DE69802777T2 - 2,4-Bis(4-Amidino)phenylfurane als anti-pneumocystis carinii Mittel - Google Patents

2,4-Bis(4-Amidino)phenylfurane als anti-pneumocystis carinii Mittel

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DE69802777T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung wurde mit staatlicher Unterstützung durch das National Institute of Health unter der Bewilligungsnummer HI-33363 gemacht. Die Regierung besitzt an dieser Erfindung gewisse Rechte.
    • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue dikationische Verbindungen, die zur Verwendung als Medikamente geeignet sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Bis-Aryl-Furane und neue Bis-Aryl-Furane zur Verwendung bei der Bekämpfung von Pneumocystis carinii Pneumonie.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Für eine Zahl aromatischer Diamidine wurde gezeigt, dass sie an die kleine Furche der DNA binden und brauchbare antimikrobielle Aktivität zeigen. Es wurden verschiedene Hypothesen über den antimikrobiellen Wirkungsmechanismus der Arylamidine vorgeschlagen, jedoch nehmen die Beweise zu, dass diese Verbindungen durch Komplexbildung mit der DNA und nachfolgender selektiver Inhibierung von DNAabhängigen mikrobiellen Enzymen wirken. Die Intervention in die Transkriptionskontrolle wurde nachgewiesen und scheint ein plausibler Wirkungsmechanismus für strukturell verschiedene Binder der kleinen Furche zu sein. (B. P. Das; D. W. Boykin, J. Med. Chem. 1977, 20, 531-536; D. W. Boykin et al., J. med. Chem. 1995, 36, 912-916; A. Kumar et al., Eur. J. Med: Chem. 1996, 31, 767-773; R. J. Lombardy et al., J. med. Chem. 1996, 31, 912-916; R. R. Tidwell et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 1713-1716; R. R. Tidwell; C. A. Bell, Pentamidine and Related Compounds in Treatment of Pneumocystis carinii Infection, in Pneumocystis carinii, Ed Marcel Decker; New York, 1993, 561-583; D. Henderson, L. H. Hurley, Nature Med. 1995, 1, 525-527; J. Mote jr. et al., J. Mol. Biol. 1994, 226, 725-737; D. W. Boykin et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 124-129).
  • Die antimikrobiellen und Nukleinsäure-bindenden Eigenschaften von Amidino- und zyklischen Amidino-2,5- diarylfuranonen sind gezeigt worden. Siehe z. B. das US- Patent Nr. 5,602,172. Die bis-(Phenylamidinium)- Verbindungen haben im immunitätsunterdrückten Ratten- Modell Wirksamkeit gegen Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) bewiesen. PCP befällt einen hohen Anteil von Patienten mit unterdrücktem Immunsystem, wie Menschen mit AIDS, und sie ist eine bedeutende Ursache für die Sterblichkeit bei diesen Individuen. Röntgenkristallographie, molekulares Design und andere biophysikalische Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Verbindungen durch H- Bindung zwischen der Furan-Gruppe und dem Boden der kleinen Furche und durch bindungslose Wechselwirkungen stark an die Wände der AT-reichen kleinen Furche der DNA binden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Als einen ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel:
  • bereit, worin:
  • R¹ und R² beide unabhängig voneinander H, niederes Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Halogen, Oxyalkyl, Oxyaryl oder Oxyarylalkyl sind;
  • R3 und R4 beide unabhängig voneinander H, niederes Alkyl, Oxyalkyl, Alkylaryl, Aryl, Oxyaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl oder Halogen sind und
  • X und Y sich in Para- oder Metaposition befinden und beide sind:
  • worin:
  • jedes R&sub5; unabhängig voneinander H, niederes Alkyl;
  • Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, oder Alkylaryl ist oder zwei R&sub5;-Gruppen zusammen C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkylen bedeuten und
  • R&sub6; H, Hydroxy, niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylamino, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl ist;
  • oder eines derer pharmazeutisch verträglicher Salze.
  • Verbindungen gemäß der obigen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten und die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglicher Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie sind auch ein Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Der voranstehende und andere Gegenstände und Aspekte der vorliegenden Erfindung werden in der unten fortgesetzten Beschreibung im Detail erklärt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff "niederes Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf lineares oder verzweigtes C&sub1;- C&sub6; Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl. Isoalkylgruppen wie Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl und dergleichen sind gegenwärtig bevorzugt. Der Begriff "niederes Alkoxy" oder "Oxyalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf lineares oder verzweigtes C&sub1;- C&sub6; Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy und t-Butyloxy. Methoxy wird gegenwärtig bevorzugt.
  • Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung dieses Zustandes geeignet, indem sie den Ausbruch, das Wachstum oder die Ausbreitung dieses Zustandes inhibieren, die Regression dieses Zustandes bewirken, den Zustand heilen oder anderweitig das allgemeine Wohlsein eines Objekts verbessern, das von diesem Zustand betroffen ist oder bei dem das Risiko besteht, dass es sich diesen Zustand zuzieht.
  • Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu behandelnde Subjekte sind gewöhnlich menschliche Subjekte, obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen auch vorteilhaft sein können für alle, dem Durchschnittsfachmann bekannten, geeigneten Subjekte. Wie oben erwähnt, stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen bereit, welche die oben genannten Verbindungen der Formel (I)oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in pharmazeutisch verträglichen Trägern für aerosole, orale und parenterale Verabreichung, wie unten detaillierter erörtert, umfassen. Die vorliegende Erfindung stellt auch solche Verbindungen oder Salze bereit, die lyophilisiert wurden und rekonstituiert werden können, um pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen zur Verabreichung, wie intravenöse oder intramuskuläre Injektion, auszubilden.
