DE2362685A1 - Neue 3,9-bis-basische ester von 7hbenz- eckige klammer auf de eckige klammer zu -anthracen-7-on, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Neue 3»9~bJ3-basische Ester von 7H-Benz-/*de7~anthracen-7-on» Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die Erfindung betrifft neue 3,9-bis-basische Ester von 7H-Ben"z-/de7-änthracen-7-on, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die Verbindungen sind brauchbar als antivirale Mittel, welche Viren hemmen oder inaktivieren,.wenn sie infizierten oder nicht-infizierten Wirten verabreicht werden.

Es gibt eine wachsende Anzahl von Informationen, daß Viren eine entscheidende Rolle bei einer großen Anzahl von Erkrankungen spielen, von denen einige die ernsthaftesten menschlichen Leiden darstellen. Mit Viren als verursachendes Prinzip wurden Arthritis, juvenile Arthritis, Diabetes, Hodgkin'sche Krankheit, sowie verschiedene immunologische. Erkrankungen und Degenerationsleiden des Zentralnervensystems in Verbindung gebracht.

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Derzeit wird die Kontrolle von Virusinfektionen hauptsächlich durch Immunisierungsvaccine erreicht. Beispielsweise erwiesen sich bei den wohlbekannten Leiden Poliomyelitis, Pocken, Masern und Influenza virale Vaccine als wirksam. In der Regel hatten jedoch virale Vaccine lediglich einen mäßigen Erfolg bei der Prophylaxe von Lebewesen. Jedes Vaccin wirkt in erster Linie gegenüber einem speziellen Virus und ist im Schutz, den es bietet, nicht heterophil. Infolgedessen boten Vaccine keine praktische Lösung gegenüber einer größeren Anzahl von übertragbaren Viren, auch wo diese begrenzt sind, wie z.B. allein auf Viren des Respirationstrakts.

Ein erster Schritt zur Kontrolle von -Viruskrankheiten und insbesondere der Verbreitung derartiger Viruskrankheiten war die Suche nach medizinischen oder chemotherapeutischen Mitteln, welche fähig sind, das wachstum von Viren zu hemmen und dadurch die Verbreitung von Krankheiten und weiteren Schaden für Zellen und Gewebe des tierischen Wirtes, welche noch nicht infiziert wurden, zu verhindern. Bislang wurde lediglich eine begrenzte Anzahl von Virusinfektionen, wie z.B. Pocken, asiatische Influenza und Herpes-Keratitis durch chemische antivirale Mittel verhindert. . Sulfonamide und Antibiotika, welche die Behandlung von bakteriellen Infektionen revolutioniert haben, weisen im wesentlichen keine Wirkung auf VirusInfektionen auf. Gewisse, durch große Viren verursachte Infektionen, wie z.B. Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und Trachoma wurden unter Verwendung von Antibiotika und Sulfonamiden erfolgreich behandelt. Die Mehrzahl der Virusinfektionen sprach jedoch auf einen Angriff durch Chemotherapeutika nicht an. Hieraus ergibt sich, daß ein Bedürfnis nach neuen Chemotherapeutika besteht, die gegenüber einem

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breiten Bereich von Viruserkrankungen wirksam sind, und die gleichzeitig nicht-toxisch gegenüber dem Wirt sind.

Es wurde nun als Ergebnis einer langen Reihe von Untersuchungen gefunden, daß eine neue Klasse von 3>9-bis-basischen Estern von 7H-Benz-^*de./-anthracen-7-on insbesondere als antivirale Mittel wirksam sind. Diese Verbindung sind gegenüber einem breiten Spektrum von Virusinfektionen wirksam und sie sind bei der Behandlung solcher Infektionen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch brauchbar-.

Die hier beschriebenen und beanspruchten' Benzanthracene sind neue Verbindungen, die bisher nicht beschrieben oder in der. Literatur erwähnt wurden. Die US-PSs 3 531 489 und 3 662 O62 beschreiben Ester von Fluoranthen und Fluoren-9-on, die als antivirale Mittel brauchbar sind. Die. bisbasisehen Ester der vorliegenden Erfindung leiten sich jedoch von einem völlig anderen 6,6,6,6-Ringsystem ab, das sich sowohl von dem Fluoren- als auch von dem Fluoranthen-Kern wesentlich unterscheidet. Es sind auch sonst keine Benzanthracefnderivate irgendeiner. Art bekannt, die als antiviral wirksam.beschrieben wurden. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum antiviraler Wirksamkeit in unterschiedlichen Ausmaßen, das nicht vorauszusehen war.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 3,9-bis-basisehe Ester von TH-Benz-^deJ-anthracen-T-on, die als antivirale Mittel brauchbar sind. Die erfinduhgsgemäßen Verbindungen können d.urch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

409826/Ϊ164 ^(l)

-H-

worin A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin sich die Doppelbindung in einer anderen als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, oder R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino-- oder Morpholinorest darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen sowohl die freien Basen als auch die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze der Verbindungen der vorstehenden Formel. Im allgemeinen sind die Salze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sand und die im Vergleich zu -ihren freien Basen höhere Schmelzpunkte und eine verbesserte Beständigkeit aufweisen.

