DE2508225A1 - N,n-dioxide bis-basischer cyclischer ketone - Google Patents
N,n-dioxide bis-basischer cyclischer ketoneInfo
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Description
recht:;,*«'-';"!.1
VOLFF
·, /.VJ ti - hwCMSl
2 5. Feb. 1975
Unsere Nr. 19 711
Richardson - Ivierrell Inc.
Wilton, Conn., V.3t.A.
Wilton, Conn., V.3t.A.
Ν,Ν-Dioxide bis-basischer cyclischer Ketone
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate bis-basischer
Ketone, das Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die erfindungsgemäiien Verbindungen sind N,N-Dioxide bestimmter cyclischer bis-basischer
Ketone, die als Antivirus-Mittel brauchbar sind. Die erfindungsgemäiien Verbindungen entsprechen folgender Formel:
Ketone, das Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die erfindungsgemäiien Verbindungen sind N,N-Dioxide bestimmter cyclischer bis-basischer
Ketone, die als Antivirus-Mittel brauchbar sind. Die erfindungsgemäiien Verbindungen entsprechen folgender Formel:
(D
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worin Z Sauerstoff cder EL·, R.. ein Kohlenstoffatom, R2
Sigma-Bindung oder Sauerstoff, R-, .den Methylidinrest, A eine
geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R. und R5 jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder
Morpholinorest und Rg Wasserstoff oder einen Rest der Formel
darstellen, unter der Maßgabe, daß ein und nur einer der Reste Rg Wasserstoff bedeutet, oder R., Z und R-, zusammen den Rest
XH 0 0 R
CH NC-C-A-NC J
bilden, falls beide Reste Rg Wasserstoff und R„ eine Sigma-Bindung
bedeuten, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Im allgemeinen werden die vorliegenen Ν,Ν-Dioxide hergestellt,
indem man ein bis-basisches cyclisches Keton mit Wasserstoffperoxid
oder Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure umsetzt. -Uiese Umsetzung kann wie
folgt wiedergegeben werden:
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-R4
(H)
COJ
(I)
In der obigen Gleichung besitzen die Symbole Z,
R., R,- und
die vorstehend angegebene Bedeutung.
Um eine Antivirus-Wirkung zu erzielen, werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen in verschiedenen Zubereitungen an geeignete Empfänger verabreicht. Die Formulierungen können entweder vor
der Infektion zur Prophylaxe oder nach der Infektion zur Therapie verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können äußerlich oder topisch direkt an der Infektionsstelle angewandt werden, oder man kann sie innerlich oder systemisch
verwenden, unabhängig davon, ob es sich um prophylaktische oder heilende Behandlung handelt. In jedem Fall wird die Vermehturang des infizierenden Virus inhibiert oder verhütet, wobei gleichzeitig die für die Infektion durch den pathogenen Virus charakteristischen Krankheitssymptome verschwinden.
der Infektion zur Prophylaxe oder nach der Infektion zur Therapie verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können äußerlich oder topisch direkt an der Infektionsstelle angewandt werden, oder man kann sie innerlich oder systemisch
verwenden, unabhängig davon, ob es sich um prophylaktische oder heilende Behandlung handelt. In jedem Fall wird die Vermehturang des infizierenden Virus inhibiert oder verhütet, wobei gleichzeitig die für die Infektion durch den pathogenen Virus charakteristischen Krankheitssymptome verschwinden.
Es liegen ständig wachsende Kenntnisse vor, daß Viren bei zahlreichen
Krankheiten, zu denen die gefährlichsten Krankheiten
des Menschen gehören, eine wesentliche Rolle spielen. Arthritis, jugendliche Arthritis, Diabetes, die Hodgkin'sche-Krankheit und verschiedene immunologische Krankheiten und degenerative Krankheiten des Zentralnervensystems konnten mit Viren als Verur-
des Menschen gehören, eine wesentliche Rolle spielen. Arthritis, jugendliche Arthritis, Diabetes, die Hodgkin'sche-Krankheit und verschiedene immunologische Krankheiten und degenerative Krankheiten des Zentralnervensystems konnten mit Viren als Verur-
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sachern in Verbindung gebracht werden.
Zur Zeit erfolgt die Bekämpfung von Vireninfektionen in erster
Linie durch Impfung. Zum .Beispiel handelt es sich bei Kinderlähmung,
Pocken, Masern und Grippe um bekannte Krankheiten, bei denen sich Impfungen als wirksam erwiesen haben. Im allgemeinen
wird jedoch mit Virenimpfstoff bei der Prophylaxe bei fieren
nur ein mäßiger Erfolg erzielt. Jeder Impfstoff wirkt in erster Linie gegen einen spezifischen Virus und bietet daher keinen
heterophilen Schutz. Impfungen lieferten daher keine praktische Lösung gegen das große Aufgebot infektiöser Viren, allein zum
Beispiel der Viren im Bereich der Atmungsorgane.
Zur Bekämpfung der durch Viren verursachten Krankheiten, insbesondere
der Ausbreitung dieser Krankheiten, wurde nach Arzneimitteln bezw. chemotherapeutischen Mitteln gesucht, die das
Wachstum der Viren inhibieren können, wodurch die Ausbreitung der Krankheit verhütet und weitere Beschädigungen an Zellen und
Geweben des Wirtes, die bislang noch nicht infiziert worden waren, verhindert werden. Bislang konnten nur einige Virusinfektionen
wie Pocken, asiatische Grippe und Herpes keratitis durch chemische Antivirusmittel bekämpft werden. Sulfonamide
und Antibiotika, die die Behandlung bakterieller Infektionen revolutioniert haben, besitzen praktisch keine Wirkung auf Virusinfektionen.
Einige durch große Viren verursachte Infektionen, zum Beispiel Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und
Trachoma konnten mit Antibiotika und Sulfa-Arzneimitteln erfolgreich
behandelt v/erden. Die Mehrzahl der Virusinfektionen
spricht jedoch auf chemotherapeutische Mittel nicht an.
Die bis-basischen Ketone bestimmter cyclischer Reste wurden
nun als brauchbare Antivirusmittel zur Behandlung von Virusinfektionen bei i'ieren und Menschen erkannt. Diese Verbindungen
besitzen jedoch toxische Nebenwirkungen bei Sieren, die bei
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—ρ—
steigender Dosis stärker sichtbar werden. Verschiedene Derivate dieser bis-basischen Ketone wurden daher erprobt, die die Antivirus-Wirksamkeit
der Stammverbindungen besitzen sollen, ohne jedoch die unerwünschte Toxizität beizubehalten.
Als .Ergebnis umfangreicher Untersuchungen wurde nun gefunden,
daß die milde Oxidation bestimmter bis-basischer Ketone zur Bildung einer Klasse von Ν,Ν-Dioxid-derivaten führt, die überraschenderweise
die ausgezeichnete Wirkung der Stammverbindungen beibehalten und in manchen Fällen sogar Überschreiten. Noch
überraschender ist jedoch, daß diese Ν,Ν-Dioxide im allgemeinen
weniger toxisch sind als die entsprechenden Stammverbindungen. Diese Ν,Ν-Dioxide sind wirksam gegen zahlreiche Virusinfektionen
und können sowohl zur prophylaktischen wie zur therapeutischen Behandlung derartiger Infektionen eingesetzt werden.