  • Die Anwendung einer jeden spezifischen Verbindung wird von Verbindung zu Verbindung, Patient zu Patient etwas variieren und wird vom Zustand des Patienten und dem Zuführungsweg abhängen. Als allgemeiner Vorschlag wird eine Dosierung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 mg/kg therapeutische Wirksamkeit besitzen, mit einer potentiell noch höheren angewendeten Dosierung bei oraler und/oder aerosoler Verabreichung. Bedenken wegen der Toxizität bei höherem Niveau können die intravenöse Dosierung auf ein niedrigeres Niveau, wie bis zu 10 mg/kg, beschränken, wobei alle Massen in Bezug auf die aktive Base berechnet sind, einschließlich der Fälle, bei denen ein Salz angewendet wird. Gewöhnlich wird eine Dosierung von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg für intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung verwendet. Für die orale Verabreichung kann eine Dosierung von ungefähr 10 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg angewendet werden. Die Behandlungsdauer ist gewöhnlich einmal pro Tag über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen oder bis der Zustand im Wesentlichen kontrolliert ist. Niedrigere Dosen, die weniger häufig gegeben werden, können verwendet werden, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Infektion einzuschränken.
  • In Übereinstimmung mit dem vorliegenden Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, oral oder durch Inhalation als Feststoff verabreicht werden, oder sie kann intramuskulär oder intravenös als Lösung, Suspension oder Emulsion verabreicht werden. Alternativ können die Verbindung oder das Salz durch Inhalation, intravenös oder intramuskulär als liposomale Suspension verabreicht werden. Wenn durch Inhalation verabreicht, sollten die Verbindung oder das Salz die Form einer Vielzahl fester Teilchen oder Tröpfchen mit einer Teilchengröße von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Mikron, bevorzugterweise von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mikron, vorliegen.
  • Neben der Bereitstellung einer Verbindung zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie, stellen die Verbindungen der Formel (I) auch Verbindungen zur Verwendung bei der Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii Pneumonie bei einem immungeschwächten Patienten bereit, wie zum Beispiel einem, der an Aids leidet, der mindestens eine Episode Pneumocystis carinii Pneumonie gehabt hat aber zur Zeit der Behandlung keine Anzeichen von Pneumonie zeigt. Da Pneumocystis carinii Pneumonie für immungeschwächte Patienten eine potentiell besonders vernichtende Krankheit ist, ist es im Vergleich zur Behandlung der Krankheit, nachdem sie symptomatisch geworden ist, bevorzugt, das Ausbrechen von Pneumocystis carinii Pneumonie zu verhindern. Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung in der Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii Pneumonie bereit. Die Verabreichungsform der Verbindung oder des Salzes in Übereinstimmung mit diesem Verfahren kann die gleiche sein, wie sie zum Zweck der tatsächlichen Behandlung eines an Pneumocystis carinii Pneumonie leidenden Patienten, verwendet wird.
  • Ein zusätzlicher nützlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist sogar die Verwendung der Verbindungen zur Prophylaxe gegen eine Anfangsepisode von Pneumocystis carinii Pneumonie bei einem immungeschwächten Patienten, der noch nie eine Episode von Pneumocystis carinii Pneumonie durchlebt hat. In dieser Hinsicht kann ein Patient, dem diagnostiziert wurde, dass er immungeschwächt ist, wie bei einem, der an AIDS oder ARC (AIDS Related Komplex) leidet, noch vor dem Ausbruch einer Anfangsepisode von Pneumocystis carinii Pneumonie das Erkranken an der Infektion durch Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes, verhindern oder verzögern. Die Verbindung oder das Salz können in der gleichen Weise verabreicht werden, wie bei der Behandlung von Patienten, die an Pneumocystis carinii Pneumonie leiden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die zur intravenösen oder intramuskulären Injektion geeignet sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz in jeglichem pharmazeutisch verträglichen Träger. Wenn eine Lösung gewünscht wird, ist Wasser im Hinblick auf wasserlösliche Verbindungen oder Salze der Träger der Wahl. Im Hinblick auf wasserunlösliche Verbindungen oder Salze kann eine organische Trägerflüssigkeit wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Mischungen davon, geeignet sein. Im letzen Fall kann die organische Trägerflüssigkeit einen beträchtlichen Wasseranteil enthalten. In beiden Beispielen kann die Lösung in jeder geeigneten Art sterilisiert werden, bevorzugt durch Filtration durch einen 0,22 Mikron Filter. Der Sterilisation nachfolgend kann die Lösung in geeignete Behälter, wie depyrogenierte Glassampullen, abgefüllt werden. Natürlich sollte das Abfüllen durch aseptische Verfahren erfolgen. Es können dann sterilisierte Verschlüsse auf die Phiolen gesetzt werden und, wenn gewünscht, kann der Phioleninhalt lyophilisiert werden.
  • Zusätzlich zu Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze kann die pharmazeutische Zusammensetzung andere Zusatzstoffe wie Zusatzstoffe zur Einstellung des pH-Wertes enthalten. Insbesondere geeignete Mittel zur Einstellung des pH-Wertes schließen Säuren wie Salzsäure, Basen oder Puffer, wie Natriumlaktat, Natriumacetat, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Natriumglukonat ein. Weiterhin können die Zusammensetzungen mikrobielle Konservierungsstoffe enthalten. Geeignete mikrobielle Konservierungsstoffe schließen Methylparaben, Propylparaben und Benzylalkohol ein. Der mikrobielle Konservierungsstoff wird gewöhnlich dann eingesetzt, wenn die Zubereitung in einen Behälter gefüllt wird, der für Mehrfachdosierungen konstruiert wurde. Wie erwähnt, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung natürlich durch im Stand der Technik bekannte Verfahren lyophilisiert werden.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine injizierbare, stabile, sterile Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in einer Dosiereinheits-Form in einem verschlossenen Behälter umfasst. Die Verbindung oder das Salz werden in Form eines Lyophilisats bereitgestellt, das geeignet ist, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger rekonstituiert zu werden, um eine flüssige Zusammensetzung zu bilden, geeignet zu deren Injektion beim Menschen. Die Dosiereinheits-Form umfasst gewöhnlich von ungefähr 10 mg bis ungefähr 10 Gramm der Verbindung oder des Salzes. Wenn die Verbindung oder das Salz im Wesentlichen wasserlöslich sind, kann eine ausreichende Menge eines physiologisch verträglichen Emulgators in einer Menge verwendet werden, die ausreichend ist, die Verbindung oder das Salz in einem wässrigen Träger zu emulgieren. Ein solcher, geeigneter Emulgator ist Phosphatidylcholin.