Die erfindungsgemäßen tertiäramino-3₉9~bis-basischen Ester von 7H-Benz-/*de7-anthracen-7-on können hergestellt werden, indem man 7-Oxo-7H-benz-/de7-anthracen-3₅9-dicarbonsäure oder ein reaktionsfähiges Salz dieser Säure in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid umsetzt, wie durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird:

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HOOC

COOH

^Zi 0

I ν - U

I ,N-A-O-O

X-A-N

\z--^y

(111)

(IV)

In dem vorstehenden Reaktionsschema stellt das Symbol X ein Chlor- oder Bromatom dar und das Symbol A hat die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Symbole Z und Z., haben die gleiche Bedeutung wie die Symbole R und R. für die Formel (I), die vorstehend angegeben wurden, mit der Ausnahme, daß weder Z noch Z^ ein Wasserstoffatom darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man 7-Oxo-7H-benz-/de7-änthracen-3,9-dicarbonsäure oder ein reaktionsfähxges Derivat dieser Säure in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Kondensationsmittels mit einem Aminoalkanol umsetzt, wie durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird:

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,"Κ

(V)

N-A-O-C

- 6

+ HO-A-N_n ;

(Vl)

In dem vorstehenden Reaktionsschema bedeutet das Symbol Y ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxylgruppe,
während die Symbole A, R und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die primären und sekundären 3,9-bis-basischen Ester von 7H-Benz-/äeJ-anthracen-7-on können auch nach diesem Verfahren hergestellt v/erden, vorausgesetzt .daß die primären und sekundären Aminoalkohole in geeigneter Weise geschützt sind. Geeignete Schutzmittel sind solche, die eine Salzbildung bewirken, oder noch besser solche, die die Reaktion der primären oder sekundären Aminogruppe mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe, wie dem Carbobenzoxyrest, bewirken.

Um eine antivirale Wirkung zu erreichen, werden- die erfindungsgemäßen Verbindungen unter Anwendung einer Vielzahl von Zusammensetzungen einem geeigneten Wirt verabreicht. Derartige Zusammensetzungen können vor der Infektion als eine prophylaktische Anwendung oder Behandlung verabreicht werden, oder sie können dem Wirt als Heilanwendung

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oder Heilbehandlung im Anschluß an die Infektion therapeutisch verabreicht werden.

Die Erfindung umfaßt auch eine große Vielzahl von Arzneimitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können äußerlich oder örtlich direkt auf den Sitz der Infektion angewendet werden, oder sie können innerlich oder auf den Körper angewendet werden, unabhängig davon,*ob die Behandlung prophylaktisch oder zu Heilzwecken erfolgt. In jedem Fall wird eine Nachbildung des Virus gehemmt oder verhindert, so daß die verschiedenen Krankheitssymptome, die für die pathogene Virusinfektion charakteristisch sind, nicht mehr auftreten.

Wie aus der vorstehenden allgemeinen Formel (I) ersichtlich ist, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen je eine bis-basische Seitenkette in der 3- und 9-Stellung.des 7H-Benz-/"de_7-anthracen-7~on-kernes. Man kann die basische Seitenkette so auffassen, daß sie eine Esterbrückenfunktion enthält, die ein Ende einer Alkylenkette von bestimmter Länge mit dem 7H-Benz-jfde_7-anthracen- oder aromatischen Kern verbindet. An dem entgegengesetzten oder endständigen Ende der Alkylenkette sitzt eine basische primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe. Es ist weiter ersichtlich, daß die beiden basischen Seitenketten an den benzenoiden Teilen A und D des aromatischen Kernes sitzen.

Die Alkylengruppe, die die Aminofunktion von dem 7H-Benz-/de.7-anthracen-kern trennt, stellt eine geradkettige oder verzweigt-ketti'ge Alkylengruppe dar. Die beiden Alkylengruppen können gleich oder verschieden sein; vorzugsweise sind jedoch beide Gruppen gleich. Die Alkylengruppe besteht

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aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und trennt das beanchbarte Sauerstoffatom der Estergruppe von dem Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome, d.h., das Sauerstoffatom und das Stickstoffatom der Aminogruppe können nicht am gleichen Atom der Alkylengruppe sitzen. Beispiele für die verschiedenen Alkylengruppen, die durch das Symbol A dargestellt werden, sind: die Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Methyl-l,4-butylen- und die 3-Methyl-l,"5-pentylengruppe.

Die durch das Symbol' -N ) dargestellte Aminofunktion

kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein. Vorzugsweise ist jede Aminogruppe eine tertiäre Aminogruppe. Die Symbole R und R^ stellen entweder Wasserst off atome oder niedere Alkylgruppen dar. Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe", wie er hier für die basische Aminofunktion verwendet wird, betrifft Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen ₃ wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek-Butyl-, Isoamyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppe. Wenn R und R₁ jeweils niedere Alkylgruppen darstellen, liegt eine bevorzugte Ausführungsform vor.

Jedes der Symbole R und R.. kann auch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Beispiele für derartige Gruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, j Cyclopentyl-.und die Cyclohexylgruppe.

Die Symbole R und R^ können auch Alkeny!gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Abgesehen davon, daß die Doppelbindung vorhanden sein muß, muß diese Doppelbindung· in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenyl-

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_ Q —

gruppe, vorliegen, um eine Hydrolyse zu' verhindern» Beispiele für -derartige Gruppen sind die Allyl-, 3-Buteny.l- und die 4-Hexenylgruppe.