Den nächsten Stand der iechnik bilden die Ausgangsmaterialien
zur -herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Über die
Antivirus-'wirkung irgendwelcher Ν,Ν-Dioxide bis-basischer cyclischer
Verbindungen ist bisher nichts bekannt.
Wie aus der allgemeinen .Formel I und obiger Beschreibung ersichtlich,
umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen die N,N-Dioxid-derivete
von Fluoren-, Xanthen- und üTuorantheni-bis-basischen
Ketonen. Allen diesen erfindungsgemäßen Verbindungen sind zahlreiche chemische und biologische Eigenschaften gemein.
Sie enthalten alle bis-basische Ketonseitenketten. Diese Seitenketten bestehen im wesentlichen aus einer brückenbildenden Ketöfunktion
an den benzenoiden Teilen des aromatischen Kerns, einer basischen tertiären Aminogruppe am Ende :der Seitenkette
und einer unverzweigten oder verzweigten Alkylenkette aus zwei bis vier Kohlenstoffatomen, die die brückenbildende Funktion
von der endständigen basischen Funktion trennt. Außerdem sind die Verbindungen alle Ν,Ν-Dioxide der bis-basischen Aminfunk-
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—Ο —
tion, die alle in gleicher v/eise hergestellt werden und die gleiche Brauchbarkeit als Antivirusmittel besitzen.
Ist Rp eine Sigma-Bindung, so handelt es sich um die N,N-Diaxide
2,6- oder 2,7-bis-basischer Ketone des j?luorens und 2,6- oder
2,7-bis-basischer Ketone des jbMuoren-9-onso Unter "Sigma-Bindung"
wird die übliche Einfachbindung zwischen.zwei benachbarten
Kohlenstoffatomen verstanden, die aus der Überlappung ihrer Orbitale resultiert. Diese Verbindungen ergeben eine bevorzugte
Untergruppe, die durch folgende iOrmel wiedergegeben
wird, worin Z, A, R., R,- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen:
(πι)
Beispiele für ίΤ-Oxid-derivate bis-basischer Fluorenketon-Verbindungen
der allgemeinen Formel III sind: 2,6-Bis/2-(dimethyl=
amino)propionyl7fluoren-N,N-dioxid, 2,6-Bis-/3-(piperidino)-propionyl7fluoren-9-on-K,IJ-dioxid,
2, 6-£is/_5-(diisopropylainino)-butyryl7fluoren-9-on-N,W-dioxid,
2,6-Bis/~3-(diäthylamino)-propionyl/fluoren-NjN-dioxid,
2,7-Bis/2-(pyrrolidinyl)valeryl7~
fluoren-N,N-dioxid, 2,7-Bis/4-(dipropylamino)butyryl7fluoren-9-on-IT,N-dioxid,
2,7-Bis/3~(morpholinoJ_propionyl7fluorsn-9-on-Ν,Ν-diOxid
und 2,7-Bisi(/5-(diäthylamino)valeryJL7fluoren-N,N-dioxid.
Ist R2 Sauerstoff, so handelt es sich um die N,N-Dioxide 346-
oder 3»7-bis-basischer Ketone des Xanthens und 3,6- oder 3,7-bis-basischer
Ketone des Xanthenfe9-ons. Diese Verbindungen
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können durch folgende Formel IV wiedergegeben werden, worin Z,
A, &., Rf- und Eg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen:
Beispiele für N,H-Dioxid~derivate bis-basischer Xanthenketon-Verbindungen
der allgemeinen Pormel IV sind: 3»6-Bis/2-(diiso=
propylamino)butyryl7xanthen-N,N-dioxid, 3» 6-Bis/5-(morpholino)-propionyl7xanthen-9-on-N,N-dioxid,
3,6-Bis/4-(dimethylamino)-butyryl/xanthen-g-on-NjN-dioxid,
3,6-Bis/5-(pyrrolidinyl)-propionyl7xanthen-N,N-dioxid,
3,7-Bis/5-(dimthylamino)valeryl7-xanthen-N,N-dioxid,
3,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7-xanthen-IT,N-dioxid,
3,7-Bis/3-(morpholino)propionyl7xantb.en-9-on-N,Ii-dioxid
und 3>7-Bis/3-(dipropylamino)valeryl7xanthen-9-on-li,Ii-dioxid.
Auch die Ν,Π-Dioxide 3» 9-Üs-basischer Ketone des Fluo rant hens
fallen in den Rahmen vorliegender Erfindung. Diese Verbindungen liegen vor, wenn die Symbole R1, Z und R, zusammen die Gruppierung
CH
Il
bilden und beide Reste Rg Wasserstoff und Rp eine Sigma-Bindung
bedeuten. Die 3»9-bis-basischen Ketone des Pluoranthens können durch folgende Formel wiedergegeben v/erden, worin A, R. und R1-die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzen:
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(V)
Beispiele für Ν,Ν-Dioxid-derivate 3,9-bis-basischer Ketone von
Fluoranthenverbindungen der formel V sind: 3»9-Bis2/2-~(diäthyl=
amino)propionyl7fluorenthen-N,N-dioxid, 3,9-Bis/4-(piperidino)-butyryl7fluoranthen-N,N-dioxid,
3,9-Bis/5-(diisopropylamino)-valeryl7fluoranthen-N,NTdioxid,
3,9-Bis/5-(morpholino)butyryl7""
fluoranthen-NjN-dioxid, 3,9-Bis/3-(dimethylamino)valeryl/fluor=
anthen-N,N-dioxid, 3,9-Bis/3~(diäthylamino)propionyl/fluor=
anthen-lTjN-dioxid, 3»9-Bis/4-(pyrrolidinyl)butyryl7fluoranthen-N,N-dioxid
und 3,9-Bis/5-(piperidino)propionyl/fluoranthen-N,N-dioxid.
Die durch das Symbol A wiedergegebene Alkylenkette, die die
brückenbildende Ketogruppe von der endständigen basischen Aminogruppe trennt, besteht aus einer 2-, 3- oder 4-gliedrigen
geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette. Die Reste A können
nach den Nomenklaturregeln der Chemical Abstracts auch als 1,2-, 1,3—und 1,4—Alkandiyl—reste bezeichnet werden- Sie werden jedoch
in der vorliegenden Beschreibung entsprechend der bisher üblichen Nomenklatur als Alkylenreste bezeichnet. Beispiele für
Alkylenreste, die durch das Symbol A wiedergegeben werden, sind der Äthylen-, Trimethylen-, Butylen-, Isopropylen- und Isobu=
tylenrest. Verbindungen, bei denen α den Trimethylenrest bedeutet,
stellen eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäüen
Verbindungen dar.
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Die am äußeren &nde jeder Seitenkette befindliche basische
Aninogruppe muß tertiär sein. Allgemein kann man diesen
des Moleküls durch den Rest d.
wiedergeben, worin R. und R,- einen niederen Alkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten« Unter niederen Alkylresten werden einfache aliphatische Kohlenstoffseitenketten verstanden.
Beispiele für derartige Reste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest« Bedeuten R. und R,- beide niedere
Alkylreste, so handelt es sich um Vertreter einer bevorzugten Untergruppe erfindungsgemäßer Verbindungen.
R^, und R5 können auch zusammen mit dem Aminstickstoffatom, an
das sie gebunden sind, verschiedene gesättigte monocyclischheterocyclische Reste bilden. 'ivpisch hierfür sind der Pyrroli=
dinyl-, Piperidino- und Lorpholinorest. Derartige Reste enthaltende
Verbindungen sind leicht herstellbar und allgemein anstelle der Di-niedrig-Alky!aminogruppen in den erfindungsgemässen
Verbindungen brauchbar.
