DE2362663A1 - Neue 2,7-bis-basische derivate von fluoren, 9-fluorenol und 9-fluorenon sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Description

IVDl

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPUCHEM. WALTER BEIl -, n_O7 1073

ALFREO HOSPPENER Z3626ß3

DR.-Jl/!?. S:r-L-CM£M. H-J. WOLFF ^C ° ° ^C ° ° °

DR. JUR. IiAHS CHS. BEiL

623FRANXFUßTAMAAAIN-HOCHST

A0ELONST8ASS£S8

Unsere Nr. l8 96I

Richardson-Merrell Ine. New York, N.Y., V.St.A.

Neue 2,7-bis-basische Derivate von Fluoren, 9-Pluorenol und 9~Fluorenon sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft neue 2,7-bis-basische Derivate von Pluoren, 9-Fluorenol und 9~Pluorenon sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Verbindungen sind brauchbar als antivirale Mittel, welche Viren hemmen oder inaktivieren, wenn sie infizierten oder nicht-infizierten Wirten verabreicht werden.

Es gibt eine wachsende Anzahl von Informationen, daß Viren eine entscheidende Rolle bei einer großen Anzahl von Erkrankungen spielen, von denen einige die ernsthaftesten menschlichen Leiden darstellen. Mit Viren als verursachendes Prinzip wurden Arthritis, juvenile Arthritis, Diabetes, Hodgfcin¹sehe Krankheit, sowie verschiedene immunologische Erkrankungen und Degenerationsleiden des Zentralnervensystems in Verbindung gebracht.

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Derzeit wird die Kontrolle von Virusinfektionen hauptsächlich durch Immunisierungsvaccine erreicht. Beispielsweise erwiesen sich bei den wohlbekannten Leiden Poliomyelitis, Pocken, Masern und Influenza virale Vaccine als wirksam. In der Regel hatten jedoch virale Vaccine lediglich einen mäßigen Erfolg bei der Prophylaxe von Lebewesen. Jedes Vaccin wirkt in erster Linie gegenüber einem speziellen Virus und ist im Schutz, den es bietet, nicht heterophil. Infolgedessen boten Vaccine keine praktische Lösung gegenüber einer größeren Anzahl von übertragbaren Viren, auch wo diese begrenzt sind, wie z.B. allein auf Viren des Respirationstrakts.

Ein erster Schritt zur Kontrolle von Viruskrankheiten und insbesondere zur Verbreitung derartiger Viruskrankheiten war die Suche nach medizinischen ©der chemotherapeutischen Mitteln, welche fähig sind, das Wachstum von Viren'und dadurch die Verbreitung von Krankheiten und weiteren Schaden für Zellen und Gewebe des tierischen Wirtes, welche noch nicht infiziert wurden, zu verhindern. Bislang wurde lediglich eine begrenzte Anzahl von Virusinfektionen, wie z.B. Pocken, asiatische Influenza und Herpes-Keratitis durch chemische antivirale Mittel verhindert. Sulfonamide und Antibiotika,· welche die Behandlung von bakteriellen Infektionen revolutioniert haben, weisen im wesentlichen keine Wirkung auf VirusInfektionen auf. Gewisse, durch große Viren verursachte Infektionen, wie z.B. Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und Trachoma wurden unter Verwendung von Antibiotika und Sulfonamiden erfolgreich behandelt. Die Mehrzahl der Virusinfektionen sprach Jedoch auf einen Angriff durch Chemotherapeutika nicht an. Hieraus ergibt sich, daß ein Bedürfnis nach ' neuen Chemotherapeutika besteht, die gegenüber einem

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breiten Bereich von Viruserkrankungen wirksam sind, und die gleichzeitig nicht-toxisch gegenüber dem Wirt sind.

Es wurde nun als Ergebnis einer langen Reihe von Untersuchungen gefunden, daß eine neue Klasse von 2j7""^iS-basischen Pluorenen, 2,7-bis-basischen Pluoren-9-olen und 2,7-bis-basischen Pluoren-9-onen insbesondere als antivirale Mittel wirksam sind. Diese Verbindungen sind gegenüber einem breiten Spektrum von Virusinfektionen wirksam und sie sind bei der Behandlung solcher Infektionen sowohl prophylaktisch als auch terapeutisch brauchbar.

Aus. der BE-PS 7££ 87O sind Ketone von Pluoren, welche als antivirale Mittel brauchbar.sind, bekannt. Die dort als bevorzugte Verbindungen offenbarten 2,7-bis-basischen Pluoren-Ketone dienen als Ausgangsstoffe für die Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die im vorliegenden beanspruchten Verbindungen sind jedoch neu. Darüberhinaus wurde bislang noch nicht berichtet, daß aromatische Bis-Oxime oder Bis-Dioxime antivirale Wirksamkeit aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum antiviraler Wirksamkeit in verschiedenen Graden, was aufgrund des Standes der Technik nicht vorhersehbar war.

Die neuen Verbindungen besitzen nachfolgende Strukturformel

■ ■ ~ ^ ^ A-(CHa)_n-N^ -/

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OH NOH

Il Il

in der A eine der Gruppen -CH₉-, -CH-, -CH=CH--, -C-,

0 NOH 0 0 NOH NOH
11 Ii Il Ii 11 Il
-C-C-, -C-C-, -C C- oder eine Sigma-Bindung; η eine

ganze Zahl von 1 bis 4; R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung nicht in der 1-Stellung der Alkenylgruppe ist, und R und R.. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidino-, oder Morpholinorest darstellen; Z Hp, 0 oder H(OH) darstellen, wobei, falls Z H(OH) ist, A eine -CHp-,

-CH-, -CH=CH-Gruppe oder eine Sigma-Bindung darstellen; und deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.

Die unter obige Formel fallenden Verbindungen umfassen sowohl die freien Basen als auch die pharmazeutisch annehmbaren Saureanlagerungssalze derselben. In der Regel sind derartige Salze kristalline Stoffe, die in Wasser und verschiedenen hydrphilen organischen Lösungsmitteln löslich sind, und die, im Vergleich zu ihren freien Basenformen, in der Regel höhere Schmelzpunkte und eine erhöhte Stabilität aufweisen. Im allgemeinen werden die bis-baischen Fluoren-Derivate gemäß der Erfindung durch Oxidation und/oder Reduktion der entsprechenden bis-basischen Fluoren-Ketone II hergestellt, welche in der BE-PS 764 870 beschrieben sind. Die Herstellung der verschiedenen Verbindungsklassen kann wie folgt schematisch dargestellt werden:

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— C —

HON

NOH

Il Il

(Hi

Λ-

NH₂OH

(II) R₁

^N-C CH₂) _p-CH₂

NH₂NH₂/Na0H CH₂-(CH₂) -I I P

^Rl>

( IX) NaBH,

Dehydratisierung

-(CH₂)

AO 9 826 /1146.

L °

\_N_(CH₂)_p-C

O C-(CH₂)

(H)

Alkyl-Nitrit

HON 0 ! «

0 NOH Il H ,

C-C-(CH₂)

(Vl)

NH₂OH

HON HON

π — C

NOH NOH

I! H

C—c—(CH₂V

_T-N ¹

R₁--

Hydrolyse

,'Ri 0

/N-(CH₂) C

C-C-(CH₂) Zj-P"¹

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— Π —

In der zuvor dargestellten Reaktionsfolge haben R und R. die vorgenannte Bedeutung, und ist ρ eine ganze Zahl von

Die 2,7-bis-basischen Fluoreii-9-one (1), worin Z ein Sauerstoffatom ist, werden durch Oxidation der entsprechenden 2,7-bis-basischen Fluorene oder 2,7-bis—basischen Fluoren-9-ole, worin Z ein Wasserstoffatom oder die

/hergestellt,
Gruppe H(OH) ist, und zwar gemäß dem Verfahren xn J.Am.

Chem. Soc. Bd. 80, S. 5449 (1958). Die Oxidation zu den Fluoren-9-onen isf hoch selektiv und .wird leicht erreicht, indem maft in .eine, das^? Fluor en- oder Fluorenol-Derivat enthaltende Pyridinlösung in Gegenwart einer katalytischen Menge von Benzyltrimethylammoniumhydröxid Sauerstoff einperlen läßt. So können alle Fluoren-Derivate der allgemeinen Formeln II bis IX sowie Fluoren-9-ol-Derivate der allgemeinen Formeln XI und XII in ihre entsprechenden 2,7-bis-basischen Fluoren-9-one nach diesem Verfahren übergeführt werden.

