DE2362599A1 - Neue 3,6-bis-basische alkane von carbazol sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

lECHTSÄNWÄlTE '

OR. MM. OJPUCHEM. WAITER Bill ^: *_ΛΛ

ALFREOiHOEPREMER . 2362533

Dr. jür. dipl.-chem. h.-j. wolf?

or. M «ans cns. B£ii U.Dez.1973

«3 fSAmtUKl AM MAIN-HÖCHfl

AKlOJiSIRASSE»

-Unsere Nr. 18 959

Richardson-Merrell Inc. New York, N. Y-, V-St.*A.

Neue 3₉6-t)is-basische Alkane von Carbazol sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft neue bis-basische Alkane von Carbazol sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Verbindungen sind brauchbar als antivirale Mittel, welche Viren hemmen oder inaktivieren, wenn sie einem infizierten oder nicht-infizierten Wirt verabreicht werden. Es gibt eine wachsende Anzahl von Informationen, daß Viren eine entscheidende Rolle bei einer gro&en Anzahl von Erkrankungen spielen, von denen einige die ernsthaftesten menschlichen Leiden darstellen. Arthritis, juvenile Arthritis, Diabetes, Hodgkin'sche Krankheit sowie verschiedene immunologische Erkrankungen und Degenerationsleiden des Zentralnervensystems wurden mit Viren als verursachendes Prinzip in Verbindung gebracht.

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Derzeit wird die Kontrolle von Virusinfektionen hauptsächlich durch Immunisierungs vac cine erreicht. Beispielsweise erwiesen sich bei den wohlbekannten Leiden Poliomyelitis, -Pocken., Masern und Influenza, virale Vaccine als vrirksam. In der Regel hatten jedoch virale Vaccine "lediglich einen mäßigen Erfolg bei der Prophylaxe von Lebewesen. Jedes Vaccin wirkt in- erster Linie gegenüber einem speziellen Virus und ist im Schutz, den es bietet, nicht heterophil. Infolgedessen boten Vaccine keine praktische Lösung gegenüber einer größeren Anzahl von übertragbaren Viren, auch wo diese begrenzt sind, wie z.B. allein auf Viren des Respirationstrakts. . .

Ein erster Schritt zur. Kontrolle von Viruskrankheiten und insbesondere zur Verbreitung derartiger Viruskrankheiten war die Suche nach medizinischen ©der chemotherapeutischen Mitteln, welche fähig sind, das Wachstum von Viren'und dadurch die Verbreitung von Krankheiten und weiteren Schaden für Zellen und Gev/ebe des tierischen Wirtes, Vielehe noch nicht infiziert wurden, zu verhindern» Bislang wurde lediglich eine begrenzte Anzahl von Virusinf ekt'ionen , wie z.B. Pocken, asiatische Influenza und Herpes-Keratitis durch chemische antivirale Mittel verhindert. Sulfonamide und Antibiotika, welche die Behandlung von bakteriellen Infektionen revolutioniert haben, weisen im wesentlichen keine Wirkung auf Virusinfektionen auf. Gewisse, durch große Viren verursachte Infektionen, wie z.B. Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und Trachoma wurden unter Verwendung von Antibiotika und Sulfonamiden erfolgreich behandelt. Die Mehrzahl der· Virus Infektionen sprach jedoch auf einen Angriff durch Chemotherapeutika nicht an. Hieraus ergibt sich, daß ein Bedürfnis nach neuen Chemotherapeutika besteht, die gegenüber einem' breiten Bereich von Viruserkrankungen wirksam sind, und die gleichzeitig nicht-toxisch gegenüber dein Wirt sind.

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Als Ergebnis einer langen Reihe von Untersuchungen wurde nun eine neue Klasse von 3,6-bis-basischen Alkan-Deriväten von Carbazol gefunden, die besonders brauchbar als antivirale Mittel sind. Diese Verbindungen erwiesen sich wirksam gegenüber einem breiten Spektrum von Virusinfektionen und sind brauchbar zur prophylaktischen als auch therapeutischen Behandlung derartiger Infektionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu; sie:wurden in der.Fachliteratur bislang noch nicht besehrieben. Sie besitzen ein breites Spektrum antiviraler Wirksamkeit in verschiedenen Graden, was aufgrund des Standes der Technik nicht vorhersehbar war.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

in der A eine gerade oder verzweigte. Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine.-.Älkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung in einer anderen als in der 1-Stellung der Alkenylgruppe sich befindet; R und R^ zur sammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden'sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder Piperidinorest; und

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R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis i| Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze.

Die erfindungsgemäßen 3,6-bis-basisehen Alkane von Carbazol werden durch Reduktion der entsprechenden 3 »6-bis-basischen Ketone von Carbazol mit Hydrazin in Gegenwart einer starken Base nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt:

IN-B-C

R₁

A-N,

Starke. Base

Im obigen Schema haben die Symbole A, R, R₁ und Rp vorgenannte Bedeutungen, und B stellt eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar. Die 3,6-bis-basischen Ketone von Carbazol der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsstoffe in der obigen Umsetzung brauchbar sind, sind als bevorzugte Verbindungen in der

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OS-PA. 57 780 vom 23. Juli 1970 offenbart.'

