon wurden die folgenden 9,lO-Dialkyliden-9,10-dihydroanthracenather in Form ihrer Hydrochloridsalze erhalten: 2 jö-Bis-^-dimethylaminoäthoxy^QjlO-diäthylidenajlQ-dihydroanthracen, 2,6-Bis-(3-morpholinopropoxy)-9,10-diäthyliden~9,10-dihydroanthracen, 2,7-Bis-(2-piperidinoäthoxy)--9₃10-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen und 2,7-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,lO-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

30 Mäuse mit einem Gewicht von jeweils etwa 12 bis 15 g wurden in 2 Gruppen, eine Kontrollgruppe, die 20 Tiere, und eine Testgruppe, die 10 Tiere umfaßte, unterteilt. Alle Tiere wurden mit einer tödlichen Dosis ( 5 LD₁-Q) von Encephalomyocarditis-Viren infiziert. Die Testgruppe der Tiere wurde sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch unter Verwendung einer parenteralen Zusammensetzung mit einem Gehalt an 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)- % 10'-dibutylid.eri-9, lQ-dihydroanthracen-dihydr ochlorid aus Wirkstoff behandelt, welches in einer 0,15 $-igen wäßrigen Lösung von Hydroxyäthy!cellulose gelöst war. Die Zusammensetzung enthielt den Wirkstoff in einer solchen Menge, daß jede Dosierung 0,25 ml enthielt, was einem Dosierungsgrad von 50 mg/kg entspricht. Die Kontrollgruppe erhielt ein subkutanes Placebo, enthaltend das gleiche Volumen· des Streckmittels, jedoch keinen Wirkstoff, über einen Zeitraum von 10 Tagen durchgeführte Beobachtungen

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ergabenj daß alle Kontrolltiere Innerhalb von k bis 5 Tagen verendeten, während die behandelte Tiergruppe während eines statistisch längeren Zeitraums überlebte.

Beispiel 5

Herstellung einer Formulierung für Kapseln

Eine typische Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln wurde wie folgt hergestellt:

Pro Kapsel

(a) 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,lO-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen-dihydrochlorid - 200 mg

(b) Talcum 35 mg

Die Zusairimensetzimg wurde hergestellt, indem man die trokkenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb gab und gut mischte. Das Pulver wurde dann mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel in Hartgelatinekapseln Nr. 0 eingefüllt.

In ähnlicher Weise wurde eine Weichgelatinekapsel hergestellt, wobei Talcum weggelassen wurde. Das trockene Pulver von 2, θείε-^-diäthylaminoäthoxy^jlO-dibutyliden^lO-dlhydroanthracen-dihydrochlorld kann granuliert, grobgeschrotet oder als Preßling in die Umlaufform oder Plattenpreßform, in der die^Weichgelatinekapsel hergestellt wird, eingefüllt werden.

Beispiel 6

Herstellung einer Formulierung für Tabletten

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Eine typische Zusammensetzung für Tabletten wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Pro Tablette

(a) 2,7-Bis-(2-dimethylaminoäthoxy)-

r 9,10-dibutyliden-9-,10-dihydro-

anthracen-dihydrochlorid 100 mg

(b) Weizenstärke und granulierte Stärkepaste 15 mg (C) Lactose (10 * Gew./Vol.) ^_{5 mg}

(d) Magnesiumstearat 1,5 mg

Das durch Mischen der Lactose mit der Stärke und granulierter Stärkepaste erhaltene Granulat wurde getrocknet, gesiebt und , mit dem Wirkstoff und dem Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg verpreßt.

Beispiel 7

Herstellung einer Formulierung für einen-oralen Sirup

Ein 2£iger (Gew/Volümen) Sirup von 2,6-Bis--(2-piperidino~ äthoxy)-9*10-dibutyliden-9»10-dihydroanthracen-dihydrochlorid wurde nach üblichen pharmazeutischen Techniken aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Gramm

(a) fein pulverisiertes 2,6-Bis-(2-piperidinoäthoxy) -9,10-dibutyliden-'9,10-dihydroanthracen-dihydrochlorid 2,0

(b) Saccharose 33,3

(c) Chloroform 0,25

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Gramm

(d) Matriumbenzoat 0,4

(e) Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02

(f) Vanillin .0,04

(g) Glycerin .1,5. (h) gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 8

Herstellung einer Formulierung für eine parenterale Injektion

Eine typische Zusammensetzung für eine Emulsion, die parenteral injizierbar ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Jeder ml enthält Bestandteile Menge

50 mg 2,6-Bis-(2-diäthylamino-

äthoxy)-9,10-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen 1,000 g 100 mg Polyoxyäthylen-sorbitan-

monooleat 2,000 g

0,0064 mg Natriumchlorid 0,128 g

Injektionswasser auf 20,000 ml

Die parenterale Zusammensetzung wurde hergestellt, indem man 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser, welches zur Injektion geeignet ist, auflöste. Das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat wurde mit dem Wirkstoff vermischt, und eine Menge der zuvor hergestellten wässrigen Natriumchloridlösung, die ausreichte, um ein Gesamtvolumen von 20 ml herzustellen, wurde' zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde geschüttelt und während 20 Minuten bei 110°C und bei einem Dampfdruck von 2,08 kg/cm im Autoklaven gehalten. Die Zusammensetzung kann in eine einzige Am-

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pulle zur Verwendung für Mehrfachdosierungen oder in 10 oder 20 einzelne Ampullen zur Verwendung als Einmaldosierungseinheiten abgefüllt werden.

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   Bis-basische Äther von 9ilO-Dialkyliden-9,10-dihyd:ro anthraceneh mit der allgemeinen Formel::

   0-A-Nv ι R'

   worin R^ ein Watiserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis £ Kohlenstoffatomen bedeutet, A einen Äthylenoder Propylenrest darstellt, R₂ und R, jeweils niedere Alkyl gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen und Rj, ein Wasser stoffatom oder die Gruppierung

   -O-A-N

   bedeutet, wobei nur eine der Gruppen R^ Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   2. Yerbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R-, jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3" Kohlenstoffatomen bedeuten.

   3. Verbindung nach- Anspruch 1 mit der Formel:

   CHCH^

   ^ 0-CH₂CH₂-N(C₂Hs)₂ I Il Π I

   (C₂Hs)₂N-CH₂CH₂-O

   Il

   CHCH₃ 4 0982 6/1163

   Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

   (C₂Hs)₂N-CH₂CH₂-O

   CHCH₂CH₂CH3

   0-CH₂CH₂-N(C₂Hs)₂

   CHCH₂CH₂CH₃

   5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2^5- oder 2,7-bisbasischen Äther von Anthrachinon mit der allgemeinen Formel:

   0-A-N

   worin A, Rg, R-r und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Losung mit einer metallorganischen Verbindung der Formel: "

   umsetzt> worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und M ein Magnesiumhalogenide ein halbes Mol Magnesium oder Lithium bedeutet, das als Zwischenprodukt erhaltene Chinol dehydratisiert und den 2,6- oder 2,7-bis-basischen Äther des 9>10-Dialkyliden-9jiO-dihydroanthracens daraus isoliert.

   6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine metallorganische Verbindung der angegebenen Formel verwendet, in der M Lithium bedeutet.

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   7. Antivirales Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthält.

   8. Antivirales Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Einheitsdosierungsform 2 mg bis 3 g einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem, pharmazeutischen Träger enthält.

   Für: Richardson-Merrell Inc. New York, N*Y., V.St.A.

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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