DE2362748A1 - Neue bis-basische ester von 9-substituierten phenanthrenen und deren verwandten oxa- und azaderivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

Richardson-Merrell Inc.
New York, N.Y., V.St.A.

Neue bis-basische Ester von 9-substituierten Phenanthrenen und deren verwandten Oxa- und Azaderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft neue bis-basische Ester von 9-substituierten Phenanthrenen und deren verwandten Oxa- und Azaderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Verbindungen sind brauchbar als antivirale Mittel, welche Viren hemmen oder inaktivieren, wenn sie infizierten oder nicht-infizierten Wirten verabreicht werden.

Es gibt eine wachsende Anzahl von Informationen, daß Viren eine entscheidende Rolle bei einer großen Anzahl von Erkrankungen spielen, von denen einige die ernsthaftesten menschlichen Leiden darstellen. Mit Viren als verursachendes Prinzip wurden Arthritis, juvenile Arthritis, Diabetes, Hodgkin'sche Krankheit, sowie verschiedene immunologische Erkrankungen und Degenerationsleiden de3 Zentralnervensystems In Verbindung gebracht.

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Derzeit wird die Kontrolle von Virusinfektionen hauptsächlich durch Immunisierungsvaccine erreicht. Beispielsweise erwiesen sich bei den wohlbekannten Leiden Poliomyelitis, Pocken, Masern und Influenza virale Vaccine als wirksam. In ^;der Regel hatten jedoch virale Vaccine lediglich einen mäßigen Erfolg bei der Prophylaxe von Lebewesen. Jedes Vaccin wirkt in erster Linie gegenüber einem, speziellen Virus und ist im Schutz, den es bietet, nicht heterophil. Infolgedessen boten Vaccine keine praktische Lösung gegenüber einer größeren Anzahl von übertragbaren Viren, auch wo diese begrenzt sind, wie z.B. allein auf Viren des Respirationstraktes.

Ein erster Schritt zur Kontrolle von Virüskrankheiten und insbesondere der Verbreitung derartiger Viruskrankheiten war die Suche nach medizinischen oder chemotherapeutischen Mitteln, welche fähig sind, das Wachstum von Viren zu hemmen und dadurch die Verbreitung von Krankheiten und weiteren Schaden für Zellen und Gewebe des tierischen Wirtes, welche noch nicht infiziert wurden, zu verhindern. Bislang wurde lediglich eine begrenzte Anzahl von Virusinfektionen, wie z.B. Pocken, asiatische Influenza und Herpes-Keratitis durch chemische antivirale Mittel verhindert. Sulfonamide und Antibiotika, welche die Behandlung von bakteriellen Infektionen revolutioniert haben, weisen im wesentlichen keine Wirkung auf Virusinfektionen auf. Gewisse, durch große Viren verursachte Infektionen, wie z.B. Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und Trachoma wurden unter Verwendung von Antibiotikaund Sulfonamiden erfolgreich behandelt. Die Mehrzahl der Virusinfektionen sprach jedoch auf einen Angriff durch Chemotherapeutika nicht an. Hieraus ergibt sich, daß ein Bedürfnie nach neuen Chemotherapeutika besteht, die gegenüber einen breiten Bereich von Viru3erkrankungen wirksam sind, und die

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_ 3 —

gleichzeitig nicht-toxisch gegenüber dem Wirt sind.

Es wurde nun als Ergebnis einer langen Reihe von Untersuchungen gefunden, daß eine neue Klasse von bis-basischen Estern von Phenanthren, 9-0xa~ und 9-Azaphenanthren insbesondere als antivirale Mittel wirksam sind. Diese Verbindungen sind gegenüber einem breiten Spektrum von Virusinfektionen wirksam und sie sind bei der Behandlung solcher Infektionen sowohl prophylaktisch als auch thera- . peutisch brauchbar.

Aus den US-PSs 3 531 489, 3 647 860 und 3 662 062 sind Ester und Thioester von Fluoren, Fluorenol, Pluorenon und Pluoranthen bekannt, die als antivirale Mittel brauchbar sind. Einige der in der US-PS 3. 662 062 beschriebenen Verbindungen dienen als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die hier beschriebenen und beanspruchten bis-basischen Ester sind jedoch von völlig anderen und nicht verwandten 6,6,6-gliedrigen aromatischen Ringsystemen abgeleitet, die sich wesentlich von dem Pluoren- oder Fluoranthen-Kern unterscheiden. Die hier beschriebenen und beanspruchten Verbindungen sind neue Verbindungen, die bisher nicht beschrieben oder in der Literatur genannt wurden. Darüberhinaus sind bisher keine bis-basischen Derivate von Phenanthren oder Derivate von 9-Oxa- und 9-Aza-Phenanthren bekannt, die antivirale Wirksamkeit aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum von antiviraler Wirksamkeit in-unterschiedlichen Ausmaßen, was nicht vorauszusehen, war.

Die Erfindung betrifft neue Derivate von 9-substituierten Phenanthrenen und von deren verwandten Oxa- und Aza-Derivaten. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur .

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Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische. Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bei den erfxndungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um 2,7~ bis-basische Ester von 9-Phenanthren oder von 9-Alkoxyphenanthren, 3,8-bis-basische Ester von 6-(5H)-Phenanthridinon und 3,.8-bis-basische Ester von 6H-Dibenzo-/b,d_7-pyran-6-on, die zur Verhinderung oder Hemmung von Virus-Infektionen brauchbar sind. Die erfindungsgemäföen Verbindungen können durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden:

-N ' η

R-' -R_x 0

>-(CH₂)-O-C
-R "

^N-(CH₂V-O-C

0 .

C-O-(CH₂) -N ⁿ

ⁿ R

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worin η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, R und FL jeweils Wasserstoffatome, niedere Alky!gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalky!gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkeny!gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen sich die Doppelbindung in einer anderen als der 1-Stellung befindet, oder R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten; Z ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom oder die Methylengruppe darstellt; Y ein Stickstoffatom oder eine Methylidengruppe darstellt und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis U Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck "Methylengruppe" bedeutet die Gruppe -CHp-, \?ährend der Ausdruck "Methylidengruppe" die Gruppe -CH= bedeutet.

Die durch die Formeln (I) und (II) dargestellten Verbindungen können sowohl in Form der freien Base als auch als pharmazeutisch verträgliche Säureaddxtxonssalze vorliegen. Im allgemeinen sind die Salze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind, und die im- Vergleich zu den entsprechenden freien Basen höhere Schmelzpunkte und eine verbesserte Beständigkeit aufweisen.

Es sei darauf hingewiesen, daß die bis-basischen Esterseitenketten für die Verbindungsreihen der 9-substituierten Phenanthrene, der 6-(5H)-Phenanthridinone und der 6H-Dibenzo-/b,d7-pyran-6-one in der gleichen relativen Konfiguration erscheinen. Aufgrund der nachstehend gezeigten unterschiedlichen Numerierungssysteme werden die erfiridungsgemäßen Verbindungen jedoch als 2,7-bis-basische Ester für die Phenanthren-Reihe von Verbindungen bezeichnet, während sie als 3,8-bis-basisehe Ester für die

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Phenanthridin- und die 6H-Dibenzo-/b_sd7-pyranreihen bezeichnet werden.

ίο

8 3

Phenanthren

τ β

Phenanthridin 6H-Dibenzo-/b,d/-pyran

Die 2₅7-bis-basischen Esfcer von 9-Methoxyphenanthron (V) werden über eine Ringvergrößerung der verwandten 2,7-bisbasischen Ester von Fluoren-9-on (III) hergestellt, die in der US-PS 3 662 062 beschrieben sind* Diese Reaktionsfolge kann am besten durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden, in dem die Symbole n, R, bereits angegebenen Bedeutungen haben.

und Rp die

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— Υ —

.R

C-O-(CHa)_n-N ·

η >

R₂N₂ CH₂N₂

jrc-o.(cH_a)_n-NC ;

CH₂N₂

Ri

C-O-(CH₂) -N_v i

C-O-(CH₂) -N

(H)

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Die 3,8-bis-basischen Ester von 6-(5H)-Phenanthridinon (VI) werden über eine Ringerweiterung mit Stickstoffwasserstoffsäure unter Verwendung der gleichen bis-basischen Ester von Fluoren-9-on (III) in Gegenwart einer starken Mineralsäure hergestellt. Diese Reaktion, in der die Symbole n, R und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, kann wie folgt erläutert werden:

/'^Ri 0 !! 0

OCTiYSf^ CO(CH₂) ⁿ [J) l|j ⁿ

ν ^N-(CH₂) -O-CTi^Y^Sf^V. C-O-(CH₂)-n( ⁿ [J) l|j ⁿ V

(IM) -

NaN₃

^XR

(Vl)

Die 3,8-bis-basischen Ester von 6H-Dibenzo-/b,dj-pyran-6-on (IX) können durch eine Peroxid-Oxidation von Pluoren-9-on-2,7-dicarbonsäure (VII) unter Bildung der entsprechenden 6H-Dibenzo-/b_Jd7-pyran-6-on-3,8-dicarbonsäure (VIII) hergestellt werden. Die letztere Dicarbonsäure kann mit einem Aminoalky!halogenid unter Bildung der 6H-Dibenzo-

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/b,d/-pyran-6-on~ester der vorliegenden Erfindung, verestert werden, wie durch das folgende allgemeine Reaktionsschema erläutert wird:

HOOC

COOH

(VII)

H₂SO₄

Ha]-(CH₂)

η \.

R-'

HOOC

COOH

(VIII)

,-R₁ 0

ν /N-(CH₂) -Ο-!? "R ⁿ

C-O-(CH₂) ⁿ

(IX)

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In dem vorstehenden Reaktionsschema bedeutet Hai Chlor oder Brom und die Symbole n, R und R^ haben die vorstehend beschriebenen Bedeutungen.

Um eine antivirale Wirkung zu erreichen, x^erden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form verschiedener pharmazeutischer Zubereitungen einem geeigneten Wirt verabreicht. Derartige pharmazeutische Zubereitungen können entweder vor der Infektion als prophylaktische Veiwe.ndung oder Behandlung oder therapeutisch zu Heilzwecken im Anschluß an eine Infektion des Wirtes verabreicht v/erden.

Die Erfindung betrifft auch eine große Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Die Verbindungen können daher äußerlich oder örtlich direkt auf den Sitz der Infektion angewendet werden, oder sie können innerlich oder systemisch verabreicht werden, unabhängig davon, ob die Behandlung prophylaktisch oder zu Heilzwecken erfolt. In jedem Fall wird eine Nachbildung des Virus gehemmt oder verhindert mit dem begleitenden Ergebnis, daß die verschiedenen KrankheitsSymptome, die für die pathogene Virusinfektion charakteristisch sind, nicht mehr auftreten.

Wie aus den vorstehenden allgemeinen Formeln (I) und (II) ersichtlich ist, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen bis-basische Ester, bei denen jede Seitenkette an einem benzoiden Teil des tricyclischen Kerns gebunden ist. Weiterhin sind diese Seitenketten in der Phenanthrenreihe am die 2- und 7-Stellung und in der Phenanthridin-und 6H-Dibenzo-/b_>d7-pyranreihe an die entsprechende 3~ und 8-Stellung gebunden. Es ist weiter ersichtlich, daß die Seitenketten im wesentlichen aus einer basischen Atninofunktion am äußeren Ende der Kette und einer Esterbrücken-

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gruppe an dem dem Kern benachbarten Ende der Kette bestehen, die durch eine Alkylengruppe vorgeschriebener Länge getrennt sind.

Die durch das Symbol' -N ' dargestellte Aminofunktion

^v R-'

kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein. Vorzugsweise ist jede Aminogruppe eine tertiäre Aminogruppe. Die Symbole R und R, stellen entweder Wasserstoff atome oder niedere Alky!gruppen dar. Der Ausdruck "niedere Alky!gruppe", wie er hier für die basische Aminofunktion verwendet wird, betrifft Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek-Butyl-, Isoamyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppe. Wenn R und R₁ jeweils niedere Alkylgruppen darstellen, liegt eine bevorzugte Ausführungsform vor.

Jedes der Symbole R und BL kann auch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Beispiele für derartige Gruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-.und die Cyclohexylgruppe.

Die Symbole R und R₁ können auch Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Abgesehen davon, daß die Doppelbindung vorhanden sein muß, muß diese Doppelbindung in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe vorliegen, um eine Hydrolyse zu verhindern. Beispiele für derartige Gruppen sind die Allyl-, 3-Butenyl- und die ^-Hexenylgruppe.

R und R₁ können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verschiedene gesättigte monocyclische, heterocyclische Reste darstellen. Beispiele für der-

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artige heterocyclische Gruppen sind die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder die Morpholinogruppe. Verbindungen, die diese Gruppen enthalten, sind leicht herzustellen und sind typische Beispiele für gesättigte monocyclische heterocyclische Reste, die allgemein anstelle der Diniederalky!aminogruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind.

Die Alkylenkette, die die basische Aminof unkt ion von dem trieyclischen Ringsystem trennt, besteht aus 2 bis S Kohlenstoffatomen und kann eine gerade oder verzweigte Alkylenkette sein. Die Alkylenkette muß das benachbarte Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Aminostickstoffatom der Endgruppe trennen, d.h. das Sauerstoffatom des Esters und das Stickstoffatom der Aminogruppe können nicht an dem gleichen Kohlenstoffatom der Alkylengruppe sitzen..Die Alkylengruppen können gleich oder verschieden sein, wobei jedoch vorzugsweise beide Alkylengruppen gleich sind. Beispiele für derartige Alkylengruppen sind die Äthylen-, Propylen-, 1,3-Propylen-, Butylen-, i,ii-Butylen-, 2-Methyl-l,¹i-butylen-, Pentamethylen-, 3-Methyl-l,5~pentylen- und die Hexamethylengruppe.

Beispiele für die durch die vorstehende allgemeine Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Basen sind: Bis-/3-(dibutylamino)-propyl7-5,6-dihydro-6-oxophenanthridin-3^-dicarbonsäureester, Bis-(4-piperidinobuty1)-5,6-dihydro-6-oxophenanthridin-3_} 8-dicarbonsäureester, Bis-/~2- (diallylamino)-äthyl7-6-oxo- 6H-dibenzo-/b₉d7-pyran-3^-dicarbonsäureester ₃ Bis-/*3~(N-cyclohexyl-N-methylamino)-propyl7-6-oxo-6H-dibenzo-/b ,d7-pyran-3,8-dicarbonsäureester, Bis-/3-(dimethylamine)-propyl_7-9-hydroxyphenanthren-2,7-dicarbonsäureester und

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Bis-(5-morpholinopentyl)-9-hydroxyphenanthren-2,7-dicarbonsäureester.

Es ist auch zu berücksichtigen, daß Verbindungen der Formel (I), bei denen in der ΙΟ-Stellung des Phenanthrenkernes und in der 5-Stellung des Phenanthridinkernes ein Wasserstoffatom vorhanden ist, zur Bildung der entsprechenden Enol-Tautomeren fähig sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der ^substituiert-en Phenanthren- und der 6-(5H)-Phenanthridonreihen können daher auch durch die allgemeine Formel (IA) dargestellt werden, die mit der entsprechenden Ketoform tautomer ist, wie nachstehend gezeigt wird.

)N-(CH₂)_n-O-C

)n-(ch₂) -o-c-

^X-R ⁿ

R -

C-O-(CH₂)^-N

R-

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Es versteht sich, daß Y in diesen Fällen ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist. Wenn wie in der 6H-Dibenzo-/b ,d7-pyranreihe ein Sauerstoffatom vorhanden ist, ist natürlich kein enolisierbares Wasserstoffatom verfügbar, und die Verbindungen liegen nur in ihrer Ketoform vor. Es versteht sich weiter, daß die neuen Verbindungen dieser Erfindung leicht als Geniische der tautomeren Formen vorliegen, deren Zusammensetzungen von solchen Paktoren, wie der Natuc des tricyelischen Kernes, den verschiedenen Seitenketten und der Umgebung des Moleküls, abhängig sind. Im Falle der Phenanthrenreihe überwiegt die Enol-Form bzw. die phenolische Form.

Die Enol-Form kann durch einen Ersatz des Enol-Wasserstoffatoras in dieser Stellung durch eine Alky!gruppe, wie z.B. R₂, stabilisiert werden. Wenn also die Rp-Gruppe eine . niedere Alky !gruppe ist, v/erden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die vorstehende allgemeine Formel (II) dargestellt. In anderen Worten, die 6- und/oder 9-Niederalkyläther existieren nur in Verbindungen der Phenanthridin- und Phenanthrenreihe, während die 6H-Dibenzo-/b,ä7-pyranreihe der- Verbindungen zur Enolisierung und Bildung der entsprechenden 6-Äther-Derivate nicht fähig ist. Beispiele für freie Basen gemäß vorliegender Erfindung, die durch die vorstehende allgemeine Formel (II).dargestellt werden, sind: Bis-/2-(diäthylamino)-äthyl7-9-methoxyphenanthren-2,7-dicarbonsäureester, Bis-/3-(dibutylamino)~ propylJ-iJ-pröpoxyphenanthren-^jT-dicarbonsäureester, Bis-(3-piperidinopropyl )-9-äthoxyphenanthren-2,7-diearbonsäureester, Bis-(5-amino-2,2-dimethyIpenty1)-9-methoxyphenanthren-2,7~dicarbonsäureester, Bis-/3- (dime thy !amino) propyl?-5,6-dihydro-6-propoxyphenanthridin-3,8-di carbonsäureester, Bis—{2-/bis-(3-butenyl)-amino7-äthyll-5,6-dihydro-6-äthoxyphenanthridin-3,8-dicarbonsäureester und

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Bis-(4-piperidinobutyl)-5>6-dihydro-6-methoxyphenanthridin-3,6-diearbonsäureester.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll sich auf alle nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze der durch-Formel (I)' dargestellten Verbindungen beziehen. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriiummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für derartige Säuren sind Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können die Mono- oder die Disalze der Säuren gebildet werden, und diese Salze können in einer hydratisierten oder in einer praktisch wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline StoffB, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und die im Vergleich zu ihren freien Basen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte und eine verbesserte chemische Beständigkeit aufweisen.

Im allgemeinen wird die substituierte 9-Phenanthronreihe der Verbindungen und die 6-(5H)-Phenanthridonreihe der Verbindungen über eine Ringerweiterung der 2,7-bis-basischen Ester von Fluoren-9-on hergestellt, die in der

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US-PS 3 662 O62 beschrieben sind. Im einzelnen führt die Reaktion von Diazomethan mit 2,7-bis-basischen Estern von Fluoren-9-on zur Bildung von 2,7-bis-basischen Estern von 9-Methoxyphenanthren, während die Reaktion von 2,7-bis-basischen Estern von Fluoren-9-on mit Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart einer Mineralsäure zur Bildung von 3,8-bis-basischen Estern von 6-(5H)-Phenanthridinon führt.

Cyclische aliphatische Ketone sind dafür bekannt, daß sie mit Diazomethan unter Bildung größerer cyclischer aliphatischer Ketone eine Ringerweiterung eingehen. Diese Reaktion kann in einigen Fällen auch mit aromatischen Ketonen durchgeführt werden, wobei eine Vielzahl von homologen ringerweiterten Ketonen neben der Bildung von Enolen, Enoläthern und Äthylenoxiden hergestellt wird. So beschreiben z.B. Schultz u. Mitarbeiter in J. Am. Chem. Soc. 62, (1940), S. 2902-29Oi! die Umsetzung von Diazomethan mit Fluorenon unter Bildung von 5 % 9-Phenanthrol, 30 % 9-Methoxyphenanthren, 1,5 % Di-9-phenanthryläther, einer unbekannten Substanz, und 30 % unverändertem Fluorenon. Substituenten am aromatischen Ring, wie Ester- und Äthergruppen, sind dafür bekannt, daß sie das Verhältnis der verschiedenen Produkte, die erhalten werden, verändern sowie zur Bildung weiterer isomerer, homologer Ketone und Nebenprodukte führen. Die Umsetzung von Diazomethan mit den 2,7-bis-basischen Estern von Fluoren-9-on konnte daher nicht vorausgesagt werden und läßt sich nicht ohne Schwierigkeiten durchführen» Die Umsetzung wird am häufigsten durchgeführt, indem man eine methanolische Lösung der carbonylhaltigen Verbindung mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan behandelt, wobei man entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators arbeiten kann. Es kann auch eine Lösung der CarbonyIverbindung in

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Methanol mit Nitros ome thy lur ethan in Gegenwart einer Base behandelt werden. Das Diazomethan wird entweder ex situ oder in, situ hergestellt. Im allgemeinen wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung das Diazomethan vorzugsweise ex situ hergestellt und sodann das so hergestellte Diazomethan zusammen mit Äther eine methanolische Lösung • der carbonylhaltigen Verbindung destilliert. Geeignete inerte Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform und Methylenchlorid, wobei eine Mischung aus Äther und Methanol eine bevorzugte Lösungsmittelkombination darstellt. Außerdem hat sich gezeigt, daß Methanol eine hohe katalytische Wirksamkeit für die Ringerweiterungsreaktionen mit Diazomethan aufweist. Katalysatoren, die sich für diese Reaktion als besonders brauchbar erwiesen haben, sind Spurenmengen von Metallsalzen, wie Sinkchlorid oder Lithiumchlorid. Im allgemeinen werden mindestens 2 Äquivalente Diazomethan verwendet ₃ wobei ein Äquivalent für die Ringerweiterung verbraucht wird, während das andere Äquivalent für die Bildung eines Methyläthers in 9~Stellung unter Bildung des entsprechenden Q-Methoxyphenanthrens (V) verbraucht vrird. Neben verschiedenen Nebenprodukten, die gebildet werden, bleiben auch 2,7-bis-basische Ester von 9~Phenanthrol (IV) als Zwischenprodukte zurück. Diese Zwischenprodukte werden von dem Reaktionsgemisch leicht in Form ihrer Natriumsalze abgetrennt. Die 9-Niederalkoxyphenanthrenderivate (II) außer 9-Methoxyphenanthrenderivaten werden ihrerseits durch Umsetzung der 9-Phenanthrole (IV) mit anderen niederen Diazoalkanen hergestellt.

Aufgrund der komplexen und zahlreichen möglichen Nebenreaktionen sind für die Herstellung der erfindungsgemäßen 2,7-bis-basischen Ester von 9-Methoxyphenanthren nicht

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mehr als 8 Äquivalente Diazomethan brauchbar. Die Reaktion erfolgt exotherm und wird bei Temperaturen von -50 C bis Umgebungstemperatur durchgeführt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird eine Temperatur von O⁰C bevorzugt, wobei die Reaktion während einer Dauer von etwa einer Stunde bis zu 7 Tagen durchgeführt wird.

Die bei der Ringerweiterungsreaktion mit Diazomethan ebenfalls gebildeten 9-Phenanthrolderivate werden leicht durch Extraktion mit Chloroform aus einem stark alkalischen Reaktionsgemisch von nichtsauren Materialien befreit. Die 9-Phenanthrolderivate, die in dem wäßrigen Medium zurückbleiben, können durch Neutralisation des wäßrigen Mediums auf einen pH-Wert von etwa 9 bis 10 und anschliessende Extraktion des neutralisierten Mediums mit Chloroform gewonnen werden.

Die Herstellung der bis-basischen Ester von 6-(5H)-Fhenanthridinon wird über eine Modifikation der sogenannten Schmidt-Reaktion erreicht. Die 2,7-bis-basischen Ester von Fluoren-9-on gehen, wenn sie etwa äquimolaren Mengen von StickstoffFaserstoffsäure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie schwefelsäure, ausgesetzt werden, eine Ringerweiterung ein, wobei aus dem fünfgliedrigen Pluoren-9-on-Ring der sechsgliedrige heterocyclische Ring des 6-C5H)-Phenanthridinons gebildet wird. Es ist bekannt, daß Stickstoffwasserstoffsäure mit cyclischen Ketonen unter Bildung ringerweiterter cyclischer Amide oder Lactame reagiert. Die Gegenwart von zwei weiteren reaktiven Carbonylgruppen in Form von Estergruppen, die sowohl einem Angriff des Reaktionsmittels als auch einer Hydrolyse durch die verwendete Mineralsäure unterworfen sind, sollte gegen die Anwendung der Schmidt-Reaktion zur Herstellung der bisbasischen Ester von 6-(5H)-Phenanthridinon sprechen. Trotz-

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dem reagiert jedoch StickstofWasserstoffsäure unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen mit einem Fluoren-9~on unter Bildung eines ringerweiterten cyclischen Lactams oder von 6-(5H)-Phenanthridinon. Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem man entv/eder eine Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel verwendet, oder indem man Natriumazid direkt zu dem Reaktionsgemisch gibt. Aufgrund der äußerst giftigen Natur von Stickstoffwasserstoffsäure wird die Verwendung von Natriumazid bevorzugt, wobei die Stickstoffwasserstoffsäure in situ hergestellt wird. Da die Stickstoffwasserstoffsäure dabei äußerst schnell hergestellt wird, wird im allgemeinen das Natriumazid zu einer gerührten Lösung der bis-basischen Ester von Pluoren-9-on in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Benzol, Dioxan und Äthyläther„ wobei sich Trifluoressigsäure als besonders brauchbar erwiesen hat. Da die Reaktion exotherm'ist, wird das gerührte Gemisch gegebenenfalls auch gekühlt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches kann zweckmäßig kontrolliert werden, indem man die Geschwindigkeit der Bildung der Stickstoffwasserstoffsäure entsprechend einstellt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise von -10 bis +10⁰C, durchgeführt. Es kann jede starke Säure als Katalysator für die Reaktion eingesetzt werden, vorzugsweise wird jedoch eine Lösung von konzentrierter Schwefelsäure verwendet. Die Reaktion erfolgt rasch, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit im wesentlichen durch die Geschwindigkeit bestimmt wird, mit der die Stickst of fwasserstoff säure gebildet wird. Im allgemeinen wird die Reaktion durchgeführt, indem man Natriumazid in kleinen Anteilen zusetzt, bis keine weitere Bildung von Stickstoff auftritt. An diesem Punkt wird im allgemeinen für alle praktischen Zwecke angenommen, daß die Reaktion

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vollständig abgelaufen ist. Die so hergestellten bisbasischen Ester von 6- (5H)-Phenanthridon v/erden unter Anwendung üblicher Verfahren isoliert und gereinigt.

Die 3,8-bis-basischen Ester von 6H-Dibenzo-/b,d?-pyran-6-on werden durch Oxidation von 9-Ox°fluoren-2,7-dicarbonsäure (VII) unter modifizierten Baeyer-Villiger-Bedingungen hergestellt, wobei das ringerweiterte cyclische Laeton, 6"H-Dibenzo-/b₉d7-pyran-6-on-3,8-dicarbonsäure (VIII) gebildet wird. Die Reaktion führt im wesentlichen zu einer Ringerweiterung des fünfgliedrigen Fluoren-9-on-Ringes unter Einführung eines Säuerstoffatoms, wobei der entsprechende sechsgliedrige erweiterte Lactonring, d.h. das 6H-Dibenzo-/b,d?-pyran-6-on gebildet wird. Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur des Reaktionsgemisches kann zweckmäßig eingestellt werden, indem man die Geschwindigkeit einstellt, mit der das Oxidationsmittel zugesetzt wird. Die Reaktionst-emperaturen variieren von etwa -20 bis + ¹JO⁰C₅ wobei eine Temperatur von etwa 25°C bevorzugt wird. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 30 Minuten und etwa einer Woche bei den niedrigen Temperaturen. Große Überschüsse an Peroxid sollten verhindert werden, da dabei immer die Gefahr von Peroxid-Oxidationen unter Explosionsbildung besteht. Wenn bedeutende Mengen an Peroxiden nach Abschluß der Reaktion zurückbleiben, so können sie unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Natriumbisulfit oder Eisen-II-Sulfa-t, zersetzt werden. Im allgemeinen reicht ein 2- bis 3-facher Überschuß an Wasserstoffperoxid aus„ um die Ringerweiterung durchzuführen. Die Reaktion wird durch polare Lösungsmittel begünstigt und erfolgt in einer Vielzahl von Lösungsmitteln, wie Schwefelsäure, Essigsäure oder Essigsäureanhydrid. Die so hergestellte 6H-Dibenzo-/b_sd7-pyran-6-on-3 ,8-dicarbonsäure (VIII) wird anschließend mit einem Aminoalkyl-

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halogenid unter Verwendung verschiedener üblicher Verfahren verestert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antivirale Wirkstoffe; vorzugsweise werden sie einem tierischen oder menschlichen Wirt verabreicht, um virale Infektionen zu verhindern oder zu hemmen. Unter dem Begriff "Wirt" werden jedes lebensfähige biologische Material, intakte Tier oder Menschen verstanden, welche fähig sind, die Bildung von Interferon zu verursachen,, und die als Träger für eine Virusreplikation dienen. Der Wirt kann von tierischem oder säugetierischem Ursprung sein. Beispiele für derartige Wirte sind: Vögel, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Frettchen, Wüstenrennmäuse, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde und Menschen.. Andere lebensfähige biologische Materialien, wie sie bei der Herstellung von Vaccinen verwendet werden, können auch als Wirt dienen. So erwiesen sich aus organischen Geweben, wie z.B. Nieren- oder Lungengewebe von Säugetieren, hergestellte Gewebekulturen ebenso wie aus embryonalen Geweben hergestellte Kulturen, wie sie aus amniotIschen Zellen oder aus der allantoischen Flüssigkeit von Küken erhalten werden, als brauchbare Wirte»

Die Behandlung von Vireninfektionen umfaßt sowohl die Verhinderung als auch die Hemmung charakteristischer Krankheitssymptome bei einem Säugetier als Wirt, welches gegenüber dem Angriff eines pathogenen Virus anfällig Ist. Beispiele für Virusinfektionen bei Säugetieren, die* durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert oder gehemmt werden können, sind Infektionen, welche durch Picornaviren, wie z.B. das Encejphalomyocardltis-Virus, Myxoviren, wie z.B. das. Influenza Ap (Jap/305)""Virus, Arboviren, wie z.B. das" Seialiki-Forest-Virus, die Gruppe der Herpes-Vlren, einschließlich Herpes-simplex, und durch Pockerreipen,

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z.B. Vaccinia IHD, verursacht werden. Beispielsweise verzögern oder verhindern vollständig die erfindungsgemäßen Verbindungen den Todeseintritt, wenn sie oral oder subkutan in verschiedenen Dosen, entweder kurz vor oder nach einer tödlichen Inokulation eines fieurotropen Virus, wie z.B. Encephalomyocarditis-Virus, mit einer I»D,_q ^von .5 bis 50, Mäusen verabreicht werden. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Regel in Zusammensetzungen verabreicht, welche eine 0,15 &-ige wässrige Hydroxyäthylcellulose-Lösung als Verdünnungsmittel, enthalten, während die freien Basen im allgemeinen in Zusammensetzungen verabreicht werden, welche eine 10 #-ige wässrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels -als Streckmittel enthalten, um die Solubilisierung der Verbindung zu unterstützen. In der Regel werden 10 Mäuse in jeder behandelten Gruppe verxiendet, und 20 Mäuse dienen als Kontrollgruppe. Zur Zeit der Verabreichung wird das Testvirus titriert, um die Wirksamkeit oder den LD-g-Wert für das besonderen Virus, das als Infektionsursache benutzt wird, zu bestimmen. Den Kontrolltieren wird ein Placebo verabreicht, der ein identisches Volumen des Trägers ohne den wirksamen Bestandteil enthält.. Aufgrund der tödlichen Natur des angewandten Testsystems wird die antivirale Wirksamkeit der Testverbindung durch einen nebeneinander laufenden Vergleich der behandelten überlebenden Tiere mit der unbehandelten Kontrolltiergruppe augenfällig zum Ausdruck gebracht.