  • Andere pharmazeutische Zusammensetzungen, wie wässrige Basisemulsionen, können aus den Verbindungen der Formel (I) oder deren Salzen hergestellt werden. In einem solchen Fall wird die Zusammensetzung eine ausreichende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Emulgators enthalten, um die gewünschte Menge der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz, zu emulgieren. Besonders geeignete Emulgatoren schließen Phosphatidylcholine und Lecithin ein.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung liposomale Zubereitungen der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze bereit. Die Technologie zur Herstellung liposomaler Suspensionen ist im Stand der Technik wohlbekannt.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I) oder deren Salz ein wasserlösliches Salz ist, kann dieses unter Verwendung konventioneller Liposom-Technologie in Lipid-Vesikel inkorporiert werden. In einem solchen Fall wird die Verbindung oder das Salz aufgrund der Wasserlöslichkeit der Verbindung oder des Salzes weitestgehend in das hydrophile Zentrum oder das Herz des Liposoms transportiert. Die verwendete Lipidschicht kann aus jeder üblichen Zusammensetzung bestehen und kann entweder Cholesterol enthalten oder Cholesterol-frei sein. Wenn die interessierende Verbindung oder das Salz wasserunlöslich sind, kann wieder unter Anwendung der üblichen Technologie für Liposom- Bildung, das Salz weitestgehend in die hydrophobe Lipid- Doppelschicht transportiert werden, welche die Struktur des Liposoms ausbildet. In beiden Fällen können die erzeugten Liposomen in ihrer Größe reduziert werden, wie durch die Verwendung von Standard-Ultraschall- und Homogenisierungs-Techniken.
  • Natürlich können die liposomalen Zubereitungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze enthalten, lyophilisiert werden um ein Lyophilisat zu erzeugen, das mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie Wasser rekonstituiert werden kann, um eine liposomale Suspension zurückzugewinnen.
  • Weiterhin werden pharmazeutische Zubereitungen bereitgestellt, die zur Verabreichung als Aerosol durch Inhalation geeignet sind. Diese Zubereitungen umfassen eine Lösung oder Suspension der gewünschten Verbindung der Formel (I) oder deren Salz oder eine Vielzahl fester Teilchen der Verbindung oder des Salzes. Die gewünschte Zubereitung kann in eine kleine Kammer gegeben und vernebelt werden. Die Vernebelung kann durch komprimierte Luft oder durch Ultraschallenergie bewerkstelligt werden, so dass eine Vielzahl flüssiger Tröpfchen oder fester Teilchen, welche die Verbindungen oder Salze umfassen, ausgebildet werden. Die flüssigen Tröpfchen oder festen Teilchen haben eine Teilchengröße im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Mikron. Die festen Teilchen können durch Bearbeitung der festen Verbindung der Formel (I) oder deren Salz, nach jeder im Stand der Technik bekannten geeigneten Art, wie Mikronisierung, erhalten werden. Am stärksten bevorzugt wird die Größe der festen Teilchen oder Tröpfchen zwischen ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mikron liegen. Es sind kommerzielle Zerstäuber erhältlich, die den Zweck in dieser Hinsicht erzielen.
  • Wenn die zur Verabreichung als Aerosol geeignete pharmazeutische Zubereitung als Flüssigkeit vorliegt, wird die Zubereitung bevorzugt eine wasserlösliche Verbindung der Formel (I) oder deren Salz, in einem Wasser umfassenden Träger, umfassen. Es kann ein Oberflächenaktiv-Stoff anwesend sein, der die Oberflächenspannung der Zubereitung, wenn diese der Vernebelung unterworfen wird, ausreichend herabsetzt, um die Bildung von Tröpfchen innerhalb des gewünschten Größenbereiches zu bewirken.
  • Wie gezeigt, stellt die vorliegende Erfindung sowohl wasserlösliche wie auch wasserunlösliche Verbindungen und Salze bereit. Wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll der Begriff "wasserlöslich" jede Zusammensetzung beschreiben, die in Wasser in einer Menge von ungefähr 50 mg/ml oder mehr, löslich ist. Weiterhin soll der Begriff "wasserunlöslich", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, jede Zusammensetzung beschreiben, die in Wasser eine Löslichkeit von weniger als ungefähr 20 mg/ml besitzt. Für bestimmte Anwendungen können wasserlösliche Verbindungen oder Salze wünschenswert sein, wohingegen für andere Anwendungen wasserunlösliche Verbindungen oder Salze ebenso wünschenswert sein können.
  • Bevorzugte Verbindungen, die zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie geeignet sind. Die Verbindungen haben die oben beschriebene Strukturformel (I). Insbesondere schließen zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie geeignete Verbindungen solche definierten Verbindungen ein, worin sich X und Y in der Para- Position befinden und beide sind:
  • worin:
  • (a) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder niederes Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Isoalkyl wie Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl und dergleichen ist;
  • (b) R&sub1; H ist, R&sub2; H ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; C&sub3;-C&sub8; Alkoxyalkyl ist;
  • (c) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder niederes Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Alkylhydroxy wie Ethylhydroxy, Propylhydroxy, Butylhydroxy, Pentylhydroxy und Hexylhydroxy ist;
  • (d) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder niederes Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Propoxyethyl ist;
  • (e) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder niederes Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Propoxyisopropyl ist;
  • (f) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder niederes Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Aryl oder Alkylaryl ist und
  • (g) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder niederes Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Alkylcycloalkyl ist;
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Beispiele exemplarischer Verbindungen der obigen Formel (I) schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf:
  • 2,4-bis-(4-Guanylphenyl)-3,5-dimethylfuran,
  • 2,4-bis-[2(3,4,5,6-Tetrahydropyrimidnyl)phenyl]furan,
  • 2,4-bis-[4-(2-Imidazolin)phenyl]furan,
  • 2,4-bis-[4-(4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2- yl)phenyl]furan,
  • 2,4-bis-(4-N,N-Dimethylcarboxyhydrazinphenyl) furan,
  • 2,4-bis-[4-(N-Isopropylamidino)phenyl]furan,
  • 2,4-bis-{4-[3-(Dimethylaminopropyl)amidino]phenyl]furan,
  • 2,4-bis-{4-[N-(3-Aminopropyl)amidino]phenyl}furan,
  • 2,4-bis-[2-(Imidazolnyl)phenyl]-3,5-bis- (methoxymethyl)furan,
  • 2,4-bis-[4-N-(Dimethylaminoethyl)guanyl]phenylfuran,
  • 2,4-bis-{4-[(N-2-Hydroxyethyl)guanyl]phenyl]furan,
  • 2,4-bis-[4-N-(Cyclopropylguanyl)phenyl]furan,
  • 2,4-bis-[4-(N,N-Diethylaminopropyl)guanyl]phenylfuran
  • 2,4-bis-{4-[N-(3-Pentylguanyl)]}phenylfuran,
  • 2,4-bis-[4-(N-Isopropylamidino)phenyl]-5-methylfuran und deren pharmazeutisch verträgliche Salz.