R und R^ können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verschiedene gesättigte monocyclische, heterocyclische Reste darstellen. Beispiele für derartige heterocyclische Gruppen sind die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder die Morpholinogruppe. Verbindungen, die diese Gruppen enthalten, sind leicht herzustellen und sind typische Beispiele für gesättigte monocyclische heterocyclische Reste, die allgemein anstelle der Diniederalky!aminogruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind,

Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden freien Basen: Bis-/3-(diäthylamino)-propyl7-?-oxo-7H-benz-/cLe.7-anthracen-3s9-dicarbonsäureester, Bis-/3-(dibutylamino)-propyl7-7-oxo-7H-benz-/'deJ-anthracen-3,9-dicarbonsäureester, Bis-/"M-(piperidino )-butyl7-r y-oxo-TH-benz-^eJ-anthracen-· 3,9-dicarbonsäureester, Bis-/2-(N-Cyclohexy 1-N-methylamino)-äthyl7-7-oxo-7H-benz-/de_7-anthracen~3,9~di carbonsäureester, Bis-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-7-oxo-7H-benz-/"deJ-anthracen 3,9-dicarbonsäureester, und Bis-(4-diallylamino-2-methylbutyl)-7-oxo-7H-benz-/deJ-anthracen-3,9-dicarbonsäureester.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" spll sich auf alle nicht-toxischen organischen oder ■ anorganischen Säureadditionssalze der durch Formel (I)" dargestellten Verbindungen beziehen. Beispiele für anorganische Säuren,, die geeignete Salze bilden, sind Chlorwasser st off säure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natraoxmmonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensülfat* Beispiele für organische Säuren,,die geeignete Salze" bilden, sind

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die Mono-j Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für derartige Säuren sind Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, -Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure_s Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können die Mono- oder die Disalze der Säuren gebildet werden, und diese Salze können in einer hydratisierten oder in einer praktisch wasserfreien Form vorliegen. Im- allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und die im Vergleich zu ihren freien Basen, im allgemeinen, höhere Schmelzpunkte und eine verbesserte chemische Beständigkeit aufweisen.

Die 3,9-Bis-basischen Ester von 7H-Benz-/de_7-anthracen-7-on können nach verschiedenen Veresterungsverfahren hergestellt werden. Die Veresterung kann durchgeführt werden, indem man 7-Oxo-7H-benz-/äeJ⁷-anthracen-3 ,9-dicarbonsäure (II) mit einem teriären Aminoalky!halogenid (III) umsetzt. Die 7-Oxo-7H-benz-_<fde7-anthracen-3,9"dicarbonsäure kann erhalten werden, indem man Im Handel erhältliches 3,9-Dibrom-7H-benz,-/deJ^r-anthracen-7~on unter Bildung des entsprechenden Dicarbonitrils mit Kupfer-1-'cyanid umsetzt. Das Dicarbonitril wird anschließend nach üblichen Verfahren hydrolysiert, wo-^ bei die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Oxo-7H-benz-/de7~ anthracen-3,9-dicarbonsäure (II) erhalten wird. Die Veresterung der Dicarbonsäure wird durchgeführt, indem man mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktions-

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gemisches während der Dauer von 1 Stunde bis etwa 5 Tagen umsetzt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Kondensationsmittels oder eines Katalysators durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel für die Veresterung sind z.B. die niederen Alkanole, wobei die Re aktion vorzugsweise etwa 6 bis etwa 18 Stunden lang in Ge genwart einer katalytischen Menge Benzyltrimethylammonium chlorid bei der Rückflußtemperatur von Isopropylalkohol durengeführt wird.

Eine andere Möglichkeit der Veresterung besteht darin, daß man 7-Oxo-7H-benz-/deJ-anthracen-3,9-dicarbonsäure oder das entsprechende Dicarbonylhalogenid (V) mit einem Aminoalkanol oder einem Säureadditionssalz eines Aminoalkanols (VI) umsetzt. Bei der Durchführung der Reaktion werden pro Mol Dicarbonsäure oder Dicarbonylhalogenid 2 oder mehr Mole des Aminoalkanols .oder seines Salzes eingesetzt. Es können verschiedene Lösungsmittel eingesetzt werden, wie z.B. Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran oder Toluol, wobei dafür Sorge getragen werden muß, daß jeg-' liches Wasser oder Alkohole, die in diesen Lösungsmitteln vorhanden sein können, entfernt werden. Die Reaktion kann in einem breiten Bereich von Temperaturen und Reaktionszeiten durchgeführt werden. Im allgemeinen wird eine Temperatur von etwa 20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des besonderen ausgewählten Lösungsmittels verwendet, wobei die Umsetzung während einer Dauer von etwa 1 bis 2k Stunden durchgeführt wird. Vorzugsweise wird die Reaktion etwa 1 bis etwa 4 Stunden lang in Chloroform als Lösungsmittel unter Verwendung eines T-Oxo-TH-benz-ZdeJ 3,9-dicarbonylchlorids oder -bromids mit einem Aminoalkanol bei Rückflußtemperatur durchgeführt;

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In den Fällen, in denen die basische Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, d.h. R und/oder R. Wasserstoffat.ome bedeuten, sollte die Aminogruppe zu=^ nächst mit einem geeigneten Blockierungsmittel geschützt werden, um eine Umwandlung in das entsprechende Amid zu verhindern. Zu den geeigneten Schutzgruppen gehören die Carbobenzoxy- und die p-Toluolsulfonylgruppe, die im Anschluß an die Veresterung leicht durch Bromwasserstoffsäure oder Phenol entfernt werden. Außerdem kann mit Erfolg die Bildung der Säureadditionssalze mit den primären oder sekundären Aminen.angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antivirale Wirkstoffe; vorzugsweise werden sie einem tierischen oder menschlichen ,Wirt verabreicht, um virale Infektionen zu verhindern oder zu hemmen. Unter dem Begriff "Wirt" werden jedes lebensfähige biologische Material, intakte Tier oder Menschen verstanden, welche fähig sind, die Bildung von Interferon zu verursachen, und die als Träger für eine Virusreplikation dienen. Der Wirt kann von tierischem oder säugetierischem Ursprung sein, Beispiele für derartige Wirte sind: Vögel, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Frettchen, Wüstenrennmäuse, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde und Menschen. Andere lebensfähige biologische Materialien, Wie sie bei der Herstellung von Väccinen verwendet werden _t können auch, als Wirt dienen. So erwiesen "sich aus organischeil Geweben, wie z.B. Nieren- oder Lungengewebe von Säugetieren, hergestellte Gewebekulturen ebenso wie aus embryonalen Geweben hergestellte Kulturen, wie sie aus amniotischen Zellen oder aus der allantoischen Flüssigkeit von Küken erhalten v/erden, als brauchbare Wirte. -