Die Fluoren-9-oi-Derivate werden durch Reduktion·der entsprechenden Fluoren-9-on-Derivate hergestellt. In der Regel kann eines von 2 Verfahren·, und zwar in Abhängigkeit der Längender besonderen gewünschten Seitenkette, angewandt werden. Die 2,7-bis-basischen Methylfluoren-9-ole, d.h. die Verbindungen I, worin Z die Gruppe H(OH), A eine Sigma-Bindung und η = 1 sind, werden durch Reduktion •mit Lithiumaluminiumhydrid der entsprechenden 2,7-Biscarboxamide des Fluoren-9-ons, wie in folgendem Reaktionsschema erläutert wird, dargestellt:

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(Xl)

Wenn eine längere und variiertere Seitenkette-erwünscht ist, können die entsprechenden Fluoren-9-one auch unter Verwendung von Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid reduziert werden, wie im folgenden Reaktionsschema erläutert wird:

LiBH₄ oder NaBH₄

CH₂)_n-A

A-(CHs)_n-N^

R₁-.

(Xl!)

Im vorhergehenden Reaktionsschema besitzen die Symbole n, R und R₁ die eingangs genannte Bedeutung, während das

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Symbol A eine der Gruppen -CH₂-, -C(OH)H-, -CH=CH- oder eine Sigma-Bindung darstellt. Dies ist bei der Herstellung eier Pluoren-9-ole XI und XII zu beachten» Infolgedessen muß zur Herstellung derjenigen Fluoren-9-one,welche schon eine Keto .- oder Oximgruppe in ihrer Seitenkette aufweisen, ein anderes, zuvor nicht beschriebenes Verfahren angewandt werden. Demgemäß ist die Herstellung der Pluoren-9-ol-Verbindungen gemäß der Erfindung nur auf solche Verbindungen beschränkt, worin A entweder eine der Gruppen -CH₂-, -CH(OH)-.oder -CH=CH- bedeutet oder eine Sigma-Bindung darstellt.

Wie aus der vorhergehenden Reaktionsfolge zu ersehen ist, führt die Dehydratisierung der 2,7-bis-basischen Alkanol-Derivate IV zur Bildung von 2,7-bis-basischen Vinylen-Derivaten von Pluoren (V). Es ist ferner zu sehen, daß eine weitere Behandlung der '2,7-bis-basi3chen-cx-Keto-ß-hydroxyimino-Derivate VI mit Hydroxylamin zur Bildung von 2,7-bis-basischen-cc,ß-Dioxim-Derivaten von Pluoren (VII) führt, während andererseits die Hydrolyse der 2,7-bisbasischen-a-Keto-ß-hydroxyimino-Derivate von Pluoren .VI' zur Bildung von 2,7"bis-basischen-cc,ß-Diketonen von Pluoren (VIII) führt. '

Zum Erreichen einer antiviralen Wirkung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise an einen geeigneten Wirt verabreicht, indem man die verschiedensten Zusammensetzungen verwendet. Derartige Zusammensetzungen können entweder vor einer Infektion als Prophylaktika oder nach einer Infektion als Therapeutika verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch äußerlich oder topisch direkt an den Ort der Infektion aufgebracht werden, oder sie können innerlich oder systemisch verabreicht werden, ,ungeachtet dessen, ob die Be-

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handlung prophylaktischer oder kurativer Natur ist. In jedem Fall ist eine Replikation des übertragbaren Virus gehemmt oder verhindert, mit dem Begleitergebnis, daß die verschiedenen ErkrankungsSymptome, welche für die Infektion mit dem pathogenen Virus charakteristisch sind, nicht mehr länger vorliegen.

Wie aus der allgemeinen Formel I und ihrer obigen Beschreibung zu ersehen ist, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen basische Seitenketten in 2- und 7-Stellungen eines Fluorenrings, Fluoren-9-ol- oder Fluoren-9-on-Rings. Diese basischen Seitenketten können betrachtet werden als im wesentlichen bestehend aus einem Brückenglied, welches direkt mit dem aromatischen Kern verbunden ist, einer basischen Aminogruppe ^/ ^α ^ ! am Ende der

" ν.'¹. I

basischen Seitenkette und einer Alkylenkette -(CH_) -, welche das Brückenglied von der basischen Aminogruppe trennt.

Die basische Aminogruppe ist eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe. Bevorzugte Aminogruppen, welche

R -* '
durch das Symbol m/ \ dargestellt sind, sind

tertiäre Aminogruppen. Die Symbole R und R^ stellen entweder Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen dar. Unter "niederen Alkylgruppen" im Zusammenhang mit basischen Aminogruppen werden Gruppenmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispiele für derartige Gruppen sind sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen. Verbindungen, in denen R und R₁ jeweils eine

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niedere Alkylgruppe darstellen, sind bevorzugt. R und FL der basischen Aminogruppe können jeweils auch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Derartige Gruppen umfassen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste. Die Symbole R und R^ können auch eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Die in diesen Gruppen vorliegende Doppelbindung muß jedoch in einer anderen Stellung als in der 1-Stellung der¹ Alkenylgruppe sein, da eine Doppelbindung an dieser Stelle leicht hydrolysiert ar ist. Beispiele für solche Gruppen sind die Allyl-, 3-Butenyl- und 4-Hexenylgruppe.

R und R^ können auch verschiedene gesättigte, monocylische, heterocyclische Reste bedeuten, ,wenn sie zusammen mit. dem Aminostickstoffatom, an welches sie gebunden sind, in Betracht gezogen werden.

Typisch für derartige heterocyclische Gruppen ist der Pyrrolidinyl-, Piperidino- und Morpholinorest. Verbindungen, die derartige Gruppen enthalten, sind leicht herstellbar und verkörpern gesättigte, monocyclische, heterocyclische Reste, die allgemein anstelle der di-niedrig-Alky!aminogruppen, welche in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen, brauchbar sind.

Die 2,7-bis-basischen Fluorene, -Fluoren-9- öle und -Fluoren-9-one enthalten Alkylenketten von verschiedenen Längen im Bereich von 1 - insgesamt 4 Kohlenstoffatomen, wie durch die Gruppe "φΗρ) - in der allgemeinen Formel I angegeben ist. Die Alkylengruppe kann entweder geradkettig oder verzweigtkettig sein; jede Alkylengruppe kann gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind jedoch beide Gruppen die gleichen. Beispiele für derartige Alkylengruppen sind

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die Methylen-j Äthylen-, Propylen-, Isopropylen- und Butylengruppe.

Unter dem Begriff " Sigma-Bindung" wird eine gewöhnliche Einfachbindung zwischen 2 benachbarten Kohlenstoffatomen verstanden, welche aus der Überlappung ihrer entsprechenden Orbitals resultiert. Falls infolgedessen das Symbol A eine Sigma-Bindung darstellt, ist der Rest der Seiten

kette

direkt an die 2- und 7-Stellung

des Fluorenrings gebunden. Wenn A eine Sigma-Bindung und η = 1 ist, ist die Alkylenkette, welche den Benzolkern mit der basischen Aminogruppe verbindet, eine Methylengruppe. Andererseits wird die maximale Kettenlänge von 6 Kohlenstoffatomen erhalten, wenn η die Zahl H und A eine

_n Q NOH Q Ο NOH NOH

der Gruppen jj α \\ Π ]| η

-CH=CH-, -C-C- , -C-C-. oder-C C-

bedeuten.

Beispiele für erfindungsgemäße 2,7-bis-b.asische Fluorene der allgemeinen Formel I sind folgende Verbindungen: · 2,7-Bis-(piperidino-methyl)-fluoren, 2,7~Bis-(4-piperidinobutyl)-fluoren, 2,7-Bis-(5-diäthylaminopentyl)-fluoren-dihydrochlorid, α,α'-Bis-(3-piperidinopropyl)-2,J-fluorendimethanol, α, α· -Bis- (*J-dimethylaminobutyl)-2,7~ fluorendimethanol, 2,7-Bis-(4-piperidino-l-buten-l-y1)-fluoren, 2,7-Bi.s-r r4-(N-methyl-N-cyclphexylamino)-lbuten-1-yl3-fluoren, 2,7-Bis-(^-piperidinobutyryl)-fluorendioxim₉ 2_/7.-Bis-(5-morpholinovaleryl)-fluorendiöxim, 2,7-Bis- [2-(hydroxyimino)-4-piperidinobutyryl !J-fluorendihydrochlorid, 2,7-Bis-f2-(hydroxyimino)-4-morpholinobutyryl 3-fluoren-dihydröchlorid, 2,7-Bis-[2-(hydroxyimino)-5-morpholinovaleryl3-fluoren-dihydrochlorid, 2,7-

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Bis- ^-(hydroxyiminoJ-Jt-dibutylaminobutyryl 3-fluorendihydrochlorid, 2,7-BiS-(1,2-dioxo-Jj-piperidinobutyl)-fluoren-dihydrochlorid, 2,7~Bis-(^-dimethylamino-l,2-dioxobutyl)-fluoren-dihydrochlorid und 2,7-Bis-[2-hydroxyimino)-4-piperidinobutyryl3-fluorendioxim.

