DE69907476T2 - Dibenzothiophene derivate und ihre verwendung - Google Patents

Dibenzothiophene derivate und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE69907476T2
DE69907476T2 DE69907476T DE69907476T DE69907476T2 DE 69907476 T2 DE69907476 T2 DE 69907476T2 DE 69907476 T DE69907476 T DE 69907476T DE 69907476 T DE69907476 T DE 69907476T DE 69907476 T2 DE69907476 T2 DE 69907476T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
salt
compound
formula
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69907476T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69907476D1 (de
Inventor
Richard R. Tidwell
Edwin James HALL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of North Carolina at Chapel Hill
University of North Carolina System
Original Assignee
University of North Carolina at Chapel Hill
University of North Carolina System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of North Carolina at Chapel Hill, University of North Carolina System filed Critical University of North Carolina at Chapel Hill
Application granted granted Critical
Publication of DE69907476D1 publication Critical patent/DE69907476D1/de
Publication of DE69907476T2 publication Critical patent/DE69907476T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft dikationische Dibenzothiophene und deren Verwendung zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Für eine Anzahl aromatischer Diamidine ist gezeigt worden, dass sie an die kleine Furche der DNA binden und nutzbare antimikrobielle Aktivität zeigen. Es sind verschiedene Hypothesen zur antimikrobiellen Wirkungsweise der Arylamidine vorgeschlagen worden. Jedoch wachsen die Hinweise dafür, dass diese Verbindungen durch Komplexbildung mit DNA und nachfolgende selektive Hemmung von DNA-abhängigen mikrobiellen Enzymen wirken. Der Eingriff in die Transkriptionskontrolle ist nachgewiesen worden und scheint eine plausible Wirkungsweise für strukturell verschiedene, an die kleine Furche Bindende zu sein. (B. P. Das,; D. W. Boykin, J. Med. Chem. 1977, 20, 531–536; D. W. Boykin et al., J. Med. Chem. 1995, 36, 912–916; A. Kumar et al., Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 767–773; R. J. Lombardy et al., J. Med. Chem., 1996, 31, 912–916; R. R. Tidwell et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 1713–1716; R. R. Tidwell, C. A. Bell, Pentamidine and Related Compounds in Treatment of Pneumocystis carinii Infection, in Pneumocystis carinii, Ed Marcel Decker; New York, 1993, 561–583; D. Henderson, L. H. Hurley, Nature Med. 1995, 1, 525–527; J. Mote Jr. et al., J. Mol. Biol., 1994, 226, 725–737; D. W. Boykin et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 124–129).
  • Die PCT-Anmeldung Nr. WO96/40117 (19. Dezember 1996) beschreibt dikationische, substituierte Carbazole und deren Verwendung zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP), Cryptococcus neoformans, Cryptosporidium parvum und Candida albicans.
  • J. Moffat, J. Chem. Soc. 1951, 625–626, beschreibt 3,6-Diamidinodibenzofuran und dessen Verwendung bei der Behandlungvon als Trypanozid.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, mit der Formel:
    Figure 00020001
    worin:
    R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Oxyalkyl, Aryl, Alkylaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Oxyaryl, Oxyarylalkyl oder Halogen;
    A und B jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Oxyalkyl und der Amidingruppe (II)
    Figure 00020002
    wobei wenigstens eine der Gruppen A und B die Amidingruppe (II) enthält,
    worin:
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl oder zwei R5-Gruppen zusammen C2- bis C10-Alkyl, -Hydroxyalkyl oder -Alkylen darstellen und
    R6 H, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl ist;
    oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie, bei einem Subjekt, das eine solche Behandlung benötigt,
    Figure 00030001
    worin:
    R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Oxyalkyl, Aryl, Alkylaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Oxyaryl, Oxyarylalkyl oder Halogen;
    A und B jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Oxyalkyl und der Amidingruppe (II)
    Figure 00030002
    wobei wenigstens eine der Gruppen A und B die Amidingruppe (II) enthält,
    worin:
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl oder zwei R5-Gruppen zusammen C2- bis C10-Alkyl, -Hydroxyalkyl oder -Alkylen darstellen und
    R6 H, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl ist;
    oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung sieht die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie bei einem Subjekt vor, das eine solche Behandlung benötigt,
    Figure 00040001
    worin:
    R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Oxyalkyl, Aryl, Alkylaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Oxyaryl, Oxyarylalkyl oder Halogen;
    A und B jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Oxyalkyl und der Amidingruppe (II)
    Figure 00040002
    wobei wenigstens eine der Gruppen A und B die Amidingruppe (II) enthält,
    worin:
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl oder zwei R5-Gruppen zusammen C2- bis C10-Alkyl, -Hydroxyalkyl oder -Alkylen darstellen und
    R6 H, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl ist;
    oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Die vorangehenden und andere Gegenstände und Aspekte der vorliegenden Erfindung werden in der unten dargelegten Beschreibung detailliert erklärt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Begriff "niedriges Alkyl", wie er hierin verwendet wird, betrifft lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl. Isoalkylgruppen wie Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl und dergleichen sind gegenwärtig bevorzugt. Der Begriff "niedriges Alkoxy" oder "Oxyalkyl", wie er hierin verwendet wird, betrifft lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy und t-Butyloxy. Methoxy ist gegenwärtig bevorzugt.
  • Wie oben vermerkt, sind die erfindungsgemäßen Verfahren zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie geeignet. Die erfindungsgemäßen Verfahren sind deshalb zur Behandlung dieser Zustände geeignet, da sie die Entstehung, das Wachstum oder die Verbreitung des Zustandes hemmen, den Rückgang des Zustands bewirken, den Zustand heilen oder anderweitig das allgemeine Wohlbefinden eines Subjekts verbessern, das an dem Zustand leidet oder bei dem das Risiko besteht, an dem Zustand zu erkranken.
  • In einer Ausführungsform des Vorangehenden sind A und B jeweils:
    Figure 00060001
    worin:
    R1 H ist, R2 H oder niedriges Alkyl ist, R3 H ist, R4 H ist, R5 H ist und R6 Isoalkyl ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • In einer anderen Ausführungsform des Vorangehenden sind A und B jeweils:
    Figure 00060002
    worin:
    R1 H ist, R2 H ist, R3 H ist, R4 H ist, R5 H ist und R6 C3-C8-Alkoxyalkyl ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • In einer anderen Ausführungsform des Vorangehenden sind A und B jeweils:
    Figure 00060003
    worin:
    R1 H ist, R2 H oder niedriges Alkyl ist, R3 H ist, R4 H ist, R5 H ist und R6 Alkylhydroxy ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • In einer anderen Ausführungsform des Vorangehenden sind A und B jeweils:
    Figure 00070001
    worin:
    R1 H ist, R2 H oder niedriges Alkyl ist, R3 H ist, R4 H ist, R5 H ist und R6 Propoxyethyl ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • In einer anderen Ausführungsform des Vorangehenden sind A und B jeweils:
    Figure 00070002
    worin:
    R1 H ist, R2 H oder niedriges Alkyl ist, R3 H ist, R4 H ist, R5 H ist und R6 Propoxyisopropyl ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • In einer anderen Ausführungsform sind A und B jeweils:
    Figure 00070003
    worin:
    R1 H ist, R2 H oder niedriges Alkyl ist, R3 H ist, R4 H ist, R5 H ist und R6 Aryl oder Alkylaryl ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • In einer anderen Ausführungsform sind A und B jeweils:
    Figure 00080001
    worin:
    R1 H ist, R2 H oder niedriges Alkyl ist, R3 H ist, R4 H ist, R5 H ist und R6 Alkylcycloalkyl ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Die durch die erfindungsgemäßen Verfahren zu behandelnden Subjekte sind gewöhnlich menschliche Subjekte, obwohl die erfindungsgemäßen Verfahren bei jedem, einem Durchschnittsfachmann bekannten, geeigneten Subjekt anwendbar sein können. Wie oben erwähnt, stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen bereit, welche die oben genannten Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in pharmazeutisch verträglichen Trägern für aerosole, orale und parenterale Verabreichung umfassen, wie unten detaillierter erläutert wird. Die vorliegende Erfindung stellt auch solche Verbindungen oder deren Salze bereit, welche gefriergetrocknet worden sind und welche rekonstituiert werden können, um pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen zur Verabreichung, wie durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion, zu bilden.