  • Die für die 2,4-disubstituierten dikationischen Furane 1 bis 6 angewendete Synthese verwendet 2,4-bis-(4- Cyanophenyl)furan als Schlüssel-Zwischenprodukt und ist in Schema 1 umrissen. Diese Schlüsselverbindung wurde durch ein Vier-Stufen-Verfahren erhalten. Eine basenkatalysierte Aldolkondensation zwischen 4-Cyanobenzaldehyd und 4-Acetylbenzonitril in Methanol ergab 1,3-bis-(4- Cyanophenyl)prop-2-en-1-on. Die Bromierung der Doppelbindung des Chalkons (z) in CHCl&sub3; lieferte 1,3-bis-(4- Cyanophenyl)-2,3-dibrompropan-1-on (ii), das mit 2,5 Aquivalenten MeONa in MeOH zur Reaktion gebracht wurde, um 1,3-bis-(4-Cyanophenyl)-3-methoxyprop-2-en-1-on (iii) zu ergeben (C. Weygand, E. Bauer, H. Hennig, Ueber Beziehungen zwischen Polymorphismus und Ethylen-Stereomerie. B. 1929, 62, 562-573). Die Reaktion von Dimethylsulfoniummethylid mit dem Enolether (iii) ergab das 2,4- disubstituierte Furan (iv) (C. M. Harris et al., J. Org. Chem. 1974, 39, 72-77).
  • Für die Überführung des 2,4-bis-(4-Cyanophenyl)- furans (iv) in die Amido-Gruppe wurde ein direktes Verfahren unter Anwendung der klassischen Pinner-Reaktion verwendet. Eine Suspension des Dinitrils (iv) wurde für 3 Tagein trockenem Ethanol, das mit HCl-Gas gesättigt war, gerührt, um das Imidatesterhydrochlorid zu ergeben (v), das mit dem geeigneten Diamin zur Reaktion gebracht wurde, um 2,4-bis-(4-Amidinophenyl)furan zu bilden. Schema 1
  • Eine alternative Synthese für das Schlüssel-Zwischenprodukt (iv) wird in Schema 2 offenbart. Darin stellt Schritt (c) die Spaltung einer nicht-enolisierbaren Keto- Gruppe durch die Haller-Bauer-Reaktion dar. Schritt (c) kann in einem polaren oder nicht-polaren aprotischen Lösemittel (z. B. Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Benzol) in Anwesenheit einer starken Base (z. B. Kalium-tert-Butoxid, Kaliumethoxid, Natriumisopropoxid) durchgeführt werden und ergibt 2,4- bis-(4-Bromphenyl)furan. Zeit und Temperatur sind nicht kritisch, wobei die Reaktionsbedingungen von einer Stunde bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck typisch sind. Gruppe X wird in der Para-Position gezeigt, die bevorzugt ist, kann sich aber auch in der Meta- Position befinden. Das 2,4-bis-(4-Bromphenyl)furan wird nach Standardverfahren zum 2,4-bis-(4-Cyanophenyl)furan (iv) umgesetzt (siehe z. B. US Patent Nr. 5,602,172). Schema 2
  • Wie erwähnt, können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen als pharmazeutisch verträgliche Salze vorliegen. Solche Salze schließen die Glukonat-, Acetat-, Tartrat-, Citrat-, Phosphat-, Borat-, Nitrat-, Sulfat- und Hydrochlorid-Salze ein.
  • Die Salze der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen durch die Reaktion zweier Äquivalente Basenverbindung mit der gewünschten Säure, in Lösung, hergestellt werden. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, werden die Salze durch Zugabe einer geeigneten Menge. Lösemittel, in dem das Salz unlöslich ist, aus der Lösung auskristallisiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur in Verfahren zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie, sondern auch in Verfahren zur Inhibierung von Enzymen wie Topoisomerase, einsetzbar. Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere zur Inhibierung von Topoisomerase II geeignet. Siehe S. Doucc-Racy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 7152 (1986).
  • In den folgenden Beispielen wurden alle organischen Extrakte über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Alle Produkte wurden über CaSO&sub4; unter vermindertem Druck getrocknet. Die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillarröhrchen mit einem Thomas-Hoover- und Mel-temp 3.0 Kapillar- Schmelzpunktsbestimmungsapparat bestimmt und sind unkorrigiert. Die IR-Spektren wurden mit einem Perkin Eimer 2000 FT-IT Spektrometer aufgezeichnet, die ¹H- und ¹³C- Spektren der kernmagnetischen Resonanz wurden mit einem Varian-Unity+300- und einem Varian-VRX-400-Gerät aufgezeichnet. Alle Spektren stimmten mit den zugeordneten Strukturen überein. Die Elementaranalysen wurden mit einem Perkin Eimer 2400 Serie II "C, H, N organischen Elementanalysator" oder durch Atlantic Microlab, Norcross, GA ausgeführt und liegen innerhalb von 0,5 der theoretischen Werte. Alle chemischen Lösemittel wurden von Aldrich Chemical Co. oder Fisher Scientific bezogen. Wie hierin verwendet, bedeuten "MeONa" Natriummethoxid, "Et&sub2;O" Diethylether, "THF" Tetrahydrofuran, "DMSO" Dimethylsulfoxid, "MeOH" Methanol, "EtOH" Ethanol, "Smp." Schmelzpunkt und die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben, sofern nichts anderes erwähnt wird.