Die Symbole Rg beziehen sich auf die zweite basische Ketonseitenkette
am J?luoren - oder Xanthengerüst. Nur ein und nicht mehr
als ein derartiger Rest kann vorliegen, das heißt ein Rest Rg
muß stets Wasserstoff sein. Die tris-basischen Ketone fallen nicht in den Rahmen vorliegender Erfindung. Die bis-basischen
Ketoseitenketten können in der Fluoren- und Xanthenreihe jedoch in einer ν on zwei isomeren Stellungen vorliegen. So können die
basischen Ketoseitenketten in der Fluorenreihe in 2,6- oder 2,7-Stellung
vorhanden sein, in der Xanthenreihe in 3,6- oder 3,7-Stellung, entsprechend den verschiedenen Bezifferungssystemen.
Unter der Bezeichnung "pharmazeutisch zulässige Säureadditions-
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salze" werden beliebige organische oder anorganische Säureadditionssalze
der Verbindungen der Formel I, die nicht toxisch sind, verstanden. Im allgemeinen stellen diese Salze kristalline
Stoffe dar, die im Vergleich zur freien Ease höhere Schmelzpunkte und erhöhte Stabilität aufweisen. Beispielefür zur
Salzbildung geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie Metallsalze
wie Natriumhydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat.
Beispiele für zur Salzbildung geeignete organische Säuren sind Mono-, Di- und Tricarbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure,
Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Maleinsäure, Äthoxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, SäLicylsäu—
re, 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfonsäuren wie Methanaulfonsäure
und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Sowohl die Mono- oder Disäuresalze
können gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dioxide bilden leicht Hydrate mit
verschiedenem Hydratwassergehalt, je nach der Menge des vorhandenen Wassers und der Isolierungsmethode. Obgleich diese
Hydrate genau genommen kein Salz darstellen, werden sie ebenfalls als unter den Ausdruck "pharmazeutisch zulässige Säure- '
additionssalze" fallend verstanden.
Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Ν,Ν-Dioxide sind bekannt. Die BE-PS 764 870 beschreibt die
bis-basischen Ketone von Fluoren und Fluoren—9-on, die BE-PS
776 553 die Herstellung der bis-basischen Ketone von Xantheη
und Xanthen-9-on, und die BE-PS 766 284 behandelt die Herstellung der bis-basischen Ketone des Fluoranthens.
Die erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dioxide werden durch milde Oxidation
eines bis(tertiären)-basischen Ketons des Fluorens, Xanthene
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oder Pluoranthens der iOrmel II in Lösung hergestellt. Im allgemeinen
sind die bis-basischen Amine auf Grund des stabilisierenden Effekts der Salzbildung in sauren Lösungen gegen Oxidation
beständiger. Mit geeigneten Oxidationsmitteln können jedoch die bis—basischen tertiären Amine sowohl in alkalischer
wie in saurer Lösung zu den entsprechenden Aminoxiden (das heiüt Ν,Ν-Dioxiden) oxidiert werden. Geeignete Oxidationsmittel
sind zum Beispiel Wasserstoffperoxid und verschiedene Persäuren
wie Peressigsisäure, Perbenzoesäure, Monoperphthaisäure und
m-Chlorperbenzoesäure. Die Oxidation der bis-basischen Ketone
kann auch mit Galciumhypochlorit in einem Lösungsmittelsystem
aus Dioxan und Wasser oder mit organischen Hydroperoxiden, zum Beispiel tert-Butylhydroperoxid, in Benaol als Lösungsmittel in
Gegenwart eines Schwermetallkatalysators wie Yanadinpentoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung mit Peressigsäure oder m-Ghlorperbenzoesäure
ist besonders vorteilhaft, da die Reaktion glatt verläuft und leicht steuerbar ist.
Die Oxidationsreaktion wird im Pail einer Peroxid-Oxidation
im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Äthanol durchgeführt. Bei Verwendung von Wasserstoffperoxid
als Oxidationsmittel wird die iieaktionslösung mit einer verdünnten Ammoniak- oder Natriumbicarbonatlösung schwach
alkalisch gestellt. Bei der Oxidation mit Persäuren bevorzugt man im Pail der Peressigsäure Essigsäure als Lösungsmittel.
Bei der Oxidation mit m-Ghlorperbenzoesäure stellen Chloroform und Methylenchlorid die bevorzugten Lösungsmittel dar. Wegen
der starken Löslichkeit der Ν,Ν-Dioxide in Wasser werden die
letztgenannten Lösungsmittel auch bevorzugt, um die Aufarbeitung des Produkts zu erleichtern.
Die Reaktionstemperatur wird nicht als kritisch angesehen. Sehr niedrige Temperaturen werden vorzugsweise vermieden, da die Um—
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setzung dann äuüerst langsam verläuft, andererseits sind auch
sehr hohe Temperaturen wegen der beim Arbeiten mit Persäuren bestehenden Risiken zu vermeiden. Im allgemeinen werden Tercperatüren
von etwa Raumtemperatur bis etwa 50 C angewandt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 Stunde bis etwa 3 Tage, selbstverständlich
in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur. Zweckmässigerweise werden die Oxidationen mit Persäure über Nacht
bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dioxide werden in bekannter Weise isoliert,
zum Beispiel durch Extraktion, Ausfällung "mit einem
Antilösungsmittel, Chromatographieren und dergleichen. Die N,IT-Dioxide
vereinigen sich leicht mit Wasser unter Bildung von Ammoniumbasen. Diese Basen können als quaternäre Ammoniumhydroxide
betrachtet werden, auf Grund der polaren Natur der fünften Wertigkeit des stickstoffatoms. Diese polare Natur des Stickstoffatoms
ist zweifellos für die unüblichen Löslichkeitseigenschaften dieser Verbindungen verantwortlich, während die
bis-basischen tricyclischen Ketone als freie Basen im allgemeinen
in polaren Lösungsmitteln unlöslich sind, sind die entsprechenden
Ν,Ν-Dioxide in polaren Lösungsmitteln extrem löslich« Auf Grund ihrer hohen V/asserlöslichkeit eignet sich
zur Isolierung kleiner Mengen reinen Materials insbesondere
die Silikagel-Verteilungschromatographie.
Bei der Oxidation sind verschiedene Oxidationsgrade vom Mono-N-oxid
bis zum Di-N-oxid mit verschiedenen Übergangsstufen möglich.
Mit zunehmendem Oxidationsgrad wird mehr und mehr Di-N-oxid
gebildet. Die Oxidationsreaktion kann durch Dünnschichtenchromatographie in an sich bekannter Weise verfolgt werden.
Die Oxidationsreaktion ist nur durch die Beständigkeit des Aus- ' gangsmaterials gegen oxidativen Abbau eingeschränkt und wird
im allgemeinen so lang durchgeführt, bis vollständige Umsetzung zum N,N-Dioxid sichergestellt ist.
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-13-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antivirusmittelo
die werden vorzugsweise zur Verhütung oder Inhibierung von
Virusinfektionen verabreicht. Die Verabreichung kann an beliebiges
lebensfähiges biologisches Material oder xiere einschließlich
Menschen erfolgen, die als Träger der Virusvermehrung dienen. Es kann an Säugetiere und Nicht-Säugetiere verabreicht werden,
zum Beispiel an Vögel, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Wühlmäuse, Frettchen, Hunde, Katzen, Hinder, Pferde und Menschen.