Um eine antivirale' Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu* erreichen, werden diese unter Verwendung einer Vielzahl von Zusammensetzungen einem geeigneten Wirt verabreicht. Derartige Zusammensetzungen können entweder vor einer Infektion, zur prophylaktischen Anwendung oder Behandlung,_roder therapeutiseh nach einer Infektion, zur kurativen. Anwendung oder Heilbehandlung., verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch äußerlich oder topisch direkt auf den Infektionsherd aufgebracht werden, oder sie können innerlich oder systemisch verabreicht werden, ungeachtet der Tatsache, ob die Behandlung prophylaktisch oder kurativ ist. In jedem Falle wird die Replikation des die Infektion bedingenden Virus gehemmt oder verhindert, mit dem Begleitergebnis, daß die verschiedenen, für die pathogene Virusinfektion charakteristischen Erkrankungssymptome nicht mehr vorliegen. , '

Wie aus der allgemeinen Formel I hervorgeht, bestehen die basischen Alkangruppen, mit.denen der Carbazolring substituiert ist, aus einer basischen Aminogruppe, weiche von dem Carbazolkern durch eine Alkylenkette einer zuvor definierten Länge getrennt ist, wobei jeweils eine der basischen Alkylengruppen an einem der beiden Benzolkerne des Carbazolrings angeordnet ist. ·

Die. Alkylenkette, welche die Aminogruppe vom tricyclischen Ringsye tem trennt,... umfaßt 2 bis 6 Kohlenstoff atome und stellt eine gerade oder eine verzweigte Alkylenkette dar>. Die Alkylengruppen können gleich .oder verschieden

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sein; Vorzugspreise jedoch sind beide Gruppen gleich. Beispiele für verschiedene Alkylengruppen, welche durch das Symbol A dargestellt sind, sind: die Äthylen-; 1,3-Propylen-, !,^-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Methyl-l,4-butylen- und 3-Methyl-l,5~pentylengruppe.

Die basische Aminogruppe kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein. Vorzugsweise ist jede der

durch das Symbol -My , dargestellte Amxnogruppe

\ i

eine tertiäre. Die Symbole R und R₁ stellen entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe dar. Unter dem Begriff niedereAlkylgruppe, wie er bezüglich der Aminogruppen benutzt wird, sind Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für derartige Gruppen sind gerade oder verzweigte Alkylrest^ wie z;B. der Methyl-, Äthyl-, 3~Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isoamyl-, n-Pentyl- und n-Hexylrest. Verbindungen, bei denen R und R- .jeweils eine niedere Alkylgruppe darstellen, sind bevorzugt.

R und R₁ der basischen Aminogruppe können jeweils auch eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Derartige Gruppen sind z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.

R und R₁ können auch eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Darüberhinaus:muß die Doppelbindung in einer derartigen Gruppe in einer anderen als in der 1-Stellung insofern stehen, als jede Ungesättigtheit an dieser Stelle leicht hydroIysierbar ist. Beispiel für derartige Gruppen sind die Allyl-,

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3-Butenyl- und die■4-Hexenylgruppe.

R und Ri können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verschiedene gesättigte, monocyclische, heterocyclische Reste bedeuten. Typisch für derartige heterocyclische Reste sind der Pyrrolidinyl-, Piperidino-.und Morpholinorest. Verbindungen, welche derartige Gruppen aufweisen, werden leicht hergestellt und sind typisch für gesättigte, monocyclische,heterocyclische Reste, die in der Regel anstelle der di-niedrig- Alkylaminogruppen der vorliegenden Verbindungen brauchbar sind. \

Beispiele für spezielle basische Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel I sind: 3J^-BiS-(M-dimethylaminobutyl)-carbazol, 3*6-Bis-(5-piperidino- ' pentyl)-carbazol, 3,6-Bis-(¹l-diäthylaminobutyl)-9-methyl-. carbazol, 3»6-Bis-(4-diäthylaminobutyl)-9-äthylcarbazol₃ 9-Äthyl-3,6-bis-(4-piperidinobutyl)-carbazol, 3»6~Bis-(5-dimethylaminopentyl)-9-äthylcarbazol, 3,6'-bis-(5-diäthylamino-3-methylpentyl)-9-äthylcarbazol, 9-Äthyl-3,6-bis-(k-morpholinobutyl)-carbazol, 9-Äthyl~3,6-bis-(5-pyrrölidinopentyl)-carbazol, 3,6-Bis-(4-diallylaminobutyl)-9-äthylcarbazol und 3,6-Bis-(¹J-diäthylaminobutyl)-9-propylcarbazol.

Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze " werden beliebige, nicht-toxische organische oder anorganische Säureanlagerungssalze der basischen Verbindungen gemäß Formel I oder II verstanden. Beispiele für anorganische Säuren, welche geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren sowie saure Metallsalze,

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wie z.B. Natriumonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche geeignete Salze bilden , sind Mono-, Di- und Tricarbon^ säuren, wie z.B. Essigsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, As-cobinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure,, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäuren Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure,· 2-Phenoxy— benzoesäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure und 1-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können sowohl die Mono- oder Disäuresalze gebildet werden, und derartige Salze können in einer hydratisierten oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen.