    • Beispiel 1 1,3,-bis-(4-Cyanophenyl)-prop-2-en-1-on (i)
  • 10,00 g (76,3 mmol) 4-Cyanobenzaldehyd und 11,07 g (76,3 mmol) 4-Acetylbenzonitil wurden in 150 ml trockenem MeOH (destilliert über Mg-Spänen) gelöst und zum Rückfluss erhitzt. Konzentrierte NaOH wurde tropfenweise hinzugegeben, bis ein Niederschlag auftrat und das Rückflusskochen wurden für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der leuchtendgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 12,89 g (65%); Smp. 113-115ºC, leuchtendgelber, kristalliner Feststoff.
  • IR (KBr) 2923, 2857, 2228, 1670, 1604, 1466, 1339, 1218, 1036, 992, 816 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,30 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 8,10 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,09 (d, 1H, J = 15,3 Hz); 8,06 (d = 2H, 7,5 Hz); 7,80 (d = 1H, J = 15,6 Hz). ¹³C- NMR (DMSO-d&sub6;) δ 188,40; 142,77; 140,35; 138,84; 132,71; 132,57; 129,46; 129,09; 124,90; 118,39; 118,00; 115,19; 112,51; Anal. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub2;O (C, H, N).
    • Beispiel 2 1,3-bis-(4-Cyanophenyl)-2,3-dibrompropan-1-on(ii)
  • 12,89 g (49,9 mmol) des Chalkons i wurden zu einer Lösung von 2,6 ml Br&sub2; (50, 5 mmol) in 150 ml CHCl&sub3; abs. hinzugegeben. Die Suspension wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Feststoff abfiltriert, mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 19,78 g (95%); Smp. 187-189, weißer, kristalliner Feststoff.
  • IR (KBr) 2969, 2923, 2856, 2228, 1691, 1604, 1466, 1406, 1261, 1218, 981, 863, 773, 545 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 11,2 Hz), ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) (CDCl&sub3;) 189,50; 142,94; 137,40; 133,06; 132,94; 129,47; 129,40; 118,19; 117,85; 117,70; 113,60; 47,55; 46,19. Anal. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub2;OBr&sub2; (C, H, N).
    • Beispiel 3 1,3-bis-(4-Cyanophenyl)-3-methoxyprop-2-en-1-on (iii)
  • Eine Suspension von 15 g (35,9 mmol) Dibromchalkon ii in 150 ml trockenem MeOH (destilliert über Mg-Spänen) wurde zum Rückfluss erhitzt. Frisch zubereitetes 3 N MeO- Na (2,49 g Na in 36 ml MeOH) wurde tropfenweise hinzugefügt und das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt. Die klare, orange Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Die wässrige Suspension wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige orange Rückstand kristallisierte teilweise aus und wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,28 (s, 1H); 3,99 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 187,85; 171,27; 142,75; 139,64; 132,61; 131,98; 129,83; 128,68; 118,17; 116,06; 114,06; 98,40; 57,26.
    • Beispiel 4 2,4-bis-(4-Cyanophenyl)furan (iv)
  • Eine Suspension von 1,03 g (42,9 mmol) NaH in 15 ml trockenem DMSO (destilliert über CaH&sub2;) wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. 30 ml trockenes THF (destilliert über Na/Benzophenon) wurden hinzugefügt und die Suspension wurde in einem Salz/Eis-Bad auf 0ºC abgekühlt. 8,78 g (43,0 mmol) Trimethylsulfoniumiodid, gelöst in 15 ml trockenem DMSO wurden tropfenweise hinzugefügt. Die Suspension wurde für weitere 5 Minuten gerührt, bevor eine Lösung des rohen Enolethers iii, gelöst in 25 ml trockenem THF, hinzugefügt wurde. Die dunkle Suspension wurde bei Eisbad-Temperatur für weitere 15 Minuten gerührt, dann wurde das Eisbad entfernt und das Rühren für 18 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit CHCl&sub3; extrahiert. Das Lösemittel wurde abgedampft und der ölige Rückstand über eine Kieselgel- Säule gegeben. Die Chromatographie des Rückstandes mit CHCl&sub3;-Hexan (20+1,5+1) ergab einen gebrochen-weißen, kristallinen Feststoff. Ausbeute: 1,89 g (20% über zwei Stufen); Smp. 229-231ºC.
  • IR (KBr) 2957, 2923, 2854, 2222, 1609, 1464, 1378, 1154, 914, 819 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,91 (s, 1H); 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,12 (s, 1H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 153,89; 140,78; 136,53; 134,14; 133,04; 132,95; 127,79; 126,51; 124,47; 118,86; 111,49; 111,31; 106,51. Anal. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub2;O (C, H, N).
    • Beispiel 5 2,4-bis-(4-Ethoxyiminoylphenyl)furan-dihydrochlorid (v)
  • 0,5 g (1,8 mmol) des Dinitrils iv wurden in 20 ml trockenem Ethanol (destilliert über Mg-Spänen) suspendiert und die Lösung wurde bei Eisbad-Temperatur mit HCl- Gas gesättigt. Das Rühren wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Imidatesterhydrochlorid wurde mit 20 ml trockenem Et&sub2;O (destilliert über Na/Benzophenon) ausgefällt, abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,80 g (99%).
  • IR (KBr) 2965, 2935, 2867, 1886, 1608, 1465, 1377, 1153, 1020, 932, 751 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H); 8,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,02 (d, 2H, J = 8,4 H&sub2;); 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,96 (s, 1H); 6,17 (q, 4H); 1,52 (t, 6H).