Auch anderes lebensfähiges biologisches Material, wie es zum Beispiel bei der Impfstoffherstellung verwendet wird, kann als
Wirt dienen. So sind Gewebekulturen aus Organgeweben, zum Beispiel Säugetierniere oder Lungengewebe, und Gewebekulturen aus
embryonalem Gewebe, wie diese zum Beispiel aus amniotischen Zellen und Allantois-Flüssigkeit von Küken erhalten werden,
brauchbar.
Sowohl Verhütung wie Inhibierung der charakteristischen Krankheitssymptome
durch eine Virusinfektion sind erfindungsgemälä
vorgesehen. Beispiele jfür Virusinfektionen bei Säugetieren, die
durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen verhütet oder inhibiert werden können, sind Infektionen durch Picorna-Viren
wie Encephalomyoearditis-Virus, Myxoviren wie Influenza
A« (Jap/305) Virus, Arboviren wie Semliki-Forest-Virus,
Herpes-Viren einschließlich Herpes simplex und Pockenviren, zum Beispiel Vaccinia IHi)„ So wird sum Beispiel bei oraler oder
subkutaner Verabreichung der erf indungsgemäiden Verbindungen an
Mäuse in verschiedenen Dosen entweder kurz vor oder nach einer lebensgefährlichen Inokulierung durch einen neurotropen Virus
wie Encephalomyocarditis-Virus mit einer LD von 5 bis 50 der
Eintritt des Tojäes verzögert oder vollständig verhütet, balze
der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Zubereitungen
verabreicht, die 0,15$ wässrige Hydroxyäthylcellulose
als Träger enthalten, während man die freien Basen im all—
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gemeinen in Zubereitungen verabreicht, die 10$ eines wässrigen
oberflächenaktiven Trägers enthalten, wodrluch die Solubilisierung
der Verbindung unterstützt wird. Im allgemeinen werden in jeder Gruppe 10 Mäuse behandelt, weitere 20 Mäuse dienen als ·
Vergleichsgruppe. Zum Zeitpunkt der Verabreichung wird der Testvirus
titriert, um die Wirksamkeit oder LD1-Q des verwendeten
Virusmaterials zu bestimmen. Die Vergleichstiere erhalten ein Placebo aus einem gleichen Volumen des Träger selbstverständlich
ohne "Wirkstoff. V/egen der tädlichen Natur des verwendeten
Testsystems stellt sich die Antiviruswirkung der Testverbindungen bei diesen Vergleichen nebeneinander dramatisch dar.
Viren der Atmungsorgane wie zum Beispiel Influenza Ap (Jap/305)-Virus,
die ebenfalls für die verwendeten Versuchstiere tödlich sind, werden durch Einführung in die Nase verabreicht. Den auf
diese Weise infizierten fieren wird der V/irkstoff in gleicher
Weise wie der Testvirus verabreicht, und wiederum erfolgt Vergleich der Überlebenden bei behandelten und unbehandelten Vergleichstieren.
In unerklärlicher Weise überlebt gelegentlich eine mit Encepha= lomyocarditis- oder Grippevirus tödlich infizierte Maus ohne
Behandlung. Dies kann das Ergebnis einer früheren, interferonbildenden Infektion der Maus sein oder vielleicht auf einen
genetischen faktor oder auf einen anderen, bisher nicht erkannten natürlichen Verteidigungsmechanismus zurückgehen. Aus diesem Grund wird die Vergleichsgruppe genügend groß gewählt, so daß man den Einfluß solcher zufällig Überlebenden auf die Testergebnisse statistisch auf einen vernachlässigbaren Wert herabmindern kann.
Behandlung. Dies kann das Ergebnis einer früheren, interferonbildenden Infektion der Maus sein oder vielleicht auf einen
genetischen faktor oder auf einen anderen, bisher nicht erkannten natürlichen Verteidigungsmechanismus zurückgehen. Aus diesem Grund wird die Vergleichsgruppe genügend groß gewählt, so daß man den Einfluß solcher zufällig Überlebenden auf die Testergebnisse statistisch auf einen vernachlässigbaren Wert herabmindern kann.
Der Vaccinia-Testvirus ist typisch für Viren vom dermatotrophen
Typ, die auf Behandlung mit die erfindungsgemäßen Verbin-
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dungen enthaltenden Zubereitungen ansprechen. Der Vaccinia-Virus ruft bei Mäusen im allgemeinen eine nicht lebensgefährliche
Infektion hervor, es gibt charakteristische Schäden am Schwanz,
wenn man den Virus subkutan in den Schwanz der I&sus verabreicht
Die erfindungsgeisäßen Verbindungen werden entweder oral oder
subkutan vor oder nach der Vaccinia-Infektion gegeben. Die
Schäden am Schwanz werden am achten Tag nach der Infektion subjektiv bewertet, wobei gegen unbehandelte Tiere, die als Vergleichsgruppe
dienen, verglichen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in verschiedenem Ausmaß wirksam gegen
eine oder sämtliche dieser Testviren.
Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Viiirkstoffe ist nicht
genauer definiert. Unter anderem könnten die erfindungsgemäßen
Verbindungen die Interferonbildung einleiten. Interferon ist eine biologische Substanz unbekannter chemischer Struktur, vermutlich
eiweißartig, die in Reaktion auf eine Virusinfektion von Wirtszellen gebildet wird. Das so entstandene Interferon
wirkt auf Zellen, so daß diese eine Virus-inhibierende Substanz
bilden, die iri bislang unbekannter Y/eise die intracelluläre
Replikation des Virus inhibiert, ohne offensichtlich den
Virus selbst zu inaktivieren. Einige Viren, deren Vermehrung durch Interferon inhibiert wird, sind in Horsfall und Tamm,
"Viral and Rickettsial Infections of Man," 4. Aufl. (1965), J.B. Lippincott Company, S. 328-329 beschrieben.
Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen
prophylaktisch verabreicht werden, um die Ausbreitung anstekkender
Viruskrankheiten zu verhüten. Ferner kann man sie auch therapeutisch an bereits infizierte Wirte verabreichen. Bei
prophylaktischer Verwendung bevorzugt man die Verabreichung innerhalb O bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtstieres
mit einem pathogenen Virus. Bei Verwendung als Therapeutikum bevorzugt man die Verabreichung innerhalb etwa 1 bis 2 Tagen
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nach der xnfizierung, um den maximalen therapeutischen Effekt
zu erzielen.
