DE2637281A1 - Substituierte n-benzyl-alkandiamine und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Substituierte n-benzyl-alkandiamine und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthaltenInfo
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Description
■KECHrSANWÄlTE" -""."
UfCJOR-DIPL-CHEM-WALTERBEa - 18. Aug. 1976
ALFRED HOEPPENER " - - .
DR. JUR. DiPL-CHEM. R-J. WOLPf
DR.-JUR. HANS CHR. BEIL
DR.-JUR. HANS CHR. BEIL
413FRANKfURTAMMAlN-HOCHS?
Unsere Nr. 20 556 '' Ec/m
Richardson-Merrell Inc.
Wilton, Conn., V.St.A.
Substituierte N-Benzyl^alkandiamine und pharmazeutische
Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten
Die Erfindung betrifft substituierte N-Benzyl-alkandiamine,
deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die
diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Inaktivierung oder Hemmung
von Viren und können an bereits infizierte oder an noch
nicht infizierte Individuen verabreicht werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar als
Immunosuppressiva und als Inhibitoren der Blutplättchen-Aggregation.
Die wirksame Bekämpfung von Viruserkrankungen erfolgt zur
Zeit in erster Linie durch Impfung. Zum Beispiel handelt
es sich bei Kinderlähmung, Pocken, Masern und Grippe um bekannte Krankheiten, bei denen sich Impfungen als wirksam
erwiesen haben. Im allgemeinen wird jedoch mit Virenimpfstoff
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bei der Prophylaxe bei Tieren nur ein mäßiger Erfolg erzielt. Jeder Impfstoff wirkt in erster Linie gegen
einen spezifischen Virus und bietet daher keinen heterophilen Schutz. Impfungen lieferten daher keine praktische
Lösung gegen das große Aufgebot infektiöser Viren, allein zum Beispiel der Viren im Bereich der Atmungsorgane.
Zur Bekämpfung der durch Viren verursachten Krankheiten, insbesondere der Ausbreitung dieser Krankheiten, wurde nach
Arzneimitteln oder chemotherapeutischen Mitteln gesucht, die das Wachstum der Viren inhibieren können, wodurch die
Ausbreitung der Krankheit verhütet und weitere Beschädigungen an Zellen und Geweben des Wirtes, die bislang noch nicht
infiziert worden waren, verhindert werden. Bislang konnten nur einige Virusinfektionen, wie Pocken, Asiatische Grippe-
und Herpes Keratitis, durch chemische Antivirusmittel bekämpft werden. Sulfonamide und Antibiotika, die die Behandlung
bakterieller Infektionen revolutioniert haben, besitzen praktisch keine Wirkung auf Virusinfektionen.
Einige durch große Viren verursachte Infektionen, z.B. Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und Trachoma konnten
mit Antibiotika und Sulfa-Arzneimittel erfolgreich behandelt
werden. Die Mehrzahl der Virusinfektionen spricht jedoch auf chemotherapeutische Mittel nicht an. Es besteht daher
ein Bedarf nach neuen chemotherapeutischen Mitteln, die gegen einen breiten Bereich von Viruserkrankungen wirksam
sind, die aber gleichzeitig für Mensch und Tier nicht toxisch sind.
Als Ergebnis einer langen Reihe von Untersuchungen wurde nun eine neue Klasse von N-Benzyl-alkandiaminen, die in
der Benzy!gruppe substituiert sind, gefunden, die sich
besonders brauchbar als Mittel gegen Viren erwiesen haben.
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Diese Verbindungen sind wirksam gegen ein weites Spektrum von Viruserkrankungen und können zur Behandlung derartiger
Infektionen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen,
die bisher nicht beschrieben wurden. Die Verbindungen gehören zu einer Klasse von N-Benzyl-alkandiaminen, die in der
Benzylgruppe substituiert sind, von denen bisher nicht bekannt war, daß sie gegen Viren wirksam sind. Sie besitzen
ein breites Spektrum von Wirksamkeiten gegen Viren in unterschiedlichen
Ausmaßen, das sich nicht vorhersehen ließ.
Die Erfindung betrifft neue Derivate von in der Benzylgruppe
substituierten N-Benzyl-alkandiaminen, ihre Herstellung und
pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Phenylalkyl-
und Phenoxyalkylather, -thioäther und -sulfone von Benzy1-alkandiaminen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
Y-(CH2)n~X
CH-NH-(CH2)
(1.) ■
worin FL, Rp, R, und R1. jeweils Wasser st off atome oder niedere
Alkylgruppen bedeuten; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe darstellt; Y ein Sauerstoffatom
oder eine Sigma-Bindung darstellt; m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt,
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wobei η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wenn Y ein Sauerstoffatom darstellt. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen also sowohl die freien Basen der Verbindungen der vorstehenden Formel I
als auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen. Im allgemeinen sind die Salze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und
in verschiedenen hydrophilen Lösungsmitteln löslich sind, und die im Vergleich zu ihren entsprechenden freien Basen
höhere Schmelzpunkte und eine erhöhte Beständigkeit besitzen.
Wie der vorstehenden allgemeinen Formel I zu entnehmen ist, bestehen die erfindungsgemäßen substituierten N-Benzylalkandiamine
aus einem Alkandiaminteil und einem substituierter Benzylteil. Der Benzylteil kann am Phenylring wahlweise
durch eine Phenylalkyl- oder Phenylalkoxyäther-, -thioäther- oder -sulfon-Seitenkette substituiert sein.
Das endständige Stickstoffatom des Alkandiaminteiles kann nichtsubstituiert sein, wobei IL und Rp Wasserstoffatome
bedeuten und primäre Amine vorliegen. Das endständige Stickstoffatom kann aber auch durch niedere Alkylgruppen mono-
oder disubstituiert sein, wobei dann die entsprechenden sekundären oder tertiären Amine vorliegen. Der hier verwendete
Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-
und die tert.-Butylgruppe.
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■"■■.-. 263728]
Der Alkanteil der in Formel I dargestellten Älkandiamine
enthält nach der Definition von m 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen l,2-Äthan-i
diamlne, 1,3-Propandiamine oder 1,4-Butandiamine.
Das Kohlenstoffatom der Methylgruppe des Benzylteiles kann
auch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein, wie
durch das Symbol R, erläutert ist. Wenn'R- eine Methylgruppe
bedeutet, so liegt eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen
Alkandiamlnen vor.
Wie bereits erwähnt, ist der Phenylring des Benzylteiles durch "eine Äther-, Thioäther- oder Sulfon-Seitenkette substituiert.
Diese Seitenketten, die durch die Teilstruktur
MCHa)n-X-
der vorstehenden Formel I dargestellt sind, stellen große
lipophile Gruppen dar, die sich als notwendig erwiesen haben,
um den beanspruchten Verbindungen die erwünschten Eigenschaften
zu verleihen. Wenn X ein Sauerstoffatome bedeutet, liegt
eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit Äther-Seitenketten vor. Wenn X ein Schwefelatom bedeutet, liegt eine
Thloäther-Seitenkette vor; und wenn X eine SOu-Gruppe darstellt,
liegt eine Sulfon-Seitenkette vor. Diese Seitenketten
können unterschiedliche Längen aufweisen, die durch das Symbol η definiert sind.