Beispiele für 2,7-Bis-basische Fluoren-9-ole der allgemeinen Formel I sind: 2,7-Bis-(diäthylaminomethyl)-fluoren-9-ol, 2,7-Bis-(piperidinomethyl)-fluören-9-ol, 2,7-Bis-(diallylaminomethyl)-fluoren~9-ol, 2,7-Bis-(4-dibutylaminobutyl)-fluoren-9-ol, 2,7-Bis-(5-die^ithylaminopentyl)-fluo^en-9-ol, ä,a^f-Bis-(3-piperidinopropyl)-9-hydroxyfluoren-2,7-dimethanol, α,a^LBis-(4-dimethylaminobutyl)-9-hydroxyfluoren-2,7-dimethanol, 2,7-Bis-: [4-(4-methylpiperidino)-l-buten-l-yl3-fluoren-9-ol, 2,7-Bis-(5-morpholino-l-penten-l-yl)-fluoren-9-ol und 2,7-Bis-(4-diäthylamino-l-buten-l-yl)-fluoren-9-ol.

Beispiele für 2,7-bis-basische Fluoren-9-one der allgemeinen Formel I sind:2,7-Bis-(piperidinomethyl)-fluoren-9-on-dihydrochlorid, 2,7-Bis-(diallylaminomethyl)-fluoren-9-on-dihydrochlorid, 2,7-Bis-[5-(4-methylpiperidino)-pentyl3-fluoren-9-on-dihydrochlorid, ct.,a^!-Bis-(^- diäthylaminobutyl)-9~oxofluoren-2,7-dimethanol, 2,7-Bis-(4-piperidino-l-buten-yl)-fluoren-9-on, 2,7-Bisr F4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-l-buten-l-yl3-fluoren-9"on, 2,7-Bis-(l-hydroxyimino-4-piperidinobutyl)-fluoren-9-on, 2,7-Bis- f2-(hydroxyimino)-ⁱt-morpholinobutyryl 3-fluoren-9-on, 2,7-Bis- (JJ-piperidino-1 ₃ 2-dioxobutyl) -f luoren-9-on-dihydrochlorid und 2,7~BisTfl,2-bis-(hydroxyimino)-4-diäthylaminobutyl3-fluoren-9~on.

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Unter dem Begriff " pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze" werden nicht-toxische organische oder anorganische Säureanlagerungssalze der basischen Verbindungen gemäß Formel I verstanden. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Mono-,
Di- und Tricarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Benztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroymaleinsäüre, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure oder die Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können auch
die Mono- oder Disäuresalze gebildet werden, und zwar in hydratisierter oder in im wesentlichen wasserfreier Form.

In der Regel sind die Ausgangsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die 2,7-bis-basischen
Ketone der allgemeinen Formel II. Diese Verbindungen werden durch eine Friedel-Crafts-Acylierung des Fluorens unter Verwendung eines (ü-Halogenacylhalogenidshergestellt, wobei die entsprechenden Bis-(uHialogenacyl)-fluorene erhalten-werden. Die nachfolgende Aminierung der Bis-(te-halogenacyl)-fluorene zur Bildung der entsprechenden 2,7-Bis-ketone findet unter den verschiedensten Bedingungen statt, indem entweder Ammoniak, ein

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primäres oder ein sekundäres Amin verwendet wird. Beispielsweise kann das Bis-( u.-halogenacyl)-fluoren mit einem großen Überschuß Amin erwärmt werden, wobei der Aminüberschuß als Reaktionsmedium und als Halogenwasserstoffakzeptor dient. Das Bis-( i>j-halogenaeyl)-fluoren kann aber auch mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel ,wie z.B. Toluol, Dioxan oder Dimethylsulfoxid, erwärmt werden, um eine Kondensation zu bewirken. Die Herstellung dieser Verbindungen ist eingehend in der BE-PS 764 870 beschrieben.

Die bis-basischen Oxime III werden durch Umsetzung von Hydroxylamin mit den 2,7-bis-basisehen Ketonen der Formel II hergestsLlt. Diese Umsetzung verläuft innerhalb von 2 bis k8 Stunden bei Temperaturen in einem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100⁰C- In der Regel wird ein Überschuß and Hydroxylamin in Form seines Hydrochlorides zugegeben» und die Reaktion: wird in einem basischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, oder einem Alkohol, welcher Natriumacetat oder eine andere Base enthält, welches zur Freigabe des Hydroxylamins dient, durchgeführt. . .. -

Die 2,7~bis-basischen cc-Keto-ß-hydroxyimino-Derivate von Fluoren VI werden aus den entsprechenden bis-basischen Ketonen II hergestellt, indem man die aktive Methylengruppe in ß-Stellung nitrosiert. Demgemäß werden die -2,7-bis-basisehen Ketone II in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan gelöst, und das Nitrosierungsmittel wird im allgemeinen in kleinen Anteilen unter Rühren zugegeben. Beispiele für brauchbare Nitrosierungsmittel sind die niederen

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Alky!nitrite, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, η-Butyl-, Amyl- oder Isoamylnitrit. Die Reaktion wird.in der Regel unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer überschüssigen Säure, wie z.B. gasförmigen Chlorwasserstoffs, während 6 bis 48 Stunden bei oder nahe bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die 2,7-bis-basischen α,β-Dioxime VII werden durch Umsetzung der entsprechenden 2,7-bls-basischen (x-Keto-ß- -hydroxyimino-Derivate VI unter Zugabe von Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt. Die Umsetzung wird in alkoholischen Lösungsmitteln oder in Gemischen von Wasser und Alkohol in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Pyridin durchgeführt, und sie verläuft innerhalb 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100°C.

Die bis-basischen α,β-Diketone VIII werden durch Hydrolyse entweder der entsprechenden bis-basischen a-Keto-ßhydroxyiminoderivate VI oder der bis-basischen <x,ß~Dioxime VII hergestellt. Die Hydrolyse verläuft gewöhnlich innerhalb von 6 bis 48 Stunden bei T-emperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 C in Gegenwart einer starken Säure. Geeignete Säuren sind z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, die in Konzentrationen von etwa 5 bis etwa 50 % vorliegen. Die bis-basischen α,β-Diketonsalze, die auf. diesem Wege erhalten werden, sind in der Regel wasserlöslich und können in ihre freien Basen durch Neutralisation des Reaktionsgemisches und nachfolgende Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen werden.

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Die bis-basischen Alkanole der allgemeinen Formel IV ^■/erden aus den entsprechenden bis-basischen Ketonen II unter Bedingungen erhalten, wie sie gewöhnlich zur Reduktion von.Ketonen zu Alkoholen angewandt werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Metallhydrid-Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei sich Natriumborhydrid als das Reduktionsmittel der Wahl erwies. Zwei oder mehr Mole Natriumborhydrid werden in der Regel pro Mol der zu reduzierenden Verbindung verwendet, wobei die zusätzliche Borhydridmenge zur Neutralisierung der Salze der bis-basischen Ketone zu ihren freien Basen dient. Die Reaktion-wird in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol, Tetrahydrofuran oder Äther während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis zu etwa 24 Stunden durchgeführt. In der Regel werden die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen von 0⁰C oder darunter miteinander vermischt, worauf die Temperatur allmählich auf 30°C ansteigen gelassen wird. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, und die 2,7-bis-basischen Alkanole werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert und durch Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel gereinigt. Brauchbare Lösungsmittel sind z.B. Äther, Benzol, Chloroform, Hexan oder deren Gemische.

Die 2,7-bis-basischen Vinylenderivate V werden durch Dehydratisierung der entsprechenden 2,7-bis-basischen Alkanole IV unter Verwendung der verschiedensten Dehydratisierungsverfahren hergestellt, z.B. durch pyrolytische Eliminierung der entsprechenden Acetate oder Xanthat^· Derivate, oder, wie es allgemeiner der Fall ist, durch säurekatalysierte Eliminierung von Wasser. Bei letzterem

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Verfahren wird eine Lösung des 2_?7~bis-basisclien Alkanols wärmebehandelt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Äthanol und Äthylenglycol, wobei Dehydratisierungstemperaturen
im Bereich von etwa 70 bis 120⁰C angewandt werden. Bevorzugte Säurekatalysatoren umfassen konzentrierte Salzsäure und Schwefelsäure. Die Reaktionszeiten können von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden betragen. Das Produkt kann in Form eines Salzes aus dem Reaktionsgemisch direkt,
oder auch als freie Base durch Behandeln des Eeaktionsgemisches mit verdünntem Alkali und nachfolgender Extraktion der freien Base mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, erhalten werden.

Die 2,7-bis-basischen Alkane IX werden aus den entsprechenden 2,7-bis-basischen KetonesII unter Anwendung der
für die Wolff-Kishner-Reduktion üblichen Bedingungen
und unter Verwendung von Hydrazin und eines basischen
Katalysators in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Das gewünschte Produkt kann durch direkte Reduktion des entsprechenden Ketons erhalten werden, oder die Reduktion kann stufenweise durchgeführt werden, indem
das Hydrazonzwischenprodukt isoliert und sodann reduziert wird. Im allgemeinen werden die 2,7-bis-basisehen
Ketone in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Äthanol, Diäthylenglycol oder p-Xylol, welches mit
Hydrazin und Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -alkoholat versetzt wird, erhalten. Zur Bildung del» gewünschten
2,7-bis-basischen Alkane von Fluoren wird das Reaktionsgemisch während 12 bis 48 Stunden auf etwa 1*10 bis etwa
18O°C erwärmt.