Die zu verabreichende Dosis hängt von Parametern wie dem jeweiligen
Virus ab, gegen den prophylaktisch oder heilend geschützt werden soll, der Tierart, dem Alter, Gesundheitszustand,
Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, gegebenenfalls gleichzeitig damit einhergehenden anderen Behandlungen, der
Häufigkeit der Behandlung und der Art des angestrebten Effekts. Eine tägliche V/irkst off dosis wird im allgemeinen bei etwa
0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht liegen. Wirkstoffmengen zur intravenösen Behandlung liegen bei etwa 0,1 bis etwa
10 mg/kg Körpergewicht, zur intraperitonealen Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, zur subkutanen
Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht,
zur oralen Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht,
zur Einführung in die Nase bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und zur Aerosol-Inhalierung bei etwa
0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemätfen Verbindungen sind auch nützlich zur Unterdrückung
verzögerter Hypersensitivität. Solche Erscheinungen treten häufig nach Infektionskrankheiten wie Tuberkulose,
Streptococcen- und Staphylococcen-Infektionen, typhoiden Fiebern
und wellenförmigen -fiebern auf, ferner nach der Verabreichung
von loxoiden und Impfstoffen, insbesondere Diphtherietoxoid
und Pockenimpfstoff, bei tfberempfindlichkeit der Haut,
nach Gewebetransplantationen und autoimmunen Krankheiten wie r-heumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Addiaon1 scher und
Graves'scher Krankheit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungseinheiten
verabreicht werden, das heißt in oralen Zu-
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bereitungen wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren,
Emulsionen, klaren flüssigen Lösungen und Suspensionen, in parenteralen Zubereitungen wie intramuskulären, intravenösen.
oder intradermalen Präparaten und in Zubereitungen zur topischen Verwendung wie zum Beispiel Lotionen, Cremes und Salben. Die
Wirkstoffmenge in jeder Dosiseinheit hängt selbstverständlich
von der Dosiseinheit, dem zu behandelnden Wirtstier, und der Art der Behandlung, das heißt prophylaktischer oder therapeutischer
Behandlung, ab. Eine jeweilige Dosiseinheit kann von etwa 2,0 mg bis mehr als 3,0 g wirkstoff enthalten, zusätzlich s
zu den darin vorliegenden Streckmitteln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit organischen
oder anorganischen pharmazeutischen Streckmitteln verwendet werden. Geeignete feste Streckmittel sind Gelatine, Lactose,
Stärken, Magnesiumstearat und Petrolatum. Geeignete flüssige
Streckmittel sind "Wasser und Alkohole wie Äthanol, Benzylalkohol
und Polyäthylenalkohole, denen gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird. Zur Herstellung injizierbarer
Präparate verwendet man als flüssige Streckmittel bevorzugt Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und Glycollösungen
wie zum Beispiel wässrige Propylenglycol- oder PoIyäthylenglycollösungen.
Als sterile injizierbare Lösungen zu verwendende flüssige Präparate enthalten gewöhnlich etwa 0,5
bis etwa 25 und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.ji des Wirkstoffs
in der Lösung. In einigen topischen und parenteralen Zubereitungen werden verschiedene Öle als !rager oder Streckmittel
verwendet. Als Beispiele geeigneter Öle seien Mineralöle, GlyceridÖle wie Specköl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesam—
öl, Maisöl und Sojabohnenöl genannt.
Eine bevorzugte Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist die orale Eoute, bei welcher entweder feste Dosierungsfonsen
wie tabletten oder Kapseln oder flüssige EOr-
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men wie Elixiere, Suspensionen, ümulsio:\en oder Sirups verwendet
werden. In einer oralen flüssigen Zubereitung macht der wirkstoff etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.°/o aus. ^n derartigen Zubereitungen
ist der pharmazeutische Träger im allgemeinen wässrig und besteht zum Beispiel aus mit Geschmackstoff versetztem
Wasser, einem Zuckersirup oder einem pharmazeutisch geeigneten Pflanzenschleim. Bei unlöslichen Verbindungen können Suspendiermittel
zugegeben werden und Mittel zum Steuern der Viskosität, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose.
Auch Puffer, Konservierungsmittel, Emulgiermittel und andere Streckmittel können zugegeben werden.
Zur parenteralen, zum Beispiel intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, liegt die V/i rkst off menge bei
etwa 0,05 bis etwa 20 und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew./» der flüssigen Zubereitung. Um eine Reizung an der -Mijektionsstelle
auszuschließen oder gering zu halten, können derartige Zubereitungen ein nicht-ionisches oberflächenaktives
Mittel mit einem hydrophil/lipophilen Gleichgewicht (HLB) von
etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven
Mitteln in diesen Zubereitungen liegt bei etwa 5 bis etwa 15 Gew.^* Das oberflächenaktive Mittel kann eine einzige Verbindung
mit einem HLB gemäß obiger Angabe sein, oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Komponenten,die den gewünschten
HLB ergeben. Beispiele Jiir in parenteralen .Formulierungen verwendbare
oberflächenaktive Mittel sind die Polyoxyäthylen-Sorbit-fettsäureester,
zum Beispiel Sorbitmonooleat und die hochmolekularen Addukte aus Äthylenoxid und einer hydrophoben
Base, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Wirkstoffkonzentration in den verschiedenen
parenteralen Verabreichungsformen schwankt innerhalb eines breiten Bereichs von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew„$ der
gesamten Zubereitung, wobei die restliche Komponente oder restlichen
Komponenten aus den vorstehend erwähnten flüssigen pharmazeutischen Streckmitteln bestehen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch direkt mit Tierfutter
vermischt oder dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden. In den meisten Fällen verwendet man eine ϊ/irkstoff menge,
die etwa 0,0001 bis etwa 0,1 und vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 0,02 Gew.^ Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des
aufgenommenen Putters, beträgt. Der V/irkstoff kann zu Tierfutterkonzentraten,
vorgemischt werden, die der Landwirt oder Viehzüchter in entsprechenden Mengen mit dem restlichen butter
vermischen kann. Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.^ Wirkstoff zusammen mit einem feinteiligen
festen Träger oder einem Mehl, zum Beispiel Weizen-, Mais-, Sojabohnen- oder Baumwollsamenmehl. Je nach der Tierart
können auch Nährstoffe und Füllstoffe zugesetzt werden, zum Beispiel gemahlenes Getreide, Kohle, Fuller-Erde, Austernschalen und feinteiliger Attapulgit oder Bentonit.
Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
zusammen mit einem wässrigen oder flüchtigen Treibmittel in geeignete Druckbehälter abgepackt werden. Die Behälteröffnung
wird mit einem Abgabeventil ausgestattet, das den Wirkstoff in Form eines Sprays, einer Flüssigkeit, einer Salbe oder
eines Schaums abgibt. Zusätzliche Hilfsstoffe wie Co-Lösungsmittel,
Netzmittel und Bakterieide können gegebenenfalls verwendet werden. Gewöhnlich benutzt man als Treibmittel ein verflüssigtes
Gas, vorzugsweise ein Gemisch aus niedermolekularen fluorierten Kohlenwasserstoffen. Diese Halogenalkane werden bevorzugt
wegen ihrer Verträglichkeit mit den erfindungsgemäßen
Y/irkstoffen und wegen ihrer Reizlosigkeit gegenüber Hautflächen.
Andere brauchbare Treibmittel sind zum Beispiel Äthylenoxid, Kohlendioxid, Propan und Stickstoff.
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Beispiel 1 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl/fluoranthen
Eine lösung von 11,3 g (0,03 Mol) 3,9-Bis(4-chlorbutyryl)-fluoranthen,
20,4 g (0,24 Mol) Piperidin, 10,0 g (0,06 Mol) Kaliumiodid und 200 al Butanon wird gerührt und 3 Tage auf
Rückflußtemperatur erhitzt und dann in 1000 nil Wasser gegossen.
Der resultierende niederschlag wird abfiltriert und dreimal aus Chloroform/Aceton umkristallisiert, wobei man das 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoranthen
vom F. 126,0 - 123,50C
erhält. Beim Umkristallisieren aus wässriger Salzsäure/Aceton-Lösung erhält man daraus das Dihydrochlorid.