Die Seitenketten sind am Phenylring des Benzylteiles in
ortho-, meta- oder para-Stellung substituiert, was in der Formel dadurch zum Ausdruck gebracht wird, daß die Bindung
von X bis in das Zentrum des Phenylringes reicht. Der
Alkylteil dieser Seitenkette enthält 1-bis'4-Kohlenstoff--,
atome, wie durch η definiert ist.
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Die Endgruppe der Seitenkette enthält nach der Definition
von Y eine Phenyl- oder Phenoxygruppe,. Wenn Y eine Sigma-Bindung
darstellt, endet die Seitenkette mit einer Phenylalkyl-
oder substituierten Phenylalky!gruppe. Der Ausdruck
"Sigma-Bindung" bezieht sich auf eine übliche Einfachbindung
zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen» die aus der überlagerung ihrer entsprechenden Orbitale resultiert.
Wenn Y ein Sauerstoffatom bedeutet, endet die Seitenkette
in einer Phenoxyalkyl- oder substituierten Phenoxyalkylgruppe.
Der endständige Phenylring kann je nach der Definition
von Rjj substituiert oder nichtsubstituiert sein. Wenn
Ru ein Wasserstoffatom bedeutet, so ist der endständige
Phenylring nicht substituiert. Wenn ein Substituent vorhanden
ist, so kann diese Monosubstitution in ortho-, meta-
oder para-Stellung des Phenylringes erfolgen, was in der
Formel dadurch zum Ausdruck gebracht ist, daß die Bindung
von Rjj bis in das Zentrum des Pheny lringes reicht. Als
Substituent kann eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorliegen.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I sind die substituierten N-Benzyl-l,3-propandiamine,
bei denen Y der Formel eine Sigma-Bindung bedeutet und m die ganze Zahl 3 darstellt. Diese Verbindungen
können durch die folgende Formel dargestellt werden:
J V-CH-NH-C CH2) 3-N
(M) '
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worin R^, Rp, R,, R1. und X die bereits angegebenen Bedeutungen
aufweisen. Beispiele für Verbindungen, die unter diese bevorzugte Klasse fallen, sind:
N-Äthyl-N-methyl-Nf-jTrp~(3-phenylpropylthio)-phenyl7-methy
1.7-1,3-propandiamin, N-/ä-Methyl-Zp-(3-phenylpropylthio)-phenylZ-methylJ-1,3-propandiamin,
N- /& -Methyl-Zp- C$-(o-propylpheny1)-propyIthio7-phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin,
Ν,Ν-Dibutyl-N1-/Zp-(3-piienylpropylsu3:f onyD-phenylZ-methy
1.7-1, 3-propandiamin, N-/ct-Methyl/p-/!?-(o-methylpheny1)-propylsulfony 17-phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin
und N-ict -Methyl-Zo-Z^-Cp-t-butylphenyl)-propylsulfonyl/-pheny Ijmethyl7-N'-propy1-1,3-propandiamin.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel IT sind die 1,3-Propandiamin-äther
der folgenden Formel III:
\V-(CH2)3-0
(IM)
worin R1, R2, R, und Rk die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.
Beispiele für diese Verbindungen sind u.a.:
N-Zct-Methyl-/p-/3- (m-äthylphenyl) -propoxyy-phenyjj-methyl/-1,3-propandiamin^
N,N-Dimethy1-Nf-/Zb-(3-phenylpropoxy)-phenylJ-methy17-1,3-propandiamin,
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N-Äthyl-N-methyl-N' -yä-methyl-^n-/^- (p-butylphenyl) propoxy7-phenyl?-methy
Xj-1,3-propandiamin und N,N-Diäthy1-Nf-Za-methyl-Zp-(3-phenylpropoxy)-pheny IJ-methyl7-l,3-propandiamin.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze"
bezieht sich auf nichttoxische Säureadditionssalze der durch die Formel I dargestellten freien Basen mit beliebigen
organischen oder anorganischen Säuren. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind
u.a. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und Phosphorsäuren sowie saure Metallsalze, wie z.B. Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumhydrogensulfat.
Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind u.a. die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für
derartige Säuren sind u.a. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure
und Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure.
Sowohl Mono- wie Disalze können gebildet werden, und die Salze können in hydratisierter oder im
wesentlichen wasserfreier Form verwendet werden.
Beispiele für spezielle Verbindungen der Formel I in Form der freien Base sind:
N-/7p-Z"(o-Methylphenyl)-methoxy7-phenyl7-methyl7-l,2-äthandiamin,
Ν,Ν-Dimethyl-N·-Zct-methyl-Zo-Z^-(p-äthylphenyl)-äthoxyjpheny
3-7-me thy l7-l, 3-propandiamin,
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; 2637.28 V
N-Athy1-N-methyl-N*-/ά-pröpy1-Zp-Cb-(m-propylphenyl)- propoxy7-phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin,
N-Zä -Äthyl- /m-/4-(p-t~buty lphenyl)-butoxyl-phenyl/- .
methyiy-N'-propyl-ijM-butandiamin, .
N1 ,Nl-Dipropyl-Nt-Z"isobutyl-/p-i"(p-butylphenoxy)-äthoxy/-phenyl7-methyl7-l32-äthandiamin,
N-ZiZb-(2-Phenoxyäthoxy)-phenyl7-methyl7-l j 3-propandiamin,
N-Butyl-N'-Za-äthyl-Zp-Zi-(m-isopropy!phenoxy)-butoxyiphenyl^-methylj-l,
ii-butandiamin,
N~^Zp~np-t-Butylphenyl)-methylthio7-phenyl7-methyi7-N1
,N'-diäthyl-l^-äthandiarain,
N,N-Dimethy1-N'-Zä-propyl -Z0-Z2-(m-propylphenyl)-äthylthiojphenyl7-methyl2-l,3-propandiamin,
N-Athyl-N-methyl-N'-Za-athyl-Zp-Zlrip-athylphenyD-propylthio7-phenyl7-^niethyl7-l?3-propandiarain,
N-Zä-Butyl-Zp-ZTi-Co-raethy lphenyl )-buty Ithio7-phenyl7-methyl^-N*-methyl-1,4-butandiamin,
N-Äthyl-N' -Za-isopropyl-Zp- ZT4-isppropy lphenoxy) -butylthlcx?-'
phenyl7-methyl7-l,2-äthandiamin,
N,N-Diäthy1-N·-f£p-(2-phenoxyäthylthio)-phenyl? -methylZ-1,3-propandiamin,
N-ZXthyl-Zp-iTCp-butylphenoxy) -äthylthioJ-phenylJ-methyXZ-4.,
4-butandiamin,
N.-Äthyl-N'-/7P-Z2-(o-methylphenyl)-äthylsulfonylT-phenylJ-inethy
l7-l , 2-äthandiarain ,
N-ia-Butyl-Zo-/^-(p-äthylphenyl)-äthylsulfonyl7-phenyl7-4iethyl7-N',N'-diäthy
1-1,3-propandiamin, N-Äthy1-N-methy1-N·-/ä-äthy1-ip-23-(m-propylphenyl)-propy1-sulfonyl7-phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin,
N-Isobutyl-N'-iÄ-methyl-/p-Z^-(p-t-butylphenyl)-butylsulfonyl7-phenyl7-ittethyl7-l,4-butandiamin,
N-/a-l5obutyl-Zp-Z5-butylphenoxy)-propylsulfonyl7-phenyl/-methyl7-N',Nf-dipropyl-1,2-äthandiamin,
N-Äthyl-N'-/75-/2-(phenoxyäthy1)-sulfonylJ-phenynJ-methylJ-1,3-propandiamin
und
N-Butyl-N'-Za-äthyl-^p- 0\-(m-isobutylphenoxy)-buty1-sulfony
LZ-phenyiy-methyl/-!,4-butandiamin.