In der Regel werden die erfiridungsgemäßen 3,6-bis-basischen Alkane von Carbazol durch Reduktion der entsprechenden 3,6-bis-basischen Carbazolketone unter Bedingungen einer modifizierten Wolff-Kishner-Reaktion hergestellt. Die 3,6-bis-basischen Carbazolketone werden ihrerseits über eine Friedel-Crafts-Acylierung von Carbazol mit einem Säurehalogenid leicht hergestellt.Die erhaltenen 3$6-Bis-( u>-halogenalkanoyl)-carbazolderivate können unter den verschiedensten Bedingungen und unter Verwendung von Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin aminiert werden. Beispielsweise kann das Carbazol mit einem großen Aminüberschuß erwärmt werden, wobei der Überschuß an Amin als Reaktionsmedium und Halogenwasserstoffakzeptor dient. Das Carbazolderivat kann aber auch mit dem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie. z.B. Toluol, Dioxan oder Dimethylformamid, zur Herbeiführung der Kondensation erwärmt werden.

Die Reduktion der 3,6-bis-basischen Ketone von Carbazol wird am besten dadurch herbeigeführt, daß man die Carbazol-

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ketone, mit Hydrazin in Gegenwart eines basischen siators erwärmt. Beispiele f&£' basische Katalysatoren sind fiatrium- oder Kaliumhydrpxid,, Auch Kafeiimmetihano und -ä.t-h.ano.lafc können !zweekmä;ßig«rwei;se verwendet wer·^ den. .

Die Reduktion mit Hydrazin verläuft unites Μΐφ*η§ Hydrazons des bis-basischen Metons. als _V2 Zur Veruieidung einep Äzinbildung ütoeip des Hydra^onzwischengrQdukts mit dem Carbonylausgaiigsinaterial ist die ©egeinwart wn Bass ei* zu vermeiden. Om eine vollständige Reduktion zu 'erreichen, wird die Reaktion bei einer !Temperatur WB etwa bis 18O⁹G während 12 bis 48 Stunden durchgeführt-

Die. Reaktion wird zwe'cIcmäBigerweise bei ratur eines hoch siedencLeji^^ Lösungsmittels_Λ wie z.B. eines höheren aliphatischen Alkohols oder Polyglycols durchgeführt. Diäthylenglycpl als Lösungsmittel und eine Rückflußzeit von etwa Iß Stunden werden hevorzugt.

Durch Einwirkung eines konzentrierten wässrigen Lösung" von Natrium- oder Kaliumhydroxid auf eine Lösungs von Cartιaz;ol· in Aceton unter v^rweridurig eines; entsprechenden niederen Alkyljodids oder -sulfatS; werden die 9-substituierten niederen Alkylearbazole in fast quantita·? tiver Ausbeute erhalten. So wird z.B. beim Vermischen .einer Acetonlösung von earbazoil und Meth^lsrulfat mit einer wässrigen Lösung von 'Natriumhydrpxid und heftigem. Schütteln , nachdem das Reaktion-sgemisch in Wasser gegossen wurde_Ä eine fast quantitative Ausheute von N-Methylcarbazol erhalten. ■

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind anfcivirale stoffe. vorsugsweise xierden sie einem -tieriseiien oder menschlichen Mirt verabreicht, um virale Infektionen zu verhindern oder zu hemmen« Unter dem Begriff" "Wir"t^lr wurden jedes lebensfähige biologische Material, intakte Tiere oder Menschen verstanden., welche fähig sind, die Bildung von Interferon zu verursachen, und die als Träger für eine Virusreplikation dienen, Der Wirt kann von tierischem oder säugetierischem Ursprung sein, Beispiele für derartige Wirte sind: Vögel, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Frettchen, Wüstenrennmäuse., Hunde, Katzen,, Kühe, Pferde und Menschen. Andere lebensfähige biologische Materialien^ wie sie bei der Herstellung von .Vaeeinen verwendet werden, können auch als Wirt dienen. So erwiesen sieh aus organischen Geweben * wie z.B. Mienenöder Lungengewebe von Säugetieren, hergestellte Gewebe— kulturen ebenso wie aus embryonalen Geweben hergestellte Kulturen, wie sie aus araniotischen Zellen oder aus der allantoisehen Flüssigkeit von Küken - erhalten iverden, als brauchbare Wirte« ■ -

Die Behandlung von Vireninfektionen umfaßt sowohl die * Verhinderung als auch die Hemmung charakteristisch.er·. Krankheitssymptome'bei einem Säugetier als Wirt,, welches gegenüber dem Angriff eines pathogenen Virus anfällig ist. Beispiele für Virusinfektionen bei Säugetieren_Λ die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen. Verbindungen verhindert oder gehemmt werden können, sind In-

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fektlonen, welche durch Picomaviren, wie z.B.. das · Ence^jphalöinyoeardltls-Virus, Myxoviren, wie z.B. das Influenza A„ (Jap7305)r~Virus, Arboviren, wie z.Bv das ' Semliki-Forest-Virus, die Gruppe der Herpes-Viren, einschließlich Herpes-simplex, und durch Pockenvlran, z.B. Vaccinia IHD, verursacht v/erden. Beispielsweise verzögern oder verhindern vollständig die erfindungsgemäßen Verbindungen den Todeseintritt, wenn."sie oral oder subkutan in verschiedenen Dosen, entweder kurz vor od&r. nach einer tödlichen Inokulation eines rieurotropen Virus, vile z.B. Encephalomyocarditis-Virus, mit einer LD™ yon 5 bis 50, Mäusen verabreicht werden. Die Salze der erflndungsgemäßen Verbindungen werden in der Regel in ·- Zusammensetzungen verabreicht, v/eiche eine 0,15 £-ige wässrige Hydroxyäthylcellulose-LÖsung als Verdünnungs- . mittel, enthalten, während die freien Basen im allgemeinen In Zusammensetzungen verabreicht v/erden, welche eine 10 #-ige vrässrlge Lösung eines oberflächenaktiven .Mittels als Streckmittel enthalten, um die Solubilisierung der •Verbindung zu unterstützen. Ih der Regel werden 10 Mäuse in jeder behandelten Gruppe verwendet, und 20 Mäuse dienen als Kontrollgruppe. Zur Zeit der Verabreichung wird das-Testvirus titriert, um die Wirksamkeit oder den LD--~-Viert für das besonderen Virus, das als Infektionsursache benutzt wird, zu bestimmen. Die Kontrolltiere erhalten ein Placebo, welches ein identisches Volumen an Streckmittel, jedoch selbstverständlich keinen Wirkstoff enthält, Aufgrund der tödlichen Natur des angewandten Testsystems wird die antivirale Wirksamkeit- der Testver-