    • Beispiel 6 2,4-bis-[4-{N-(i-propylamidino)phenyl}]furan (2)
  • Eine Mischung aus 1,47 g (3,4 mmol) Imidatesterhydrochlorid v und 0,75 ml (8,8 mmol) frisch destilliertes Propylamin (destilliert über KOH) in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Spänen) wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 1 N NaOH suspendiert. Nach 30-minütigem Rühren wurde der gebrochen-weiße Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der weiße Feststoff wurde in 30 ml trockenem Ethanol suspendiert und die Lösung wurde bei Eisbad-Temperatur mit HCl-Gas gesättigt. Das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt und der gelbe Feststoff wurde mit trockenem Et&sub2;O ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,73 g (47%); Smp. > 305ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,31 (s, 1H); 7,80-7,67 (m, 8H); 7,54 (s, 1H); 3,81 (m, 2H); 1,14 (d, 12 H, J = 4,8 Hz). ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 153,61; 139,63; 136,58; 136,14; 132,41; 130,55; 127,36; 126,94; 126,82; 124,81; 122,84; 104,95; 43,44; 22,84. Anal. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O.2HCl.1,5H&sub2;O (C, H, N).
    • Beispiel 7 2,4-bis-[4-{N-(Cyclopentylamidino)phenyl}]furan (4)
  • Eine Mischung aus 0,53 g (1,2 mmol) Imidatesterhydrochlorid v und 0,27 ml (2,7 mmol) frisch destilliertes Cyclopentylamin (destilliert über KOH) in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Späne) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 20 ml 1 N NaOH wurden hinzugefügt und das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit H&sub2;O gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die freie Amidinbase wurde in 20 ml trockenem EtOH suspendiert und die Lösung bei Eisbad-Temperatur mit HCl-Gas gesättigt. Nach 5-stündigem Rühren wurde der gelbe Feststoff mit trockenem Et&sub2;O (destilliert über Na/Benzophenon) ausgefällt, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 0,43 g (69%); Smp. > 302ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,25 (s, 1H); 7,87 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,77 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,67 (t, 4H); 7,52 (s, 1H); 4,00 (m, 2H); 2,00 (m, 8H). ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 163,62; 154,38; 142,63; 137,45; 135,17; 129,90; 129,84; 128,74; 128,43; 128,29; 127,13; 125,13; 107,70; 55,67; 32,46; 24,61. Anal. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;H&sub4;O.2HCl.5/4H&sub2;O (C, H, N)
    • Beispiel 8 2,4-bis-[4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenylfurandihydrochlorid (5)
  • 0,14 ml (2,1 mmol) getrocknetes und frisch destilliertes 1,2-Diaminoethan (destilliert über KOH) wurde zu einer Suspension von 0,41 g (0,9 mmol) Imidatesterhydrochlorid 5 in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Späne) hinzugefügt und die Lösung für weitere 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 20 ml 1 N KOH suspendiert und für 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die freie Imidazolin-Base wurde in 20 ml trockenem EtOH suspendiert und die Lösung bei Eisbad- Temperatur mit HCl-Gas gesättigt. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Imidazolin-Salz mit trockenem Et&sub2;O (destilliert über Na/Benzophenon) ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,022 g (49%); Smp. > 300ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,21 (s, 1H); 7,90-7,78 (m, 8H); 7,48 (s, 1H); 3,96 (t, 8H). ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 167,05; 166,93; 154,74; 143,67; 139,13; 136,65; 130,47; 128,68; 127,86; 125,85; 122,31; 122,05; 108,60; 45,97. Anal. C&sub2;&sub2;H&sub2;ON&sub4;O.2H&sub2;O (C, H, N). Tabelle 1: Daten der Elementaranalysen
    • Beispiel 9 Biologische Aktivität
  • Tabelle 2 enthält die Ergebnisse des thermischen Schmelzens der Evaluierung der Wechselwirkung der Verbindungen 3, 5 und 7 mit dem DNA-Duplex-Polymer Poly(dA-dT). Um die relativen Bindungsaffinitäten für Wechselwirkungen mit DNA zu bewerten, wurde das Duplex-Oligomer d(CGCGAATTCGCG)&sub2;(A&sub2;T&sub2;) verwendet. Der Schmelztemperaturbereich für diese Oligomer erlaubt Messungen der ΔTm-Werte für diese Verbindungen, obwohl sie starke Bindungsaffinitäten zeigen. Der Anstieg der Schmelztemperatur durch Komplexbildung mit den Furan-Dikationen steht in Zusammenhang mit der Bindungsaffinität dieser Moleküle mit der Nukleinsäure. Diese gesteigerte DNA-Affinität der N- Alkyl-substituierten Amidine scheint zum großen Teil durch die zusätzlichen nicht-bindenden Wechselwirkungen zwischen den Alkylgruppen und den Wänden der kleinen Furche verursacht zu werden.
  • Tabelle 2 zeigt auch die Ergebnisse der in-vivo- Evaluierung des Furan-Dikations bei intravenöser Verabreichung gegen P. carnii im immununterdrückten Ratten- Modell. Die für das Pentamidine, eine Verbindung, die kürzlich klinisch zur Behandlung von PCP verwendet wurde, erhaltenen Daten, sind als Vergleich eingeschlossen. Alle erwähnten Verbindungen sind im immununterdrückten Ratten- Modell für Pneumocystis carnii Pneumonie aktiver als Pentamidin, ohne offenkundige Toxizität bei der Screening- Dosis.
    • Beispiele 10-13 Alternatives Synthese-Schema
  • Die folgenden Beispiele erläutern einen alternativen Syntheseweg für die erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel 10 2,4,6-tris-(4-Bromphenyl)pyryllium-tetrafluoroborat
  • 4,65 g (25,1 mmol) 4-Brombenzaldehyd und 10 g (50,2 mmol) 4'-Bromacetophenon wurden durchmischt und in 5 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Unter Stickstoff-Atmosphäre wurden 7,13 ml (59,0 mmol) BF&sub3;.Et&sub2;O hinzugegeben und die klare gelbe Lösung wurde für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde 5 ml Aceton hinzugefügt und die Mischung wurde in 300 ml Et&sub2;O gegossen. Der strahlend-gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum über CaSO&sub4; getrocknet. Ohne weitere Identifizierung oder Reinigung wurde das feste Produkt für die nächsten Reaktion verwendet. Ausbeute: 4,82 g (30 %).