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Die primären Amine der vorliegenden Erfindung, bei denen
R1 und R- jeweils Wasserstoffatome darstellen, werden nach
dem folgenden Reaktionsschema hergestellt, worin die Symbole R,, Rkj X, Y, m und η die bereits angegebenen Bedeutungen
aufweisen:
(V)
Y-(CH2) n-X
(IV)
-R3
I1*'■'_ Bromalkylphthalimid
\y_Y_(cH2)n-:
H-NH-(CH2)m-N
(Vl)
Y-(CH2)n-X
2) m-NH2
(VII)
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Die substituierten α-Alkyl-benzylamine der Formel V werden
nach verschiedenen Verfahren aus ihren entsprechenden sub- stituierten
Phenylalkylketonen der Formel IV erhalten. Ein bekanntes Verfahren besteht in der Leuckart-Reaktion,
bei der ein substituiertes Phenylalkylketon der Formel IV etwa 4 bis 16 Stunden lang mit einem 3- bis 5-fach molaren
Überschuß an Ammoniumformiat auf eine Temperatur von etwa 165 bis 185°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird
kräftig gerührt und unter Verwendung konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, wobei die entsprechenden a-Alkyl-benzylamine
der Formel V erhalten werden. Wahlweise können die substituierten Phenylalkylketone der Formel IV auch zuerst in
ihre Oxime umgewandelt und anschließend, beispielsweise unter Anwendung einer katalytischen Hydrierung mit einem
Katalysator aus Platin oder Rhodium auf Kohle in Äthanol als Lösungsmittel, zu den entsprechenden a-Alkyl-benzylaminen
der Formel V reduziert werden.
Die substituierten primären N-Benzyl-alkandiamine der
Formel VII werden über die sogenannte Gabriel-Synthese aus den a-Alkyl-benzylaminen der Formel V hergestellt.
So ergibt die Reaktion eines a-Alkyl-benzylamins der
Formel V mit einem Bromalkylphthalimid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkylgruppe in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur
von etwa 25 bis etwa 1000C zunächst die Bildung eines
Phthalimid-Derivates der Formel VI. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 6O0C in Gegenwart
einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Das Phthalimid-Derivat wird anschließend durch
Behandlung mit Hydrazinhydrat in Äthanol unter Rückfluß
oder durch Behandlung mit 6n Chlorwasserstoffsäure unter
Rückfluß in das gewünschte primäre substituierte N-Benzyldiamin
der Formel VII umgewandelt.
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Die sekundären und tertiären Amine der Formel I werden
direkt aus den entsprechenden substituierten Phenylalkylketonen der Formel IV über eine durch Säure katalysierte
Kondensation mit unsymmetrisch substituierten Diaminen der Formel ,
erhalten, worin R1 und/oder FU eine niedere Alkylgruppe
bedeuten. Die Reaktion wird im allgemeinen in Toluol oder Xylol unter Rückfluß und unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle
zur Entfernung des Wassers in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators9 z.B. Toluolsulfonsäure, durchgeführt.
Die auf diese Weise als Zwischenprodukt erhaltene Schiffsche Base wird mit Kaliumborhydrid in Dimethylformamid
oder kaltem Methanol (0 bis 20°C) reduziert.
Die substituierten Phenylalky!ketone werden durch Kondensation
eines Phenylalkylketons mit einem Phenylalkyl- oder Phenoxyalkylhalogenid auf an sich bekannte Weise hergestellt.
Diese Kondensation kann beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, mit Lösungsmitteln,wie
Dimethylformamid oder Amylalkohol, bei Rückflußtemperatur bewirkt werden.
Die die Phenylalkylthio- oder Phenoxyalkylthioäther-Seitenkette enthaltenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise
unter Anwendung, der entsprechenden Phenylalkylthio- oder Phenoxyalkylthiophenylalkylketone hergestellt. Diese letzteren
Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung eines o- oder p-Fluorphenylalkylketons mit einem Phenylalkyl- oder
Phenoxyalky!mercaptan hergestellt werden. Die Reaktion wird
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typischerweise in Dimethylformamid unter Rückfluß in Gegenwart
von Kaliumcarbonat für eine Dauer von etwa 12 bis 36
Stunden durchgeführt. Eine Oxidation des Phenylalkylthiophenyl-alkylketons
oder des Phenoxyalkylthiophenyl-alkylketons
mit Kalxumpermanganat in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 75°C führt zur Bildung der entsprechenden
Sulfone.
Die substituierten N-Benzyl-alkandiamine der Formel I,
bei denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η die ganze Zahl 1 darstellt, wurden deshalb ausgenommen, da diese
Verbindungen schwierig herzustellen und darüberhinaus unbeständig
sind, weil sie zwei Sauerstoffatome oder ein Sauerstoff- und ein Schwefelatom am gleichen Kohlenstoffatom besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antivirusmittel. Sie werden vorzugsweise zur Verhütung oder Inhibierung
von Virusinfektionen verabreicht. Die Verabreichung kann an beliebiges lebensfähiges biologisches Material oder
Tiere einschließlich Menschen erfolgen, die als Träger der Virusvermehrung dienen. Es kann an Säugetiere und NichtSäugetiere verabreicht werden, zum Beispiel an Vögel, Mäuse,
Ratten, Meerschweinchen, Wühlmäuse, Frettchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde und Menschen. Auch anderes lebensfähiges
biologisches Material, wie es zum Beispiel bei der Impfst
off her stellung verwendet wird, kann als Wirt dienen. So
sind Gewebekulturen aus Organgeweben, zum Beispiel Säugetier-' niere oder Lungengewebe, und Gewebekulturen aus embryonalem
Gewebe, wie diese zum Beispiel aus amniotischen Zellen und Allantois-Flüssigkeiten von Küken erhalten werden, brauchbar
.