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Die Behandlung von Vireninfektionen umfaßt sowohl die Verhinderung als auch die Hemmung charakteristischer Krankheitssymptome bei einem Säugetier als Wirt, welches gegenüber dem Angriff eines pathogenen Virus anfällig ist. Beispiele für VirusinfektIonen bei Säugetieren_a die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert oder gehemmt werden können"* sind Infektionen, vrelche durch Picornaviren, wie z.B. das Encevphalomyocarditis—Virus, Myxoviren, wie z.B. das. Influenza A₂ (Jap/3O5)"~ Virus, Arboviren, wie z.Bi da's". Semliki-Forest-Virus, die Gruppe der Herpes-VIren, einschließlich Herpes-simplex, und durch.Pockerr/iren, z.B. Vaccinia IHD₃ verursacht werden. Beispielsweise verzögern oder verhindern vollständig die erfindungsgemäßen Verbindungen den Todeseintritt, v?enn sie oral oder subkutan in verschiedenen Dosen, entweder kurz vor oder nach einer tödlichen Inokulation eines iieurotropen Virus, wie z.B. Encephalomyocarditis-Virus, mit einer LE),-q von .

,5 bis 50, Mäusen verabreicht werden. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden in der Regel in Zusammensetzungen verabreicht, Vielehe eine 0,15 /5~Ige wässrige Hydroxyäthylcellulose-Lösung als Verdünnungs-.mittel, enthalten, während die freien Basen im allgemeinen, in Zusammensetzungen verabreicht werden, welche eins 10 #-ige wässrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels .als Streckmittel enthalten, um die Solubilisierung der . Verbindung zu unterstützen. In der Regel werden 10 Mäuse in jeder behandelten Gruppe verwendet, und 20 Mäuse dienen als Kontrollgruppe. Zur Zeit der Verabreichung wird das Test virus titriert, um die Wirksamkeit oder den LD^₀-Wert für das besonderen Virus, das als Infektionsursache benutzt wird, zu bestimmen. Den Kontrolltieren wird ein Placebo verabreicht, der ein identisches Volumen des Trägers ohne den wirksamen.Bestandteil enthält. Aufgrund der tödlichen Natur des angewandten Testsystems wird die antivlrale Wirksamkeit der Testverbindung durch einen nebeneinander laufenden Vergleich der behandelten überlebenden Tiere mit der unbehandelten Kontrolltiergruppe augenfällig zum Ausdruck gebracht.

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Viren des Respirationstrakts, wie z.B. das Influenza Ap (Jap/3O5)-Virus, welche für die Testtiere auch tödlich sind, werden durch intranasale Instillation verabreicht. Derart infizierte Tiere bekommen die Wirkstoffe auf die gleiche. V/eise wie das Testvirus verabreicht, und es wird xiieäerum ein nebeneinander laufender Vergleich der überlebenden behandelten Tiere mit den unbehandelten Kontrolltieren vorgenommen.

Auf λ noch nicht geklärte Weise überlebt bisweilen eine mit Eneephalomyocarditis-Viren oder Influenza-Viren töd— lieh infizierte Maus ohne weitere Behandlung. Das kann das Ergebnis einer früheren, die Bildung von Interferon verursachenden Infektion bei der Maus, vielleicht die Folge gewisser genetischer Faktoren oder auch von anderen, bisher ungeklärten natürlichen Abwehrmechanismen sein.. Aus diesem Grund ist die ausgewählte Kontrollgruppe Von genügender Größe, um den Einfluß einer derartigen Überlebenschance auf die Testergebnisse statistisch auf einen .vernachlässigbaren Wert herabzusetzen; ' .

Das Vaecinia-Testvirus ist typisch für Viren vom dermatotrophen Typ, welche auf die Behandlung mit Zusammensetzung^ansprechen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten. Das Vaccinia-Virus ruft im allgemeinen bei ■ · der Maus eine nicht tödliche Infektion hervor, und führt zurlcrankhaften Veränderungen des Schwanz es, wenn das · Virus subkutan am Mäuseschwanz verabreicht wird. Die Verbindungen werden entweder oral oder subkutan, und zwar entweder vor oder nach der Vaccinia-Infektion^verabreicht. Die krakhaften Schwanzveränderungen werden am 8. Tag nach der Infektion gegenüber unbehandelten Tieren, die als Kontrollgruppe dienen, subjektiv bewertet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in unterschiedlichem Ausmaß gegenüber einem oder allen dieser Testviren wirksam.

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Die Art der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe kann nicht streng definiert werden. Unter anderem können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung von Interferon in einem lebensfähigen Wirt hervorrufen. Interferon ist eine biologische Substanz von unbekannter chemischer Struktur, vermutlich von proteinartiger -Natur, die durch Wirtszellen auf eine virale Infektion hin gebUdet wird. Das so gebildete Interferon wirkt, indem es die Bildung einer das Virus hemmenden Substanz ver- '" ursacht, welche.in einer noch nicht bekannten Weise die intracellulare Vermehrung des Virus hemmt, ohne daß es anscheinend eine Inaktivierungswirkungvper se auf das Virus ausübt. Einige Viren, welche gegenüber der Repli- , kationshemmung durch Interferon anfällig sind, sind in der Monographie Horsfall und Tamm, "Viral and Rickettsial •Infections of Man", 4. Aufl. (1965), J-.B. Lippincott-Company, S. 328 -.329 beschrieben. ..