    • Beispiel 11 2-(4-Brombenzoyl)-3,5-bis-(4-bromphenyl)furan
  • 4,82 g (7,6 mmol) 2,4,6-tris-(4-Bromphenyl)- pyryllium-tetrafluoroborat wurden in 40 ml Aceton suspendiert und es wurden 4,9 ml 2,5 M Na&sub2;CO&sub3;-Lösung hinzugefügt. Die Suspension wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 3,09 g (12,2 mmol) Iod wurden hinzugefügt und das Rühren wurde für 16 Stunden fortgesetzt. Die dunkelbraune Mischung wurde in eine Lösung von 9,62 g (60,8 mmol) Na&sub2;S&sub2;O&sub3; in 200 ml Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit CHCl&sub3; extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hellgelbe Produkt wurde aus MeOH/Et&sub2;O umkristallisiert. Ausbeute: 3,01 g (70%); Smp. 186-188 ºC.
  • IR (KBr) 2956, 2923, 2854, 1637, 1598, 1583, 1526, 1483, 1471, 1413, 1397, 1374, 1308, 1288, 1216, 1179, 1074, 1010, 998, 934, 895, 816, 807, 750, 708, 649 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,84 (d, 2H; J = 8,4 Hz); 7,63 (d, 6H, J = 9,2 Hz) δ 7,55 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 7,53 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 6,97 (s, 1H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 182,1; 155,4; 146,1; 137,0; 136,8; 132,6; 131,8; 131,7; 131,4; 131,0; 130,9; 128,1; 127,8; 126,6; 124,0; 123,3; 110,2. Anal. berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub3;O&sub2;Br&sub3;: C: 49,2; H: 2,3. Gefunden: C: 48,5; H: 2,3.
    • Beispiel 12 2,4-bis-(4-Bromphenyl)furan
  • 0,27 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 5,70 g (50,8 mmol) BuOK in 50 ml wasserfreiem DMSO hinzugefügt. 2,85 g (5,1 mmol) 2-(4-Brombenzoyl)-3,5-bis-(4- bromphenyl)furan wurden hinzugefügt und das Rühren wurde für eine Stunde fortgesetzt. Die dunkle Mischung wurde langsam in 300 ml Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 1,27 g (66%); Smp. 154-156ºC.
  • IR (KBr) 2956, 2927, 2855, 1464, 1413, 1378, 1105, 1079, 913, 831, 802, 764, 621 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,72 (s, 1H); 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,89 (s, 1H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 154,1; 138,3; 132,0; 131,9; 131,1; 129,4; 127,6; 125,4; 121,6; 121,0; 104,3. Anal. berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;OBr&sub4;: C: 50,8; H: 2,7. Gefunden: C: 50,4; H: 2,5.
    • Beispiel 13 2,4-bis-(4-Cyanophenyl)furan
  • Zu 1,35 g (15,1 mmol) Cu(I)CN werden 30 ml trockenes DMF (destilliert über CaH&sub2;) hinzugegeben und die Suspension wird so lange leicht erhitzt, bis eine klare grüne Lösung entsteht. 1,61 g (4,3 mmol) 2,4,-bis-(4-Bromphenyl)furan werden hinzugegeben und die Mischung wird für 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die heiße Suspension wird in 500 ml Wasser gegossen und der dunkelgrüne Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über CaSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wird mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert, das Lösemittel im Vakuum entfernt und man erhält ein gebrochen-weißes Produkt. Ausbeute: 0,56 g (49%); Smp. 229-231. Die Verbindung ist mit iv in Beispiel 4 identisch.
    • Beispiel 14 2,4-bis-[4-((Amidino)phenyl}]furan (1)
  • Eine Suspension von 0,80 g (1,8 mmol) Imidatesterhydrochlorid in 20 ml trockenem EtOH (destilliert übe r Mg-Späne) wurde in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt und mit trockenem NH&sub3;-Gas gesättigt. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren für 72 Stunden fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml 1 N NaOH wurde die weiße Suspension für eine weitere Stunde gerührt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über CaSO&sub4; getrocknet. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt für 30 Minuten in trockenem EtOH erhitzt, wieder abfiltriert und über CaSO&sub4; getrocknet. Eine Suspension der freien Base in 20 ml trockenem EtOH wurde bei 0ºC mit trockenem HCl-Gas gesättigt und das Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der gelbe Feststoff wurde mit trockenem Et&sub2;O ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Smp. > 346ºC (Zers.). Ausbeute 0,42 g (96%).
  • ¹H-NMR (DMSO)-d&sub6; : D&sub2;O 1 : 1) δ 8,33 (s, 1H); 7,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,84-7,78 (m, 6H); 7,60 (s, 1H). ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6; : D&sub2;O 1 : 1) δ 166,36; 166,26; 154,09; 142,91; 137,96; 135,56; 129,75; 129,67; 128,06; 127,38; 127,12; 127,06; 125,08; 107,91. Anal. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub4;O.2HClxH&sub2;O (C, H, N).
    • Beispiel 15 2,4-bis-[4-{N-(i-Butylamidino)phenyl}]furan (3)
  • Eine Mischung aus 0,64 g (1,5 mmol) Imidatesterhydrochlorid (v) und 0,32 ml (3,2 mmol) i-Butylamin in 10 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Späne) wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml 1 N NaOH wurden der schwachgelben Suspension hinzugefügt und das Rühren wurde für weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde in 150 ml H&sub2;O gegossen und der gebrochen-weiße Niederschlag abfiltriert, mit H&sub2;O gewaschen und über CaSO&sub4; im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird aus EtOH/EtO&sub2; umkristallisiert. Die freie Base wurde in 10 ml trockenem EtOH gelöst und die Lösung bei Eisbadtemperatur mit HCl- Gas gesättigt. Das Rühren wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und der hellgelbe Feststoff mit trockenem Et&sub2;O ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,36 g (50%); Smp. 278ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; : D&sub2;O 1 : 1) δ 8,47 (s, 1H); 7,95 (d, 2H; J = 8,0 Hz); 7,89 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,81-7,74 (m, 5H); 3,23 (t, 4H); 2,00 (m, 2H); 0,96 (m, 12H). ¹³C-NMR (DMSO- d&sub6; : D&sub2;O 1 : 1) δ 163,3; 163,2; 153,4; 142,3; 136,7; 134,4; 129,3; 129,2; 128,0; 127,7; 127,5; 126,2; 124,2; 107,3; 49,9; 27,3; 20,2. Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O.2HCl.1H&sub2;O: C: 61,5; H: 7,2; N: 11,0. Gefunden: C: 61,8; H: 7,0; N: 10,9.