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Sowohl Verhütung wie Inhibierung der charakteristischen KrankheitsSymptome durch eine Virusinfektion sind erfindungsgemäß
vorgesehen. Beispiele für VirusInfektionen bei Säugetieren, die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen
Verbindungen verhütet oder inhibiert werden können, sind Infektionen durch Picorna-Viren wie Encephalomyocarditis-Virus,
Myxoviren wie Influenza A (Jap/305) Virus, Arboviren
wie Semliki-Forest-Virus, Herpes-Viren einschließlich Herpes simplex und Pockenviren, zum Beispiel Vaccinia IHD. So wird
zum Beispiel bei oraler oder subkutaner Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäuse in verschiedenen
Dosen entweder kurz vor oder nach einer lebensgefährlichen Inokulierung durch einen neurotropen Virus wie Semliki-Forest-Virus
mit einer LD1-Q von 5 bis 50 der Eintritt des
Todes verzögertoder vollständig verhütet. Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen werden im allgemeinen in Zubereitungen verabreicht, die 0,15 % wässrige Hydroxyäthylcellulose
als Träger enthalten, während man die freien Basen im allgemeinen in Zubereitungen verabreicht, die eine 10 #ige
wässrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels als Träger enthalten, wodurch die Suspendierung der Verbindung unterstützt
wird. Im allgemeinen werden in jeder Gruppe 10 Mäuse behandelt, weitere 20 Mäuse dienen als Vergleichsgruppe.
Zum Zeitpunkt der Verabreichung wird der Testvirus titriert, um die Wirksamkeit oder LD1-Q des verwendeten Virusmaterials
zu bestimmen. Die Vergleichstiere erhalten ein Placebo aus einem gleichen Volumen des Trägers, selbstverständlich ohne
Wirkstoff. Wegen der tödlichen Natur des verwendeten Testsystems stellt sich die Antiviruswirkung der Testverbindung
durch einen Vergleich der Anzahl der überlebenden Tiere
von den behandelten Tieren mit der der überlebenden Tiere von der unbehandelten Kontrollgruppe der Tiere dramatisch
dar.
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Viren der Atmungsorgane, wie zum Beispiel Influenza A-(Jap/305)-Virus,
die ebenfalls für die verwendeten Versuchstiere tödlich sind, werden durch Einführung in die
Nase verabreicht. Den auf diese Weise infizierten Tieren wird der Wirkstoff in gleicher V/eise wie der Testvirus
verabreicht, und wiederum erfolgt Vergleich der überlebenden bei behandelten und unbehandelten Vergleichstieren.
In unerklärlicher Weise überlebt gelegentlich eine mit
Semliki-Forest- oder Grippevirus tödlich infizierte Maus ohne Behandlung. Dies kann auf eine genetischen Paktor
oder auf einen anderen, bisher nicht erkannten natürlichen Verteidigungsmechaiismus zurückgehen. Aus diesem Grund
wird die Vergleichsgruppe genügend groß gewählt, so daß man den Einfluß solcher zufällig überlebenden auf die Testergebnisse
statistisch auf einen vernachlässigbaren Wert herabmindern kann.
Der Vaccinia-Testvirus ist typisch für Viren vom dermatotrophen Typ, die auf Behandlung mit die erfindungsgemäßen Verbindungen
enthaltenden Zubereitungen ansprechen. Der Vaccinia-Virus ruft bei Mäusen im allgemeinen eine nicht lebensgefährliche
Infektion hervor, es gibt charakteristische Schäden am Schwanz, wenn man den Virus subkutan in den
Schwanz der Maus verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder oral oder subkutan vor oder nach
der Vaccinia-Infektion gegeben. Die Schaden am Schwanz werden
am achten Tag nach der Infektion subjektiv bewertet, wobei gegen unbehandelte Tiere, die als Vergleichsgruppe dienen,
verglichen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in verschiedenem Ausmaß wirksam gegen eine oder sämtliche
dieser Testviren.
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Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäüen Verbindungen
prophylaktisch verabreicht werden, um die Ausbreitung anstekkender
Vxruskrankheiten zu verhüten. Ferner kann man sie auch " therapeutisch an bereits infizierte Wirte verabreichen. Bei
prophylaktischer Verwendung bevorzugt man die Verabreichung innerhalb 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtstieres
mit einen pathogenen Virus. Bei Verwendung als Therapeutikum
bevorzugt man die Verabreichung innerhalb etwa 1 bis 2 Tagen nach der ^nfizierung, um den maximalen therapeutischen Effekt
zu erzielen.
Die zu verabreichende Dosis hängt von Parametern wie dem jeweiligen
Virus ab, gegen den prophylaktisch oder heilend geschützt werden soll, der Tierart, dem Alter", Gesundheitszu-'stand,
Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, gegebenenfalls gleichzeitig damit einhergehenden anderen Behandlungen, der
Häufigkeit der Behandlung und der Art des angestrebten Effekts Eine tägliche Wirkstoffdosis wird im allgemeinen bei etwa
0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht liegen. Wirkst off me ng en
zur intravenösen Behandlung liegen bei etwa 0,1 bis etwa 10' mg/kg Körpergewicht., zur int raperitonealen;-Verabreichung'
bei etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, zur subkutanen
Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht, zur oralen Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht,
zur Einführung in die Nase bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg. Körpergewicht und zur Aerosol-Inhalierung bei etwa
0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. r.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Anticoagulantien
brauchbar. Sie verhüten die Coagulierung des Blutes, indem sie die Aggregation der Blutplättchen verhindern. Die Blutplättchen
spielen eine wichtige Rolle bei Thrombosen, sowohl zu Beginn wie im Stadium der Occlusion. Darüberhinaus unterdrücken
alle erfindungsgemäßen Verbindungen Immunreaktionen,
insbesondere solche, die über Zellen vermittelt werden (cellularly-mediated).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungseinheiten verabreicht werden, d.h. in oralen Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren,
Emulsionen, klaren flüssigen Lösungen und Suspensionen,
in parenteralen Zubereitungen wie intramuskulären, intravenösen
oder intradermalen Präparaten und in Zubereitungen zur topischen Verwendung wie zum Beispiel Lotionen, Cremes und Salben. Die
Wirkstoffeenge in jeder Dosiseinheit hängt selbstverständlich
von der Dosiseinheit, dem zu behandelnden Wirtstier, und der Art der Behandlung, das heitft prophylaktischer oder therapeutischer Behandlung, ab. Eine jeweilige Dosiseinheit kann von
etwa 2,0 mg bis-mehr als 3,0 g Wirkstoff enthalten, zusätzlich
zu den darin vorliegenden Streckmittel!!. ■·'.'-.