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bindung durch einen nebeneinander laufenden Vergleich der behandelten überlebenden Tiere mit der unbehändelten Kontrolltiergruppe augenfällig zum Ausdruck gebracht

Viren des Respirationstrakts, wie 2.B. das Influenza A~ (Jap/3O5)^-Virus_> welche für die Testtiere auch tödlich sind_a werden durch intranasale Instillation verabreicht» Derart infizierte Tiere bekommen die Wirkstoffe auf die gleiche Weise wie das Testvirus verabreichtγ und. es wird wiederum ein nebeneinander laufender Vergleich der überlebenden behandelten Tiere mit den unbehandelten Kontroll tieren vorgenommen. ' ..

Auf"= noch nicht geklärte Weise überlebt bisxieiXen eine mit Encephalomyocarditis-Viren oder Influenza-Viren tödlich infizierte Maus ohne"weitere Behandlung. Das kann das Ergebnis einer früheren^die Bildung, von Interferon verursachenden Infektion bei der Maus., vielleicht die Folge gewisser genetischer Faktoren oder auch von anderen bisher ungeklärten natürlichen Abwehrmechanismen sein» Aus diesem Grund ist die ausgewählte .Kontrollgruppe von genügender Größe, um den. Einfluß einer derartigen Überlebenschance auf die Testergebnisse statistisch auf einen .vernachlässigbaren. Viert herabzusetzen. . · · '

Das Vaccinia-Testvirus ist typisch für Viren vom dermatotrophen Typ, welche auf die Behandlung mit Zusammensetzung^ansprechen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten. Das -Vaccinia-Virus ruft im allgemeinen bei der Maus eine nicht tödliche Infektion hervor, und führt

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zu/.krankhaft en Veränderungen des-Schwanzes ,wenn das Virus subkutan am Mäuseschwanz verabreicht wird. Die Verbindungen werden entweder oral oder subkutan., und zwar-entweder vor oder nach der Väccinia-=-InfektxQn>verabreicht^ Die krakhaften Schwanzveränderungen werden am 8. Tag nach der Infektion gegenüber unbehandelten Tieren _s. die als Kontrollgruppe dienen, subjektiv bewertet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen' erwiesen sich in unterschiedlichem Ausmaß gegenüber einem -. oder allen/ dieser Testviren wirksam. . - - ·

Die Art der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe kann nicht streng definiert werden. Unter anderem können die erfindungsgemäßen Verbindungen die.Bildung von Interferon in einem lebensfähigen Wirt hervorrufen, Interferon ist eine biologische Substanz von unbekannter' chemischer- Struktur, vermutlich von proteinartiger· .Natur, die durch Wirtszellen auf eine virale Infektion hin gebildet wird. Das so gebildete Interferon wirkt, indem es die Bildung einer das Virus hemmenden Substanz verursacht, welche in einer noch nicht bekannten Weis.© die " intraeellulare Vermehrung des Virus hemmt*, ohne daß es anscheinend eine 'lnaktivierungswirkung--per se auf das Virus ausübt. Einige Viren, welche gegenüber der Replikatianshemmtmg durch Interferon anfällig sind, sind in der Monographie Horsfall μηά Tamm, "Viral and Kickettsial · •Infections Qf Man", 4.■ AufT, (1965), J-B, Lippincott ' . Company;, S. 328 - 329 beschrieben. . '

Wie zuvor erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden, um die Verbreitung von ansteckenden Virus erkrankungen zu verhindern, ■ oder sie können therapeutisch zu Heilzwecken einem schon

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infizierten Wirt verabreicht werden» Bei der prophylaktischen Verabreichung wird es bevorzugt, daß dieser innerhalb von 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtes
mit einem pathogenen Virus vorgenanEEen wird. Wenn die
erfindungsgemäßen Verbindungen zwecks einer Heilwirkung verabreicht werden, wird es bevorzugt, daß. die Verabreichung innerhalb von eineia bis 2 Tagen naeh der Infektion des
Wirtes vorgenommen wird, um die maximale therapeutische. Wirkung zu erzielen. """*". - .

Die zu verabreichende Dosierung hängt von solchen Parametern, wie dem besonderen Virus, für den entweder eine Behandlung oder "Prophylaxe gewünscht wird, der Art des ' infizierten Lebewesens, dessen Alter, Gesundheitssustand, Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, gegebenenfalls
einer gleichzeitigen Behandlung* der- Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab- Eine
Tagesdosis .der Wirkstoffe beträgt in der Regel etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewichte Beispielsweise betragen Dosierungen des zu verabreichenden Wirkstoffs zur intravenösen Behandlung etwa-Q, 1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht j zur- infcraperitonealen Veyabz-eichung etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht; zur subkutanen
Verabreichung etwa 0,1 rag bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht; zur oralen Verabreichung etwa 0,1 KEg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht; zur infcernasalen Instillation etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und zur Aerosol—Inhala- -.tionstherapie in der Regel etwa O,l mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. - . .