Wie zuvor erwähnt» werden die 2,7-bis-basisehen Pluoren-9-on-Derivate durch Oxidation der entsprechenden bis-basi-

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sehen Fluoren-Verbindungen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

Oxidation

A-(CH₂) -

R₁-

A-(CH₂) -N ⁿ

worin die Symbole A, R, R. und η die vorgenannte Bedeutung besitzen, und das Symbol Y nur ein Wasserstoffatom oder die Gruppe H(OH) sein kann. Durch eine Pyridinlösung des 2,7-bis-basischen Fluoren- oder 2,7-bis-basischen Fluoren-9-ol-Derivates, welche eine katalytische Menge von Benzyltrimethylammoniumhydroxid enthält,wird ',Sauerstoff einperlen gelassen. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Andere starke Basen, wie z.B. alkoholische Kaliumhydroxidlösung, Natriummethanolat und Kaliutn-tert. -butanolat, welche in der Lage sind, in 9-Stellung des Fluorenkerns ein Carbanion zu bilden, können anstelle von Benzyltrimethylammoniumhydroxid verwendet werden. Anstelle von Pyridin können auch Aceton, Dimethylsulfoxid, tert.-Butylalkohol oder Dimethylformamid verwendet werden.

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Die 2,7-bis-basischen Fluoren-9-ole werden durch chemische Reduktion der entsprechenden Base des 2,7-bis-basischen Fluorenon-Derivates, welches zuvor bei der Reduktion der 2,7 -bis-basischen Ketone des Pluorens beschrieben wurden, hergestellt. Die 2,7-bis-basischen Methylfluoren-"9-ol-Derivate der Formel I, d.h. worin A eine Sigma-Bindung und η die Zahl 1 ist, werden durch chemische Reduktion der entsprechenden 2,7-bis-basischen Carboxamide von Fluoren-9-on hergestellt. Diese Carboxamide werden durch Umsetzung von 9-Oxofluoren-2,7-dicarbonylehlorid mit verschiedenen Aminen, einschließlich Ammoniak, primären oder sekundären Aminen, erhalten. Die Behandlung der Carboxamide mit Lithiumaluminiumhydrid führt zur Bildung der gewünschten Fluoren-9-ole. Die weitere Reduktion der Säureanlagerungssalze"dieser Verbindungen kann unter Verwendung von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator , wie z.B. Palladium oder Platin, der gegebenenfalls auf einem Träger aufgebracht ist, durchgeführt werden, wobei die entsprechenden 2,7-bis-basischen Methyl-Derivate von Fluoren erhalten werden. Zur Hydrierung sind die verschiedensten Lösungsmittel geeignet, unter anderem z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder deren Gemische.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antivirale Wirkstoffe, vorzugsweise werden sie einem tierischen oder menschlichen Wirt verabreicht, um v.irale Infektionen zu verhindern oder zu hemmen. Unter dem Begriff "Wirt" werden jedes lebensfähige biologische Material, intakte' Tier oder "Menschen verstanden, welche fähig sind, die Bildung von Interferon zu verursachen, und die als Träger für eine Virusreplikation dienen. Der Wirt kann

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von tierischem oder säugetierischem Ursprung sein. Beispiele für derartige Wirte sind: Vögel-, Mäuse, Ratten, ■ Meerschweinchen, Frettchen, Wüstenrennmäuse, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde und Mensehen. Andere lebensfähige biologische Materialien, wie sie bei der Herstellung von Vaccinen verwendet werden, können auch als Wirt dienen. So erwiesen sich aus organischen Geweben, wie z.B. Nierenoder Lungengewebe von Säugetieren, hergestellte Gewebekulturen ebenso wie aus embryonalen Geweben hergestellte Kulturen, ^wie sie aus amniotischen Zellen oder aus der allantoischen Flüssigkeit von Küken erhalten werden, als brauchbare Wirte.

Die Behandlung von Vireninfektionen umfaßt sowohl die Verhinderung als auch\die Hemmung charakteristischer KrankheitsSymptome bei einem Säugetier als Wirt, welches gegenüber dem Angriff eines pathogenen Virus anfällig ist. Beispiele für Virusinfektionen bei Säugetieren, die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert oder gehemmt werden können, sind Infektionen, welche durch Picornaviren, wie z.B. das Ence^phalomyocarditis-Virus, Myxoviren, wie z.B. das Influenza Ap (Jap/3O5)-Virus, Arboviren, wie z.B. das Semliki-Forest-Virus, die Gruppe der Herpes-Viren, einschließlich Herpes-simplex, und durch Pockenviren, z.B. Vaccinia IHD, verursacht werden. Beispielsweise verzögern oder verhindern vollständig die erfindungsgemäßen Verbindungen den Todeseintritt, wenn sie oral oder subkutan in verschiedenen Dosen, entweder kurz vor oder nach einer tödlichen Inokulation eines rieurotropen Virus, wie z.B. Encephalomyocarditis-Virus, mit einer LDc₀ von 5 bis 50, Mäusen verabreicht werden. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Regel in

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Zusammensetzungen verabreicht, welche eine 0,15 $- wässrige Hydroxyäthylcellulose-Lösung als Verdünnungsmittel, enthalten, während die freien Basen im allgemeinen in Zusammensetzungen verabreicht werden» welche eine 10 %-ige wässrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels als Streckmittel enthalten, um die Solubilisierung der Verbindung zu unterstützen. In der Regel werden 10 Mäuse in jeder behandelten Gruppe verwendet, und 20 Mäuse dienen als Kontrollgruppe. Zur Zeit der Verabreichung wird das Test virus titriert, um die Wirksamkeit oder den LD^-Wert für das besonderen Virus, das als Infektionsursache benutzt wird, zu bestimmen.j Die Kontrolltiere erhalten ein Placebo, welches das identische Volumen an Streckmittel, jedoch selbstverständlich keinen Wirkstoff enthält. Aufgrund der tödlichen Natur des angewandten Testsystems wird die antivirale Wirksamkeit der Testverbindung durch einen nebeneinander laufenden Vergleich der behandelten überlebenden Tiere mit der unbehandelten Kontrolltiergruppe augenfällig zum Ausdruck gebracht.

Viren des Respirationstrakts, wie z.B. das Influenza A^ (Jap/3O5)-Virus, welche für die Testtiere auch tödlich sind, werden durch intranasale Instillation verabreicht. Derart infizierte Tiere bekommen die Wirkstoffe auf die gleiche Weise, wie das Testvirus verabreicht, und es wird wiederum ein nebeneinander laufender Vergleich der überlebenden behandelten Tiere mit den unbehandelten Kontrolltieren vorgenommen.

Auf- noch nicht geklärte Weise überlebt bisweilen eine mit Encephalomyocarditis-Viren oder Influenza-Viren tödlich infizierte Maus ohne weitere Behandlung. Das kann das Ergebnis einer früheren,die Bildung von Interferon verursachenden Infektion bei der Maus, vielleicht die .

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Folge gewisser genetischer Paktoren oder auch von anderen, bisher ungeklärten natürlichen Abwehrmechanismen sein. Aus diesem Grund ist die ausgewählte Kontrollgruppe von genügender Größe, um den Einfluß einer derartigen Überlebenschance auf die Testergebnisse statistisch auf einen •vernachlässigbaren Wert herabzusetzen.

Das Vaccinia-Testvirus ist typisch für Viren vom dermatotrophen Typ, welche auf die Behandlung mit Zusammensetzung·^"ansprechen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten. Das Vaccinia-Virus ruft im allgemeinen bei der Maus eine nicht tödliche Infektion hervor, und führt zu krankhaften Veränderungen des Schwanzes,wenn das Virus subkutan am Mäuseschwanz verabreicht wird. Die Verbindungen werden entweder oral oder subkutan, und zwar entweder vor oder nach' der Vaccinia-Infektion^verabreicht. Die krakhaften Schwanzveränderungen werden am 8. Tag nach der Infektion gegenüber unbehandelten Tieren, die als Kontrollgruppe dienen, subjektiv bewertet. Die erfxndungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in unterschiedlichem Ausmaß gegenüber einem oder allen dieser Testviren wirksam.