Die erfindungsgemäiSen Verbindungen können zusammen mit organischen
oder anorganischen pharmazeutischen Streckmitteln verwendet
werden. Geeignete feste Streckmittel sind Gelatine, Lactose,Stärken,
Magnesiumstearat und Petrolatum. Geeignete flüssige
Streckmittel sind Wasser und Alkohole wie Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenalkohole,. denen gegebenenfalls ein
oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird. Zur Herstellung injizierbarer Präparate verwendet man als flüssige Streckmittel
bevorzugt Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und Glycollösungen
wie zum Beispiel wässrige Propylenglycol- oder PoIy-
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äthylenglyeollösungen. Als sterile injizierbare - Lösungen zu
verwendende flüssige Präparate enthalten gewöhnlieh etwa 0,5
bis etwa 25 und vorzugsweise etwa 1 bis etwa lO Ge\v„^ des Wirkstoffs
in der Lösung. In einigen topischen und parenteralen Zubereitungen werden verschiedene öle als !Träger oder Streckmittel
verwendet. Als Beispiele geeigneter Öle seien Mineralöle, Glyceridöle.wie Speeköl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesamöl,"
Maisöl und Sojabohnenöl genannt.
Eine bevorzugte Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist die orale Eoute, bei welcher entweder feste Do- '
sierungsformen wie Tabletten oder Kapseln oder flüssige Formen
wie Elixiere, Suspensionen, Emulsionen oder Sirups verwendet werden. In einer oralen flüssigen Zubereitung macht
der Wirkstoff etwa 0,5 bis etwa 10 £ew.?£ aus. 3-n derartigen Zubereitungen
ist der pharmazeutische Träger im allgemeinen wässrig und besteht zum Beispiel aus mit G-eschmackstoff versetztem
Wasser, einem Zuckersirup oder einem pharmazeutisch geeigneten Pflanzenschleim. Bei unlöslichen Verbindungen können Suspendiermittel·
zugegeben werden und Mittel zum Steuern der Viskosität,
zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose.
Auch Puffer, Konservierungsmittel, Emulgiermittel und andere Streckmittel können zugegeben v/erden-
Zur parenteralen, zum Beispiel intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, liegt die V/i rkst off menge bei
etwa 0,05 bis etwa 20 und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10
GeWo^ der flüssigen Zubereitung. Um eine Reizung an-der ^njektionsstelle
auszuschließen oder gering zu halten, können derartige Zubereitungen ein nicht-ionisches oberflächenaktives
Mittel mit einem hydrophil/lipophilen Gleichgewicht (HLB) von etwa- 12 bis etwa .17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in diesen Zubereitungen lieg.t bei etwa 5 bis etwa
15 Gew.^e Das oberflächenaktive Mittel kann eine einzige Verbindung
mit einem HLB gemäß obiger Angabe -sein, oder ein Gemisch
aus zv/ei oder mehreren Komponenten,die den gewünschten
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HLB ergeben. Beispiele für in parenteralen Formulierungen
verwendbare oberflächenaktive Mittel sind die Polyoxyäthylen-
sorbitanfettsäureester 3 zum Beispiel Sorbitanmonooleat und
die hochmolekularen Addukte aus Äthylenoxid und einer hydrophoben Base, die durch Kondensation von Propylenoxid mit
Propylenglycol gebildet wird. Die Wirkstoffkonzentration
in den verschiedenen parenteralen Verabreichungsformen schwankt innerhalb eines breiten Bereichs von etwa 0,05
bis etwa 20 Gew.% der gesamten Zubereitung, wobei die restliche Komponente oder restlichen Komponenten die vorstehend
erwähnten flüssigen pharmazeutischen Streckmittel umfassen.
Die erfindungsgeisäßen Verbindungen können auch direkt mit Tierfutter
vermischt oder dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden. In den meisten Fällen verwendet man eine Wirkstoffmenge,
die etwa 0,0001 bis etwa 0,1 und vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 0,02 Gew.fo Wirkstoff, bezogen auf das-Gesamtgewicht des
aufgenommenen Cutters, "beträgt. Der Wirkstoff kann zu Tierfutterkonzentraten,
vorgeinischt werden, die der Landwirt oder' Viehzüchter in entsprechenden Mengen mit dem restlichen Ii1Utter
vermischen kann. Diese Konzentrate enthalten gev/öhnlich
etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.$ Wirkstoff zusammen mit einem feinteiligen
festen Träger oder einem Mehl, zum Beispiel Weizen-, Mais-, Sojabohnen- oder -Baumwollsamenmehl. Je nach der Tierart
können auch Nährstoffe und füllstoffe zugesetzt werden, zum
Beispiel gemahlenes Getreide, Kohle, Puller-Erde, Austernschalen und feinteiliger Attapulgit oder Bentonit-
Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
zusammen mit einem wässrigen oder flüchtigen Treibmittel in geeignete Druckbehälter abgepackt werden. Die Behälter-Öffnung
wird mit einem Abgabeventil ausgestattet, das den Wirkstoff in Form eines Sprays, einer Flüssigkeit, einer Salbe oder
eines Schaums abgibt. Zusätzliche Hilfsstoffe wie Co-lösungsmittei,
Netzmittel und Bakterieide können gegebenenfalls ver-
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wendet werden. Gewöhnlich, benutzt man als Treibmittel ein verflüssigtes
Gas, vorzugsweise ein Gemisch, aus niedermolekularen
fluorierten Kohlenwasserstoffen. Diese Halogenalkane werden bevorzugt wegen ihrer Verträglichkeit mit den erfindungsgemäßen
Wirkstoffen und wegen ihrer Reizlosigkeit gegenüber Hautflächen. Andere brauchbare Treibmittel sind zum Beispiel üthylenoxid,
Kohlendioxid, Propan und Stickstoff.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
p-(4-Phenoxybutoxy)-acetophenon
Ein Gemisch aus 100 g (0,438 Mol) 4-Phenoxybutylbromid,
59,5 g (0,438 Mol) p-Hydroxyacetophenon und 60,4 g (0,438 Mol)
Kaliumcarbonat in etwa 200 ml trockenem Dimethylformamid
wurde etwa 4 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt, und das Reaktionsprodukt wurde durch Filtration
entfernt. Das Produkt wurde mit einer Lösung von 2n Natriumhydroxid und anschließend mit Wasser gewaschen
und sodann 2 mal aus Isopropy!alkohol umkristallisiert,
wobei das gewünschte p-(4-Phenoxybutoxy)-acetophenon mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106°C erhalten wurde.
Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle des vorstehend verwendeten 4-Phenoxybutylbromids
4-(p-t-Butylphenoxy)-butylbromid verwendet wurde, erhielt man das 4-Zp-(t-Buty!phenoxy)-butoxy_7-acetophenon.