  • Die therapeutisch wirksame Dosierung einer jeden spezifischen Verbindung, deren Verwendung im Bereich der vorliegenden Erfindung liegt, wird von Verbindung zu Verbindung und Patient zu Patient etwas variieren und wird vom Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Als allgemeinen Vorschlag kann man sagen, dass eine Dosierung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 mg/kg therapeutische Wirksamkeit haben wird, wobei potentiell noch höhere Dosierungen für die orale und/oder aerosole Verabreichung verwendet werden können. Bedenken wegen der Toxizität bei höheren Niveaus können die intravenösen Dosierungen auf ein niedrigeres Niveau, wie auf bis zu ungefähr 10 mg/kg, begrenzen, wobei alle Gewichte basierend auf dem Gewicht der aktiven Base berechnet wurden, einschließlich der Fälle, bei denen ein Salz verwendet wurde. Typischerweise wird eine Dosierung von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung verwendet werden. Eine Dosierung von ungefähr 10 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg kann für die orale Verabreichung verwendet werden. Die Dauer der Behandlung ist gewöhnlich einmal pro Tag für einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen oder bis der Zustand im Wesentlichen unter Kontrolle ist. Niedrigere Dosen, die weniger häufig gegeben werden, können verwendet werden, um das Auftreten oder das erneute Auftreten der Infektion zu verhindern oder zu reduzieren.
  • In Übereinstimmung mit dem vorliegenden Verfahren können eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oral oder durch Inhalation als Feststoff verabreicht werden oder sie können intramuskulär oder intravenös als Lösung, Suspension oder Emulsion verabreicht werden. Alternativ können die Verbindung oder das Salz auch durch Inhalation, intravenös oder intramuskulär als liposomale Suspension verabreicht werden. Wenn durch Inhalation verabreicht, sollten die Verbindung oder das Salz in Form einer Vielzahl fester Partikel oder Tröpfchen vorliegen, welche eine Teilchengröße von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Mikron, bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mikron, besitzen.
  • Neben der Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie stellen die Ver bindungen der Formel (I) auch ein Verfahren zur Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie bei einem abwehrgeschwächten Patienten bereit, wie einem, der an AIDS leidet, welcher wenigstens eine Episode von Pneumocystiscarinii-Pneumonie hatte, aber zur Zeit der Behandlung keine Anzeichen von Pneumonie zeigt. Da Pneumocystiscarinii-Pneumonie eine potentiell besonders verheerende Krankheit für abwehrgeschwächte Patienten ist, ist es im Vergleich zur Behandlung der Krankheit, nachdem sie symptomatisch geworden ist, bevorzugt, das Ausbrechen von Pneumocystis-carinii-Pneumonie zu vermeiden. Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie bereit, welches die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes an einen Patienten umfasst. Die Verabreichungsformen der Verbindung oder des Salzes, in Übereinstimmung mit diesem Verfahren, können die gleichen sein, wie sie für den Zweck der eigentlichen Behandlung eines Patienten angewendet werden, der an Pneumocystis-carinii-Pneumonie leidet.
  • Ein zusätzlich nützlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe gegen sogar eine Anfangsepisode von Pneumocystis-carinii-Pneumonie bei einem abwehrgeschwächten Patienten, der noch nie eine Episode von Pneumocystis-carinii-Pneumonie durchlebt hat. Unter diesem Gesichtspunkt kann ein Patient, der als abwehrgeschwächt diagnostiziert wurde, wie einer, der an AIDS oder ARC (AIDS-Related-Complex) leidet, noch vor dem Ausbrechen einer Anfangsepisode von Pneumocystis-carinii-Pneumonie, das Erleiden der Infektion vermeiden oder verzögern, indem ihm eine prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes verabreicht wird. Die Verbindung oder das Salz können in der gleichen Art verabreicht wer den, wie bei der Behandlung von Patienten, die an Pneumocystis-carinii-Pneumonie leiden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die zur intravenösen oder intramuskulären Injektion geeignet sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz in irgendeinem pharmazeutisch verträglichen Träger. Wenn eine Lösung gewünscht wird, ist Wasser hinsichtlich wasserlöslicher Verbindungen oder Salze der Träger der Wahl. Hinsichtlich der wasserunlöslichen Verbindungen oder Salze kann ein organischer Vermittler, wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder deren Mischungen, geeignet sein. In letzterem Fall kann der organische Vermittler eine wesentliche Menge Wasser enthalten. Die Lösung kann dann in beiden Fällen in jeder geeigneten Art, bevorzugt durch Filtration durch einen 0,22 Mikron Filter, sterilisiert werden. Der Sterilisierung folgend kann die Lösung in geeignete Aufnahmen, wie pyrogenfreie Glasviolen, gefüllt werden. Natürlich sollte die Befüllung durch ein antiseptisches Verfahren durchgeführt werden. Es können dann sterilisierte Verschlüsse auf die Ampullen gesetzt werden und, wenn gewünscht, kann der Ampulleninhalt gefriergetrocknet werden.
  • Zusätzlich zu Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze können die pharmazeutischen Zusammensetzungen andere Zusatzstoffe, wie Zusatzstoffe zur pH-Einstellung, enthalten. Insbesondere geeignete Zusatzstoffe zur pH-Einstellung schließen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Basen oder Puffer, wie Natriumlactat, Natriumacetat, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Natriumglukonat, ein. Weiterhin können die Zusammensetzungen antimikrobielle Konservierungsmittel enthalten. Geeignete antimikrobielle Konservierungsmittel schließen Methylparaben, Propylparaben und Benzylalkohol ein. Das Konser vierungsmittel gegen mikrobielle Verunreinigungen wird typischerweise verwendet, wenn die Zubereitung in einer Ampulle platziert wird, die für die Multidosis-Verwendung ausgestaltet ist. Wie angegeben, können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen natürlich, unter Verwendung von im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren, gefriergetrocknet werden.
  • In einem noch anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine injizierbare, stabile, sterile Zusammensetzung bereitgestellt, welche eine Verbindung der Formel (I) oder deren Salz, in einer Einheitsdosisform in einem geschlossenen Behälter umfasst. Die Verbindung oder das Salz wird in Form eines Lyophilisats bereitgestellt, das wieder mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger rekonstituiert werden kann, um eine flüssige Zusammensetzung bereitzustellen, welche für die Injektion beim Menschen geeignet ist. Die Einheitsdosisform umfasst typischerweise von ungefähr 10 mg bis ungefähr 10 Gramm der Verbindung oder des Salzes. Wenn die Verbindung oder das Salz im Wesentlichen wasserunlöslich sind, kann eine ausreichende Menge eines Emulgators, der physiologisch verträglich ist, in einer Menge verwendet werden, die ausreichend ist, die Verbindung oder das Salz in einem wässrigen Träger zu emulgieren. Ein solcher geeigneter Emulgator ist Phosphatidylcholin.
  • Andere pharmazeutische Zusammensetzungen können aus den Verbindungen der Formel (I) oder deren Salzen hergestellt werden, wie wasserbasierte Emulsionen. In einem solchen Fall wird die Zusammensetzung eine ausreichende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Emulgators enthalten, um die gewünschte Menge der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz zu emulgieren. Insbesondere geeignete Emulgatoren schließen Phosphatidylcholin und Lecithin ein.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung liposomale Zubereitungen der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze bereit. Die Technologie zur Bildung liposomaler Suspensionen ist im Stand der Technik wohlbekannt. Wenn die Verbindung der Formel (I) oder deren Salz ein wasserlösliches Salz ist, kann unter Verwendung konventioneller Liposom-Technologie dieselbe in Lipidvesikel inkorporiert werden. In einem solchen Fall, aufgrund der Wasserlöslichkeit der Verbindung oder des Salzes, werden die Verbindung oder das Salz im Wesentlichen in das hydrophile Zentrum oder den Kern der Liposome geschleppt. Die verwendete Lipidschicht kann aus jeder konventionellen Zusammensetzung bestehen und kann entweder Cholesterin enthalten oder cholesterinfrei sein. Wenn die interessierende Verbindung oder das Salz wasserunlöslich sind, kann, wiederum unter Anwendung konventioneller Techniken zur Bildung von Liposomen, das Salz im Wesentlichen in die hydrophobe Lipid-Doppelschicht eingeschleppt werden, welche die Struktur des Liposoms bildet. In beiden Fällen können die erzeugten Liposome in ihrer Größe reduziert werden, wie durch die Verwendung von Ultraschall- und Homogenisierungs-Standardverfahren.