Die neuen Verbindungen können auch in verschiedenen;

Dosierungseinheitsformen verabreicht werden,z.B. orale Zusammensetzungen in Fora von Tabletten, Kapseln, Dragees,

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Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klare» flüssigen Lösungen und Suspensionen; parenterale Zusammensetzung^m Form von intramuskulären _s intravenösen oder -intradermalen Zubereitungen und topische. Zusammensetzungen in. Form von Lotionen,, Cremes oder Salben."" Die Menge an Wirkstoff, welche- in jeder Dosierungseinheitsform vorliegt, schwankt-" selbstverständlich in weiten" Bereichen₃ und zwar in Abhängigkeit von der verwendeten Dosierungseinheit₃ dem behandelten Tier oder Menschen.als Wirt sowie der Art der Behandlung, d.h., je nachdem ob "sie prophylaktisch : ' oder therapeutisch ist. So kann, eine besondere Dosierungseinheit von etwa 2,0 Eg bis über 3₅0 g Wirkstoff, zusätzlich zu den hierin enthaltenen pharmazeutischen Excipientien^enthalten. . *" . ■ '

Die neuen Verbindungen können zusammen oder im-Gemisch mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien.angewandt werdpn. Geeignete feste Excipientien unifassen Gelatine,. Laetos'e, Stärken, Magnesiumstearat und YaseXine, Geeignete flüssige. Excipientien umfassen Masser und Alkohole, "wie-"z.B... Äthanol j, Benzylalkohol nsid Polyäthylena-llcohole, entvreder mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels. In der Regel umfassen die bevorzugten flüssigen Excipientien, insbesondere für injizierbare Zubereitungen, Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose--und GlycollÖsungeni, wie z.bV eine wässrige Propylenglycollösung oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglyeol. Flüssige Zubereitungen, ; w-el-che als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew. -% _s vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.-y4, Wirkstoff in "Lösung. Bei gewissen topischen und. parenteralen Zubereitungen. Werden -als Trägerstoffe oder Excipientien verschiedene Öle verwendet. Beispiele für derartige öle sind Minera'i-

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öle, Glycerldöle,wie z.B. Specköl, Dorsehleberöl, Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl.

Eine bevorzugte -Verabreichungsmethode für* die erfindungs-r gemäßen Verbindungen ist die orale, entweder in einer festen Dosierungsform., wie einer Tablette oder Kapsel-, oder in einer flüssigen Do sierungs formöle einem oralen Elixier, Sirup_s oder einer oralen Suspension oder Emulsion. In einer oralen flüssigen Zusammensetzung beträgt " in der Regel die ViIr kst off komponente etwa O₅ 5 bis etwa 10 GevT.~%. Der pharmazeutische Träger ist in derartigen Zusammensetzungen In der Regel wässrig _s wie z.B.- aroraatisiertes Wasser, ein Sirup auf. Zuckebasis- oder ein pharmazeutischer .Schleim. Für unlösliche Verbindungen können Suspensionsmittel sowie Mittel zur Vxskosltäts— regulierung, wie z.B. Magnesiumaluminxumsxlxkat oder Carboxymethylcellulsoe, zugesetzt werden. Es lconnen .ferner Puffer, Konservierungsstoffe₃ Emulgatoren und andere . Exclpientien zugesetzt werden.

Zur parenteralen Verabreichung,, wie z.B. zur -intramuskulären, Intravenösen oder subkutanen Verabreichung* beträgt der Anteil an Wirkstoff etwa 0,,0S bis etwa 20 : Gew.-J*, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-^der flüssigen Zusammensetzung. Um eine Reizung an .del* .Injek- -tionsstelle herabzusetzen oder ganz-auszuschalten, können derartige Zusammensetzungen nicht-Ionische oberflächenaktive Mittel mit einem Hydrophllen-LIpophlXen-Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis· etwa 17-enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln In derartigen Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew.-$. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges mit dem zuvor genannten HLB₅ oder ein Gemisch von 2 oder mehreren ■ Komponenten mit dem gewünschten HLB sein. Beispiele Tür oberflächenaktive Mittel, die bei parenteralen Formu-

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llerungen brauchbar sind,"sind die Klasse der Polyoxyäthylensorbitfettsäureester, wie .z.B. Sorbltmonooleat und die hochmolekularen Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base., welche durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Konzentration • des Wirkstoffs in diesen verschiedenen parenteralen Doslerungsformen- schänkt innerhalb eines Bereiches von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% der gesainten Formulierung, wobei die restliche Komponente bzw. restlichen Komponenten aus einem der zuvor genannten flüssigen:pharmazeutischen Exclpientlen bestehen. "