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p-(5-Phenylprbpoxy)-benzaldehyd ·' - ' ■ ■' ■ - ·
Ein Gemisch aus 1.83,2 g (1,5 Mol) p-Hydroxybenzaldehydj-270,3
g- (I",35 Mol) 3-PhenyIppopylbromid und 2O7:,0 g ' ■
(135 Mol) Kaliumcarbonat in etwa 1 1 trockenem Dimethylformamid wurde etwa 3,5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß
erhitzt. Anschließend wurde die Lösung abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wurde mit einer Lösung von 2n Natriumhydroxid und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der gewünschte
p-(3-Phenylpropyl)-benzaldehyd wurde: im Vakuum bei 197 bis
202°C und 0,2 mm Druck destilliert..
Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle
des vorstehend verwendeten p-Hydroxybenzaldehyd. o-Hydroxyacetophenonä m-Hydroxyacetophenon oder p-Hydroxyacetophenon
eingesetzt wurde, erhielt man das o-(3-Phenylpropoxy)-acetophenon mit einem Siedepunkt.von 173 bis 178°C
bei 0,1 mm, das m-(3-Phenylpropoxy)-acetophenon,mit einem
Siedepunkt von 199 bis 201°C bei 0,2 mm bzw. das.p-(3-Phenylpropoxy)-acetophenon
mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 8l°C,
Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch an stelle des vorstehend verwendeten.. 3-Phenylpropylbromids
Benzylchlorid verwendet wurde, erhielt man das p-(Phenylmethoxy)-acetophenon
rnit einem Schmelzpunkt von .93 bis 9M
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ρ-(3-PhenyIpropylthio)-acetophenon , _ ,.
Ein Gemisch aus 17*1,6 g (1S15 Mol) 3-Phenylpropylthiol,
158,8 g (1,15 Mol) p-Fluoräcetophenon und 158,8 g (1,15 Mol)
Kaliumcarbonat in 500 ml trockenem Dimethylformamid wurde
etwa 24 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser
und anschließend mit einer Lösung von 2n Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkoholiumkristallisiert,
wobei das gewünschte p-(3-Phenyl·- propylthio)-acetophenon mit einem Schmelzpunkt von JG - 78°C
erhalten wurde.
135aQg (0,5 Mol) p-(3~Phenylpropylthio)-acetophenon in
600 ml Essigsäure wurden bei 35 bis iJO°C mit einer Lösung
von 119 g (0375 Mol) Kaliumpermanganat in 1900 ml Wasser
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, auf 75°C erhitzt und unter Rühren abgekühlt. Anschließend
wurde das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Natriumsulfit
versetzt, um überschüssiges Kaliumpermahganat zu reduzieren.
Das gebildete Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt
und nacheinander mit Essigsäure, Isopropy!alkohol und Aceton
gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser versetzt, und das
gewünschte p-(3-Phenylpropy!sulfonyl)-acetophenon wurde durch
Filtration entfernt und aus einem Gemisch aus Aceton und Isopropy!alkohol umkristallisiert, wobei man die Verbindung
mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120 C erhielt.
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-. 23 ■-
N-Methyl-N * -/öc-methyl-Zm- (3-phenylpropoxy Q-pheny 1/ -methyl/ -1,3-propandiamin
Eine Lösung von 38,2 g (0,15 Mol) m-(3-Phenylpropoxy)-acetophenon,
13,3 g (0,15 Mol) N-Methylpropandiamin und
100 mg Toluolsulfonsäure in etwa 300 ml Toluol wurde etwa
4 Stunden läng bei Rückflußtemperatur gehalten, wobei eine
Dean-Stark-Falle verwendet wurde, bis 4,8 ml Wasser in
dieser Falle gesammelt waren* Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dann wurden 0,1 g (0,15 Mol) Kaliumborhydrid und 100 inl trockenes
Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser versetzt und
mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde erneut mit einer Lösung von 2 η Salzsäure extrahiert 3 die saure"Phase
wurde mit Äther gewaschen und mit einer Lösung von 2 η
Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die wässrig alkalische Lösung wurde mit Äther extrahiert,und der Ätherextrakt
wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei als Rückstand ein öl erhalten wurde. Eine
Lösung von 18 ml konzentrierter Salzsäure in Isopropanol wurde zugesetzt, und das gewünschte N-Methy 1-N1 -/et-methyl-Z-m-(3-phenylpropoxy)-pheny3j-methyl7-lj3-propandiamindihydrochlorid
wurde isoliert und aus einem Gemisch aus
Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wobei die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222°C erhalten wurde,
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Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle des vorstehend verwendeten m-(3-Phenylpropoxy)-acetophenons
p-(3-Phenylpropoxy)-acetophenon, o-(3-Phenylpropoxy)-acetophenon, p-(4-Phenylbutoxy)-acetophenon,
p-(3-Phenylpropoxy)-benzaldehyd, p-Z3-(p-t-Butylphenoxy)-' propoxy-7-acetophenon bzw. p-(Phenylmethoxy)-acetophenon
verwendet wurden, erhielt man N-Methyl-N'-.Ζά-methyl-Zp-'
C3-phenylpropoxy)-phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin mit
einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C (ZERS), N-Methyl-N
*-Zä-methyl-Zö-(3-phenylpropoxy)-phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin
mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 2O8°C,
N-Methyl-N♦-/ä-methyl-Zp-(4-phenoxybutoxy)-phenyl7-methyLZ-l^-propandianiin
mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2O9°C,
N-Methyl-N'-ZVp-(3-phenylpropoxy)-phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin
mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 269°C, N-Za-Methyl-Zp-£3-(p-t-butylphenoxy)-propoxy7-phenyl7-methyl·7-Nf-methyl-l,3-pΓopandiamin
mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194°C bzw. N-Methyl-N·-Za-methyl-Zp-(phenylmethoxy)-phenyl?-methyl7-l,3-propandiamin
mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 2300C in Form der Dihydrochloridsalze.
Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle des vorstehend verwendeten N-Methylpropandiamins
N-Isopropylpropandiamin, Ν,Ν-Diäthylpropandiamin bzw.
N,N-Diäthyläthandiamin eingesetzt wurde, erhielmai}-Isopropyl-N'-/ä
-methyl-Zp-(3-phenylpropoxy)-phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 24O°C , N,N1-Diäthyl-N1-Za-methyl-Zp-(3-phenylpropoxy)-phenyiy-methyl7-l,3-propandiamin-dimaleat
mit einem Schmelzpunkt von 132 bis. 134°C (ZERS.) bzw. N,N'-Diäthyl-Nf-/ä-methyl-/p-(3-phenylpropoxy)-pheny
l7 -methyl7-l,2-äthandiamindimaleat
mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 94°C.
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Nach praktisch: der gleichen Arbeitsweise, wobeiJjedoch^,
anstelle ^esvorstehend,;verwendet^
acetophenons Jlthyl-m- (3-phenylpropoxy ) -phenyl.keton»
Pröpyl-p-Ztö-methyl)-phenylme^ ...
Butyl-p- ( 4-phenoxybutoxy )-phenylketon eingesetztwurde,. ,
erhielt man. N-ia-Sthyl-Zm-(^
methyl7-fTf -methyl-·! ,■J-prOpandiamin, NHMethyl-l^-.Za-propyl~
Zp-^C o-me:thylphenyl):-me£höxy^ph^
diamin bzw. - N-£a-butyl-^p~ ( A-phenoxybutoxy) -phenyl?.-me|;hyij
N'-methyl-lj^-propandiamin ;in. ^örm ihrer. Dihydrochlorid-.
EiheliÖsung von Λ,6 g (6vl5 Mol) ;p-(3-Phehylp^öpylthio)-; ■■"·■'
acetOp'henonj 13 »3 g" N-MethylprÖpändiamih' und' einer kätalytischen
Menge an Toluolsulfonsäüre in etwa 300 ml Toluol wurde etwa 4 -Sfcandenv^lanjg;;ünter\ein4r:--Öeän-Sta*k^P'äile"i ·
bei Rückfiußtemperätür gehaltenj' bis 4^7 ml Wasser gesammelt
ware>. Anschließend wurde das fteaktionsgemisch im ¥äküum;
zur Trockene eingedampft und mit 8,-Ig" ίΟ,ΐ5Μ6ΐ)<
Kalium^
borhydrid und 100 ml trockenem'Dim'ethyTfdrmamid· vorsetzt. ■
Das Reäktionsgemisch!wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt,'anschließend mit Wasser versed ,und mit Sther . ■
extrahiert. Der Ätherextrakt würde ;¥riieut mit einer '2.>n' Saizsäuipelösung
extrahiert, und die wässrige Schicht wurde >
mit einer Iiösühg' von 2 ή Natriumhydroxid iälkaliscfr gemachte
Die wässrig alkalische Lösung würdie mit Äther ^extrahiert ^ '
und der Ätherextrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dann wurden etwa
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17 ml konzentrierter Salzsäure In Ispprppanol zugesetzt.,
und der so erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus
Isoprppanol und Wasser umkriställisiert, wobei, das gewünschte
N;^Methyl-Nt-iä-methyl-/p^^
methyl7-l>3'~pröpandlamin in Form des Dihydrpchlpridsalzes
mit einem Schmelzpunkt von 220 bis. 223°C erhalten wurde. .
Nacir praktisch der gleichen Arbeitsweise, wobei ^jedoch anstelle des .,vprstehend: verwendeten p- (3-PhenylprppyIthip ) acetpphenpns
p-(Phenylmethylthio) ^acetophenon,' rar-(2/iPhenyläthylthlp)
-acetophenon bzw. _ p- ( 4-^EhenyIbutylthiö>-aeetophenon
verwendet wurde, erhielt man U-Methyl-N^-iöc'-methyl- ,
Zo- (phenylmethylthiö) -phenylT^methyiy-'l, 3~propandiamin,
K-Me thy 1-N«- Äiethyl-Zm- ( 2-pheny läthy lthip
> -phenyi7-1,3"prppandiamin
bzw. N-Methyl-N'-Zit-methyl-^-CM
butylthlo)-phenyl/--methyl7-l, 3-propandiamin in Eorm. ihrer
Dihydrpdhlpridsalze. '
N-Methyli-N' -iä-methyl-ϊρ- (3-phenylprppylsulffpnyl·) -phenyl7-methyl7-l,3-propandiamin
-.."._...■ . ■ ,-
Eine Lösung vpn 3O32 g (0*1 MpI) p-(3-Phenylprppylstiilfonyl)-acetpphenpn,
8,8 g (0,1 Mol) N-Methy 1-prpparidiamin lindllOO mg
Toluolsulfonsäure in etwa 200 ml ToluPl wurde efewa 4 Stunden
lang unter einer Pean^Stark-Palle bei Rückflußtemperatur
gehalten^ bis 1,7 ml Wasser gesammelt.waren* Das Reäktionsgemisch
wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und- mit 5 s 4 g (0,1,MpI) Kaliumbprhydrid in, trockenem DimethyIfprmamid
versetzt-. Das Reäktipnsgemisch wurde über JNacht. bei.Raum-.
temperatur gerührt ,-y anschließend; mit Wasser versetzt -.und
mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde erneut: mit einer
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Lösung von 2 η Chlorwasserstoffsäure extrahiert, worauf
die wässrige Schicht mit einer Lösung von 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert
wurde. Der Ätherextrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf
14,5 ml konzentrierte Salzsäure gelöst in Isopropanol zugesetzt
wurden. Der auf diese Weise erhaltene feste Rückstand wurde aus isopropanol umkristallisiert, wobei das
N-Me thy l-'N1 -^/a-methyl-^p- (3-phenylpropylsulfonyl) -phenyl7- '
methyl/-l,3-propandiamin in Form des Dihydrochloridsalzesv
mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 197°C erhalten würde.
Beispiel 7 ' '
N-^q-Methyl-Zp-(3-phenylpropoxy)-phenyV-methyl/-l,3-propandiamin
Ein Gemisch aus 50,0 g (0,197 Mol) p-(3-Phenylpropoxyjacetophenon,
hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 2, und 49,5 g (0,75 Mol) Ammohiumformiat wurde 6 Stunden lang
unter Rühren auf eine Temperatur von 200 bis 2lO°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf etwa 1000C abgekühlt,
mit etwa ISO ml Wasser versetzt und über Nacht
weiter auf Raumtemperatur abgekühlt. Die wässrige Schicht
wurde dekantiert, 100 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt,und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das
gewünschte a-Methyl-p-(3-piienylpropoxy)-benzylamin würde
durch Filtration gesammelt, mit Benzol gewaschen und aus . Isopropanol umkriställisiert, wobei die Verbindung mit-einem
Schmelzpunkt von 142 bis 145°C erhalten wurde.
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23.0 g (0,079 Mol) des vorstehenden Benzylamins wurden
durch Zusatz von Natriumcarbonat und anschließende Extraktion in Äther in die freie Base umgewandelt. 21,2 g (0,079 Mol)
Brompropylphthalimid wurden mit 19,6 g der vorstehenden freien Base versetzt, worauf 100 ml trockenes Dimethylformamid
zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 800C gerührt, anschließend in 1 1 Wasser gegossen und mit
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchlorxdlösung gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat
getrocknet, im Vakuum eingedampft und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das gewünschte Phthalimid-Derivat
mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 8l°C erhalten wurde.
16.1 g (0,0364 Mol) des so hergestellten Phthalimid-Derivates,
1,22 g (0,0364 Mol) Hydrazin und 200 ml absoluter Äthanol wurden etwa 6 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand 2 Stunden
lang bei einer Temperatur von 50 bis 60°C mit 200 ml Wasser
und etwa 45 ml einer 10 #igen Salzsäurelösung behandelt.
Beim Abkühlen fiel Phthalylhydrazid aus, das durch Filtration entfernt wurde, und das Filtrat wurde sodann im Vakuum zu
einem öl konzentriert. Durch Umkristallisation des öligen Rückstandes aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser
erhielt man das N-/pt-Methyl-£p-(3-phenylpropoxy)-phenyl7-methyl/-l,3-propandiamin
als Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 223°C.
Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise , wobei jedoch
anstelle des vorstehend verwendeten p-O-Phenylpropoxy)·*·
acetophenons p-/3i-(m-Äthylphenyl)-butoxy7-acetophenon bzw.
p-(3-Phenoxypropylthio)-acetophenon verwendet wurde, erhielt man N-^Methyl-Zp-^4"- (m-äthylphenyl)-butOxy7-phfenyiy-methyl7-1,3-propandiamin
bzw. N-Za-Methyl-£p-(3-phenoxypropylthio)-phenyl/-methyl7-l53-propandiamin
in Form ihrer Dihydrochloride .
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Dieses Beispiel erläutert die Antiviruswirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
30 Mäuse von jeweils etwa 20 g Körpergewicht wurden in zwei Gruppen unterteilt, und zwar eine Kontrollgruppe von
20 Mäusen und eine Testgruppe von 10 Mäusen. Sämtliche Tiere erhielten eine tödliche Dosis (5 LDcn) Semliki-Forest-Virus.
Die Testgruppe der Mäuse wurde sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch parenteral mit einem Mittel getestet,
das N-Methyl-N1-Zä-methyl-/p-(3-phenylpropoxy)-phenyl?-
methyl?-1,3-propandiamin-dihydrochlorid als Wirkstoff
gelöst in einer 0,15 zeigen wässrigen Lösung von Hydroxyäthylcellulose
als Träger enthielt.' Das Mittel enthielt den Wirkstoff in solcher Menge, daß jede Dosis 0,25 ml
enthielt, was einer Dosierung von 25 mg pro kg Körpergewicht entsprach. Die Kontrollgruppe erhielt ein subkutanes Placebo
in Form des gleichen Volumens an Träger ohne Wirkstoff. Beobachtungen innerhalb 8 Tagen zeigten, daß 95 % der
Kontrolltiere innerhalb 6 bis 8 Tagen verendeten, während 80 % der Testtiere überlebten.
Eine Zubereitung, die sich zum Füllen für Hartgelatinekapseln eignet, hat beispielsweise die folgende Zusammensetzung;
pro Kapsel
(a) N-/ja.-Methyl-£&z (3-phenylpropoxy)-
phenyl?-methyiy-l^-propandiamin 200 mg
(b) Talcum 35 mg
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- 30 - 263728
Die Zubereitung wurde hergestellt, indem man die beiden
trockenen Pulver (a.) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb strich und anschließend gut vermischte. Das Pulver wurde
anschließend in Hartgelatinekapseln Nr. 0 eingefüllt, wobei das Nettofüllgewicht 235 mg pro Kapsel betrug.
In ähnlicher Weise v/urden Weichgelatinekapseln mit einer entsprechenden Zubereitung gefüllt, wobei jedoch das Talcum
weggelassen wurde. Das trockene Pulver aus N-yJä-Methyl-/p-(3-phenylpropoxy)-pheny1?-methyl/-1,3-propandiamin
konnte direkt in Form eines Granulats, einer klumpigen Masse oder als gepreßte Tabletten in eine Rotations-Gußform
oder -Plattenform, in der die Weichgelatinekapseln hergestellt werden, eingefüllt werden.
Eine Zubereitung für Tabletten hatte die folgende beispielhafte Zusammensetzung:
pro Tablette
Ca) N-Methyl-N'—/Et-methyl-/in-(3-phenylpropoxy)-phenyL?-methyi7-l,3-propandiamin
100 mg
Cb) Weizenstärke 15 mg
Cc) Lactose 3395 mg
Cd) Magnesiumstearat 1,5 mg
Das durch Mischen der Lactose, der Stärke und einer granulierten Stärkepaste erhaltene Granulat wurde getrocknet,
gesiebt und mit dem Wirkstoff und dem Magnesiumstearat
gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, die jeweils 150 mg wogen.
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26372B]
Eine parenterale Zubereitung in Form einer Emulsion ließ
sich beispielsweise mit der folgenden Zusammensetzung herstellen:
jeder ml enthält: Bestandteile Menge
50 mg N-Methyl-Nf-/a-methyl-
/p-(3-phenylpropylsulfonyl)-
phenyl7-methyX7-1,3-
propandiamin 1S000 g
100 mg Polyoxyäthylen-sorbitan-
monooleat 2,000 g
0,0064 mg Natriumchlorid 0,128 g
Wasser zur Injektion auf 20,000 ml
Die parenterale Zusammensetzung wurde hergestellt, indem
man 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml zur Injektion löstej
das Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat mit dem N-Methyl-Nt-Za-methyl-/p-C3-phenylpropylsulfonyl)-phenyl/-methyl7-1,3-propandiamin
vermischte, das Gemisch aus dem Wirkstoff und dem Folyoxyäthylen-sorbitan-monooleat mit soviel wässriger
Natriumchloridlösung versetzte, daß das Volumen auf 20 ml gebracht wurde, das Gemisch schüttelte, und schließlich
das Gemisch 20 Minuten lang in einem Autoklaven bei einem Dampfdruck von 2,08 kg/cm2 auf HO0C erhitzte.
Die Zubereitung kann entweder in eine einzige Ampulle zur anschließenden Verwendung in Mehrfachdosierungen oder
in Gruppen von 10 und 20 Ampullen für eine Verabreichung
in Einzeldosierungen abgefüllt werden.
709810/1185
Claims (7)
1. Substituierte N-Benzyl-alkandiamine der allgemeinen
Formel:
worin IL, R?, R, und R^ jeweils Wasserstoffatome oder
niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-Gruppe darstellt; Y ein Sauerstoffatom oder eine
Sigmabindung bedeutet; m eine ganze Zahl von 2 bis 4
darstellt; und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei η 2 bis 4 bedeutet, wenn Y ein Sauerstoffatom darstellt;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Formel eine Sigmabindung bedeutet und m die ganze
Zahl 3 darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel ein Sauerstoffatom darstellt.
4. N-/ä-Methyl-/p- (3-phenylpropoxy) -phenyl_7-methyIj-1,3-propandiamin.
709810/1185
5. M-Methyl-M *-/ja-methyl-/Si— (3-phenylpropoxy)-pheny lj-methy l/-1^3-propandiaIϊlin.
6. M-Methyl-M!-ia-methyl-ip-(3-phenylpropy!sulfonyl)-phenyl?-
me thy l7-l a 3-propandiaiüin.
7. ■ Pharmazeutische Zubereitung., gekennzeichnet durch einen
Gehalt eines substituierten N-Benzyl-alkandiarains nach
Anspruch 1 und eines pharmazeutischen Trägerstoffes.
Für: Eiehardson-Merrell Inc.
Wilton, Conn., V.St.A.
I1 Dr.H-J.¥olff
Rechtsanwalt
7 0 9 8 10/1185
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Cited By (2)
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