  • Natürlich können die liposomale Zubereitung der Verbindungen der Formel (I) oder derer Salze gefriergetrocknet werden, um Lyophilisate herzustellen, welche mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie Wasser, rekonstituiert werden können, um eine liposomale Suspension zurückzubilden.
  • Es werden auch pharmazeutische Zubereitungen bereitgestellt, welche zur Verabreichung als Aerosol, durch Inhalation, geeignet sind. Diese Zubereitungen umfassen eine Lösung oder Suspension der gewünschten Verbindung der Formel (I) oder deren Salzes oder eine Vielzahl fester Partikel der Verbindung oder des Salzes. Die gewünschte Zubereitung kann in eine kleine Kammer platziert und zerstäubt werden. Die Zerstäubung kann auch durch Druckluft oder durch Ultraschallenergie durchgeführt werden, um eine Vielzahl von flüssigen Tröpfchen oder festen Partikeln zu bilden, welche die Verbindungen oder Salze umfassen. Die flüssigen Tröpfchen oder festen Partikel sollten eine Teilchengröße im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Mikron besitzen. Die festen Partikel können durch die Verarbeitung der festen Verbindung der Formel (I) oder deren Salze, in jeglicher, im Stand der Technik bekannten, geeigneten Art, wie zum Beispiel durch Mikronisierung, erhalten werden. Am stärksten bevorzugt wird die Größe der festen Partikel oder Tröpfchen von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mikron sein. Insoweit sind kommerzielle Zerstäuber erhältlich, um diesen Zweck zu erfüllen.
  • Wenn die für die Verabreichung als Aerosol geeignete pharmazeutische Zubereitung in Form einer Flüssigkeit vorliegt, ist es bevorzugt, dass die Zubereitung eine wasserlösliche Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in einem Träger umfasst, der Wasser enthält. Es kann ein Oberflächenaktivstoff anwesend sein, welcher die Oberflächenspannung der Zubereitung ausreichend erniedrigt, wenn sie der Zerstäubung unterworfen wird, um zur Bildung von Tröpfchen innerhalb des gewünschten Größenbereichs zu führen.
  • Wie angegeben, stellt die vorliegende Erfindung sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Verbindungen und Salze bereit. Wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll der Begriff "wasserlöslich" jede Zusammensetzung definieren, welche in einer Menge von ungefähr 50 mg/ml oder mehr in Wasser löslich ist. Wie auch in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll der Begriff "wasserunlöslich" jede Zusammensetzung definieren, welche in Wasser eine Löslichkeit von weniger als ungefähr 20 mg/ml besitzt. Für bestimmte Anwendungen können wasserlösliche Verbindungen oder Salze wünschenswert sein, wohingegen für andere Anwendungen wasserunlösliche Verbindungen oder Salze gleichermaßen wünschenswert sein können.
  • Wie angegeben, können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen als pharmazeutisch verträgliche Salze vorliegen. Solche Salze schließen die Glukonat-, Lactat-, Acetat-, Tartrat-, Citrat-, Phosphat-, Borat-, Nitrat-, Sulfat- und Hydrochloridsalze ein.
  • Die erfindungsgemäßen Salze können allgemein durch Umsetzung zweier Äquivalente der Basenverbindung mit der gewünschten Säure in Lösung hergestellt werden. Nachdem die Umsetzung vollständig ist, werden die Salze aus der Lösung durch Zugabe einer geeigneten Menge Lösemittel, in welchem das Salz unlöslich ist, kristallisiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur für Verfahren zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie geeignet, sondern auch für Verfahren zur Hemmung von Enzymen wie Topoisomerase. Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere zur Hemmung von Topoisomerase-II geeignet. Siehe S. Doucc-Racy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 7152 (1986).
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden, nicht begrenzenden Beispielen noch detaillierter erklärt. Die Verbindungen sind nummeriert und werden in jedem Beispiel separat beschrieben.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese und Anti-Pneumocystis-carinii-Pneumonie-Aktivität neuer dikationischer Dibenzothiophene
  • Dieses Beispiel untersucht die Anti-PCP-Aktivität dikationischer Dibenzothiophene. Verschiedene Verbindungen zeigten starke Anti-PCP-Aktivität, wenn sie intravenös verabreicht wurden und ein Diamidoxim zeigte orale Aktivität.
  • A. Chemie
  • Die kationischen 2,8-bis-Dibenzothiophene wurden aus Dibenzothiophen hergestellt (Schema 1). Dibenzothiophen wurde nach einem bekannten Verfahren bromiert (E. Campaigne, J. Ashby, J. Heterocyclic Chem. 1969, 6, 517–522) und das 2,8-Dibromintermediat wurde einer Cyanodebrominierung unterworfen, um das Dintril 10 zu ergeben. (R. B. DuVernet et al., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 2457–2464). Die Verbindungen 1–4 wurden durch Standard-Pinnersynthesen (D. A. Patrick et al., Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 781–793; R. R. Tidwell et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1252–1257; A. Pinner, F. Klein, Chem. Ber. 1877, 10, 1889–1897; A. Pinner, F. Klein, Chem. Ber. 1878, 11, 4–11; A. Pinner, Chem. Ber., 1883, 16, 352–363) aus 10 hergestellt. Die Pinner-Synthese wurde für die Amidoxime 3 und 4 wegen früherer Erfahrungen mit Carbazol- und Dibenzofuran-Analogen gewählt, welche nicht durch direkte Reaktion der Nitril-Vorstufen mit Hydroxylamin hergestellt werden konnten (B. Clement et al., Drug Res. 1985, 35 (II), 1009–1014). Das Hemimaleatsalz 3 wurde ursprünglich hergestellt, weil für das Hydrochloridsalz 4 vorhergesagt wurde, dass es begrenzte Wasserlöslichkeit hat. Überraschenderweise ergab die Behandlung der freien Base von 3 mit einem Überschuss an Maleinsäure eher das Monohemimaleatsalz als das erwartete Dihemimaleat. Das Dihydrochloridsalz 4 erwies sich jedoch als ausreichend wasserlöslich für das PCP-Assay. Das Imidazolin 5 wurde zweckmäßigerweise durch die schlichte Verschmelzung des Dintrils 10 mit einer Mischung aus Ethylendiamin und Ethylendiaminhydrochlorid bei 300°C hergestellt.
  • Figure 00170001
  • Es wurde vorhergesagt, dass Sulfon-Analoge der Dibenzothiophen-Dikationen stärker wasserlöslich sein würden, als die korrespondierenden Dibenzothiophene, weshalb das repräsentative Sulfon 6 hergestellt wurde. Als zweckdienlichstes Verfahren zur Herstellung von 6 erwies sich die Oxidation von 5. Verbindung 10 (R. B. DuVernet et al., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 2457–2464) und ihre Dibrom- Vorstufe (E. Campaigne, J. Ashy, J. Heterocyclic Chem. 1969, 6, 517–522) wurden erfolgreich zu den korrespondierenden Sulfonen (in 77 beziehungsweise 90% Ausbeute), unter Verwendung von 30%-igem Wasserstoffperoxid in Essigsäure, oxidiert (H. Gilman, D. L. Esman, J. Org. Chem. 1954, 76, 5786–5787; O. Kruber, Chem. Ber. 1920, 53, 1566–1567). Jedoch haben sich diese Intermediate als extrem unlöslich in organischen Lösemitteln erwiesen. Ein Ansatz der Pinnersynthese, ausgehend vom Sulfon-Analogen von 10 das gewünschte Amidin zu ergeben, schlug fehl. Die Wasserstoffperoxid-Oxidation von 5 in Essigsäure verlief schleppend, vermutlich aufgrund der geringen Löslichkeit des Ausgangsmaterials in Essigsäure. Die Oxidation von 5 zu 6 schritt gut voran, wenn Trifluoressigsäure anstelle von Essigsäure verwendet wurde. Das resultierende Ditrifluoracetatsalz wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid in die freie Base und dann unter Verwendung von ethanolischer HCl in das Dihydrochloridsalz überführt.