Wie zuvor erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht v/erden, um die Verbreitung von ansteckenden Viruserkrankungen zu verhindern, oder sie können therapeutisch zu Heilzwecken einem schon infizierten Wirt verabreicht werden. Bei der prophylaktischen Verabreichung wird es bevorzugt, daß diese innerhalb von 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtes mit einem pathogenen Virus vorgenommen wird. Wenn die .' erfindungsgemäßen.Verbindungen zwecks einer Heilwirkung verabreicht werden, wird es bevorzugt, daß die Verabreichung innerhalb von einem bis 2 Tagen nach der Infektion des Wirtes vorgenommen wird, um die maximale therapeutische · Wirkung zu erzielen. ■

Die zu verabreichende Dosierung hängt von solchen Para-•metern, wie dem besonderen Virus, für den entweder eine

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Behandlung oder Prophylaxe gewünscht xdLrd, der Art des infizierten Lebeiuesens, dessen Alter, Gesundheitszustand, Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, gegebenenfalls einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Eine Tagesdosis der Wirkstoffe beträgt in der Regel etwa' 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht. Beispielsweise betragen Dosierungen des zu verabreichenden Wirkstoffs zur intravenösen Behandlung etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht; zur intraperitonealen Verabreichung etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht; zur subkutanen Verabreichung etwa 0,1 mg bis etwa. 250 mg/kg Körpergewicht; zur oralen Verabreichung etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht; zur internasalen Instillation etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und zur Aerosol-Inhala-•tionstherapie in der Regel-etvra 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. " - - - . ' , ' .

Die neuen Verbindungen können auch in verschiedenen Dosierungseinheitsformen verabreicht werden, ZiR». orale Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klaren flüssigem Lösungen und Suspensionen; parenterale Zusammensetzungen^in Form von intramuskulären, intravenösen oder intradermalen ' Zubereitungen und topische Zusammensetzungen in Form von Lotionen, Creme.s oder Salben. Die Menge an Wirkstoff, . welche in jeder Dosierungseinheitsform vorliegt, schwankt selbstverständlich in weiten Bereichen, und zwar in Abhängigkeit von der verwendeten Dosierungseinheit, dem behandelten Tier oder Menschen als Wirt sowie der Art der Behandlung, d.h., je nachdem ob sie prophylaktisch oder therapeutisch ist. So kann eine besondere Dosierungseinheit von etwa 2,0 mg bis über 3>0 g Wirkstoff, zusätzlich zu den hierin enthaltenen pharmazeutischen Excipientien; enthalten. ...

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Die neuen Verbindungen können zusammen oder im Gemisch mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien angewandt· werden. Geeignete feste Excipientien umfassen Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete flüssige Excipientien umfassen Wasser und Alkohole, wie z.B. Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenalkohole, entweder mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels. In der Regel umfassen.die bevorzugten flüssigen Excipientien, insbesondere für- injizierbare Zubereitungen, Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose—und Glycollösungen* wie z.B. eine wässrige Propylenglycollösung oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglycol. Flüssige Zubereitungen, ; welche als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden,· enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-^, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew."-?,-Wirkstoff in Lösung. Bei gewissen topischen und parenteralen Zubereitungen,, werden als Trägerstoffe oder Excipientien verschiedene öle verwendet. Beispiele für derartige öle sind Mineralöle, Glyceridöle,wie z.B. Specköl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl. ■

Eine bevorzugte 'Verabreichungsmethode für die erfindungs-/gemäßen Verbindungen ist die orale, entweder in einer festen Dosierungsform, wie einer Tablette oder Kapsel, oder in einer flüssigen Dosierungsform,wie einem oralen Elixier, Sirup, oder einer oralen Suspension oder Emul- ." sion. In einer oralen flüssigen Zusammensetzung beträgt " in der Regel die Wirkstoffkomponente etwa 0,5 bis etwa 10 Gevi.-%. Der pharmazeutische Träger ist in derartigen Zusammensetzungen in der Regel wässrig , wie z.B. aroniatisiertes V/asser, ein Sirup auf Zuckerbasis oder ein pharmazeutischer Schleim« Für unlösliche Verbindungen können Suspensionsmittel sowie Mittel zur Viskositätsregulierung, wie z.B. Magnesiumaluminiuiasilikat oder Carboxymethyicellulsoe_/ zugesetzt werden. Es können ferner Puffer, Konservierungsstoffe₃ Emulgatoren und andere . Excipientien zugesetzt werden.

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Zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, beträgt der Anteil an Wirkstoff etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-^, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew. —%,der flüssigen Zusammensetzung. Um eine Reizung an der Injektionsstelle herabzusetzen oder ganz auszuschalten, können derartige Zusammensetzungen nicht-ionische oberflächenaktive Mittel mit einem Hydrophilen-Lipophilen·=" Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. . Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in derartigen Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew. -%, Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges mit dem zuvor genannten HLB, oder ein Gemisch von 2 oder mehreren ; ; Komponenten mit dem gewünschten HLB sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die bei parenteralen Formulierungen brauchbar sind, sind die Klasse der Polyoxyäthy lensorbitanf ett säureester .,"wie z.B. Sorbitanmonooieat und die hochmolekularen Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, welche durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Konzentration des Wirkstoffs in diesen verschiedenen parenteralen Dosierungsformen schwankt innerhalb eines Bereiches von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% der gesamten Formulierung» wobei die restliche .Komponente bzw.-restlichen Komponenten aus einem der zuvor genannten flüssigen pharmazeutischen Exeipientien bestehen. .