Die neuen Wirkstoffe können auch direkt mit Tierfutter vermischt oder In das Trinkwasser von Tieren einverleibt werden. Für die meisten Zwecke wird eine Menge an Wirkstoff verwendet, die eine Wirkstoffmenge von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 Gew.~%₃ vorzugsweise etwa 0^001 bis etwa 0,02 Gew. —%-, bezogen , auf . . . . ~ . das Gesamtgewicht der Futter auf nähme, zuT Verfugung stellt, Die Wirkstoffe können In Tierfutterkonzentrate_a die sur ■Verwendung durch den Landwirt oder Viehzüchter zur Einverleibung In. geeignetes Mengen In das Endtierfutter geeignet sind, eingemischt werden. Diese Konzentrate umfassen gewöhnlich etvra 0,5 bis .etwa 95' Ge\j'.-% Wirkstoff, welcher mit einem feln-vertellten festen. Trägerstoff. oder' Mehl, wie z.B. Getreide-, Mais-, Sojabohnen- öder Baumvrollsamenmehl, vermischt Ist«, In Abhängigkeit von dem besonderen zu fütternden Tier, können auch Nährstoffe und Füllstoffe zugesetzt werden, wie z.B. vermahlenes Getreide, Holzkohle, Fuller's-Erde, Austernschalen sowie feln-vertellter Attapulglt oder Benfconit." , .'

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Zur Vervrendung als Aerosol können die Wirkstoffe in einen geeigneten Druckbehälter zusammen mit; einem wässrigen oder flüchtigen Treibmittel abgefüllt, werden. Eine Off-, nung im Behälter, von dem die Wirkstoffe zweckmäßigerweise in Form eines Sprays, einer Flüssigkeit, einer Salbe oder eines Schaumes abgegeben werden, ist iait einem zweckmäßigen Ausstoßventil verseilen. Weifeeire Hilfsmittel, wie z.B. Co-LÖsungSHiittel, Benetzungsmittel und Bakterizide können erforderlichenfalls verwendet; werden. Normalerweise ist das benutzte Treibmittel ein Flüssiggas; vorzugsweise ein Geraisch, von Fluorkohlercwassersfcoffen niederen Molekulargewichts. Diese Halogenalkane sind . deshalb bevorzugt, weil "sie mit den neuen Wirkstoffen verträglich sind, und weil sie beim Aufbringen auf die Hautoberfläche nicht reizen. Andere brauchbare Treibmittel sind z.B. die Gase Äthylenoxid, Kohlendioxid _s Ps-opan und Stickstoff.

Die Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert. - ---_--"-."..-

Beispiel 1; " " . .

Jjö-Bis-C^-chlorbutyryD-^äthylcarbazol ---

Eine Lösung von 78,0 g (O₉H Mol) 9-äthylearbazol und l4l g (1,0 Mol) 4-Chlorbutyrylehlorid in 1 1 Metiaylenchlorid, welche zuvor auf 0⁰C abgekühlt worden war_a wurde portionsweise mit 127,0 g(O,95 Mol) Altöniniümehlopid versetzt. Das Gemisch wurde bei RaumtempeEatur während 16 .

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Stunden gerührt, und der erhaltene Komplex wurde mit' einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Eis versetzt. Die organische Schicht wurde"'abgetrennt, mit Wasser gewaschen-, über Magnesiumsulfat- getrocknet, und zur Ausfällung des Produkts wurde Pentan zugesetzt. Um-. •kristalllsierung aus Aceton wiad nachfolgende Umkristallisierung au» einer Lösung aus Aceton und Methanol führte zur Bildung von 3₉6-Bis-(%-ehlorbutyryl)-9-äthylcarbazol mit' einem Schmelzpunkt von 106 - 108⁰C; ^°^H = 259 i «Γ« =¹⁰³⁰·

Beim Ersatz des 9~^thy3!carbazöls durch eine 'entsprechende molare äquivalente Menge Carbazol wurde *3₉6-Bis-(4-" . chlorbutyryl)-carbazol mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C erhalten. " ,

Beim Ersatz des 4-Chlorbiatjrylciilorids durch eine äquivalente Menge S-ChlorvaleryleMlorid wird nach dem obengenannten Verfahren '3_s6-Bis-C5-clilorvaleryl)-9-äthylcarbazol erhalten.

Beispiel 2 · , -

9~Äthyl-3₉ 6-bIs- (ii-piperidinobutyryl )-earbazol-dihydrochlorid-hemihydrat"

Ein Gemisch von 19,5 g {0_sQ%& Mol). 9-Äthyl-3₉6-bis-(4-*chlorbutyryl)-carbazol₃ 3%_a0 g (0,4 Mol) Piperidin, 2_s0 g Kaliumjodid und 250 ml p-Bloxan wurde unter Rühren bei Rückflußtemperatur wälireiad 68 Stunden erwärmt" und heiß filtriert. Nach'Abkühlen wurde das Gemisch mit 500 ml Wasser verdünnt, und das erhaltene halbfeste

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Material wurde in Äther gelöst. Die ätherische Lösung» wurde wiederholt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und' mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt, was zur Bildung von 9-Äthyl-3,6-bis-^-piperidinobutyrylJ-carbazol-dihydrochlorid-hemihydrat führte, welches aus einer Lösung von Methanol und Äthylacetat umkristallisi^rt wurde, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von I38 - l42°C erhalten- ^ - 258; eJ ^ - 699.

Wenn man in diesem Verfahren das zuvor benutzte Piperidin durch Diäthylamin, 'Dirnethylamin, Dibutylamin bzw. Morpholin ersetzt, wird 9-Äthyl-3_s6-bis-(4-diäthylaminobutyrylJ-carbazol-dihydrochlorid, 9-Äthy1-3,6-bis-(H-dimethylaminobutyl)-carbazol-dihydrochlorid, 9~Äthyl-3,6-bis-(4-dibutylaminobutyryl)-carbazol-dihydrochlorid bzw. 9-Äthy1-3j6-bis-(4-morpholinobutyryl)-carbazol-dihydrochlorid erhalten.
Beispiel 3

9-Äthyl-3,6-bis-(ii-piperidinobutyl)-carbazol-dihydrochlorid - .