Auf analoge Weise werden 8,0 g (0,02 Mol) 3,9-Bis/3~chlor=
propionyl)fluoranthen, 50 ml Piperidin, 50 ml Chloroform und 200 ml p-Dioxan 15 Minuten unter Fähren am Rückfluß gekocht
und dann filtrierte Das JPiltrat wird mit Wasser gewaschen und
die organische Schicht wird mit Äther vereinigt, mit Wasser und wässriger Salzsäure gewaschen. Der resultierende Niederschlag
wird abfiltriert und aus Wasser/Aceton umkristallisiert, wobei man das 3,9-Bis/3(piperidino)propionyl7fluoranthen als
Dihydrochlorid vom i1. 206 - 2100C erhält.
In einem weiteren Präparat werden 18,0g (0,041 Mol) 3,9-Bis-(5-chlorvaleryl)fluoranthen,
175 ml Diethylamin, 10 g Kaliumiodid und 75 ml Tetrahydrofuran in einer Parr-Bombe 25 Stunden
auf 1300C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert,
das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird
dreimal aus Äther umkristallisiert, wobei man das 3,9-Bis/5-(diäthylamino)valeryl/fluoranthen
vom F. 84,5 - 85,00C erhält.
Beispiel 2 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl/-fluoranthen-N,N-dioxid
Ein Gemisch aus 13 g 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl7fiu.oranthen,
10,5 g einer 85$ igen m-Chlorbenzoesäurelösung und 450 ml ChIo-
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rofona wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand v/ird in 2UO ml Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird durch
eine 7 x 10 cm-Chromatographiersäuie mit Anionenaustauscher
(Dowex 2-OH *-* Form) perkoliert. Die Säule wird mit Methanol
gewaschen, bis die auslaufende flüssigkeit farblos erscheint. Die vereinigten Eluate v/erden zur i'rockene eingeengt und der
Rückstand wird mit Aceton verrieben, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Dieser wird abfiltriert und zweimal aus
Chloroform/Aceton umkristallisiert, dabei erhält man das 3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl/fluoranthen-N,N-dioxid
in Fora eines hydratwasserhaltigen gelben Feststoffs vom F. 103 - 105 G.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des 3,9·Bis/i-(piperidino)butyryl/fluoranthens durch 3,9-3is/3-(piperidino)propionyljfluoranthen
und 3,9-Bis/H-(diäthylamino)-valeryl7fluoranthen,
so erhält man die Verbindungen 3>9-Bis— /3-(piperidino)propionyl7fluoranthen-N,N-dioxid und 3}9-Bis-/5-(diäthylamino)valeryl7fluoranthen-N,N-dioxid.
Beispiel 3 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoren
Ein Gemisch aus 18,8 g (0,05 Hol) 2,7-3is,(4-chlorbutyryl)-fluoren,
34,0 g (0,4 Mol) Piperidin, 16,6 g (0,1 Mol) Kaliumiodid und 200 ml Butanon wird gerührt und 3 l'age am Rückfluß
gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch in V/asser gegossen, der sich abscheidende Feststoff wird zweimal aus Chloroform/
Aceton umkristallisiert, wobei man das 2,7-Bis/4"-(piperidino)~
butyryl7fluoren vom F. 157 - 159°O erhält. Das Dihydrochlorid entsteht, wenn man die Base in einem Gemisch aus Chloroform
und Butanon löst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure ansäuert. Das Salz wird durch Umkristallisieren aus Methanol/
Butanon gereinigt, es schmilzt bei 286 bis 288 C.
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Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des
Piperidine durch Morpholin, so erhält man das 2,7-Bis/4~
(morpholino)butyryl7fluoren vom F. 166,5 - 168,5°C.
Beispiel 4 2,7-Bis/5-(diäthylamino)valeryl7fluoren
Ein Gemisch aus 30,Og (0,074 Mol) 2,7-Bis(5-chlorvaleryl)-fluoren,
2,0 g Kaliumiodid, 200 ml Diethylamin und 100 ml Tetrahydrofuran
wird gerührt und in einer Parr-Bombe 24 Stunden auf 1200C erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wird mit 300 ml Wasser
versetzt und auf 100 ml eingeengt, dann werden nochmals 300 ml Wasser zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird aus
Äther/Aceton und nochmals aus Äther umkristallisiert, dabei erhält man das gewünschte 2,7-BiS/^-(diäthylamino)valeryl7—
fluoren vom F. 78 - 800C.
Y/iederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter
Ersatz des Diäthylamins durch 40$ ige wässrige Dimethylaminlösung,
so erhält man das 2,7-Bis/5~(dimethylamine)valeryl7"
fluoren vom F. 124 - 126°C.
Die entsprechenden Derivate des Fluoren—9-ons v/erden gebildet,
indem man etwa 0,025 Mol des entsprechenden Bis-basischen Fluorenketons in 200 ml Pyridin löst, wozu eine. Lösung von
2,0 ml 40^i igem Benzyltrimethylamironiumhydroxid in Pyridin zugesetzt
wird. Das Gemisch wird bei Kaumtemperatur gerührt, während
man insgesamt 4 Stunden Sauerstoff mit einer Geschwindigkeit von 500 ml. pro Minute einleitet. Dann wird das Reaktionsgemiseh
zur trockene eingeengt, wobei ein Rückstand verbleibt,
der mit Chloroform als Eluierungsmittel an einer Aluminiumoxid Säule Chromatographiert wird. Das .eluierendelösungsmittel wird,
abgedunstet und die gewünschte Verbindung wird aus Chloroform/ Petrbläther oder Chloroform/Aceton umkristallisierte Nach dieser
Methode werden aus den folgenden bis-basischen Pluorenke- ·
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-ernämlich 2,>-Bisi/4--(piperiäino)butyryl7fluorenf 2,7-Bis-/5-(morpholino)butyryl7fluoren,
2,7-Msi/5-(diäthylamino)-valeryl7fluoren
und 2,7-£is/5~(dimethylamine)valeryl/fluoren
folgende bis-basische Fluoren-9-one hergestellt: 2,7~Bis/4~
(piperidino)butyryl/fluoren-9-on,-ϊ. 168- 17O0C; 2,7-Bis/B*-
(morpholino)butyryl7fluoren-9-on, J?.'145,5 - 147,5°G; 2,7-Bis-/5-(diäthylamino)valeryl7fluoren-9-on,
F. 108 - 109,5°G und. 2,7~Bis/5-(dimethylamine)valeryl/fluoren-9-on, F. 149,5 151,00G*
Beispiel 5 2,7-Bis/4~(piperidino)butyryl7-fluoren-N,N-dioxid
Ein Gemisch aus 13 g 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoren,
10,5 g einer 85$ igen m-Ghlorperbenzoesäurelösung und 450 ml
Chloroform wird bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird in etwa 200 ml Methanol gelöst und durch eine 7 x 10 cm-Chromatographiersäule mit Anionenaustauscher
(Dowex' 2-OH ^ Form) perkoliert. Die Säule wird mit Methanol gewaschen,
bis man insgesamt 600 ml ausgelaufene Flüssigkeit erhält. Hiervon wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der
Rückstand wird aus Ghloroform/Aceton kristallisiert. Das Rohprodukt wird in Chloroform gelöst, durch eine Säule mit Florisil
perkoliert, mit etwa 200 ml Chloroform eluiert und die vereinigten Eluate werden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird
aus Chloroform/Aceton kristallisiert, wobei man das 2,7-Bis-/4-(piperidino)butyryl7fluoren-N,N-dioxid
als Hemihydrat erhält. Dieses zersetzt sich beim Erhitzen auf Temperaturen oberhalb
1800C.
Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von 2,7-Bis/5-(morpholino)butyryl7fluoren,
2,7-Bis-/5-(diäthylamino)valeryl7fluoren, 2,7-Bis/5-(dimethy1-
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amino)valeryl7fluoren, 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoren-9-on,
2,7-Bis/5-(morpholino)butyryl7fluoren-9-on, 2,7-Bis/5-(diäthylamino)valeryl7fluoren-9-on
und 2,7-Bis((/5-(diinethylamino)-valeryl/rfluoren-9-on
anstelle des 2,7-Bis/4-(piperidino)buty= ryl/fluorens;so erhält man die Verbindungen 2,7-Bisi(/5--(morpho=
lino)butyryl7fluoren-N,N-dioxid, 2,7-Bis/5-(diäthylamino)-valeryl/fluoren-N,N-dioxid,
2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl7-fluoren-N,N-dioxid,
2,7-Bis/?-(piperidino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid,
2,7-BiS^-CmOrpholino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid,
2,7-Bis/5-(diäthylamino)valeryl/fluoren-9-on-N,N-dioxid
und 2,7-Bisi/5-(dimethylamino)valeryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid.
Beispiel 6 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl/xanthen
Ein Gemisch aus 20 g (0,048 Mol) 2,7-Bis(5-chlorvaleryl)santhen,
2 g Kaliumiodid, 200 ml 40^o igem wässrigem Dimethylamin und
100 ml Tetrahydrofuran wird erhitzt und 72 stunden bei 1000C
gerührt. Nach dem Abkühlen werden überschüssiges Dimethylamin und Tetrahydrofuran abgedunstet. Der sich beim Stehen bilden- de
Niederschlag wird zweimal aus Heptan umkristallisiert, wobei man das 2,7-Bis/5-(dimethylamine)valeryl/xanthen vom J?.
126,5 - 128,50C erhätlt.
Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter
Ersatz des wässrigen Dimethylamine durch Piperidin, so erhält man das 2,7-Bis/5-(piperidino)valeryl7xanthen vom i1.
129 - 1300C.
Ebenso erhält man bei Verwendung von 2,7-Bis/5-chlorpropionyl)-xanthen
anstelle 2,7-Bis(5~chlorvaleryl7xanthens mit Diäthylamin
statt mit 40$ igem wässrigem Dimethylamin das 2,7-Bis/3'-<
(diäthylamino)propionyl7xanthen, das durch Behandeln mit Salzsäure
das Dihydrochlorid ergibt. Beim Umkristallisieren aus
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einem Gemisch aus Methanol und Äther erhält man das Dihydrochlcrid-Hydrat
vom F. 384,5 - 185,5°ΰ.
Ersetzt man 2,7-Bis(5~chlorvaleryl)xanthen und wässriges Dimethylamin
durch 2,7-Bis(4-chlorbutyryl)xanthen und Piperidin, so erhält man das 2,7~Βΐ3/4-(ρίρθΓϊαϊηο)butyryl/xanthen, das
nach dem timkristallisieren aus Aceton bei 115 bis 117°G schmilzt.
Beispiel 7 2,7-Bis/4~(piperidino)butyryl7xanthen-9-on
Zu einer Lösung von 9,8 g (0,025 Mol) 2,7-Bis/?-(piperidino)-butyryl/xanthen
in 300 ml Eisessig werden 9,8 g (0,033 Mol) Natriumdichromat im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch
wird 1,5 Stunden gerührt, eine Stunde am Rückfluß gekocht, zur Trockene eingeengt, mit V/asser verdünnt und mit wäss
riger Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Der sich bildende
Feststoff wird mit Methylenchlorid extrahiert und an Aluminiumoxid
chromatographiert, wobei man Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Die vereinigten Bluate werden eingeengt
und der !Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert, wobei man das 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7xanthen-9-on vom Ϊ.
93 - 95°C erhält.
Beispiel 8 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl7-xanthen-N,N-dioxid
Ein Gemisch aus 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl7xanthen, 85$
iger m-Ohlorbenzoesäurelösung und 450 ml Chloroform wird bei
Kaumtemperatür 90 Minuten gerührt. Die flüchtigen Lösungsmittel
werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird durch eine 7 x 10 cm-Chromatographiersäule
mit Anionenaustauscher (Dowex 2-0H^i1OIm
perkoliert und die Säule wird mit frischem Methanol eluiert, bis das Eluat farblos erscheint. Die vereinigten Eluate werden
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zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird aus Chloroform/ Aceton umkristallisiert, wobei man das 2,7-Bis/5~(dimethyl=
amino)valeryl7xanthen-N,N-dioxid erhält.
Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter
Verwendung von 2,7-Bisi/5-(piperidino)valeryl7xanthen, 2,7-Bis/3-(diäthylamino)propionyl7xanthen,
2,7-Bis/4*-(piperidino)-butyryl/xanthen
und 2,7-Bis/4*-(piperidino)butyryl7xanthen-9-on
anstelle des 2,7-Bis/5-(dimethylamino)valeryl7xanthens, so erhält man die Verbindungen 2,7-Bis/5-(piperidino)valeryl7—
xanthen-N,N-dioxid, 2,7-Bis/5-(diäthylamino)propionyl7xanthen-N,
Ii-dioxid, 2,7-Bis/4~(pipe rid ino)butyryl7xant hen-N,N-dioxid
und 2,7-Bis/?-(piperidino)butyryl7xant hen-9-on-N,N-dioxid.
Beispiel 9 Illustrierung der Antiviruswirkung von 2,7—
Bis/4-(piperidino)butyryl/fluoren-N,N-dioxid
30 Mäuse von jeweils ca. 20 g Körpergewicht werden in zwei Gruppen,
eine Gruppe aus 20 Vergleichstieren und eine Gruppe aus 10 Testtieren unterteilt. Sämtliche x'iere erhalten eine tödliche
Menge (22 LD50) Semliki Forest-Virus. Die Testgruppe erhält
subkutan eine prophylaktische Zubereitung enthaltend 2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl/fluoren-NjN-dioxid-hemihydrat
als Wirkstoff, in einer Trägerlösung aus 0,15$ iger wässriger Hy-droxyäthylcellulose
gelöst. Die Zubereitung enthält den Wirkstoff in solchen Mengen, dai3 jede Dosis von 0,25 ml 6,25;
12,5; 25; 50; 100 bezw. 200 mg/kg entspricht. Die Vergleichstiere erhalten ein subkutanes Placebo in Form dea gleichen Vo-
an
lumenslräger ohne Wirkstoff. Beobachtungen innerhalb 10 Tagen zeigen, daß alle Vergleichstiere innerhalb 6 bis 8 Tagen verenden. Die mit den angegebenen Dosierungen behandelten Tiere zeigen folgende Überlebensraten: O7&, 20$, 40$, 20$, 70$ bezw. 50$. Auf Grund dieser Werte kann die wirksame Dosis BDc0 zu 57 mg/kg berechnet werden. Dies ist die wirksame Dosis bei sub—
lumenslräger ohne Wirkstoff. Beobachtungen innerhalb 10 Tagen zeigen, daß alle Vergleichstiere innerhalb 6 bis 8 Tagen verenden. Die mit den angegebenen Dosierungen behandelten Tiere zeigen folgende Überlebensraten: O7&, 20$, 40$, 20$, 70$ bezw. 50$. Auf Grund dieser Werte kann die wirksame Dosis BDc0 zu 57 mg/kg berechnet werden. Dies ist die wirksame Dosis bei sub—
509838/0946
—2.1"
kutaner Verabreichung an Mäuse, die 50$ der Tiere nach Infektion",
mit einer stark lethalen Dosis (22 1D,-q) Semliki Forest-Virus
schützt.