Die Art der Wirksamkeit der erfxndungsgemäßen Wirkstoffe kann nicht streng definiert werden. Unter anderem können die erfxndungsgemäßen Verbindungen die Bildung von Interferon in einem lebensfähigen Wirt hervorrufen. Interferon ist eine biologische Substanz von unbekannter chemischer Struktur, vermutlich von proteinartiger Natur, die durch Wirtszellen auf eine virale Infektion hin gebi-det wird. Das so gebildete Interferon wirkt, indem es die Bildung einer das Virus hemmenden Substanz verursacht, welche in einer noch nicht bekannten Weise die

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intracellulare Vermehrung des Virus hemmt, ohne daß es anscheinend eine Inaktxvierungswirkung per se auf das Virus ausübt. Einige Viren, welche gegenüber der Replikationshemmung durch Interferon anfällig sind, sind in der Monographie Horsfall und Tamm, "Viral and Riekettsial Infections of Man", 4. Aufl. (1965), J-B. Lippincott Company, S. 328 - 329 beschrieben.

Wie zuvor erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden, um die Verbreitung von ansteckenden Viruserkrankungen zu verhindern, oder sie können therapeutisch zu Heilzwecken einem schon infizierten Wirt verabreicht werden. Bei der prophylaktischen Verabreichung wird es bevorzugt, daß diese innerhalb von 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtes mit einem pathogenen Virus vorgenommen wird. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwecks einer Heilwirkung verabreicht werden, wird es bevorzugt, daß die Verabreichung innerhalb von einem bis 2 Tagen nach der Infektion des Wirtes vorgenommen wird, um die maximale therapeutische Wirkung zu erzielen.

Die zu verabreichende Dosierung hängt von solchen Parametern, wie dem besonderen Virus, für den entweder eine Behandlung oder Prophylaxe gewünscht wird, der Art des infizierten Lebewesens, dessen Alter, Gesundheitszustand, Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, gegebenenfalls einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Eine Tagesdosis der Wirkstoffe beträgt in der Regel etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht. Beispielsweise betragen Dosierungen des zu verabreichenden Wirkstoffs zur intravenösen Behandlung etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht; zur intraperitonealen Verabreichung etwa

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0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht; zur subkutanen Verabreichung etwa 0,1 rag bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht; zur oralen Verabreichung etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht; zur internasalen Instillation etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und zur Aerosol—Ijihala-•tionstherapie in der Regel etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.

Die neuen Verbindungen können auch in verschiedenen Dosierungseinheitsformen verabreicht werden, z.B. orale Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klaren flüssigen Lösungen und Suspensionen; parenterale Zusammensetzungen Form von intramuskulären, intravenösen oder intradermalen Zubereitungen und topische Zusammensetzungen in Form von Lotionen, Cremes oder Salben. Die Menge .an Wirkstoff, welche in jeder Dosierungseinheitsform vorliegt, schwankt selbstverständlich in weiten Bereichen, und zwar in Abhängigkeit von der verwendeten Dosierungseinheit, dem behandelten Tier oder Menschen als Wirt sowie der Art der Behandlung, d.h., je nachdem ob sie prophylaktisch oder therapeutisch ist. So kann eine besondere Dosierungseinheit von etwa 2,0 mg bis über 3,0 g Wirkstoff, zusätzlich zu den hierin enthaltenen pharmazeutischen Excipientien;enthalten.

Die neuen Verbindungen können zusammen oder im Gemisch mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien angewandt werden. Geeignete feste Excipientien umfassen Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete flüssige Excipientien .umfassen Wasser und Alkohole, wie z.B. Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenalkohole, entweder

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mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels. In der Regel umfassen die bevorzugten flüssigen Excipientien, insbesondere für injizierbare Zubereitungen, Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und Glycollösungen, wie z.B. eine wässrige Propylenglycollösung oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglycol. Flüssige Zubereitungen, welche als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-^, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.-^, Wirkstoff in Lösung. Bei gewissen topischen und parenteralen Zubereitungen, werden als Trägerstoffe oder Excipientien verschiedene Öle verwendet. Beispiele für derartige öle sind Mineralöle, Glyceridöle,wie z.B. Specköl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl.

Eine bevorzugte Verabreichungsmethode für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale, entweder in einer festen Dosierungsform, wie einer Tablette oder Kapsel, oder in einer flüssigen Dosierungsform,wie einem oralen Elixier, Sirup, oder einer oralen Suspension oder Emulsion. In einer oralen flüssigen Zusammensetzung beträgt in der Regel die Wirkstoffkomponente etwa" 0,5 bis etwa 10 Gew.-%. Der pharmazeutische Träger ist in derartigen Zusammensetzungen in der Regel wässrig , wie z.B. aromatisiertes Wasser, ein Sirup auf Zuckebasis oder ein pharmazeutischer Schleim. Für unlösliche Verbindungen können Suspensionsmittel sowie Mittel zur Viskositätsregulierung, wie z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulsoe, zugesetzt werden. Es können ferner Puffer, Konservierungsstoffe, Emulgatoren und andere Excipientien zugesetzt werden.

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Zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, beträgt der Anteil an Wirkstoff etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-?, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%_s der flüssigen Zusammensetzung. Um eine Reizung an der Injektionsstelle herabzusetzen oder ganz auszuschalten, können derartige Zusammensetzungen nicht-ionische oberflächenaktive Mittel mit einem Hydrophilen-Lipophilen · Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in derartigen Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges mit dem zuvor genannten HLB, oder ein Gemisch von 2 oder mehreren Komponenten mit dem gewünschten HLB sein. Beispiele für •oberflächenaktive Mittel, die bei parenteralen Formulierungen brauchbar sind, sind die Klasse der Polyoxy-

/<Mi . ,an.

äthylensorbitfettsäureester, wie z.B. Sorbitmonooleat und die hochmolekularen Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, welche durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Konzentration des Wirkstoffs in.diesen verschiedenen parenteralen Dosierungsformen schänkt innerhalb eines.Bereiches von etwa.0,05 bis etwa 20 Gew.-% der gesamten Formulierung, wobei die restliche Komponente bzw. restlichen Komponenten aus einem der zuvor genannten flüssigen pharmazeutischen Excipientien bestehen.

Die neuen Wirkstoffe können auch direkt mit Tierfutter vermischt oder in das Trinkwasser von Tieren einverleibt werden. Für die meisten Zwecke wird eine Menge an Wirkstoff verwendet, die eine Wirkstoffmenge von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 Gew.-^, vorzugsweise etwa 0^01 bis etwa 0,02 Gew.-%, ——: = . bezogen auf

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das Gesamt gewicht der Futteraufnahme, zuT Yerfiigung stellt. Die Wirkstoffe können in Tlerfutterkonzentrate , die zur Verwendung durch den Landwirt oder Yiehzüehter zur Einverleibung in, geeigneten Hengen in das Endtierfutter geeignet sind, eingemischt werden. Diese Konzentrate umfassen gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-% Wirkstoff, welcher mit einem fein-verteilten festen frägerstoff. oder MeIkI₃ wie z.B.' Getreide-, Mais-, Sojabohnen- oder Baumwollsamenmehl,' vermiselht ist. In Abhängigkeit von dem iaesonäeren zm fütternden Tier,, können aucla lälirstoffe land Füllstoffe zugesetzt werden₉ wie z.B. ürermanlenes Getreide, Holzkohle _a .JE?eller¹s-Erde₃ Äusternsehalen sowie fein-irerteilter Attapulglt oder Bentonit.

Zar Verwendung als Aerosol können die Wirkstoffe in einen geeigneten Druckbehälter zusammen mit einem wässrigen · oder flüchtigen Treibmittel abgefüllt werden. Eine öffnung Im Benälter a von dem die Wirkstoffe zweckmäßiger— weise In Form eines Sprays ₃ 'einer Flüssigkeit₃ einer Salbe oder eines Schaumes abgegeben werden ₃ Ist mit einem zweckmäßigen Äusstoßventll versehen. Weitere Eilfsmit.tel₃ wie z.B. Co-LiSsmaagsinlttel., Benetzungsmittel und Bakterizide können erforderlichenfalls verwendet werden. IJormalersieise ist das benutzte Treibmittel ein Flüssiggas, vorzugsweise ein Gemisch von Fluorkohlenwasserstöffeii niederen Molekulargewichts. Biese Halogenalkane sind deshalb bevorzugt, weil sie mit- den neuen Wirkstoffen verträglich sind, und well sie beim Auf bringen auf die Hautoberfläehe nicht reizen. Ändere brauchbare Treibmittel sind z.B. die Gase Äthylenoxid, Kohlendioxid, Propan und Stickstoff.