  • Die Herstellung der 3,7-Dikationen 7–9 war weniger direkt. Die Literatur stellt wenig Erkenntnis über Ringschlussreaktionen bereit, welche Dibenzothiophene mit Substituenten an den gewünschten Stellen ergeben. Ein anderer Ansatz würde elektrophile Substitution (an den Positionen 3 und 7) des Sulfon- oder Sulfoxidderivats des Dibenzothiophens einschließen. Das Dibrom-Intermediat 13 ist durch die Dibromierung des Dibenzothiophensulfons (0. Kruber, Chem. Ber. 1920, 53, 1566–1567; N. M. Cullinane et al., J. Chem. Soc. 1936, 1435–1437) gefolgt von der Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion des Sulfon-Anteils (R. Gerdil, E. A. C. Lucken, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87,) hergestellt worden. Beide aufgeführten Verfahren haben sich als schwer reproduzierbar erwiesen. Der Bromierungsschritt, welcher das Erhitzen unter Rückfluss in reinem Brom erfordert, resultierte in einer Mischung aus Mono- und Dibromprodukten, deren Trennung durch ihre schlechte Löslichkeit behindert wurde. Die Hydridredukti on resultierte in einer Kombination aus Deoxygenierungs- und Debromierungsprodukten. Deshalb wurde der Sulfon-Ansatz zugunsten des Sulfoxid-Ansatzes fallen gelassen, da Sulfoxide dafür bekannt sind, dass sie der Substitution und Reduktion unter milderen Bedingungen unterworfen werden können (R. K. Brown et al., J. Org. Chem. 1952, 74, 1165–1167). Der Oxidationsversuch von Dibenzothiophen durch ein bekanntes Chlorierungs-Hydrolyse-Verfahren (R. K. Brown et al., J. Org. Chem. 1948, 70, 1748–1749) resultierte in 2,8-Dichlordibenzothiophen. Dibenzothiophensulfoxid wurde erfolgreich durch die Cerammoniumnitrat-Oxidation von Dibenzothiophen hergestellt (T.-L. Ho, C. M. Wong; Synthesis 1972, 561–562). Es schien in der Literatur keinen Hinweis auf die direkte Bromierung von Dibenzothiophensulfoxid zu geben. Die versuchte Bromierung resultierte unter Verwendung verschiedener Lösemittel in keiner Umsetzung oder unter Verwendung von reinem Brom in einer Produktmischung. Das Sulfoxid wurde durch ein bekanntes Verfahren zum Intermediat 11 nitriert (R. K. Brown et al., J. Org. Chem. 1952, 74, 1165–1167). Die selben Autoren berichteten von der Zinnchlorid-Reduktion von 11 zu 12 (isoliert als freie Base). Es stellt sich heraus, dass diese Reaktion. schwer reproduzierbar war. Ein zweckdienlicheres Verfahren war die mit Palladium katalysierte Hydrierung von 11 in Ethanol, mit der Isolierung von 12 als Dihydrochloridsalz. Das beste Verfahren um 14 aus 12 herzustellen lief über das Intermediat 13. Das Dihydrochloridsalz 12 konnte leicht der Bis-Diazotierung mit Natriumnitrit in wässriger HCl unterworfen werden und das Diazoniumsalz wurde mit einer Lösung aus Kupfer(I)bromid in 48%-iger HBr umgesetzt, um das Dibrom-Intermediat 13 zu ergeben. Die Reaktion von 13 mit Kupfer(I)cyanid in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (R. B. DuVernet et al., J. Am Chem. Soc. 1978, 100, 2457–2464) ergab Dintril 14. Das Dinitril wurde den Pinner-Standard bedingungen ausgesetzt, um die 3,7-Diamidine 7–9 zu ergeben.
  • B. Ergebnisse und Diskussion
  • Aktivität gegen P.-carinii-Pneumonie
  • Die Aktivität der Verbindungen geben PCP im Rattenmodell der Krankheit ist in Tabelle 1 gezeigt. Die Aktivität wird als Prozent gezählter Zysten im Vergleich von behandelten Gruppen zu unbehandelten Gruppen ausgedrückt. Alle Verbindungen wurden im Anfangs-Screen durch Injektion in die Schwanzvene in einer Dosis von 10 μg/kg/Tag für 14 Tage gegeben. Die Test-Verbindungen wurden in ihrer Wirksamkeit mit der Anti-PCP-Standardverbindung Pentamidin, bei der Hälfte der Pentamidin-Dosis, verglichen. Bei drei der neun getesteten Verbindungen wurde gefunden, dass sie stärker wirksam als das Standard-Arzneimittel waren. Es war auch bemerkenswert, dass keine der Verbindungen signifikante Toxizität im Rattenmodell bei der Screening-Dosis (10 μmol/kg) zeigte. Die Verbindungen 1, 2 und 8 erwiesen sich als hochwirksam gegen den Organismus, mit einer Reduktion an Parasitenbefall von mehr als 99%. Unter den 2,8-substituieren Derivaten waren das Diamidin 1 und das bis-N-Isopropylamidin 2 sehr wirksam. Eine Dosis-Wirkungs-Sudie wurde mit Verbindung 2 durchgeführt. Es wurde keine Toxizität beobachtet, wenn die Dosis auf 5 μmol/kg verringert wurde und bei 2,5 μmol/kg wurde noch eine Reduktion des Parasitenbefalls von mehr als 99% beobachtet. Das Diimidazolin 5 zeigte geringe Aktivität. Das Sulfon-Analoge 6 war inaktiv. Unter den 3,7-substituierten Verbindungen war das bis-N-Isopropylamidin 8 sehr aktiv, während das Diamidin 7 nur wenig aktiv war.
  • Für die Diamidoxime 3 und 4 wurde nachgewiesen, dass sie in vivo als Prodrugs von 1 wirken. Sowohl das Hemimaleatsalz 3 als auch des Dihydrochloridsalz 4 waren ungefähr so aktiv wie Pentamidin, wenn sie intravenös gegeben wurden. Jedoch erwies sich 4 als wesentlich weniger toxisch und etwas wirksamer als 3, wenn die Prodrugs oral gegeben wurden. Das Diamidoxim 9 zeigte sich als inaktiv, sowohl bei intravenöser als auch bei oraler Verabreichung. Dieses Ergebnis wurde aufgrund der sehr geringen Aktivität des korrespondierenden Diamidins 7 erwartet.
  • Die bemerkenswertesten Struktur-Aktivitäts-Betrachtungen ergeben sich beim Vergleich der Anti-PCP-Aktivitäten der Dibenzothiophene mit denen des Dibenzofurans und der Carbazole (D. A. Patrick et al., Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 781–793; J. E. Hall et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1988, 42, 666–674). Die Diamidoxime 3 und 4 erwiesen sich als oral bioverfügbare Prodrugs von 1. Im Gegensatz dazu waren die Carbazoldiamidoxime inaktiv oder nur wenig aktiv, auch wenn die korrespondierenden Amidine hochaktiv waren. Die Aktivitäten der Dibenzothiophene sind zu denen der Dibenzofurane qualitativ ähnlich, aber die Dibenzothiophene sind etwas aktiver. Beide Gruppen zeigten gute Aktivität der 2,8- und 3,7-bis-N-Isopropylamidine und der 2,8-Diamidine. Beide Gruppen zeigten reduzierte Aktivität oder einen Mangel an Aktivität bei den Diimidazolinen und den 3,7-Diamidinen. Im Gegensatz dazu waren die 3,6- und 2,7-Diimidazolin- und die 2,7-Diamidincarbazole hochaktiv. Eine andere bemerkenswerte Beobachtung war die verringerte Aktivität, die aus dem Ersatz des Dibenzothiophen-Schwefelatoms gegen eine Sulfongruppe, resultiert.
  • Tabelle 1. Aktivität gegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCT) durch neue dikationische Dibenzothiophene.
    Figure 00220001
  • DNA-Bindung
  • Alle Verbindungen, die gegen PCP aktiv waren, außer der Amidoxim-Prodrugs, wurden an Kalbsthymus-DNA gebunden, wie durch eine Änderung beim thermischen Schmelzen um wenigstens 5°C nachgewiesen wurde. Die Verbindungen 1, 2 und 8, welche hochaktiv gegen PCP waren, zeigten ΔTm-Werte von 12,4, 6,4 beziehungsweise 14,5°C. Das Sulfon 6, das gegen PCP inaktiv war, zeigte einen ΔTm-Wert von 2,3°C. Andererseits wurden die Verbindungen 5 und 7 fest an die DNA gebunden, mit ΔTm-Werten von 19,0 beziehungsweise 15,0°C, waren aber schwach aktiv oder inaktiv gegen PCP. Während die Fähigkeit der Moleküle an DNA zu binden, erforderlich für Anti-PCP-Aktivität war, wurde keine quantitative Beziehung zwischen Anti-PCP-Aktivität und der Stärke der DNA-Bindung beobachtet.