Eine Lösung von 10,8 g (0,019 Mol) 9-Äthyl-3,6-bis-(iJ-piperidinobutyryl)-carbazol-dihydrochlorid-hemihydrat hergestellt nach Beispiel 2, 150 ml Diäthylenglycol und 15 ml einer 85 #-igen wässrigen Hydrazxnhydratlösung wurde unter Rühren während 2 Stunden langsam auf eine Temperatur von 110 - 120°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit 2 g Natriumhydroxid von einer Gesamtmenge von 10 g (0,25 Mol) versetzt und in einem offenen Kolben bei 115⁰C während 30 Minuten erwärmt, um etwa vorliegenden

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Wasserdampf abzutreiben. Das restliche Natriumhydroxid wurde in Anteilen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter fortgesetztem Rühren während 16 Stunden auf eine Temperatur von l60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 700 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen,, mit Äther extrahiert, und die vereinten Ätherextrakte wurden getrocknet und mit Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde 2 mal aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 9""Äthyl-3,6-bis-(4-piperidinobutyl)-carbazol-dihydrochlorid mit einem

Schmelzpunkt von 260 - 262°C erhalten wurde; X^Ät0H = 240; .»ι mr ■ ■ max

E Γ ^h = 918.
1 cm

Beispiel 4

3,6-Bis-(4-piperidinobutyl)-carbazol-diyhdrochlorid

Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 3, wobei jedoch 9-Äthyl-3»6-bis-(4-piperidinobutyryl)-carbazoldihydrochlorid-hemihydrat durch eine äquivalente Menge 3,6-Bis-(4-piperidinobutyryl)-carbazol ersetzt wurde, wurde 3,6-Bis-(ⁱl-piperidinobutyl)-carbazol-dihydrochlorid hergestellt. . "

Beispiel 5

3,6-Bis-(4-diäthylaminobutyl)-9-äthylcarbazol-dihydrochlorid ■ ■

Eine Lösung von 11,0 g (0,02 Mol) 3,6-Bis-(4-diäthylaminobutyryl)-9-äthylcarbazol-dihydrochlorid und 25 ml '

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einer 80 £-igen wässrigen Hydrazinhydratlösung wurde in 200 ml Äthylenglycol gelöst und während 18 Stunden auf eine Temperatur von l65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Wasser verdünnt, woraufhin die freie Base der gewünschten Verbindung sich als öl abschied. Das Produkt wurde durch Dekantieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, in Diäthyläther gelöst, und die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und auf eine Aluminiumoxid-Chromatographiesäule gebracht _%und mit Methylenchlorid eluiert·. Das Eluat wurde in sein Hydrochloridsalz übergeführt und aus einer Lösung aus Methanol und Äthylacetat kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aceton und 2-maligem zusätzlichem Umkristallisieren aus einer Lösung aus Methylenchlorid und Aceton wurde 3,6-Bis-(4-diäthylaminobutyl)~9-äthylcarbazol-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 - 17¹J⁰C erhalten; λ^Α^°^Η = 240'E* * =· 907.

in.eix . / _l cm

Beispiel 6

Dieses Beispiel zeigt die antivirale Wirksamkeit von 3,6-Bis-(4-diäthylaminobuty1)-9-äthylcarbazöl-dihydrochlorid

30 Mäuse . mit einem Gewicht von jeweils etwa 12 bis '±5 g wurden in 2 Gruppen, eine Kontrollgruppe, die 20 Tieren . und eine Testgruppe, die 10 Tiere umfaßte, unterteilt. Alle Tiere wurden mit einer tödlichen Dosis ( 6 LD™) von Encephalomyocarditis-Viren infiziert. Die Testgruppe

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der Tiere wurde sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch unter Verwendung einer parenteralen Zusammensetzung mit einem Gehalt an 3_s6-Bis-(4-diäthylamihobutyl)-9-

: äthyl-earbazol-dihydrochlorid als Wirkstoff behandelt , welches in einer 0,15 %-Xgen wässrigen Lösung von Hydroxyäthylcellulose gelöst war. Die Zusammensetzung enthielt den Wirkstoff in einer solchen Menge, daß jede Dosierung 0,25 ml enthielt■, was einem Dosierungsgrad von 50 mg/kg entspricht. Die Kontrollgruppe erhielt ein subkutanes Placebo, enthaltend das gleiche Volumen des Streckmittels, jedoch keinen Wirkstoff, über einen Zeitraum von 10 Tagen durchgeführte Beobachtungen ergaben_s daß alle Kontrolltiere innerhalb von 4 bis 5 Tagen verendeten, während die behandelte Tiergruppe während eines statistisch-längeren Zeitraums überlebte; .