Die neuen Wirkstoffe können auch direkt mit Tierfutter vermischt oder.in das Trinkwasser von Tieren einverleibt werden. Für die meisten Zwecke wird eine Menge an Wirk- · stoff verwendet, die eine Wirkstoffmenge von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 Gew.-^, vorzugsweise etwa 0,001,bis-etwa 0,02 Gew.-JS, " .. - · bezogen auf

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das Gesamtgewicht der Futteraufnahme, zur Verfügung stellt. Die Wirkstoffe können in Tierfutterkonzentrate, die zur Verwendung durch den Landwirt oder Viehzüchter zur* Einverleibung in. geeignete«Mengen in das Endtierfutter geeignet sind, eingemischt werden. Diese Konzentrate umfassen gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-% Wirkstoff, welcher mit einem fein-verteilten festen Trägerstoff .oder Mehl, wie z.B. Getreide-, Mais-, Sojabohnen- oder Baum-, wollsamenmehl, vermischt ist. In Abhängigkeit von dem. besonderen zu fütternden Tier, können auch Nährstoffe .· und Füllstoffe zugesetzt v/erden, wie z.B. vermahlenes Getreide, Holzkohle, Puller's-Erde, Austernschalen sowie fein-verteilter Attapulgit oder Bentonit. · . ^:

Zur- Verwendung als Aerosol- können die Wirkstoffe in einen geeigneten Druckbehälter zusammen mit einem wässrigen oder flüchtigen Treibmittel abgefüllt werden. Eine Öffnung im Behälter, von dem die Wirkstoffe zweekmäßigerweise in Form eines Sprays, einer Flüssigkeit, einer». Salbe oder eines Schaumes abgegeben werden, ist mit einem zweckmäßigen Ausstoßventil versehen. Weitere Hilfsmittel, wie z.B. Co-Lösungsmittel, Benetzungsmittel und Bakterizide können erforderlichenfalls verwendet/ werden. Normalerweise ist das benutzte Treibmittel ein Flüssiggas, vorzugsweise ein Gemisch von Fluorkohlenwasserstoffen . niederen Molekulargewichts. Diese Halogenalkane sind ■ deshalb bevorzugt, weil sie mit den neuen. Wirkstoffen verträglich sind, und weil sie beim Aufbringen auf die Hautoberfläche nicht reizen. Andere brauchbare Treibmittel sind z.B. die Gase Ethylenoxid, Kohlendioxid, Propan und Stickstoff. ^ . . _

Die Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert. .

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Beispiel 1 7-Oxo-7H-benz-Z*de7-anthracen-3_>9"diearbonitril

Ein Gemisch aus 25 g (0,064 Mol) 3,9~Dibrom-7H-benz-/de7-anthracen-7-on, 14,3 g (0,16 Mol) Kupfer-I-cyanid und 70 ml Benzyleyanid wurde 15 Minuten lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt und anschließend auf etwa 100⁰C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit 40 ml Benzyleyanid und anschließend mit Aceton gewaschen, wobei' das gewünschte 7-Oxo-7H-benz~/de_7-anthracen-3,9-dicarbonitril mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300 C erhalten wurde.

Beispiel 2 .

7-Oxo-7H-benz-irde7-anthracen-3s9~dicarbonsäure

Ein Gemisch aus 23,0 g (0,082 Mol) 7-Oxo-7H-benz-/de7-anthracen-3j9~dicarbonitril, hergestellt nach dem vorstehenden Beispiel, 15 ml Wasser und 45 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rühren auf 212°C erhitzt. Es trat ein beträchtliches Schäumen auf, worauf das Erhitzen eingestellt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 250 ml entionisiertem Wasser versetzt, und das Reaktionsprodukt wurde durch Filtration entfernt. Das filtrierte Produkt wurde mit Wasser gewaschen und in 250 ml Wasser mit einem Gehalt von 33 ml 20 #-igem Natriumhydroxid gelöst'. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, und das Piltrat wurde mit Salzsäure auf Kongorot angesäuert. Die 7-Oxo-7H-benz-/"de_7-anthracen-3,9-dicarbonsäure, die ausfi-el, wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet.

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_ p-j

Beispiel 3

Bis-^3-(dibutylamino)-propyl7-7-oxo-7H-benz-^de7-anthracen-3,g-dicarbonsäureester-dihydrochlorid-hydrat

Ein Gemisch aus 6,0 g (0,019 Mol) 7-Oxo-7H-benz-/fdeJ-anthracen-3i9~dicarbonsäure, hergestellt nach dem vorhergehenden Beispiel, 9,2 g (0,045 Mol) (3-Chlorpropyl):-dibutylamin, 200 ml Isopropy!alkohol und 0,2 ml einer 60 #-igen wäßrigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumchlorid wurde 24 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Holzkohle behandelt, während es noch heiß war, und sodann durch eine Schicht Biatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit trockenem Äther versetzt, bis es sich zu trüben begann, und das Gemisch wurde langsam abgekühlt. Der erhaltene olivfarben bis graubraun gefärbte'Niederschlag wurde abfiltriert, mit weiterem trockenen Äther gewaschen, 1 mal aus Isopropy!alkohol und weitere 3 mal aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhielt als Produkt Bis-^-(dibutylamino)-propy 17-7-oxo-7H-benz-^cie/-anthracen-3 ,9-dicarbonsäureester als ein hydratisiertes Dihydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 196,5°C, λ ®>* ^{n HC1} =244, und E J * = 4O9-

Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch das vorstehend als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-chlorpropyl)-dibutylamin durch eine äquimolare Menge der folgenden Amine ersetzt wurde: N-(3-Chlorpropyl)-piperidin, N-(3-Chlorpropy1)-diallylamin, N-(3-Chlorpropy1)-N-methy1-cyelohexylamin oder 3-Chlor-N,N-diäthyl-2,2-dimethyl-propy1-amin, wurden die folgenden bis-basischen Ester von 7H-Benz-Z<ieJ~anthracen-7-on erhalten: Bis-(3-piperidinopropyl)-7-oxo-7H-benzrdeJ-anthracen-3 ₃9'-dicarbonsäur ees t er-dihy dr ochlorid^ Bis- /3- (diallylamino)-propy3J-7-oxo-7H-benz- fäejanthracen-3,9-dicarl)onsäiireester-dieydrochlorid,

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eyelohexyl-N-methy!amino)-propyl7-7~oxo~7H-benz-£ά ejanthraeen-3,9-diearbonsäureester-dihydroehlorid oder Bis-/*3-(diäthylaraino)-2,2-dimethylpropyl7-7~oxo-7H-benz Z"de_7-anthracen-3,9-dicarbonsäuree.ster-dihydrochlorid.

Beispiel-4

Bis-(2-piperidinoäthyl)-7-oxo-7H-benz-Z'de.7-anthracen*' 3 ^"dicarbonsaureester-dihydrochlorid

Eine Probe von ^-J^ säure wurde mit einem Überschuß an Thionylchlorid und einer Spur Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf Rüekflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt _Λ wobei das Bis-säurechlorid als Rückstand zurückblieb. 27 g (0,05 Mol) des Bis-säurechlorides wurden unter Rühren in 1 1 Chloroform (kohlenwasserstoff -stabilisiert , über Molekularsieben aufbewahrt) gelöst und mit 12,9 g (0,1 Mol) 2-Piperidinoäthanol behandelt, und das Gemisch, wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung behandelt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter Verwendung einer'ätherischen Chlorwasserstofflösung auf Kongorot angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mehrmals aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert, wobei der gewünschte Bis-(2-piperi- dinoäthyl)-7-oxo-7H-benz-/äe7~anthraeen-3,9 -dicarbonsäureester in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten wurde.

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Beispiel 5

Bis-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-7-oxo-7H-benz-Z"de7-anthraeen-3)9~dicarbonsäureester-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 16,8 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,2-dimethyl-1-pentanol-hydrochlorid und 27 g (0,05 Mol) 7-Oxo-7H-benz-Zde_J7-anthracen-3,9-dicarbonylchlorid in 600 ml Chloroform (kohlenwasserstoff-stabilisiert, über Molekularsieben aufbewahrt) wurde 2k Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum vom größten Teil der flüchtigen Bestandteile befreit, und der verbleibende Rückstand wurde durch Umkristallisation aus einem · GEmisch aus Methanol und Äther gereinigt, wobei der gewünschte Bis-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-7-oxo-7H-benz~ /de7-anthracen-3,9~dicarbonsäureester in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten wurde·.

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

30 Mäuse mit einem Gewicht von jeweils etwa 12 bis 15 g wurden in 2 Gruppen, eine Kontrollgruppe, die 20 Tiere, und eine Testgruppe, die 10 Tiere umfaßte, unterteilt. Alle Tiere wurden mit einer tödlichen Dosis (8 LD₁.-.) von Encephalomyocarditis-Viren infiziert. Die Testgruppe der Tiere wurde sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch unter Verwendung einer parenteralen Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bis-/3~ (dibutylamino)-propyl_7-7-oxo-7H-benz-/de7-anthracen-3,9-dicarbonsäureester-dihydrochlorid-hydrat als Wirkstoff behandelt, welches in einer

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0,15 #-igen wäßrigen Lösung von Hydroxyäthylcellulose gelöst war. Die Zusammensetzung enthielt den Wirkstoff in einer solchen Menge, daß jede Dosierung 0,25 nil enthielt, was einem Dosierungsgrad von 50 mg/kg entspricht» Die Kontrollgruppe erhielt ein subkutanes Placebo, enthaltend das gleiche Volumen des Streckmittels,jedoch keinen Wirkstoff, über einen Zeitraum von 10 Tagen durchgeführte Beobachtungen ergaben, daß alle Kontrolltiere innerhalb von *J bis 5 Tagen verendeten, während die behandelte Tiergruppe während eines statistisch längeren Zeitraums überlebte.

Beispiel 7 Herstellung einer Formulierung für Kapseln

Eine typische Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

pro Kapsel

(a) Bis- ΖΓ2- (diäthy lamino) -äthy 17-7-oxo-7H-benz-/HeJ-anthracen-3,9-dicarbonsäureester-dihydrochlorid 200 mg

(b) Talcum 35 mg

Die Formulierung wurde hergestellt, indem man die beiden Bestandteile (a) und (b) in Form von trockenen Pulvern durch ein feinmaschiges Sieb gab und anschließend gut mischte. Das Pulver wurde dann mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel in Hartgelatinekapseln Nr. 0 eingefüllt .

Auf ähnliche Weise wurden Weichgelatinekapseln hergestellt,

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wobei jedoch das Talcum weggelassen wurde. Das trockene Pulver von Bis-/2-(diäthylamino)-äthyl7-7-oxo-7H-benz-/de7~anthracen-3^-dicarbonsäureester-dihydrochlorid kann granuliert, grob geschrotet oder als Preßling in die Umlaufform oder Plattenpreßform, in der die -Weichgelatinekapsel hergestellt wird, direkt eingefüllt werden.