Viren des Respirationstrakts, wie z.B. das Influenza.A~ (Jap/3O5)-Virus, welche für die Testtiere auch tödlich, sind, werden durch intranasale Instillation verabreicht. Derart infizierte Tiere^ bekommen die Wirkstoffe auf die gleiche Weise wie das Testvirus verabreicht, und es wird wiederum ein nebeneinander laufender Vergleich der überlebenden behandelten Tiere mit den unbehandelten Kontrolltieren vorgenommen.

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Auf/- noch nicht geklärte Weise überlebt bisweilen eine mit Encephalomyoearditis-Viren oder Influenza-Viren tödlich infizierte Maus ohne weitere Behandlung. Das kann das Ergebnis einer früheren;die Bildung von Interferon verursachenden Infektion bei der Maus, vielleicht die Folge gewisser genetischer Paktoren oder auch von anderen, bisher ungeklärten natürlichen Abwehrmechanismen sein. Aus diesem Grund ist die ausgewählte Kontrollgruppe von genügender Größe, um den Einfluß einer derartigen tiberlebenschance auf die Testergebnisse statistisch auf einen .vernachlässigbaren Wert herabzusetzen.

Das Vaecinia-Testvirus ist typisch für Viren vom dermatotrophen Typ, welche auf die Behandlung mit Zusammensetzung^ansprechen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten. Das Vaccinia-Virus ruft im allgemeinen bei der Maus eine nicht tödliche Infektion hervor, und führt zu-krankhaften Veränderungen des Schwanzes,wenn das Virus subkutan am Mäuseschwanz verabreicht wird. Die Verbindungen werden entweder oral oder subkutan, und zwar entweder vor oder nach der Vaccinia-Infektion^verabreicht. Die krakhaften Schwanzveränderungen werden am 8. Tag nach der Infektion gegenüber unbehandelten Tieren, die als Kontrollgruppe dienen, subjektiv bewertet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in unterschiedlichem Ausmaß gegenüber einem oder allen dieser Testviren wirksam.

Die Art der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe .kann nicht streng definiert werden. Unter anderem können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung von Interferon in einem lebensfähigen Wirt hervorrufen. Interferon ist eine biologische Substanz von unbekennter · chemischer Struktur, vermutlich von proteinartiger Natur, die durch Wirtszellen auf eine virale Infektion hin gebidet wird. Das so gebildete Interferon wirkt, indem es die Bildung einer das Virus hemmenden Substanz verursacht, welche in einer noch nicht bekannten Weise die

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-2M-

Intracellulare Vermehrung des Virus hemmt, ohne daß es anscheinend eine Inaktivierungsxtfirkung-per se auf das Virus ausübt. Einige Viren, welche gegenüber der Replikationshemmung durch Interferon anfällig sind, sind in der Monographie Horsfall und Taram, "Viral and Rickettsial •Infections of Man", 4. Aufl. (1965), J.B. Lippincott Company, S. 328 - 329 beschrieben.

Wie zuvor erwähnt, können die erfxndungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden, um die Verbreitung von ansteckenden Viruserkrankungen zu verhindern, oder sie können therapeutisch zu Heilzwecken einem schon infizierten Wirt verabreicht werden. Bei der prophylaktischen Verabreichung wird es bevor-zugt, daß diese innerhalb von 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtes mit einem pathogenen Virus vorgenommen wird. Wenn die erfindungsgemäßen.Verbindungen zwecks einer Heilwirkung verabreicht werden, wird es bevorzugt, daß die Verabreichung innerhalb von einem bis 2 Tagen nach der Infektion des Wirtes vorgenommen wird, um die maximale therapeutische Wirkung zu erzielen.

Die zu verabreichende Dosierung hängt von solchen Parametern, wie dem besonderen Virus, für den entweder eine Behandlung oder Prophylaxe gewünscht wird, der Art des infizierten Lebewesens, dessen Alter, Gesundheitszustand, Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, gegebenenfalls einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Eine Tagesdosis der Wirkstoffe beträgt in der Regel etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht. Beispielsweise betragen Dosierungen des zu verabreichenden Wirkstoffs zur intravenösen Behandlung etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht ·₃ zur intraperitonealen Verabreichung etwa

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0,1 mg bis etwa 50 mg/kg!Körpergewicht; zur subkutanen Verabreichung etwa 0,1 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht; zur oralen Verabreichung etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht; zur internasalen Instillation etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und zur Aerosol-Inhala-•tionstherapie in der Regel etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.

Die neuen Verbindungen können auch in verschiedenen Dosierungsexnhexts formen verabreicht werden, z.B.. orale Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klaren flüssigen Lösungen und Suspensionen; parenterale Zusammensetzung^xn Form von intramuskulären, intravenösen oder intradermalen Zubereitungen und topische Zusammensetzungen in Form von Lotionen, Creme.s oder Salben» Die Menge an Wirkstoff, welche in jeder Dosierungsexnhextsform vorliegt, schwankt selbstverständlich in weiten Bereichen, und zwar in Abhängigkeit von der verwendeten Dosierungseinheit, dem behandelten Tier oder Menschen als Wirt sowie der Art der Behandlung, d.h., je nachdem ob sie prophylaktisch oder therapeutisch ist. So kann eine besondere Dosierungseinheit von etwa 2,0 mg bis über 3»0 g Wirkstoff, zusätzlich zu den hierin enthaltenen pharmazeutischen Excipientien;enthalten. ·

Die neuen Verbindungen können zusammen oder im Gemisch mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien angewandt werden. Geeignete feste Excipientien umfassen Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearafc und Vaseline. Geeignete flüssige Excipientien umfassen Wasser und Alkohole, wie z.B. Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenalkohole, entweder

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mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels. In der Regel umfassen die bevorzugten flüssigen Excipientien, insbesondere für injizierbare Zubereitungen, Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose--und Glycollösungen, wie z.B. eine wässrige Propylenglycollösung oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglycol. Flüssige Zubereitungen, welche als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-JS, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.-55, Wirkstoff in Lösung. Bei gewissen topischen und parenteralen Zubereitungen,= werden als Trägerstoffe oder Excipientien verschiedene Öle verwendet. Beispiele, für derartige öle sind Mineralöle, Glyceridöle,wie z.B. Specköl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesainöl, Maisöl und Sojabohnenöl.

Eine bevorzugte -Verabreichungsmethode für die erfindungs-.gemäßen Verbindungen ist die orale, entweder in einer festen Dosierungsforra, wie einer Tablette oder Kapsel, oder in einer flüssigen Dosierungsform,wie einem oralen Elixier, Sirup, oder einer oralen Suspension oder Emulsion. In einer oralen flüssigen Zusammensetzung beträgt " in der Regel ^r~ie Wirkst off komponente etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-$. Der pharmazeutische Träger ist in derartigen Zusammensetzungen in der Regel wässrig , wie z.B. aromatisiertes Wasser, ein Sirup auf Zuckebasis oder ein pharmazeutischer Schleim. Für unlösliche Verbindungen können Suspensionsmittel sowie Mittel zur Viskositätsregulierung, wie z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulsoe, zugesetzt werden. Es können ferner Puffer, Konservierungsstoffe, Emulgatoren und andere Excipientien zugesetzt X'/erden.

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Zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, beträgt der Anteil an Wirkstoff etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-#-,der flüssigen Zusammensetzung. Um eine Reizung an der Injek- -tionsstelle herabzusetzen oder ganz auszuschalten, können derartige Zusammensetzungen nicht-ionische oberflächenaktive Mittel mit einem Hydrophilen-Lipophilen·=· Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in derartigen Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew. -%'. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges mit dem zuvor genannten HLB, oder ein Gemisch von 2 oder .mehreren Komponenten mit dem gewünschten HLB sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die bei parenteralen Formulierungen brauchbar sind, sind die Klasse der Polyoxyäthylensorb it anfett säureester ,""wie ζ .R. Sorbit anmonooieat und die hochmolekularen Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, welche durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Konzentration des Wirkstoffs in diesen .verschiedenen parenteralen Dosierungsformen schänkt innerhalb eines Bereiches, von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% der gesamten Formulierung, wobei die restliche Komponente bzw. restlichen Komponenten aus einem der zuvor genannten flüssigen pharmazeutischen Excipientien bestehen.

Die neuen Wirkstoffe können auch direkt mit Tierfutter vermischt oder in das Trinkwasser von Tieren einverleibt werden. Für die meisten Zwecke wird eine Menge an Wirkstoff verwendet, die eine Wirkstoffmenge von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 Gew.-^₅ vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 0,02 Gew.-JS, - · bezogen auf

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das Gesamtgewicht der Futteraufnähme, zur Verfügung stellt, Die Wirkstoffe können in Tierfutterkojizentrate, die zur Verwendung durch den Landwirt oder Viehzüchter zur Einverleibung in. geeigneten Mengen in das Endtierfutter geeignet sind, eingemischt werden. Diese Konzentrate umfassen gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-% Wirkstoff■> welcher mit einem fein-verteilten festen Trägerstoff.oder Mehl, wie z.B. Getreide-, Mais-, Sojabohnen- oder Baumwollsamenmehl, vermischt ist. In Abhängigkeit von dem besonderen zu fütternden Tier, können auch Nährstoffe und Füllstoffe zugesetzt werden, wie z.B. vermahlenes Getreide, Holzkohle, Fuller's-Erde, Austernschalen, sowie fein-verteilter Attapulgit oder Bentonit.

Zur Verwendung als Aerosol können die Wirkstoffe in einen geeigneten Druckbehälter zusammen mit einem wässrigen oder flüchtigen Treibmittel abgefüllt werden. Eine Öffnung im Behälter, von dem die· Wirkstoffe zweckmäßigerweise in Form eines Sprays, einer Flüssigkeit, einer Salbe oder eines Schaumes abgegeben werden, ist mit einem zweckmäßigen Ausstoßventil versehen. Weitere Hilfsmittel, wie z.B. Co-Lösungsmittel, Benetzungsmittel und Bakterizide können erforderlichenfalls verwendet werden. Normalerweise ist das benutzte Treibmittel ein Flüssiggas, vorzugsweise ein Gemisch von Fluorkohlenwasserstoffen niederen Molekulargewichts. Diese Halogenalkane sind deshalb bevorzugt, weil sie mit den neuen Wirkstoffen verträglich sind, und v/eil sie beim Aufbringen auf die Hautoberfläche nicht reizen. Andere brauchbare Treibmittel sind z.B. die Gase Äthylenoxid, Kohlendioxid, Propan und Stickstoff.

Die Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

Bis-0-(dibutylamino)-propyl7-9-oxofluoren-2_>7-dicarbonsäureester-dihydrochlorid

Eine Suspension von 30,5 g (0,10 Mol) 9~0xofluoren-2,7-dicarbonylchlorid in 1 Liter trockenem Chloroform (äthanolfrei) wurde gerührt und in -eins mit 37,5 g (0,20 Mol) trockenem 3-Dibutylamino-l-propanol versetzt, wobei eine schwach exotherme Reaktion in Gang gesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert_s und das Piltrat wurde 3 mal mit jeweils 250 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser und mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde auf dem Dampfbad im Vakuum aus dem Filtrat entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Butänon gelöst. Diese Lösung wurde mit ätherischer HCl auf Kongorot angesäuert, wobei das gewünschte Produkt als gelbe Kristalle ausfiel. Das so erhaltene Bis-/3-(dibutylamino)-propyl7~9~oxofluoren-2,7-diearbonsäureester-dihydrochlorid wurde filtriert., aus einem Gemisch von Butanon und Methanol umkristallisiert und getrocknet» Die Verbindung bildete beim Stehen an der Atmosphäre ein Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 178,5

bis 179,5°C, _λ ^H2° 276 und E \^% 1370.

max ± cm

Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden bis-basischen Ester von 9~Oxofluoren-2,7-dicarbonsäure erhalten: Bis-/2-(dimethylamino)-äthyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester mit einem Schmelzpunkt von 25*1 bis 256°C (Zers.), *.JJg° 276 und ΕΪ* 2010; Bis-/2-(diisopropylamino)-äthyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydro-

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Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 247°C (Zers.), λ^Η2° 276 und E \^° 1640; Bis-/2-(dihexylamino)Täthyl7-

iiiCJLJi- -i- Olli

9-oxofluoren-2,7-dIcarbonsäureester-dihydrochlorid mit eieinem Schmelzpunkt von l85 bis ΐ86,5°Ο,λ^2?5°^Η 273,5 und E ^T I28O; Bis-(2-morpholinoäthyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlorld mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 248°C (Zers.), λ^2° 276 und E JJ_m 1627; Bis-/3-(diäthylamino)-propyl?-9-oxof luoren-2 , 7 -di carbons äureester-dlhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 252°C (Zers.), X^P 276 und E \^% 172O₅ Bis-/V(diäthylamino)-l-methylbutyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureesterdihydrοChlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 19O⁰C, λ^Η2° 276 und E J* 1590; Bis-/2-(dibutylamino)-äthyl7-9-öxofluoren-2_s7-dicarbonsäureester-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195°C (Zers.), λ^2° _2?6 und

' max

E £jj 1480; Bis-^-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-äthyl?-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlorId mit einem Schmelzpunkt von 252°C (Zers.), \JJ2° 276 und E J* I6OO; Bis-/*3-(dimethylamino)-propyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 285 bis 286°C (Zers.), λ^Ο _{2?6 und E} .1% _l8g_{0; B}is-/5-(diäthyIamino)~pentyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlOiid mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226°C (Zers.), λ^Ο 276 und E JJ- 1590; Bis-/V(diallylamino) -propyl7-9-oxof luoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydro chlorid mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 236 C (Zers.),

^Xmax ^{276 und E} lern ¹⁵⁶⁰J Bis-(3-piperidinopropyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlorid mit einem

Schmelzpunkt von 293 bis 295°C (Zers.), λ^Η2° 276 und * <a max

L¹⁶⁹⁰·

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Beispiel 2

BJS-Z3-(dibuty!amino)—propy Ij- 5,6-dihydro-6-oxophenanthridin^3_J8-dicarbonsäureester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 20,4 g (0,03 Mol) Bis-/f3~(dibutylamino)-propyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarb onsäureest er-dihydrochlorid und 13 ml konzentrierter Schwefelsäure, in 150 ml Trifluoressigsäure, die auf 0 C gekühlt worden war, wurde langsam unter Rühren mit 2,6g (0,04 Mol) Natriumazid versetzt. Das Gemisch wurde noch 30 Minuten gerührt, v/orauf der größte Teil der Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt itfurde. Eisstücke wurden zugesetzt, und der Rückstand wurde mit einer 50 #-igen Natriumhydroxxdlösung alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Piltrat wurde mit einem geringen Überschuß" einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum auf etwa 300 ml konzentriert.und mit etwa 500 ml warmem Butanon versetzt. Man ließ das Gemisch langsam abkühlen, worauf der gewünschte Bis-/3-(dibutylamino)-propy17~5,6-dihydro-6-oxophenanthridin~3,8-dicarbonsä-ureester als das Dihydrochloridsalz auskristallisierte. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 204,5 bis 206,5°C und ein-Neutralisationsäquivalent von 349,4.

Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wurden bei- Verwendung von Bis-£$τ(diäthylamino)-propyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlorid, Bis-(2-morpholinoäthyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlorid, Bis-/3-(diallylamino)-propyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbon-•säureester-dihydrochlorid und Bis-/5-(diäthylamino)-pentyl7-

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9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlorid als Ausgangsmaterial anstelle von Bis-/3-(dibutylainino)-propyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester-dihydrochlorid wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Bis-/j5-(diäthylamino)-propyl7-5,6-dihydro-6-oxophenanthridin-3,8-· dicarbonsäureester-dihydrochlorid, Bis-(2-morpholinoäthyl)-5,6-dihydro-6~oxophenanthridin-3,8-dicarbonsäureesterdihydrochlorid, Bis-/3-(diallylamino)-propyl7-5,6-dihydro-6-oxophenanthridin-3,8-dicarbonsäureester-dihydrοChlorid und Bis—/5-(diäthylamino)-pentyl7-5,6-dihydro-6-oxophenanthridin-3,8-dicarbonsäureester-dihydrochlorid.

Beispiel 3 6-Oxo-6H-dibenzo-/b,d7-pyran-3,8-dicarbonsäure

Eine Suspension von 12,0 g (0,045 Mol) 9-Oxo-fluoren-2,7-dicarbonsäure in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde langsam mit 12,0 ml einer 30 %-igen Lösung von Wasserstoffperoxid umgesetzt. Die Reaktion war stark exotherm und wurde durch Kühlen des gerührten Reaktionsgemisches in einem Wasserbad kontrolliert. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde auf 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde erneut in Wasser suspendiert, gerührt, filtriert und mit einer Gesamtmenge von etwa 350 ml entionisiertem Wasser gewaschen, wobei 11,2 g 6-Oxo-6H-dibenzo-/b,d7-pyran-3j8-dicarbonsäure mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300°C erhalten wurden.

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Beispiel 4

pyran--3,8-dicarbonsäureester-dihydroehlorid

Ein Gemisch von 11,0 g (0,04.Mol) 6-0xo-6H-dibenzo-ib,d7-.pyran-3,8-dicarbQnsäure, 18,0 g (0,12 Mol) ^-diäthylaminopropylehlorid und .400 ml Isopropy!alkohol wurde gerührt und auf Rückflußtemperatur erhitzt, Bann wurde eine katalytische Menge Benzyltrimethylammoniumehlorid, d.h, 0,3 ml einer 60 %-igen wäßrigen Lösung, zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und der
Rückstand wurde mit Isopropy!alkohol gewaschen, Dieses Produkt wurde in siedendem Äthanol gelöst, mit Holzkohle behandelt, filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 1-stündigem Stehen wurde ein gelatinöser Niederschlag, der sich gebildet hatte, abfiltriert, und das Piltrat wurde auf. -20°ü gekühlt. Das dabei ausgefallene Frodukt wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und erneut aus Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte· Bis-i^-idiathyl-v amino )-propy 17-β-οχο-SH-dibenzo-/fe ,47-pyran-3,8-■dicarbon-· säureester-dihydroehlorid als ein brauner- Feststoff erhalten wurde, der wasserlöslich war und einen Schmelzpunkt von

er

250 bis 251°C (Zers.) (in einem Schmelzpunktsbad bei

^{294 u}*^{d E} lern .

Beispiel 5

Bis-O-Cdibutylaminoj-propylJ^-g-methoxyp.benanthren-dicarbonsäureester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 24,3 g (0,04 I4ol) Bis-/3-(dibiLitylamino}'-propyl7-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester in Methanol

dessen Temperatur allmählich erhöht wuväe.
409826/116.7 , ■■ . _ .. .

- 3k -

wurde gerührt und mit etwa 0,12 Mol Diazomethan behandelt, indem dieses zusammen mit Äther bei -10 bis +30⁰G in das Reaktionsgemisch destilliert wurde. Nachdem das·Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur abgestellt worden war, wurden die flüchtigen Bestandteile, auf dem Dampfbad unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in wäßriger Chlorwasserstoffsäure gelöst und mehrmals mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid stark basisch gemacht, mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Produkt wurde unter Verwendung einer ätherischen Chlorwasserstofflösung in das Dihydrochloridsalz umgewandelt und dieses wurde durch Umkristallisation gereinigt. Die nach der Extraktion des Bis-/3-(dibutyl-~ amino )-propyl7-9-methoxyphenanthren-2,7-dicarbonsäureest er zurückbleibende wäßrige Lösung wurde für das folgende Beispiel zurückgestellt. _:

Beispiel 6

BJ5-/i3-(dibutylamino)-propyl7-9~h.vdroxyphenanthren-2,7~ dicarbonsäureester-dihydrochlorid

Die wäßrige Lösung des vorstehenden Beispiels wurde unter Verwendung einer 10 %~igen Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde mehrmals mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden üb ei* wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das in dem Piltrat. enthaltene Produkt wurde unter Verwendung einer ätherischen Chlorwasserstoff lösung in das Dihydrochloridsalz umgewandelt und durch Umkristallisation aus Äthanol weiter ge-...'. reinigt. . ...

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Das entsprechende 9-Äthoxyderivat wurde hergestellt, indem man eine Lösung von Bis-/3-(dibutylamino)-propyl7-9-hydroxyphenanthren-2,7-dicarbonsäureester in Methanol mit Diazoäthan umsetzte, indem man Diazoäthan zusammen mit Äther bei -10 bis +30⁰C in das Reaktionsgemisch destillierte. Nachdem er über Nacht gestanden hatte, wurde der so erhaltene rohe Bis-/3-(dibutylamino)-propyl?-9-äthoxyphenanthren-2,7-dicarbonsäureester durch Zusatz von ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Dihydrochloridsalz umgewandelt.

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

30 Mäuse mit einem Gewicht von jeweils etwa 12 bis 15 g wurden in 2 Gruppen, eine Konfrollgruppe, die 20 Tiere, und eine Testgruppe, die 10 Tiere umfaßte, unterteilt. Alle Tiere wurden mit einer tödlichen Dosis (13 LD₀-^)

du

von Encephalomyocarditis-yiren infiziert. Die Testgruppe der Tiere wurde sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch unter Verwendung einer parenteralen Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bis-/3-(diäthylamino)-propyl/-6-oxQ-6H-benzo/b,d7-pyran-3,e-dicarbonsäureester-dihydrochlorid als Wirkstoff behandelt, welches in einer 0,15 #-igeh wäßrigen Lösung von Hydroxyathylcellulose gelöst war. Die Zusammensetzung enthielt den Wirkstoff in einer solchen Menge, daß jede Dosierung 0,25 ml enthielt, was einem Dosierungsgrad von 50 mg/kg entspricht. Die Kontrollgruppe erhielt ein subkutanes Placebo, enthaltend das gleiche Volumen des Streckmittels, jedoch keinen Wirkstoff, über, einen Zeitraum von 10 Tagen durchgeführte Beobachtungen

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ergaben, daß alle Kontrolltiere innerhalb von 4 bis Tagen verendeten, während die behandelte Tiergruppe während eines statistisch längeren Zeitraums überlebte.