Die Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren

Eine Lösung von 23,6 g (0,142 Mol) Pluoren und 50,0 g (0,35 Mol) 4-Chlor-butyrylchlorid in 1500 ml Methylenchlorid, welche auf -20°C gekühlt war, wurde mit 39,8 g (0,298 Mol) Aluminiumchlorid unter schnellem Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in ein Gemisch von Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wurde filtriert, zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei das gewünschte 2,7-Bis-(4-chlorbutyryl)-fluoren erhalten wurde: Schmelzpunkt: 172 - 175°C, X^CHC13 = 329 und λ - a max

Ej- * = 971.
1-rcm

Ein Gemisch von 18,8 g (0,05 Mol) 2,7-Bis-(4-chlorbutyryl)· fluoren, 34,0 g (0,4 Mol) Piperidin und 16,6 g (0,1 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Butanon wurde gerührt und 3 Tage lang unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1000 ml V/asser gegossen, und der sich ausscheidende Feststoff wurde abfiltriert und 2 mal aus einem Gemisch von Chloroform und Aceton umkristallisiert, wobei das gewünschte 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren als

freie Base erhalten wurde; Schmelzpunkt: 157- 159°C, _λθ.ΐη HCl _{= 325 d E}i % ₌ Q₁₆
max I cm

Ein Teil' der freien Base wurde in einem Gemisch von Chloroform und Butanon gelöst-* Die erhaltene Lösung wurde

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mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, und der sich ausscheidende Peststoff wurde 3 mal aus einem Gemisch von Methanol und Butanon umkristallisiert, wobei das Dihydrochlorid erhalten wurde. Schmelzpunkt: 286 - 288°C, A° = 325 und e\ I_n - 828.

Beispiel 2

2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren-dioxim

Ein Gemisch von 10,0 g (0,021 Mol) 2,7~Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren, 25 g (0,36 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 250 ml trockenem Pyridin wurde während 6 Stunden gerade unterhalb seiner Rückflußtemperatur erwärmt- Das Pyridin wurde im Vakuum abgezogen,und der ölige Rückstand wurde mit einer x^ässrigen Lösung von Natriumhydroxid behandelt. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und in einer minimalen Menge eines Gemisches von Äthylalkohol und Chloroform gelöst. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur während einiger Tage schied sich das gewünschte Produkt aus. Umkristallisierung aus einer Chloroformlösung führte zu dem 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren-dioxim, welches einen Schmelzpunkt von I90 - 196⁰C (Zers.) auf-

Wenn man das zuvor beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholte, jedoch anstelle des 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren entsprechende molare äquivalente Mengen von 2,7-Bis-(5-morpholinovaleryl)-fluoren oder 2,7~Bis-(4-diäthylaminobutyryl)-fluoren verwendete, wurden die

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^;.r_aa~ : - - ' 23626S3

entsprechenden 2,7-Bis-dio:xime,, nämlich das 2,7-Bis-(5-morpholinovaleryll-fluoren-dioxim und das 2,7-BiS-(³J-. diäthy;lafni.nobutyryl)-f luoren-dioxim, ' erhalten. ." --

Beispiel 3 ■ " - " : - . . ' - ' ■: -. ■■"...".' ■■■ ■

2 a 7-Bis- f2- (hydroxylamin© )-^i-piperidinobutyry3i 3~fluorendihydroehlorid

Eine Lösung von 10,0 g (0,021 Mol) 2,7 butyryl)-fluoren> gelöst in IGO ml Äthanol, : wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt. Mach Ausfällung des Bydroehloridsalzes, wurden 150 ml einer Lösung von 8 bis 15 % Äthylnitrit in Äthanol.in Anteilen von 50 ml unter Kühlen zugegeben, um das Reaktionsgemiseh auf Raumtemperatur zu' halten. Die Zugabe- des Chlorwasserstoffgases wurde eine weitere, halbe Stunde fortgesetzt,, und das Reaktionsgemiseh wurde über Nacht gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde afefiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und einem wässrigen Gemisch von Methanol und Aceton umkristallis-iert. Das gewünschte 2,7-1 (hydroxy imino }-£}-ipiperidinoteutyryl- 3~f It wurde als ein cremefarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 250 - 252,5^OC (Zers.) erhalten; λ 2 = 3%|

1 cm

Nachfeiern zuvor beschriebenen Verfahren ₃ wobei 3&an Jedoeia das 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren als Ausgangsmaterial durch entspreeihende molare äquivalente Mengen von 2,7-Bis-(4-morpholinol3.iityryl}-fluorenbzw. .durch 2₃7-Bis-(5-morpholinova!eryl)-fJUaoren ersetzte, wurden folgende Verbindungen erhalten: 2 ₉ 7-Bis-{2-(hydroxyimino}-%-fflorpholinofeutyrylj-fiuoren-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2^8 bis 250°C (Zers.) ; A 2 ₌ ^q J₁₂₁₀

λ & max

Κ: = 5O^, fczw. 2,7-Bis-r2-(hydroxyimino)-5-33iorpholino-

Jl Olli

valeryl3~fluoren—dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt 409826/1 14Q . . _: ..- -. .· _; ■

von 248 - 250°C (Zers.)j λ^Η2° ₌ 340 und eJ ^% 520.

Lu.c3.ji. _L CHI

Beispiel 4

2,7-Bis- [l,2-bis-(hydroxyimino)-4-piperidinobuty:i· >fluoren

Ein Gemisch von 6,03 g (0,01 Mol) 2,7-Bis-[2-(hydroxyimino)-4-piperidinobutyryl3-fluoren-dihydroehlorid, hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 3_S 25 g (0,36 Mol) Hydroxylamxnhydrochlorid und 250 ml trockenem Pyridin wurde während 6 Stunden auf eine Temperatur, die gerade unterhalb der Rückflußtemperatur lag, erwärmt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gut gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert, wobei das gewünschte 2,7-Bis-fl,2-bis-(hydroxyimino)-4-piperidinobutyl)-fluoren erhalten wurden

Beispiel 5

2,7-Bis-(1,2-dioxobutyl-4-piperidino)-flüoren

Eine Lösung von 2,7-Bis-f2-(hydroxyimino)-4-piperidinobutyryl3-fluoren-dihydrochlorid in 1 η Salzsäure wurde auf einem Dampfbad während 30 Minuten zwecks Hydrolyse erwärmt. Die Lösung wurde sodann gekühlt und mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Der erhaltene Feststoff, der sich aussche^.d_i wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte 2,7-Bis- (1,2-dioxobutyl-ⁱl-piperidino)-fluoren erhalten wurde. Auf gleiche Weise, wobei jedoch das Ausgangs-

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material 2,7-Bis-? [2-(hydroxyimino-4-piperidinobutyry]] ]-fluoren-dihydrochlorid durch 2,7-Bis-[2-(hydroxyimino)-4-dimethylaminobutyrylj-fluoren-dihydrochlorid bzw, durch 2,7-Bis- f2-(hydroxyimino)-5~diäthylaminovaleryI¹3~ fluoren-dihydrochlorid ersetzt wurde, wurden 2,7-Bis-[4-dimethy'lamino-l,2-dioxobutyl)-fluoren bzw. 2,7-Bisif5-diäthylamino-l,2-dioxopentyl)-fluoren erhalten.

Beispiel 6

α, α¹ -Bis-(3-piperidinopropy1)-2,7~fluorendimethanol

Eine auf -10⁰C gekühlte Lösung von 24,5 g (0,052 Mol) 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren, gelöst in 400 ml Methanol, wurde mit 3^8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid unter Rühren langsam versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Rühren wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in etwa 1 1 Wasser gegossen, und der sich bildende Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Benzollösung umkristallisiert. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Äther führte zu dem α,a'-Bis-(3-piperidinopropyl)-2,7-fluorendimethanol mit einem Schmelzpunkt von l8l,5 184,O°C; X^f = 273 und eJ ^ = 592.

Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren, wobei jedoch das zuvor als Ausgangsmaterial verwendete 2,7~Bis-(4-piperidinobutyryD-fluoren durch entsprechende'molare äquivalente Mengen von 2,7-Bis-(5-dimethylaminovaleryl)-fluoren, 2,7-Bis-(4-diäthylaminobutyryl)-fluoren bzw. durch 2,7-Bis-(diäthylaminoacety.l)-fluoren ersetzt wurde, wurden α, α¹-Bis-(4-dimethylaminobutyl)-2,7~fluorendimethanol, α, aⁱ-Bis-(3-diäthylaminopropyl)-2,7-fluoren-

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dimethanol bzw. α, a'-Bis-(diäthylaminomethyl)-2,7-fluorendimethanol hergestellt.

Beispiel 7
. 2,7-Bis- (4-piperidino-l-but en-l-yl )-f luoren

Ein Gemisch von 4,7 g (0,01 Mol) a,a'-Bis-(3-piperidinopropyl)-2,7-fluorendimethanol, 25 ml konzentrierter Salzsäure und 25 ml Athylenglycolmonoathylather wurde während 5 Minuten auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit einer 20#-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisisert, wobei kristallines 2,7-Bis-(4-piperidino-l-buten-l-yl)-fluoren erhalten wurde.