  • Biologische Studien
  • Die Anti-PCP-Aktivität der Verbindungen wurde unter Verwendung von Standardverfahren (R. R. Tidwell et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 1713–1716) bestimmt, wie auch die Bindung der Moleküle an DNA, bestimmt durch das thermische Schmelzen von Kalbsthymus-DNA, ermittelt wurde (R. R. Tidwell et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 1713–1716).
  • C. Experimentelle Vorschriften
  • Allgemein experimentell. Die unkorrigierten Schmelzpunkte wurden mit einem "Thomas Hoover"-Kapillar-Schmelzpunktsgerät oder einem "Mel-Temp II"-Gerät gemessen. Die IR-Spektren wurden als Nujol-Suspensionen oder KBr-Pillen mit einem "Perkin-Elmer 132"-Spetrophotometer aufgenommen. Die 1HNMR-Spektren wurden mit "Varian XL 4"- und "Bruker AMX-500 MHz"-Spektrometern aufgenommen. Wasserfreies Ethanol wurde kurz vor der Verwendung über Mg destilliert. Isopropylamin wurde vor der Verwendung über KOH destilliert. Ethanolische Lösungen von Hydroxylamin wurden durch Behandlung von Lösungen von Hydroxylaminhydrochlorid mit äquimolaren Mengen Natriumethoxid (21%-ige Lösung in vergälltem Alkohol) und Abfiltrieren des entstandenen Natriumchlorids hergestellt. Die Reaktionsprodukte wurden über P2O5 bei 77 oder 110°C bei 0,2 mm Hg getrocknet. Wenn nicht anderweitig vermerkt, wurden die Reaktionen durch TLC auf Kieselgel oder durch Umkehrphasen-HPLC verfolgt. Die HPLC-Chromatogramme wurden, wie vorher beschrieben (D. A. Patrick et al., Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 781–793), mit den folgenden Modifikationen, aufgezeichnet. Es wurde eine "Dupont Zorbax Rx C8"-Säule (3,5 μ, 3,0 mm × 15 cm) verwendet. Die mobilen Phasen bestanden aus Mischungen aus Acetonitril (3,75–67,5 v/v) in Wasser, das Tetramethylammoniumchlorid, Natriumheptansulfonat und Phosphatpuffer pH 2,5 (jeweils 10 mmol) enthielt. Bei Verfahren A wurde die Konzentration des Acetonitrils für 0,5 Min. bei 3,75% gehalten, einem linearen Gradienten folgend, über 12,5 Min. auf 45% erhöht, sofort, einem linearen Gradienten folgend, innerhalb von 3 Min. auf 67,5% erhöht, dann für 4,5 Min. auf 67,5% gehalten.
  • Verfahren B war identisch mit Verfahren A, außer dass die Acetonitril-Konzentrationen zu den entsprechenden Zeitpunkten 5, 47, 68 und 68% waren. FAB-Massenspektren wurden mit einem "VG 70-SEQ Hybrid"-Spektrometer (Cäsiumionen-Gun, 30 KV) aufgenommen. Die Mikroanalysen wurden durch "Atlantic Microlab, Norcross, GA" durchgeführt und lagen innerhalb von ±0,4% der berechneten Werte. Die Intermediate 10 und 11 wurden jeweils in zwei Schritten aus Dibenzothiophen, unter Verwendung bekannter Verfahren (E. Campaigne, J. Ashby, J. Heterocyclic Chem. 1969, 6, 517–522; R. B. DuVernet et al., J. Am Chem. Soc. 1978, 100, 2457–2464; R. K. Brown et al., J. Org. Chem. 1952, 74, 1165–1167; T.-L. Ho, C. M. Wong; Synthesis 1972, 561–562) hergestellt. Dibenzothiophen wurde von "Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI" bezogen.
  • Allgemeines Verfahren für die Pinner-Synthesen der Verbindungen 1–4 und 7–9.
  • Verfahren A. Eine gerührte Suspension des Dinitrils und wässrigen Ethanols in 1,4-Dioxan in einem Dreihalskolben, ausgestattet mit einer Chlorwasserstoff-Einlassleitung, einem Thermometer und einem Trockenrohr, wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt. Chlorwasserstoff wurde bis das System mit HCl gesättigt war, in einer solchen Geschwindigkeit in das System eingeleitet, dass die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 5°C stieg. Die Reaktionsmischung wurde dann fest verschlossen und bei Raumtemperatur gerührt, bis das Nitril nicht länger durch IR oder HPLC nachweisbar war. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ether verdünnt. Das rohe Imidat wurde unter N2 abfiltriert, dann sofort mit dem entsprechenden Amin umgesetzt.
  • Verfahren B stimmte mit Verfahren A überein, außer dass das Dioxan zuerst, ohne Rücksicht auf die Temperatur, schnell mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, bevor das Nitril und das Ethanol hinzugefügt wurden. Chlorwasserstoff wurde langsam für 15–30 Min. durch das System geleitet, um die vollständige Sättigung sicherzustellen.
  • 2,8-Diamidinodibenzothiophendihydrochlorid (1). Das Imidat wurde aus 2,8-Dicyanodibenzothiophen (10, 2,35 g, 10,0 mmol), Ethanol (2,98 g, 64,7 mmol) und 1,4-Dioxan (150 ml) nach Verfahren A hergestellt. Nach 19 Tagen wurde das rohe Diimidat (3,66 g, 91,4%) unter Stickstoff abfiltriert und zu einer Ammoniaklösung (12,48 g, 7,33 mmol) in wasserfreiem Ethanol (100 ml) in einem verschlossenen Kolben hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei 40–55°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und das Rohprodukt abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Rohprodukt wurde nahezu vollständig in heißem Wasser (150 ml) gelöst und durch eine Schicht "Norit-A" (4–5 cm dick) über einer Lage "Celite 45" filtriert. Das Filtrat wurde auf ca. 25 ml konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Ethanol zerrieben und abfiltriert. Mehrere Kristallisationen aus Aceton-Wasser ergaben ein weißes Pulver (0,75 g, 22%): Smp >300°C; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (br s, 8H), 9,14 (s, 2H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H); FAB-MS m/z 269 (MH+ der freien Base); HPLC (Verfahren A) tR 10,48 Min. (96,2 Flächen-%). Anal. (C14H13N4S·2HCl·H2O) C, H, N.
  • 2,8-Bis(N-isopropylamidino)carbazoldihydrochlorid (2). Das Imidat wurde aus 2,8-Dicyanodibenzothiophen (10, 2,36 g, 10,1 mmol), wasserfreiem Ethanol (5,0 ml, 86 mmol) und 1,4-Dioxan (200 ml) nach Verfahren B hergestellt. Das rohe Imidat (4,30 g, 107%) wurde nach 27 Tagen abfiltriert. Ein Teil des rohen Imdiats (2,06 g) wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Lösung von Isopropylamin (10 ml, 235 mmol) unter Stickstoff gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, um einen weißen Feststoff (1,10 g, 53,7%) zu ergeben: Smp. >300°C; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,8 (v br s, 6H), 9,05 (s, 2H), 8,36 (d J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d J = 8, 4 Hz, 2 H), 4,19 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 12H); FAB-MS m/z 353 (MH+ der freien Base); HPLC (Verfahren A) tR 10,80 Min. (98,6 Flächen-%). Anal. (C2OH24N4S·2HCl·H2O) C, H, N, S, Cl.