Beispiel 7 . " ' ■

Herstellung einer Formulierung für Kapseln

Ein Beispiel für eine Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln ist wie folgt: -

■-■■".' pro Kapsel

(a) 3_s6-Bis-(i{-diäthylamiriobutyl)-9~äthylcarbazol=dihydrochlorid 200 mg

(b) Talk ' . .35 mg

Die Formulierung wurde, hergestellt, indem man die trockenen Pulver des Wirkstoffs (a) und der Komponente (b) durch '

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ein feinmaschiges Sieb siebte und sie sodann gut mischte. Das Pulver wurde sodann in Hartgelatinekapseln mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel eingefüllt. Auf gleiche Weise können Weichgelatinekapseln hergestellt werden, wobei das Talk weggelassen wird. Das pulverige,trockene ^,S-Bis-C^-dimethylaminobutylJ-^äthylcarbazol-dihydrochlorld kann als Granulat oder als Preßling in die Urnlaufform oder Plattenpreßform, in welcher die Weichgelatinekapsel, hergestellt wird, eingefüllt oder direkt als Tablette eingepreßt werden.

Beispiel 8

Herstellung einer Formulierung für Tabletten

Ein Beispiel für eine Tablettenzusainmensetzung ist foljgende:

(a) 3,6-Bis-(4-dimethylaminobuty1)-carbazol-dihydrochlorid

(b) Weizenstärke +)

(c) Lactose

(d) Magnesiumstearat

Die nach Vermischen der Lactose, Starke und des granulierten Stärkekleisters erhaltenen Granalien wurden getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg verpreßt. +) und granulierter Stärkekleister (10 % Gew./Vol.)

pro Tablette	mg
100	mg
- 15	»5 mg
33	,5 mg
1

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3eispiel 9

Herstellung einer Formulierung für einen oralen Sirup

Ein Sirup mit einem Gehalt an 3,6-Bis-(5-diäthylamino-3-methylpentyl)-9-äthylcarbazol-dihydrqchlorid als Wirkstoff in einer Menge von 2 Gew.-#/Vol. wurde nach den üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt» Die Formulierung war wie folgt:

(a)	Feinverteiltes "3,6-Bis-(.5-4iäthyl-	2,0
	amino-^-methylpentyiO-^-äthyl-	33,3
	cärbazol-dihydrochlprid	0,25
(b)	Saccharose -	0,U
(c)	Chloroform .	0,02
(d)	Natriumbenzoat ■	0,04
(e)	Methyl-p-hydroxybenzoat
Cf)	Vanillin ■	100 ml
(g)	Glycerin
(h)	eereiniertes Wasser ad

Beispiel 10

Hersteilung einer parenteralen Formulierung

Ein Beispiel für eine Zusammensetzuns zur parenteralen Injektion ist folgende Emulsion:

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Jeder ml

enthielt Bestandteil Menge

50 mg 9-Äthyl-3,6-bis~(4-piperidinobutyl)-

carbazol-dihydrochlorid 1,000 g

100 mg Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 2,000 g

0.0064 Natriumchlorid 0,128 g

-Injektionswasser ad 20,000 ml

Die parenterale Zusammensetzung wurde durch Auflösen von 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml Injektionswasser, Vermischen des Polyoxyäthylensorbitanmonooleats mit dem 9-Äthyl~3,6-bis-(4-piperidinobutyl)-carbazol-dihydrochlorid, Versetzen des Wirkstoffs und des Polyoxyäthylensorbitanmonooleats mit der wässrigen Natriumchloridlösung in einer solchen Menge, daß ein Volumen von 20 ml erhalten wurde, Schütteln des Gemischs und Behandeln desselben während 20 Minuten bei 110 C und einem Dampfdruck von 2,08 kg/cm im Autoklaven hergestellt. Die Zusammensetzung kann in eine einzige Ampulle zur Mehrfachdosierung oder in 10 oder 20 Ampullen für Einzeldosierungen abgefüllt werden.

Beispiel 11

Herstellung einer Formulierung für ein Staubpuder

Die folgende Formulierung ist beispielhaft für ein Staubpuder zur topischen Anwendung:

pro kg

(a) 9-Äthyl-3,6-bis-(4-piperidinobutyl)-carbazol-dihydrochlorid 20 g

(b) Eieselsäure-Aerogel 98O g

409826/1095

Das Staubpuder wurde durch inniges Vermischen der Bestandteile hergestellt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann in geeignete Verteilungsbehälter abgepackt.

403826/Ί09&

Claims (7)

1. Patentansprüche:

   3,6-bis-basische Alkane von.Carbazol der allgemeinen Formel

   A-N'

   in der A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; R und R 'jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der die Doppelbindung in einer anderen als in der 1-Stellung vorliegt; R und R.. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder Piperidinorest; R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis *t Kohlenstoffatomen darstellen, ,sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch!, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₁ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. 3. tJ-Äthyl-^jö-bis-C^-piperidinobutyl )-carbazol, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, und deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.

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4. 4. 3,6-Bis-(4-diäthylaminobutyl)-9~äthylcarbazol, eine Verbindung gemäß Anspruch 1, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze. '
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß •Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,6-bisbasisches Keton des Carbazols der allgemeinen Formel

   in der B eine gerade oder eine verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R und R.. jeweils oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, sowie R_? die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, mit Hydrazin in Gegenwart einer starken Base bei einer Temperatur von 140 bis I80 C während 12 bis 48 Stunden umsetzt und das gebildete 3,6-b.is-basische Alkan des Carbaizols isoliert.
6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch l.als Wirkstoff und einen pharmazeutischen Träger. ; .
7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 in Dosierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff. in einer Menge von 2 mg bis 3 g enthält.

   Für Richardson-Me/^rell Ine,

   40 98 26/10 95

   (Dr, HUJ. Wolff) Rechtsanwalt