10000 Tabletten mit jeweils 100 mg 2,7-Bis/4-(piperidino)-butyryl/fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat
werden wie folgt hergestellt:
2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7~
fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat 1000
fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat 1000
Lactose 1000
Stärkepaste (10$ Gew«,/Vol.Stärke in V/asser) 100
Stärke 32,5
Calciums tea rat 6,5
Der Wirkstoff wird gleichmäßig mit der Lactose vermischt und mit Stärkepaste granuliert. Die dabei erhaltenen Körner werden
bei 49°0 20 Stunden getrocknet und dann durch ein Sieb von 0,99 mm lichter Maschenweite gesiebt. Die Körner werden danach
mit Stärke und Calciumstearat versetzt und zu Tabletten verpresst. Jede so hergestellte Tablette enthält 100 mg Y/irkstoff,
1000 zweiteilige harte GeIatinekapseln, von denen jede 100 mg
3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoranthen-N,N-dioxid mit 3,5
Mol Hydratwasser enthält, werden wie folgt hergestellt:
3,9-Bis/4-(piperidino)butyryl7~
fluorenthen-N,N-dioxid . 3,5 H20 100
Maisstärke 150
Magnesiums tearat 25
1000 harte Gelatinekapseln.
509838/0 94 6
Die feinpulverigen Bestandteile werden gleichmäßig vermischt
und dann in harte Gelatinekapseln entsprechender Größe eingefüllt.
Auf gleiche Weise können v/eiche Gelatinekapseln hergestellt werden, wobei obige Mischung granuliert, zerschlagen oder auf
einer rotierenden Form oder Presse, welche die weiche Gelatinekapseln herstellt, direkt verpresst werden kann. Auch kann
die Streckmittel weglassen und den Wirkstoff direkt als Pulver in die weichen Gelatinekapseln einfüllen.
Ein 2fo iger (Gewicht/Volumen) Sirup mit 2,7-Bis/4-(piperidino)-butyryl7fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat
als Wirkstoff wird nach üblichen galenischen Methoden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
feinteiliges 2,7-Bis/?-(piperidino)~
butyryl7fluoren-N,N-dioxid-hemihydrat 2,0
Rohrzucker . 35 > 5
Chloroform 0,25
Natriumbenzoat 0,4
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02
Vanillin 0,04
Glyce rin 1,5
gereinigtes Wasser auf 100,0 ml
1000 g Salbe zur topischen Anwendung, welche 1,0$ 2,7„Bis-/4-(piperidino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid-dihydrat
enthält, werden aus folgenden Komponenten hergestellt:
509838/0946
2,7-Bis/4-(piperidino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid-dihydrato
10
helles flüssiges Petrolatum. 250
Wollfett 200
weißes Petrolatum auf 1000
Wollfett, weißes Petrolatum und 200 g des hellen flüssigen Petrolatums
werden verflüssigt und bei 43 G gehalten. Der Wirkstoff wird mit dem restlichen flüssigen Petrolatum vermischt
und durch eine Kolloidmühle geführt. Dann wird das Gemisch in die Schmelze eingerührt, anschließend läßt man die Schmelze
sich unter Rühren bis zum Erstarren abkühlen.
Eine Emulsion zur parenteralen Injektion wird wie folgt hergestellt:
1 ml ent hait Bestandteile . - Menge
50 mg 2,7-Bis/4-(diäthylamino)buty=
ryl7xanthen-N,N-dioxid 1,000 g
100 mg Polyoxyäthylen-Sorbit-monooleat 2,000 g
0,0064 gm Natriumchlorid 0,128 g
Wasser für Injektionszwecke auf 20,000 ml
0,64 g Natriumchlorid v/erden in 100 ml V/asser, das für Injektionszwecke
geeignet ist, gelöst. Das Polyoxyäthylen-Sorbitmonooleat
wird mit dein Wirkstoff vermischt, dann wird ein Teil der vorgängig zubereiteten v/ässrigen Natriumchloridlösung zugegeben,
so daß das Gesamtvolumen 20 ml beträgt. Die resultierende Lösung wird geschüttelt und 20 Minuten bei 1100G und 2,08
kg/cm Wasserdampfdruck im Autoklaven behandelt. Die Mischung
kann in eine einzige Ampulle als Mehrfachdosis oder in 10 oder 20 einzelne Ampullen eingefüllt werden«.
509838/0946
Claims (1)
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A den Trimethylenrest darstellt.3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß Rp eine Sigma-Bindung darstellt.4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßR. und Rf- niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.5. 2,7-Bis/t4-piperidino)butyryl7fluoren-N,N-dioxid.6« 2,7-Bis/r4-piperidino)butyryl7fluoren-9-on-N,N-dioxid. 7« 3,9-Bis/r4-piperidino)butyryl/fluoranthen-H,N-dioxid.8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daü man ein bis-basisehes cyclisches Keton der Formelworin Z Sauerstoff oder Hp, R^ Kohlenstoff, Rp eine Sigma-Bindung oder Sauerstoff, R, den Methylidynrest, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R. und R1- jeweils Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl—, Piperidino- oder Morpholinorest und Rg Wasserstoff oder den Restt T/'S—C—A—N ι
Kb509838/0946Patentansprüche1. Im wesentlichen reines Ν,Ν-Dioxid eines bis-basischen cyclischen Ketons der formelworin Z Sauerstoff oder H2, R- Kohlenstoff, R2 eine Sigma-Bindung oder Sauerstoff, R5 den Methylidjrnrest, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R- und Rf- jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest und Rg V/asserstoff oder den RestIl-C-A-Ndarstellen, unter der Maßgabe, daß einer, aber nicht mehr als einer der Reste Rg V/asserstoff bedeutet,oder E1, Z und R.2 zusammen den RestCH H °
C-C0
^ R4
-A-NC1
IIl I / C //\ ergeben, wenn beide Reste Rg Wasserstoff und R„ eine Sigma-Bindung bedeutet,und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.509838/0946darstellen, unter der Maßgabe, daß einer, aber nicht mehreiner der Reste
zusairjnen den Reotals einer der Reste Rg Wasserstoff bedeutet^oder R-, Z und0
tCH ^C-C-A-N^ ;« I /C\ Abilden, wenn beide Reste Rg Wasserstoff und Rp eine Sigma-Bindung bedeuten, in Lösung mit Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder m— Ghlorperbenzoesäure bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 5O°G während 1 Stunde bis 3 Tagen" umsetzt und das N,IT-Dioxid des bis-basischen cyclischen Ketone isoliert.9· Antivirusmittel in form einer Dosiseinheit, gekennzeichnet durch 2 mg bis 3,0 g einer Verbindung gemäß Anspruch 1, und einen pharmazeutischen Träger»10. Antivirusmittel gemäü Anspruch 9 zur oralen Verwendung.Für: Richardson-Merrell Ine Wilton, ConnyL V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt509838/0946
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