  • 2,8-Bis(N-hydroxyamidino)carbazolhemimaleat (3). Das Imidat wurde aus 2,8-Dicyanodibenzothiophen (10, 2,36 g, 10,1 mmol), Ethanol (5,0 ml, 85 mmol) und 1,4-Dioxan (150 ml) nach Verfahren A hergestellt. Nach 29 Tagen wurde das rohe Imidat (4,77 g, 119%) abfiltriert und unter Rückfluss für 6 Stunden in einer Lösung aus Hydroxylamin, hergestellt aus Hydroxylaminhydrochlorid (7,15 g, 123 mmol), und Natriumethoxid (37 ml einer 21%-igen Lösung) und Ethanol (100 ml) gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und in ethanolischer HCl-Lösung gelöst. Nach der Zugabe von Ether bildete sich ein Niederschlag. Eine filtrierte wässrige Lösung des Feststoffs wurde mit einer 10%-igen NaHCO3-Lösung behandelt, um die freie Base auszufällen. Eine ethanolische Suspension des Feststoffs (0,52 g) wurde mit einer Lösung von Maleinsäure (1,00 g) in Ethanol (8 ml) behandelt. Alle Feststoffe gingen in Lösung und das Hemimaleatsalz (0,41 g, 4,2%) bildete sich als neuer Niederschlag: Smp.; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (br s, 2H), 8,72 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8, 5 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 8,4 und 1,6 Hz, 2H), 6,85 (br s, 3,5 H), 6,13 (s, 2H); hochauflösendes FAB-MS m/z 301,0753 (berechnet m/z 301, 0759 für C14H13N4O2S); HPLC (Verfahren A) tR 10,68 Min. (92,9 Flächen-%). Anal. (C14H12N4O2S·C4H4O4) C, H, N, S.
  • 2,8-Bis(N-hydroxyamidino)carbazoldihydrochlorid (4). Das Imidat wurde aus 2,8-Dicyanodibenzothiophen (10, 2,00 g, 8,54 mmol), Ethanol (3,0 ml, 51 mmol) und 1,4-Dioxan (120 ml) nach Verfahren B hergestellt. Nach 20 Tagen wurde das rohe Imidat abfiltriert und unter Rückfluss für 6 Stunden in einer Lösung aus Hydroxylamin, hergestellt aus Hydroxylaminhydrochlorid (6,09 g, 87,3 mmol), und Natriumethoxid (32 ml einer 21%-igen Lösung, 85 mmol) und Ethanol (85 ml) gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, dann durch Behandlung mit Ethanol und ethanolischer HCl in das Dihydrochloridsalz überführt. Das rohe Dihydrochloridsalz wurde aus Ethanol-Ether umkristallisiert, um einen weißen Feststoff (1,68 g, 52%) zu ergeben: Smp. >300°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (br s, 2H), 8,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 8,5 und 1,4 Hz, 2H), 7,62 (v br s, 3H), 6,85 (v br s, 4H); FAB-MS m/z 301 (MH+ der freien Base); HPLC (Verfahren B) tR 9,93 Min. (95,4 Flächen-%). Anal. (C14H12N4S·2HCl·2H2O) C, H, N, S, Cl.
  • 2,8-Bis(2-imidazolinyl)dibenzothiophendihydrochlorid (5). Eine Aufschlämmung von fein pulversiertem 2,8-Dicyanodibenzothiophen (10, 1,78 g, 5,02 mmol) und Ethylendiamindihydrochlorid (8,86 g, 66,6 mmol) in Ethylendiamin (10 ml, 150 mmol) in einem 50 ml Becherglas wurde in einem Sandbad für 30 Minuten unter gelegentlichem manuellen Rühren auf 310°C erhitzt. Die Reaktionsmischung war nahezu vollständig in heißem Wasser (ca. 100 ml) löslich und wurde durch "Celite 545" filtriert. Das Filtrat wurde in einem Eisbad abgekühlt, dann mit 2 N NaOH-Lösung (75 ml) alkalisch gemacht. Die freie Base wurde abfiltriert, teilweise getrocknet und in heißem Ethanol (50 ml) suspendiert. Die Mischung wurde mit ethanolischer HCl (10 ml) behandelt und dann der ungelöste Feststoff abfiltriert, um (als Dihydrochloridsalz) beigefarbene Mikrokristalle (1,41 g, 81%) zu ergeben: Smp. >330°C; 1H-NMR (500 MHz, TFA-d) δ 8,96 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,90 (d J = 8,4 Hz, 2H), 4,27 (s, 8H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 4H), 9,23 (d J = 21,6 Hz, 2 H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,18 (dd, J = 8,4 und 1,6 Hz, 2 H), 4,07 (s, 8H); m/z 321 (MH+ der freien Base); HPLC (Verfahren A) tR 11,023 Min. (95,5 Flächen-%). Anal. (C18H16N4S·2HCl·H2O) C, H, N, S, Cl.
  • 2,8-Bis(2-imidazolinyl)-5,5-dioxodibenzothiophendihydrochlorid (6). Wasserstoffperoxid (5 ml einer 30%-igen Lösung) wurde zu einer Lösung aus 2,8-Bis(2-imidazolinyl)dibenzothiophendihydrochlorid (10, 0,67 g, 1,7 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) hinzugegeben. Es resultierte eine exotherme Reaktion. Eine weitere Portion (5 ml) der Peroxidlösung wurde hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die HPLC-Analyse zeigte eine Mischung des gewünschten Produkts mit dem angenommenen Sulfoxid-Intermediat. Eine weitere Portion der Peroxidlösung (10 ml) wurde hinzugefügt und der Reaktion wurde es gestattet, insgesamt 40 Std. lang voranzuschreiten. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N NaOH-Lösung basisch gestellt. Die resultierende freie Base (0,53 g, 89% Rückgewinnung) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff war nahezu vollständig in heißem Ethanol (80 ml) gelöst und wurde durch "Celite 45" filtriert. Das Filtrat wurde auf 40 ml konzentriert und mit ethanolischer HCl (10 ml) behandelt, um elfenbeinfarbene Kristalle (0,51 g, 71%) zu ergeben: Smp: >300°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 4H), 9,05 (s, 2H), 8,47 (d, J = 8, 1 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 8,1 und 1,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 8H); m/z 353 (MH+ der freien Base); HPLC (Verfahren A) tR 10,09 Min. (98,3 Flächen-%). Anal. (C18H16N4O2S·2HCl·0,5H2O) C, H, N, Cl.
  • 3,7-Diamidinodibenzothiophendihydrochlorid (7). Das Imidat-Intermediat wurde aus 3,7-Dicyanodibenzothiophen (14, 3,52 g, 15,0 mmol), Ethanol (10 ml, 170 mmol) und 1,4-Dioxan (225 ml) nach Verfahren B hergestellt. Nach 9 Tagen wurde das rohe Imidat (5,70 g, 96% Rückgewinnung) gesammelt. Ein Aliquot (2,87 g) des rohen Imidats wurde zu wasserfreiem Ethanol (63 ml), gesättigt mit Ammoniak hinzugegeben. Der Feststoff löste sich und ein neuer Niederschlag entstand. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, in Ethanol suspendiert und mit ethanolischer HCl behandelt. Umkristallisation aus Wasser-Isopropylalkohol ergab einen weißen Feststoff (0,63 g, 26%): Smp 385–388°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 4H), 9,43 (2, 4H), 8,78 (d, J = 8, 2 Hz, 2H), 8,69 (2, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H); m/z 269 (MH+ der freien Base); HPLC (Verfahren B) tR 9,16 Min. (98,1 Flächen-%). Anal. (C14H12N4S·2HCl·0,25H2O) C, H, N, S, Cl.
  • 3,7-Bis(N-isopropylamidino)dibenzothiophendihydrochlorid (8). Ein Aliquot (2,87 g) des oben beschriebenen, rohen Imidats wurde in Ethanol (30 ml) suspendiert und mit Isopropylamin (20 ml, 230 mmol) verdünnt. Die Feststoffe gingen in Lösung und es bildete sich ein Niederschlag, nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das überschüssige Amin wurde abdestilliert. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und das Rohprodukt wurde abfiltriert. Umkristallisation aus Wasser-Isopropylalkohol ergab weiße Kristalle (1,51 g, 49%); Smp 337–338°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 9,70 (s, 2 H), 9,37 (s, 2H), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,59 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6, 2 Hz, 12H); m/z 353 (MH+ der freien Base); HPLC (Verfahren B) tR 11,12 Min. (95,6 Flächen-%). Anal. (C20H24N4S·2HCl) C, H, N, S, Cl.