Beispiel 8

2,7-Bis-(4-piperidinobutyl)-fluoren

Ein Gemisch von 23,6 g, (0,05 Mol) 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren, 38,6 ml (0,5 Mol) einer 85 £~igen Hydrazinhydratlösung, 4,5 g (0,08 Mol) Kaliumhydroxid, 100 ml Diäthylenglycol und 100 ml p-Xylol wurde in einen mit einem Dean-Stark-Abscheider ve^ehenes Reaktionsgefäß';■ gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren während 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Xylolschicht schied sich beim Kühlen ab, sie wurde mit Wasser und nachfolgend mit einer gestätiigten Natriumchloridlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Xyxlollösung wurde filtriert, und das

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Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der verbliebene Rückstand wurde 2 mal aus Aceton umkristallisiert, wobei das gewünschte 2,7~Bis-(4-piperidinobutyl)-fluoren mit einem Schmelzpunkt von 108 - 110⁰C erhalten wurde;

Bei Verwendung von 2,7-Bis-(5-dibutylaminovaleryl)-fluoren, 2,7-Bis-(4-dimethylaminobutyryl)-fluoren und 2 , 7-Bis-r f5- (4-methylpiperidino)-valeryl J-f luoren anstelle von 2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluoren wurden 2,7-Bis-5-dibutylaminopentyl)-fluoren, 2_>7-Bis-(4-dimethylaminobutyl)-fluoren und 2,7-Bis- f5-(^-niethylpiperidino)- ^uoren erhalten.

Beispiel 9

N₅N₃N¹ ₃N'-Tetraäthyl-9-oxofluoren-2,7-dicarboxamid

Eine Lösung von 6l,0 g (0,2 Mol) 9,-Oxofluoren-2,7-dicarbonylchlorid, gelöst in 600 ml Chloroform (kohlenwasserstoffstbilisiert und gelagert über Molekularsieben) wurde mit 58,4 g (0,8 Mol) Dirnethylamin in kleinen Anteilen versetzt- Die Lösung wurde unter Rühren 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, danach gekühlt, 3 mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die flüchtigen Substanzen wurden auf einem Dampfbad unter Vakuum entfernt. Um eine Verfestigung herbeizuführen, wurde das so erhaltene öl mit Pentan verrieben. Nach 3~maligem Umkristallisieren aus fithylacetat wurde aus dem Rückstand N,N,N¹,N'-Tetraäthyl-9-oxofluoren-2,7-dicarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 142 - 143°C erhalten; X^Me0H = 265 und E^ ^% = 2011.

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Beim Ersatz des Diätbylamins durch eine äquivalente molare Menge Piperidin oder Diallylamin wurden 2,7-Bis-(piperidinocarbonyl)-fluoren-9~on vom Schmelzpunkt 255>5 C bzw. N,N,N¹ _JN'-Tetraallyl-9-oxo-fluoren-2_>7-dicarboxamid vom

Schmelzpunkt 94,5 bis 95,5°C erhalten; λ^Μθ0Η = 266 und * * max

Beispiel 10
2,7-Bis-(diäthylaminomethyl)-fluoren-9-ol

8j5 g (0,224 Mol) Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde mit einer Lösung von 28,0 g (0,07²J Mol) N,N,N¹ ,N'-Tetraäthyl-9-oxofluoren-2,7-diearboxamid in 175 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Umsetzung ist. schwach exotherm. Das Rühren wurde etwa 2 1/2 Stunden fortgesetzt. Nach Vervollständigung der Umsetzung, wurde das Reaktionsgemisch zersetzt, indem man 8,5 ml in 200 ml Tetrahydrofuran enthaltenes Wasser, danach 8,5 ml einer 15 #-igen Natriumhydroxidlösung und schließlieh 25 ml Wasser zugab. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit weiterem Tetrahydrofuran gewaschen, und die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in etwa 2 1 Pentan gelöst, filtriert, und die flüchtigen Bestandteile wurden aus dem Filtrat im Vakuum entfernt.

Das zurückbleibende hell-gelbe viskose Öl wurde in 400 ml Methanol gelöst, filtriert und mit 20 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung versetzt. Diesem Gemisch wurden 4,0 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gehalten, abgekühlt, und der Überschuß an Natriumbor-

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hydrid wurde mit einer 10 #-igen Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 20 #-igen Natriumhydroxidlösung auf Phenolphthalein alkalisch gemacht und sodann h mal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereint, 3 mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum abgezogen. Das verbliebene gelbe Öl wurde in Pentan gelöst, filtriert und auf annähernd seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach Stehen

über Nacht bei -20°C wurde ein hellgelber Peststoff erhalten, der abfiltriert und mit kaltem Pentan gewaschen wurde. Nach 4-maliger Umkristallisierung aus Pentan wurde das gewünschte 2,7-Bis-(diäthylaminomethyl)-fluoren-9~ol vom Schmelzpunkt 71 - 73°C erhalten; ^λ°:*^{η HC1} = 282;

E^{1 %} = 531. '

Nach einem im wesentlichen gleichen Verfahren, wobei jedoch das N,N,N¹ ,N^l-Tetraäthyl-9-ox⁵fluoren-2,7-dicarboxamid durch-2,7-Bis-(piperidinocarbonyl)-fluoren-9-on bzw. N, N, N', N'-rTetraallyl-9-oxo-fluoren-2,7-dicarboxamid ersetzt wurde₃wurden 2,7-Bis-(piperidinomethyl)-fluoren-9-ol mit einem Schmelzpunkt von 152,5 bis 153»5°C;

Π 1 η TIPI 1 1 ' - -

max ^{= 231; E}l cm ^{= 688 bzw# 2}»7-Bis-(diallylaminomethyl)-fluoren-9-ol-hydrochlorid erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 220,5 - 221,5°C aufwies; λ°*^{1η HG1} =

' λ ο/ · max

²⁸² - ^Ei L=⁵³¹ · ' . .

Beispiel 11

2,7-Bis-(piperidinomethy1)-fluoren

Ein Gemisch von 6,15 g (0,016 Mol) 2,7-Bis-(piperidinomethy I)-fluoren-9-ol, 12,1 ml einer 10 ^-igen Salzsäure,

AO 9 826/1 U6

eine genügende Menge entionisiertes Wasser, um das Gesamtvolumen auf 150 ml zu bringen, und 3>0 g eines 10 $-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wurde in einen Paar-Hydrierung sapparat gefüllt und bei Raumtemperatur während 2 3/4 Stunden hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde .filtriert, und es wurde eine genügende Menge 20 &-iger Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, um das Gemisch gegenüber Phenolphthalein basisch zu machen. Das Reaktionsgemisch wurde 4 mal mit Chloroform extrahiert, die Extrakte wurden vereint, 2 mal mit entionisiertem Wasser gewaschen, mit Holzkohle behandelt, filtriert, und der größte Teil des Lösungsmittels wurde bei Atmosphärendruck entfernt. Der Rückstand wurde 2 mal aus Methanol und 1 mal aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,7-Bis-(piperidinomethyl)-fluoren mit einem Schmelzpunkt von 135 - 136°C erhalten wurde; λ°^^{η HC1} = 27Ο; eJ *_m = 8Ο7. ·

Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren, wobei jedoch das 2,7-Bis-(piperidinomethyl)-fluoren-9-ol durch eine äquivalente molare Menge von 2,7~Bis-(diäthylaminomethyl)-fluoren-9-ol bzw. 2,7-Bis-(diallylaminomethyl)-fluoren-9-0I ersetzt wurde, wurden 2,7~Bis-(diäthylaminomethyl)~ fluoren bzw. 2,7-Bis-(diallylaminomethyl)-fluoren erhalten.

Beispiel 12

2,7-Bis- [5-(4-methylpiperidino)-pentyl J-fluoren-9-ondihydrochlorid

Eine Lösung von 10,0 g (0,019 Mol) 2,7~Bis- (5-(4-methylpiperidino )-penty! }-fluoren, 2,5 ml einer 40 %-igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Pyridin und 200 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur gerührt. Während insgesamt 4 Stunden wurde durch das Reaktions^

409826/1 US

2362683

gemisch mit einer Geschwindigkeit von etwa 800 ml/Min. Sauerstoff einperlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von neutralem Aluminiumoxid als Substrat und Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Anfangsfraktion wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Butanon gelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der so erhaltene Peststoff wurde abfiltriert und 2 mal aus einer Lösung von Methanol und Butanon umkristallisiert ₃ wobei 2,7-Bis-[5-(¹J-methylpiperidino)-pentyl "Jrf luoren-9-on als Dihydroehlorid erhalten wurde, welches einen Schmelzpunkt von 2*12 - 243°C (Zers.) aufwies; _λ0.1η HC1_{= 266} 1 % _{= 8} · ,
max I cm

Nach im wesentlichen gleichem Verfahren, wobei jedoch das 2,7-Bis- [5-(U-methy!piperidino)-pentyl]-fluoren durch 2,7-Bis-(diäthylaminomethyl)-fluoren., 2,7-Bis-(piperidinomethyl)-fluoren bzw. durch 2,7"-Bis-(diallylaminomethyl)-fluoren ersetzt wurde, wurden 2,7~Bis-(diäthylaminomethyl)-fluoren-9-on-dihydroehlorid mit einem Schmelzpunkt von 293 - 29^⁰C (Zers,); ^λ?ΐί^{η HC1} = 262; E. = 2860ι 2₃7-Bis-(piperidinomethyl)-fluoren-9-on-

-L CJR

dihydroehlorid mit einem Schmelzpunkt von > 320 C₉

χΟ.Ιη HC1_ ₂₆₃. _El % _ _{276o sowie} 2,7-Bis-(diallylaminoin3.x J- cm

methyl)-fluoren-9-on—dihydrochlorid-hemihydrat mit einem

Schmelzpunkt von 219 - 220°C erhalten; ^*^{ln HC1} = 263; ₁ * max

^El cm=²⁵⁸⁰"

Beispiel 13 ■_■...-

Die antivirale Wirksamkeit von 2,7~Bis'-r2-(hydroxyimino-4-piperidinobutyry3i 3~fluoren-dihydrochlorid wurde durch

409826/ 1 MS

folgenden Versuch nachgewiesen: 30 Mäuse mit einem Gewicht von jeweils etwa 10 - 12 g wurden in 2 Gruppen, eine Kontrollgruppe₃ die 20 Tiere, und eine Test gruppe ■> die 10 Tiere umfaßte, unterteilt. Alle Tiere wurden mit einer tödlichen Dosis (4 LD₁-Q) von Enceophalomyocarditis- -Viren infiziert. Die Testgruppe der Tiere wurde sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch unter Verwendung einer parenteralen Zusammensetzung mit einem Gehalt.an 2,7-Bis- [2-(hydroxyimino)-4-piperidinobutyry1 ]-fluorendihydrochlorid als Wirkstoff behandelt, welches in einer 0,15 55-igen wässrigen Lösung von Hydroxyäthylcellulose als Streckmittel gelöst war. Die Zusammensetzung enthielt den Wirkstoff in einer solchen Menge, daß jede Dosis von 0,25 ml einem Dosierungsgrad von 50 mg/kg äquivalent war. Die Kontrollgruppe erhielt ein subkutanes Placebo, enthaltend das gleiche Volumen' des Streckmittels, jedoch keinen Wirkstoff, über einen Zeitraum von 10 Tagen angestellte Beobachtungen ergaben, daß alle Kontrolltiere innerhalb eines Zeitraums von 4 bis 5 Tagen verendeten, während die behandelte Tiergruppe während eines statistisch längeren Zeitraums überlebte.

Beispiel 14

Ein Ansatz für 10.000 Tabletten, von denen jede 100 mg 2 ,7-Bis- [2- (hydroxyimino)-4-piperidinobutyryl- J-f luorendihydrochlorid enthielt, wurde wie folgt hergestellt:

2,7-Bis- [2-(hydroxyimino)-4-piperidinobutyryHjT-fluoren-dihydroehlorid

Lactose

Stärkepaste (10 % Gew./VoI, Stärke in Wasser)

Stärke Calciumstearat

409826/1 U6

1000	,5
1000	,5
100
32
6

Der Wirkstoff wurde mit der Lactose gleichmäßig vermischt und durch Zusatz der Stärkepaste granuliert. Die gebildeten Granalien wurden während 20 Stunden bei einer Temperatur von ^9°C getrocknet und durch ein Sieb Nr. l6 (lichte Mäschenweite: O₃991 mm) gepreßt. Nach Zugabe der Stärke und des Calciumstearats als Gleitmittel wurden die Granalien in Tabletten verpreßt. Jede so hergestellte Tablette enthielt 100 mg Wirkstoff.

Beispiel 15

Eine typische Zusammensetzung zur Herstellung von 1.000 zweiteiligen Hartgelatinekapseln, wobei jede Kapsel 100 mg 2,7~Bis-(4-piperidinobutyryl)-fluorendioxim enthielt, wurde wie folgt hergestellt:

2,7-Bis-(4-piperidinobutyryl)-

fluorendioxim 100

Maisstärke I50

Magnesiumstearat 25

1000 Hartgelatinekapseln

Die feingepulverten Bestandteile wurden so lange gemischt, bis sie einheitlich verteilt waren und sodann in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Auf ähnliche Weise können Weichgelatinekapseln hergestellt werden, wobei die vorgenannte Zusammensetzung granuliert oder

die
als Pressling in 4Jmlaufform oder Plattenpreßform, in der die Weichgelatinekapseln hergestellt werden, eingefüllt oder direkt eingepreßt werden kann. Die obengenannten Excipientien können jedoch aueh weggelassen werden, und der Wirkstoff kann als Pulver direkt in die Weichgelatinekapseln eingefüllt werden.

40 9826/1 14 6.

Beispiel l6

Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 Ge\t.-% 2,7-Bis-(diäthylaminomethyl)-fluoren-9-ol pro Volumen wurde gemäß den üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt. Die Formulierung war wie folgt:

Peinverteiltes 2,7-Bis-(diäthyl-

aminomethyl)-fluoren-9-ol 2,0

Saccharose ' 33» 3

Chloroform . 0,25

Natriumbenzoat 0,4

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02

Vanillin 0,04

Glycerin 1,5

Gereinigtes Wasser ad 100,0 ml

Beispiel 17

1.000 g einer Salbe zur topischen Applikation mit einem Qehalt an 1,0 % 2,7-Bis- [5~(4-methy!piperidino)-pentyl> fluoren-9-on-dihydrochlorid wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2,7-Bis-[5-(4-methylpiperidino)-pentyl 3-fluoren-9-on-dihydrochlorid 10

Helles Paraffinöl 250

Wollfett 200

Weiße Vaseline ad ,1.000

0 3 8 2 6 / 1

Das Wollfett, die weiße Vaseline und 200 g des hellen Paraffinöls wurden flüssig gemacht und bei einer Temperatur von 43°C gehalten. Der Wirkstoff wurde mit dem restlichen Paraffinöl vermischt und durch eine Kolloidmühle geleitet. Danach wurde das Gemisch in die Schmelze eingerührt- und das Gemisch würde unter fortgesetztem Rühren abkühlen gelassen, bis es erstarrte.

Beispiel l8

Eine typische Zusammensetzung für eine Emulsion, die parenteral injizierbar ist, ist folgende:

Jeder ml

enthält Bestandteile Menge

50 mg 2,7~Bis-:f2-ⁱ(hydroxyimino)-5-inor-

pholinovaleryl3-fluoren-hydrochlorid IpOO g

100 mg Polyoxyäthylensorbifeujmonooleat 2p00 g

0,0064 Natriumchlorid 0,128 g

Injektionswasser ad 20,000 ml

Die parenterale Zusammensetzung wird hergestellt, indem man 0,6 ^Natriumchlorid in 100 ml Wasser, welches zur Injektion geeignet ist, auflöst. Das Polyoxyäthylensorbitaftmonooleat wird mit dem Wirkstoff vermischt, und eine Menge der zuvor hergestellten wässrigen Natriumchloridlösung, die ausreicht, um ein Gesamtvolumen von 20 ml herzustellen, -wird zugegeben. Die erhaltene Lösung wird geschüttelt und während 20 Minuten bei 110°C und bei einem Dampfdruck von 2,08 kg/cm im Autoklaven gehalten.

409826/1146

Die Zusammensetzung kann in eine einzige Ampulle zur ITerwendung für Mehrfaendosierungen oder in 10 oder 20 einzelne Ampullen zur Verwendung als Einmaldosierungs— einleiten abgefüllt werden.

409828/1 US

Claims (9)

Patentansprüche:

1. 2,7-bis-basische Fluorene der allgemeinen Formel

OH NOH

I H

in der A eine der Gruppen -CHp-, -CH-, -CH=CH- , -C-,

0 NOH 0 0 NOH NOH ~. .

-C-C- -C-C- -C -C- ^oder eine Sigma-Bindung;

η eine ganze Zahl von 1 bis ¹I; R und R₁ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung nicht in der 1-Stellung der Alkenylgruppe ist, oder R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest; und Z H₅, 0. oder H(OH) bedeuten, wobei, wenn Z die Gruppe

OH H(OH) ist, A eine der Gruppen |

—CHp-, —CH-, —CH⁼CH— oder eine Sigma-Bindung darstellt, und deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze,-

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A der Rest -CO-CO- ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A der Rest °₍ |J^0H

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4. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Sigma-Bindung ist.

5. 2,7-Bis-^-(hydroxyiminoJ-^-piperidinobutyryl l· fluoren und dessen pharmazeutisch brauchbaren Säurean-

'lagerungssalze.

6. 2,7-Bis-(¹i-piperidinobutyryl)-fluorendioxiin und dessen pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.

7. 2,7-Bis- [5-(4-methylpiperidino)-p'entyl ]l-fluoren-9-on und dessen pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.

8. Antivirales Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einen pharmazeutischen Träger.

9. Antivirales Mittel gemäß Anspruch 8 in Dosierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß es 2 mg bis 3,0 g des Wirkstoffes enthält.

Für
Richardson-Merrell Ine

(Dr. H.J. Wolff) Re cht s anwalt

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