Beispiel 8 Herstellung einer Tablettenformulierung

Eine typische Zusammensetzung-für Tabletten wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

pro Tablette

(a) Bis-Z~2-(dimethylamine )-äthyl7-7-oxo-TH-benz-Zdey-anthracen^^-dicarbonsäureester-dihydrochlorid

(b) Weizenstärke und granulierte Stärke-(C) Lactose ' P^{aste (1}° * ^w./Vol.) (d) Magnesiumstearat

Das durch Mischen von Lactose, Stärke und einer granulierten Stärkepaste erhaltene Granulat wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und dem Magnesiumstearat gemischtDas Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, die jeweils 150 mg wogen.

Beispiel 9 Herstellung einer Formulierung für einen oralen Sirup

Ein 2 #-iger (Gewicht/Volumen) Sirup von Bis-/3-(dimethylamino)-propyl7-7-oxo-7H-benz-Zde7-anthracen-3,9-dicarbon-

IGO	mg
15	mg
33	»5 mg
1	,5 mg

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säureester-dihydrochlorid wurde nach üblichen pharmazeutischen Techniken aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Gramm

(a) fein zerteiltes Bis-Z~3-.(dimethylamino)-propy 17-7-oxo-7 H-rbenz-ZcIeJ-anthracen-3,9-dicarbonsäureester-dihydrochlorid 2,0

(b) Saccharose 33,3

• (c) Chloroform . 0,25

(d) Natriumbenzoat ' 0,4

(e) Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02

(f) Vanillin ■ 0,04

(g) Glycerin 1,5 (h) gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 10

Herstellung einer Formulierung für eine parenterale Emulsion

Eine typische ,Zusammensetzung für eine Emulsion,- die parenteral injizierbar ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

jeder ml

enthält Bestandteile Menge

50 mg Bis-Z3-(dibutylamino)-propy17-7-oxo-7H-benz-^de_7-anthracen-3,9-dicarbonsäureester-dihydroehlorid j 1,000 g 100 mg Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat 2,000 g 0,0064 mg Natriumchlorid 0,028 g

Injektionswasser auf " 20,000 ml

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Die parenterale Zusammensetzung wurde hergestellt, indem man 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser, welches zur Injektion geeignet ist, auflöste. Das Polyoxoäthylensorbitanmonooleat wurde mit dem Wirkstoff vermischt, und eine Menge der zuvor hergestellten wäßrigen Natriumchloridlösung, die ausreichte, um ein Gesamtvolumen von 20 ml herzustellen, wurde zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde geschüttelt und während 20 Minuten bei 110⁰C und bei einem Dampfdruck von. 2,08 kg/cm im Autoklaven gehalten. Die Zusammensetzung kann in einer einzigen Ampulle zur Verwendung für Mehrfachdosierungen oder in 10 oder 20 einzelne Ampullen zur Verwendung als Einmaldosierungseinheiten abgefüllt werden.

Beispiel 11 Herstellung einer Pulverformulierung

Eine typische Formulierung für ein Streupulver zur ort- . liehen Anwendung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: ·

pro Kilogramm

(a) Bis-/3-(diäthylamino)-propy17-7-oxo-7H-benz-Zde_7-anthracen-3,9-dicarbonsäureester-dihydrochlorid · 20 g

(b) Silica-Aerogel 98O g

Das Streupulver wurde durch inniges Vermischen der Bestandteile hergestellt. Das erhaltene Gemisch wurde anschliessend in geeignete Verteilungsgefäße (dispensing containers) abgepackt.

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Claims (5)

Pat entansprüehe

1. Bis-basische Ester von TH-Benz-ZdeJ-anthracen-7-on mit der allgemeinen Formel:

worin A einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 2 bis.6 Kohlenstoffatomen darstellt, R und R₁ ■ jeweils V/asserstoffatome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen sich die Doppelbindung in einer anderen als -der 1-Stellung der Alkeny!gruppe befindet, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. ■

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R und R. niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

C-O-(CH₂) -N(n-C₄Ho)

O
(P-C₄H₉) N-(CH₂) -0-C

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4., Verfahren-: 21a? Herst eZInng: der Verbindungen; nadi Ansprueh I_x, daidurch. getennselchixet:,, daß; man 7Γ-οχα-ΤΗ— benz~/d~ej-anthracene *^ mit einem tertiären

AminoalkylhalogEnid der" allgemeinen^ FoxmeOl:: - ·

umseirzt, worin: H und! B* δ KohlenatoiiTfaitQiJien.,; stoff atomen _t ÄliE:enylgrup;pe;n. mit; bei eierten sic-ht die/ (fcr !-Stellung zusammen: mit dient äsn Pyrrolidinxi-j.

ten,.A ein

nüetfeue- ÄI&yü;gCTap:p;en[ mit 1

fe mäit J bis S KOIxlen

bis 6.
in eirrea? -

bef inäetj, oder/ K und; R^ ^ an das "sie gebunden s-iriä* o- oäer HofFpiialinorest bedeu

Alkylen-

rest mit' 2 bis.6 Köhlenat'o-ffatomen ist und X. ein Clilor^- '■ oder Bromatom bedeutet.,/und; das erhaltene EroduJct isoliert«

5. :;Verfahren nach Ansprueh H_x dadurch gekennzeichnet_y daß man als tertiäres Aminoalkyihalogenid (3;-GhlorprOpyL)-dibutylamin verviendet.

6L Antivirales Mittel, dadurch gekennzeichnet, tfaiS es eine Verbindung nacte Ansprueh 1 und; einen pharmazreufeisehen: Träger enthält., '

7» Antivirales Mittel naeh Anspruch &_r; dad;ureh gekennzeichnet,, daß es in_: Einheitsdosierungsform: 2 mg: bis 3. g der- Verbindung: nach. Anspruch 1 und einen, pharmazeutischen Träger enthalt.,

Iöff..

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