  • 3,7-Bis(N-hydroxyamidino)dibenzothiophendihydrochlorid (9). Das Imidat-Intermediat wurde aus 3,7-Dicyandibenzothiophen (14, 1,00 g, 4,26 mmol), Ethanol (5,5 ml, 94 mmol) und 1,4-Dioxan (75 ml) nach Verfahren B hergestellt. Nach 5 Tagen wurde das rohe Imidat (1,66 g, 97% Rückgewinnung) gesammelt und in wasserfreiem Ethanol (15 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit einer Lösung von Hydroxylamin, hergestellt aus Hydroxylamin (3,5 g, 50 mmol), Natriumethoxid (21%-ige Lösung in vergälltem Alkohol, 18 ml, 48 mmol) und Ethanol (60 ml) verdünnt. Die Feststoffe gingen in Lösung und es bildete sich ein neuer Niederschlag. Nach 2,5 Std. wurde die Mischung mit Ether verdünnt und das Rohprodukt wurde abfiltriert. Eine Suspension des Rohprodukts in Wasser (10 ml) wurde mit 2 N HCl (2–3 ml) verdünnt, bis sich der Feststoff löste. Die trübe Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit konz. HCl (20 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, um einen weißen Feststoff (0,58 g, 36%) zu ergeben: Smp >300°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,44 (br s, 2H), 9,20 (br s, 3H), 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 8,4 und 1,5 Hz, 2H); hochauflösendes FAB-MS m/z 301,0730 (berechnet m/z 301, 0759 für C14H13N4O2S); HPLC (Verfahren B) tR 8,87 Min. (96,4 Flächen-% ). Anal. (C14H12N4O2S·2HCl·0,85H2O) C, H, N, S, Cl.
  • 3,7-Diaminodibenzothiophendihydrochlorid (12). 3,7-Dinitro-5-oxo-dibenzothiophen (11, 9,60 g, 33,1 mmol) wurde in vier Chargen bei 45 psi über 10% Palladium-Kohlenstoff in Ethanol hydriert. Bei jeder Charge wurden 300 ml Ethanol und 0,4 bis 0,5 g Katalysator verwendet und die Reaktionszeit betrug 2 Std.. Nach jeder Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und die Filtrate wurden sofort mit ethanolischer HCl (10–15 ml) behandelt, um einen weißen Niederschlag zu ergeben. Die kombinierten Niederschläge wurden gesammelt, um einen weißen Feststoff (8,68 g, 91,5%) zu ergeben: Smp 280°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4 und 1,6 Hz, 2H); HPLC (Verfahren B) tR 9,58 Min. (96,2 Flächen-%).
  • 3,7-Dibromdibenzothiophen (13). Eine Suspension von 3,7-Diaminodibenzothiophendihydrochlorid (12, 7,32 g, 25,5 mmol) in Wasser (50 ml) und konz. HCl (13 ml) wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 5°C gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (5,27 g, 76,4 mmol) in Wasser (15 ml) wurde tropfenweise in solcher Geschwindigkeit hinzugefügt, dass die Temperatur der Reaktionsmischung 10°C nicht überstieg. Nach 45 Min. wurde die Reaktionsmischung in eine Lösung von Kupfer(I)bromid in 48%-iger HBr (90 ml) gegossen. Die Mischung wurde für 2 Std. zum Rückfluss erhitzt und in Eiswasser gegossen (Gesamtvolumen ca. 1500 ml). Der resultierende gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und sublimiert (168°C, 0,2 mm Hg), um eine blassgelben Feststoff (6,84 g, 78,6%) zu ergeben: Smp. 171–173°C (Lit. (R. Gerdil, E. A. C. Lucken. J. Am Chem. Soc. 1965, 87)7 180°C); 1H-NMR (400 MHz, CHCl3) δ 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 8,6 und 1,7 Hz, 2H).
  • 3,7-Dicyanodibenzothiophen (14). Eine am Rückfluss kochende Lösung von 3,7-Dibromdibenzothiophen (13, 1,56 g, 4,56 mmol) und Kupfer(I)cyanid (1,27 g, 14,2 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde unter Stickstoff für 3 Std. gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von FeCl3 (3,29 g) in konz. HCl (10 ml) behandelt. Nach der anfänglichen Exotherme wird die Mischung in der Hitze für 1 Std. gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen. Der resultierende graue Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und sublimiert (280°C, 0,3 mm Hg), um ein weißes Pulver (0,89 g, 84%) zu ergeben: Smp >330°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 2H), 8,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 8,2 und 1,4 Hz, 2H); HPLC (Verfahren B) tR 16,84 Min. (93,5 Flächen-%). Anal. (C14H6N2S·0,25H2O) C, H, N
  • D. Mikroanalysedaten (ergänzend)
  • 2,8-Diamidinodibenzothiophendihydrochlorid (1)
  • Anal. berechnet für C14H13N4S·2HCl·H2O: C, 46,80; H, 4,99; N, 15,59.
    Gefunden: C, 46,99; H, 4,53; N, 15,46.
  • 2,8-Bis(N-isopropylamidino)carbazoldihydrochlorid (2)
  • Anal. berechnet für C20H24N4S·2HCl·H2O: C, 56,47; H, 6,16; N, 13,17; S, 7,54; Cl, 16,67.
    Gefunden: C, 56,24; H, 6,22; N, 12,99; S, 7,32; Cl, 16,44.
  • 2,8-Bis(N-hydroxyamidino)carbazolhemimaleat (3)
  • Anal. berechnet für C14H12N4O2S·C4H4O4: C, 91,92; H, 3,87; N, 13,45; S, 7,70.
    Gefunden: C, 51,89; H, 3,90; N, 13,24; S, 7,57.
  • 2,8-Bis(N-hydroxyamidino)carbazoldihydrochlorid (4)
  • Anal. berechnet für C14H12N4O2S·2HCl·2H2O: C, 42,98; H, 4,12; N, 14,32; S, 8,19; Cl, 18,12. Gefunden: C, 43,05; H, 4,10; N, 14,17; S, 8,31; Cl, 17,98.
  • 2,8-Bis(2-imidazolinyl)dibenzothiophendihydrochlorid (5)
  • Anal. berechnet für C18H16N4S·2HCl·H2O: C, 52,56; H, 4,90; N, 13,62; S, 7,79; Cl, 17,24. Gefunden: C, 52,88; H, 5,26; N, 13,60; S, 7,78; Cl, 17,23.
  • 2,8-Bis(2-imidazolinyl)-5,5-dioxodibenzothiophendihydrochlorid (6)
  • Anal. berechnet für C18H16N4O2S·2HCl·0,5H2O: C, 49,78; H, 4,41; N, 12,90; Cl, 16,32.
    Gefunden: C, 49,78; H, 4,52; N, 12,78; Cl, 16,21.
  • 3,7-Diamidinodibenzothiophendihydrochlorid (7)
  • Anal. berechnet für C14H12N4S·2HCl·0,25H2O: C, 48,63; H, 4,23; N, 16,20; S, 9,27; Cl, 20,51.
    Gefunden: C, 48,91; H, 4,17; N, 15,85; S, 9,31; Cl, 20,33.
  • 3,7-Bis(N-isopropylamidino)dibenzothiophendihydrochlorid (8)
  • Anal. berechnet für C20H24N4S·2HCl: C, 56,47; H, 6,16; N, 13,17; S, 7,54; Cl, 16,67.
    Gefunden: C, 56,45; H, 6,22; N, 13,12; S, 7,55; Cl, 16,61.
  • 3,7-Bis(N-hydroxyamidino)dibenzothiophendihydrochlorid (9)
  • Anal. berechnet für C14H12N4O2S·2HCl·0,85H2O: C, 43,27; H, 4,07; N, 14,42; S, 8,25; Cl, 18,25.
    Gefunden: C, 43,65; H, 4,12; N, 14,05; S, 8,22; Cl, 18,25.
  • 3,7-Diaminodibenzothiophendihydrochlorid (12)
  • Mikroanalyse nicht durchgeführt.
  • 3,7-Dibromdibenzothiophen (13)
  • Mikroanalyse nicht durchgeführt.
  • 3,7-Dicyanodibenzothiophen (14)
  • Anal. berechnet für C14H6N2S·0,25H2O: C, 70,42; H, 2,74; N, 11,73.
  • Das Vorangehende soll die vorliegende Erfindung veranschaulichen und soll nicht als deren Beschränkung ange sehen werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Ansprüche definiert.