Beispiel 8 Herstellung einer Tablettenformulierung

Ein Ansatz für 10 000 Tabletten, von denen jede 100 mg Bis-/~3-(diäthylamino)-propyl7-6-oxo-6H-dibenzo/b ,d7-pyran-3,8-dicarbonsäureester-dihydrochlorid enthält, wurde wie folgt hergestellt:

(a) Bis-£3-(diäthylamino)-propyl7-6-oxo-6H-dibenzo/V,d7-pyran-3,8-dicarbonsäureester-dihydroehlorid 1000

(b) Lactose 1000

(c) Stärkepaste (10 Gew.-$/Vol. Stärke

in Wasser) ' . 100

Cd) Stärke ' 32,5

(e) Calciumstearat 6,5

Der Wirkstoff wird mit der Lactose gleichmäßig vermischt und durch Zusatz der Stärkepaste granuliert. Die gebildeten Granalien wurden während 20 Stunden bei einer Temperatur von 49°C getrocknet und durch ein Sieb Nr. 16 (lichte Maschenweite: 1,19 nun) gepreßt. Nach Zugabe der Stärke und des Calciumstearats als Gleitmittel wurden die Granalien in Tabletten verpreßt. Jede so hergestellte Tablette enthielt 100 mg Wirkstoff.

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_ "57 _

Beispiel 9 Herstellung einer Formulierung für Kapseln

Eine typische Zusammensetzung zur Herstellung 'von ' 1000 zweiteiligen Hartgelatine-Kapseln, wobei jede Kapsel 100 mg Bis-(4-piperidinobutyl)---5j6-dihydro-6-methoxy-phenanthridin-3,8-diearbonsäureester-dihydrochlorid enthielt, wurde wie folgt hergestellt:

(a) Bis-(4-piperidinobutyl)-5_}6-dihydro-6-

methoxyphenanthridin-'J, 8-diearbonsäureester-dihydrochlorid . 100

(b) Maisstärke 150

(c) Magnesiumstearat 25

(d) 1000 Hartgelatinekapseln'

Die feingepulverten Bestandteile wurden solange gemischt, bis sie einheitlich verteilt waren₃ und sodann in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Auf ähnliche Weise können Weichgelatinekapseln hergestellt werden, wobei die vorgenannte Zusammensetzung granuliert oder als Preßling in die Umlaufform oder Plattenpreßform, in der die Weichgelatinekapsel hergestellt wird, eingefüllt oder direkt eingepreßt v/erden kann. Die obengenannten Excipientien können jedoch auch weggelassen werden, und der Wirkstoff kann als Pulver direkt in die Weichgelatinekapsel eingefüllt werden.

V!§7-, ■■

Beispiel 10 Herstellung einer oralen Sirup-Formulierung

Ein 2 S-iger (Gewicht/Volumen) Sirup von Bis-/2-(diäthylamino)-äthyl7-9-methoxyphenanthren-2_i7-äicarbonsäureester-dihydrochlorid wurde nach üblichen pharmazeutischen Techniken aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

(a) fein pulverisiertes Bis~/2-(diäthyl~

amino)-äthyl_7-9-methoxyphenanthren-2₃7-dicarbonsäureester~dihydrochlorid - 2,0

(b) Saccharose 33,3

(c) Chloroform 0,25

(d) Natriumbenzoat 0,4

(e) Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02

(f) Vanillin ' 0,04

(g) Glycerin 1,5 (h) gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 11 . -

Herstellung einer Formulierung für eine Salbe

1000 g einer Salbe für topische Anwendung mit einem Gehalt von 1,0 % Bis-/2-(dimethylamino)-äthy17-6-0X0-6H-dibenzo/b ,d.7-pyran-3,8-dicarbonsäureester-dihydroehlorid wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

SH'-dibenzo/B,, d7-pyran-3,8-dicarboji säureester^dihydrochlorid

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(b) helles Paraffinöl 250

(c) Wollfett ' 200

(d) weiße Vaseline q.s. ad 1000

Das Wollfett, die weiße Vaseline und 200 g des hellen Paraffinöls wurden flüssig gemacht und bei einer Temperatur von 43°C gehalten. Der Wirkstoff wurde mit dem restlichen Paraffinöl vermischt und durch eine Kolloidmühle geleitet. Danach wurde das Gemisch in die Schmelze eingerührt, und das Gemisch wurde unter fortgesetztem Rühren abkühlen gelassen, bis es erstarrte.

Beispiel 12

Herstellung einer Formulierung für eine parenterale Emulsion ·

Eine typische Zusammensetzung..für eine Emulsion, die parenteral injizierbar ist, ist folgende:

Jeder ml

enthält Bestandteile Menge

50 mg Bis-£3-(dibutylamino,)-propyl7-5-,6-dihydro-6-oxophenantrhidin-3,8-dicarbon-

säureester-dihydrochlorid 1,000 g

100 mg Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 2,000 g

0,0064 mg Natriumchlorid 0,128 g

Injektionswasser ad 20,000 ml

Die parenterale Zusammensetzung wurde hergestellt, indem man 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser, welches zur Injektion geeignet ist, auflöst. Das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat wurde mit dem Wirkstoff vermischt, und eine

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Menge der zuvor hergestellten wäßrigen Natriumchloridlösung, die ausreichte, um ein Gesamtvolumen von 20 ml herzustellen, wurde zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde geschüttelt und während 20 Minuten bei 110 C und bei einem Dampfdruck von 2,O8 kg/cm im Autoklaven gehalten. Die Zusammensetzung kann in eine einzige Ampulle zur Verwendung für Mehrfachdosierungen oder in 10 oder 20 einzelne Ampullen zur Verwendung als Einmaldosierungseinheiten abgefüllt werden.

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Claims (8)

Patentansprüche

1. Bis-basische Ester von 9-substituierten Phenanthrenen und deren verwandten Oxo- und Azaderivaten mit den allgemeinen Formeln:

}n-(CH₂)_n-O-C
^NR ⁿ-

C-O-(CH₂) -M ^v ' η

und

R₁

C-O-(CH₂) -N η

worin η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet; R und R jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen sich die Doppelbindung in einer anderen als der 1-Stellung befindet, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-j Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten; Z ein Sauerstoff-

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- k2 -

oder Stickstoffatom oder die Methylengruppe ist; Y ein Stickstoffatom oder die Methylidengruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Bis-/3-(dibutylamino)-propyl7-5_s6-dihydro-6-oxophenanthridin-3,8-dicarbonsäureester und-seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. Bis-/3-(diäthylainino)-propyl7-6-oxo-6H-dibenzo- £ΐ) ,d_7-pyran-3 > 8-dicarbonsäureester-dihydrochlorid und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel: .

0 Ri-

/N-(CH₂) -0-C
-R ^κ η

C-O-(CH₂) -Ν

η ν

worin η, R und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Bis-(aininoalkyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarbonsäureester der Formel:

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worin η, R und R. die vorstehende .Bedeutung haben, oder ein Salz dieses Esters mit Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt und das erhaltene Produkt isoliert,

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

^N-(CH₂) -0-C
' ⁿ

c-o-(ch₂)-n(

^{n X}

^X R

worin n, R und

^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben ₃ dadurch gekennzeichnet, daß man 9~Oxofluoren-2,7-dicarbonsäure mit Wasserstoffperoxid umsetzt, die gebildete 6-Oxo-6H~dibehzo-/b,d7-pyran-3,8-dicarbonsäure mit einem ui-Aminoalky!halogenid der allgemeinen Formel:

worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und n, R und R^, die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert und das erhaltene Produkt isoliert.

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-HH-

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

V( CH₂) -G-C
- ⁿ

C-O-(CH₂) -N_v

worin n_s R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2,7-bisbasischen Ester von Fluoren-9-on mit der allgemeinen Formel:

^R₁ Ο

I N-(CHa)_n-O-C

worin η, R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit Diazomethan umsetzt und das erhaltene Produkt isoliert.

7. Antivirales Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthält.

8. Antivirales Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Exnheitsdosierungsform 2 mg bis

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g der Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit dem pharmazeutischen Träger enthält.

Für: Richardson-Merrell Ine, New York, ÄT.Yi,- V.St.A.

• Dr. HU. Wolff Rechtsanwalt

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