    • Beispiel 16 2,4-bis-[4-{N,N-(Dimethylamino)propylamidino}phenyl]furan (6)
  • Eine Mischung aus 0,71 g (1,6 mmol) Imidatesterhydrochlorid (v) und 0,42 ml (3,3 mmol) N,N- Dimethyl-1,3-diaminopropan in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Späne) wurde für 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in einer Mischung aus 20 ml 1 N NaOH und 1 ml EtOH suspendiert. Nach 1-stündigem Rühren wurde der gebrochen-weiße Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über CaSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus CHCl&sub3;/Hexan umkristallisiert und es wurde ein weißer Feststoff erhalten. Die freie Base wurde in 20 ml trockenem EtOH suspendiert und die Lösung wurde bei Eisbadtemperatur mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt und der Feststoff mit trockenem Et&sub2;O ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,56 g (56%); Smp. 298ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,81 (s, 1H); 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,65 (t, 4H); 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,03 (s, 1H); 3,45 (t, 4H); 2,27 (s, 12H); 1,85 (m, 4H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 162,31; 162,24; 152,79; 141,85; 136,17; 133,83; 128,88; 128,71; 127,31; 126,94; 126,83; 125,36; 123,26; 106,87; 53,82; 41,91; 22,31. Anal. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub6;O.4HCl.1H&sub2;O (C, H, N).
  • Das Voranstehende soll die vorliegende Erfindung veranschaulichen und soll nicht als deren Einschränkung verstanden werden.

Claims (12)

1. Eine Verbindung der Formel:
worin:
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Methoxymethyl, Halogen, Oxyalkyl, Oxyaryl oder Oxyarylalkyl sind;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Oxyalkyl, Alkylaryl, Aryl, Oxyaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl oder Halogen sind; und
X und Y sich in Para- oder Metaposition befinden und jedweils
sind:
worin:
jedes R&sub5; unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminopropyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, oder Alkylaryl ist oder zwei R&sub5;-Gruppen zusammen C&sub2; bis C&sub1;&sub0; Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkylen darstellen und
R&sub6; H, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminopropyl, Aminoalkyl, Alkylamino Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X und Y sich in Para-Position befinden und jedweils
sind:
worin:
(i) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Isoalkyl ist;
(ii) R&sub1; H ist, R&sub2; H ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; C&sub3;-C&sub8; Alkoxyalkyl ist;
(iii) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Alkylhydroxy ist;
(iv) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Propoxyethyl ist;
(v) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Propoxyisopropyl ist;
(vi) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Aryl oder Alkylaryl ist; oder
(vii) R&sub1; H ist, R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sub3; H ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Alkylcycloalkyl ist
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich:
2,4-Bis-(4-guanylphenyl)-3,5-dimethylfuran,
2,4-Di-p-[2(3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan,
2,4-Bis-[4-(2-imidazolin)phenyl]furan,
2,4-Bis-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2- yl)phenyl]furan,
2,4-Bis-(4-N,N-dimethylcarboxyhydrazinphenyl)furan,
2,4-Bis-[4-(N-isopropylamidino)phenyl]furan,
2,4-Bis-{4[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}- furan,
2,4-Bis-{4-[N-(3-aminopropyl)amidino]phenyl}furan;
2,4-Bis-[2-(imidazolinyl)phenyl]-3,5-bis-(methoxymethyl)furan,
2,4-Bis-[4-N-(dimethylaminoethyl)guanyl}phenylfuran,
2,4-Bis-{4-[(N-2-hydroxyethyl)guanyl]phenyl}furan,
2,4-Bis-[4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan,
2,4-Bis-[4-(N,N-diethylaminopropyl)guanyl]phenylfuran,
2,4-Bis-{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran,
2,4-Bis-[4-(N-isopropylamidino)phenyl]-5-methylfuran,
2,4-Bis-[4-{amidino)phenyl}]furan,
2,4-Bis-[4-{N-(cyclopentylamidino)phenyl}]furan,
2,4-Bis-[4-{N-(i-butylamidino)phenyl}]furan
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
4. Eine Verbindung oder ein Salz gemäß einem der voranstehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie in einem menschlichen oder tierischen Subjekt.
5. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie in einem menschlichen oder tierischen Subjekt.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin genanntes Subjekt an Pneumocystis carinii Pneumonie leidet.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin genanntes Subjekt dem Risiko ausgesetzt ist, sich Pneumocystis carinii Pneumonie zuzuziehen, wobei die genannte Behandlung eine prophylaktische Behandlung ist und genannte Verbindung zur Verabreichung in einer prophylaktisch wirkungsvollen Menge bestimmt ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wahlweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, im Wesentlichen wie hierin vorher beschrieben oder ausgeführt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 8 und im Wesentlichen wie hierin vorher beschrieben oder ausgeführt, wobei das Verfahren wahlweise weiterhin das Formulieren der Verbindung (wahlweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes) zu einem Medikament umfasst.
10. Eine pharmazeutische Formulierung, die eine antimikrobische Verbindung (wahlweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes) umfasst, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder 8 definiert und im Wesentlichen wie hierin vorher beschrieben oder ausgeführt.
11. Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 10 worin die antimikrobische Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz wasserlöslich oder unlöslich ist und worin die Formulierung lypholisiert oder eine liposomale Formulierung ist.
12. Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 10 oder 11, welche durch Injektion, Inhalation oder in Aersol-Form verabreicht wird.
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