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00350001
    worin: R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, Oxyalkyl, Aryl, Alkylaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Oxyaryl, Oxyarylalkyl oder Halogen; A und B jeweils ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, Oxyalkyl und der Amidingruppe
    Figure 00350002
    wobei wenigstens eine der Gruppen A und B die Amidingruppe (II) enthält, worin: jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus H, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl oder zwei R5-Gruppen zusammen C2- bis C10-Alkyl, -Hydroxyalkyl oder -Alkylen darstellen und R6 H, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl ist; oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A und B jeweils (II) sind:
    Figure 00360001
    R1 ist H, R2 ist H oder C1-C6-Alkyl, R3 ist H, R4 ist H, R5 ist H und R6 ist Isoalkyl, Alkylhydroxy, Aryl, Alkylaryl oder Alkylcycloalkyl.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R2 H ist und R6 C3-C8-Alkoxyalkyl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R6 Propoxyethyl oder Propoxyisopropyl ist.
  5. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 beansprucht, zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Pneumocyctis-carinii-Pneurnonie bei einem Subjekt, das eine solche Behandlung benötigt.
  6. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 2 oder 3 beansprucht, zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Pneumocyctis-carinii-Pneumonie bei einem Subjekt, das eine solche Behandlung benötigt.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pneumocyctis-carinii-Pneumonie bei einem Subjekt, das eine solche Behandlung benötigt.
DE69907476T 1998-08-20 1999-06-24 Dibenzothiophene derivate und ihre verwendung Expired - Fee Related DE69907476T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9727398P 1998-08-20 1998-08-20
PCT/US1999/014313 WO2000010990A2 (en) 1998-08-20 1999-06-24 Dicationic dibenzofuran and dibenzothiophene compounds and methods of use thereof
US97273P 2008-09-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69907476D1 DE69907476D1 (de) 2003-06-05
DE69907476T2 true DE69907476T2 (de) 2004-04-15

Family

ID=22262567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69907476T Expired - Fee Related DE69907476T2 (de) 1998-08-20 1999-06-24 Dibenzothiophene derivate und ihre verwendung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6172104B1 (de)
EP (1) EP1105381B1 (de)
JP (1) JP2003523927A (de)
AT (1) ATE239003T1 (de)
AU (1) AU758563B2 (de)
CA (1) CA2340912C (de)
DE (1) DE69907476T2 (de)
ES (1) ES2198139T3 (de)
WO (1) WO2000010990A2 (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
GB2380192B8 (en) * 2001-02-09 2005-09-14 Sumitomo Chemical Co Phenylacetylene compounds liquid crystal compositions polymers optically anisotropic products & optical & liquid crystal elements derived therefrom
JP2002255960A (ja) * 2001-02-27 2002-09-11 Sumitomo Chem Co Ltd ジベンゾチオフェン化合物、中間体およびその製造方法
JP2005505508A (ja) * 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するベンゾチオフェン化合物
CN1658852A (zh) * 2001-08-31 2005-08-24 神经化学（国际）有限公司 用于治疗淀粉样变性的脒衍生物
SG124249A1 (en) * 2001-12-07 2006-08-30 Sumitomo Chemical Co New polymer and polymer light-emitting device using the same
JP4957669B2 (ja) * 2002-03-15 2012-06-20 住友化学株式会社 高分子化合物およびそれを用いた高分子発光素子
EP1539151B1 (de) 2002-08-02 2009-03-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung
WO2004039318A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
EP1587529A4 (de) 2002-12-10 2009-08-12 Oscient Pharmaceuticals Corp Antibakterielle verbindungen mit(pyrrolcarboxamid)-(benzamid)-(imidazolcarboxamid)-motiv
US20050054708A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
AR047938A1 (es) * 2003-08-25 2006-03-15 Combinatorx Inc Formulaciones, conjugados y combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050100508A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
AU2004292992A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Georgia State University Research Foundation, Inc Fused ring dicationic anti-protozoan agents and their prodrugs
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
US7365193B2 (en) 2004-02-04 2008-04-29 Abbott Laboratories Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
WO2005089738A2 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors
US7994225B2 (en) * 2004-03-17 2011-08-09 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections
DE102004031656A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-19 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
GB0619325D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Univ Strathclyde New compounds
US20090092574A1 (en) 2006-12-29 2009-04-09 Scott Richard W Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof
DE102007013856A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline
DE102007013855A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydrochinoline
DE102007013854A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
BRPI0916649A2 (pt) * 2008-07-28 2015-08-04 Polymedix Inc E The Trustees Of The University Of Pennsylvania Composto, composição, uso de um composto, e, método para exterminar ou inibir o crescimento de uma espécie de plasmodium.
TWI478915B (zh) * 2008-10-27 2015-04-01 Cellceutix Corp 宿主防禦之合成模擬物及其用途
US20110178104A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-21 Polymedix Inc. Anti-Heparin Compounds
WO2012158672A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Polymedix, Inc. Compounds for use in treatment of mucositis
WO2021248008A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Innovation Pharmaceuticals Inc. Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2500734A (en) * 1946-06-13 1950-03-14 Gen Electric Process of preparing 2-ethyldibenzofuran
GB932813A (en) * 1960-12-01 1963-07-31 Monsanto Chemicals New heterocyclic chemical compounds
GB951797A (en) * 1960-12-20 1964-03-11 Monsanto Chemicals Heterocyclic compounds
US4362883A (en) * 1981-10-28 1982-12-07 The Halcon Sd Group, Inc. Preparation of dibenzofuran
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
IL115875A (en) * 1994-11-14 2000-12-06 Univ Georgia State Res Found Methods of inhibiting pneumocystis carinii pneumonia giardia lamblia and cryptosporidium parvum in an animal subject and compounds useful therefor
JPH11506776A (ja) 1995-06-07 1999-06-15 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 微生物感染の治療方法
US5668167A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Duke University Methods of treating microbial infections
US5723495A (en) * 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE239003T1 (de) 2003-05-15
CA2340912C (en) 2008-11-18
US6172104B1 (en) 2001-01-09
EP1105381B1 (de) 2003-05-02
EP1105381A1 (de) 2001-06-13
DE69907476D1 (de) 2003-06-05
AU4715299A (en) 2000-03-14
CA2340912A1 (en) 2000-03-02
WO2000010990A3 (en) 2003-04-17
ES2198139T3 (es) 2004-01-16
JP2003523927A (ja) 2003-08-12
WO2000010990A2 (en) 2000-03-02
AU758563B2 (en) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69907476T2 (de) Dibenzothiophene derivate und ihre verwendung
DE69631134T2 (de) Verfahren zur bekämpfung infektiöser krankheiten unter verwendung dikationischer bis-benzimidazole
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
DE60213386T2 (de) Geldanamycinderivate zur krebsbehandlung
DE69108913T2 (de) 4-alkylimidazolderivate.
DE69802777T2 (de) 2,4-Bis(4-Amidino)phenylfurane als anti-pneumocystis carinii Mittel
DE69634200T2 (de) Verfahren zur behandlung durch pneumocytis carini verursachten lungenentzündung und dafür geeignete verbindung
DE69525644T2 (de) FURANDERIVATE ZUR HEMMUNG VON PNEUMoCYSTIS CARINII PNEUMONIA, GIARDIA LAMBLIA UND CRYPTOSPORIDIUM PARVUM
DE69630785T2 (de) Carbazole zur behandlung von mikrobiellen infektionen
DE69228751T2 (de) Zyklische harnstoffe mit antiarrhythmischer und antifibrillatorischer wirkung
DE69424816T2 (de) N-Benzylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
DE2029510C3 (de) Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
DE69118955T2 (de) Ascorbinsäure Derivate
DE2106705A1 (de) Esterderivate von Tetrahydrocanna binolen
DE2835987A1 (de) 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE69905191T2 (de) Kondensierte pyridazinonverbindungen
DE2939914A1 (de) N-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, verfahren zu seiner herstellung und seine therapeutische verwendung
DE2827454A1 (de) 4-homoisotwistanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE1445416C3 (de) N-substituierte 23-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2362748A1 (de) Neue bis-basische ester von 9-substituierten phenanthrenen und deren verwandten oxa- und azaderivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3323077A1 (de) Racemische und optisch aktive eburnan-oxim-ether, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese enthalten
DE69202762T2 (de) 6,9-Bis(amino substituierte) Benzo(G)Phthalazin-5,10-Dionen als Antikrebs-mittel.
DE2536387A1 (de) Pyrido(3,2-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
CH615181A5 (en) Process for the preparation of novel ergolene derivatives
AT234687B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten, sowie von deren Säureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
8332 No legal effect for de
8370 Indication related to discontinuation of the patent is to be deleted
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee