DE69823707T2

DE69823707T2 - 2,4 -Bis [(4-Amidino)phenyl]furane als anti-pneumocystis carinii Mittel

Info

Publication number: DE69823707T2
Application number: DE69823707T
Authority: DE
Inventors: David W Atlanta Boykin; W David Atlanta Wilson; Iris Atlanta Francesconi; Richard R City of Pittsboro Tidwell
Original assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; University of North Carolina System; Georgia State University
Current assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; University of North Carolina System; Georgia State University
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2018-07-24
Also published as: GB2334716A; GB9816054D0; US6127554A; DE69802777T2; JP2000256343A; AU747448B2; AU7745398A; EP0941991A1; DE69802777D1; EP1130019B1; DE69823707D1; EP0941991B1; CA2242794A1; EP1130019A1; US6008247A; GB2334716B

Description

Die vorliegende Erfindung wurde mit staatlicher Unterstützung durch das National Institute of Health unter der Bewilligungsnummer HI-33363 gemacht. Die Regierung besitzt an dieser Erfindung gewisse Rechte.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung dikationischer Intermediat-Verbindungen, aus denen Verbindungen hergestellt werden können, die zur Verwendung als Medikamente geeignet sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Bis-Aryl-Furanen und neuen Bis-Aryl-Furanen zur Verwendung bei der Bekämpfung von Pneumocystis carinii Pneumonie.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Für eine Zahl aromatischer Diamidine wurde gezeigt, dass sie an die kleine Furche von DNA binden und brauchbare antimikrobielle Aktivität zeigen. Es wurden verschiedene Hypothesen über den antimikrobiellen Wirkungsmechanismus der Arylamidine vorgeschlagen, jedoch nehmen die Beweise zu, dass diese Verbindungen durch Komplexbildung mit der DNA und nachfolgende selektive Inhibierung von DNA-abhängigen mikrobiellen Enzymen wirken. Die Intervention in die Transkriptionskontrolle wurde nachgewiesen und scheint ein plausibler Wirkungsmechanismus für strukturell verschiedene Binder der kleinen Furche zu sein. (B. P. Das, D. W. Boykin, J. Med. Chem. 1977, 20, 531–536; D. W. Boykin et al., J. Med. Chem. 1995, 36, 912–916; A. Kumar et al., Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 767–773; R. J. Lombardy et al., J. Med. Chem. 1996, 31, 912–916; R. R. Tidwell et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 1713–1716; R. R. Tidwell; C. A. Bell, Pentamidine and Related Compounds in Treatment of Pneumocystis carinii Infection, in Pneumocystis carinii, Ed Marcel Decker; New York, 1993, 561–583; D. Henderson, L. H. Hurley, Nature Med. 1995, 1, 525–527; J. Mote jr. et al., J. Mol. Biol. 1994, 226, 725–737; D. W. Boykin et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 124–129).
Die antimikrobiellen und Nukleinsäure-bindenden Eigenschaften von Amidino- und zyklischen Amidino-2,5-diarylfuranonen sind gezeigt worden. Siehe z. B. das US-Patent Nr. 5602172. Die bis-(Phenylamidinium)-Verbindungen haben im immunitätsunterdrückten Ratten-Modell Wirksamkeit gegen Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) bewiesen. PCP befällt einen hohen Anteil von Patienten mit unterdrücktem Immunsystem, wie Menschen mit AIDS, und sie ist eine bedeutende Ursache für die Sterblichkeit bei diesen Individuen. Röntgenkristallographie, molekulares Design und andere biophysikalische Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Verbindungen durch H-Bindung zwischen der Furan-Gruppe und dem Boden der kleinen Furche und durch bindungslose Wechselwirkungen mit den Wänden der AT-reichen kleinen Furche stark an DNA binden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Als ein erster Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (c) bereitgestellt:
worin X Halogen ist; umfassend:
Umsetzung einer Verbindung der Formel (d):
in Anwesenheit einer Base um die Verbindung der Formel (c) zu bilden.
Bevorzugt ist X Br oder I.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Verbindungen gemäß der unten angegebenen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, repräsentieren Verbindungen zur Behandlung, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können.
worin R₁ und R₂ beide unabhängig voneinander H, niederes Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl, Halogen, Oxyalkyl, Oxyaryl oder Oxyarylalkyl sind; R₃ und R₄ sind beide unabhängig voneinander H, niederes Alkyl, Oxyalkyl, Alkylaryl, Aryl, Oxyaryl, Aminoalkyl, Aminoaryl oder Halogen und X und Y befinden sich in Para- oder Metaposition und sind jeweils unabhängig voneinander H, niederes Alkyl, Oxyalkyl und
worin jedes R₅ unabhängig voneinander H, niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl ist oder zwei R₅-Gruppen zusammen C₂ bis C₁₀ Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkylen bedeuten und R₆ H, Hydroxy, niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl ist, oder eines von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Der Begriff "niederes Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf lineares oder verzweigtes C₁-C₆ Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl. Isoalkylgruppen wie Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl und dergleichen sind gegenwärtig bevorzugt. Der Begriff "niederes Alkoxy" oder "Oxyalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf lineares oder verzweigtes C₁-C₆ Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy und t-Butyloxy. Methoxy wird gegenwärtig bevorzugt.
Wie oben erwähnt sind die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Zwischenprodukte, aus denen Verbindungen hergestellt werden können, zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie geeignet. Diese Verbindungen sind zur Behandlung dieser Zustände geeignet, indem sie den Ausbruch, das Wachstum oder die Ausbreitung dieses Zustandes inhibieren, die Regression dieses Zustandes bewirken, den Zustand heilen oder anderweitig das allgemeine Wohlsein eines Objekts verbessern, das von diesem Zustand betroffen ist oder bei dem das Risiko besteht, dass es sich diesen Zustand zuzieht.
Subjekte, die mit den Verbindungen zu behandeln sind, welche aus den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Zwischenprodukte hergestellt werden, sind gewöhnlich menschliche Subjekte, obwohl die Verbindungen auch für alle, dem Fachmann bekannten, geeigneten Subjekte vorteilhaft sein können. Wie oben erwähnt, stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen bereit, welche die oben genannten Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in pharmazeutisch verträglichen Trägern für aerosole, orale und parenterale Verabreichung, wie unten detaillierter erörtert, umfassen. Das Verfahren stellt auch Zwischenprodukte bereit, aus denen Verbindungen oder deren Salze hergestellt werden können, die lyophilisiert wurden und welche rekonstituiert werden können, um pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen zur Verabreichung, wie intravenöse oder intramuskuläre Injektion, auszubilden.
Die Anwendung einer jeden spezifischen Verbindung, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurde, wird von Verbindung zu Verbindung, Patient zu Patient etwas variieren und wird vom Zustand des Patienten und dem Zuführungsweg abhängen. Als allgemeiner Vorschlag wird eine Dosierung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 mg/kg therapeutische Wirksamkeit besitzen, mit einer potentiell noch höheren angewendeten Dosierung bei oraler und/oder aerosoler Verabreichung. Bedenken wegen der Toxizität bei höherem Niveau können die intravenösen Dosierungen auf ein niedrigeres Niveau, wie bis zu 10 mg/kg, beschränken, wobei alle Massen in Bezug auf die aktive Base berechnet sind, einschließlich der Fälle, bei denen ein Salz angewendet wird. Gewöhnlich wird eine Dosierung von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg für intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung verwendet. Für die orale Verabreichung kann eine Dosierung von ungefähr 10 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg angewendet werden. Die Behandlungsdauer ist gewöhnlich einmal pro Tag über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen oder bis der Zustand im Wesentlichen kontrolliert ist. Niedrigere Dosen, die weniger häufig gegeben werden, können verwendet werden, um Wiederauftreten der Infektion zu verhindern oder einzuschränken.
In Übereinstimmung mit dem vorliegenden Verfahren können Zwischenprodukte, aus welchen eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz hergestellt werden kann, oral oder durch Inhalation als Feststoff verabreicht werden, oder sie können intramuskulär oder intravenös als Lösung, Suspension oder Emulsion verabreicht werden. Alternativ können die Verbindung oder das Salz auch durch Inhalation, intravenös oder intramuskulär als liposomale Suspension verabreicht werden. Wenn durch Inhalation verabreicht, sollten die Verbindung oder das Salz in Form einer Vielzahl fester Teilchen oder Tröpfchen mit einer Teilchengröße von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Mikron, bevorzugterweise von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mikron, vorliegen.
Neben der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Zwischenprodukts, aus welchem Verbindungen zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie hergestellt werden können, stellen die Verbindungen der Formel (I) auch Verbindungen zur Verwendung bei der Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii Pneumonie bei einem immungeschwächten Patienten bereit, wie zum Beispiel einem, der an Aids leidet, der mindestens eine Episode Pneumocystis carinii Pneumonie gehabt hat aber zur Zeit der Behandlung keine Anzeichen von Pneumonie zeigt. Da Pneumocystis carinii Pneumonie für immungeschwächte Patienten eine potentiell besonders vernichtende Krankheit ist, ist es im Vergleich zur Behandlung der Krankheit, nachdem sie symptomatisch geworden ist, bevorzugt, das Ausbrechen von Pneumocystis carinii Pneumonie zu verhindern. Demgemäss stellt das Verfahren Zwischenprodukte bereit, aus welchen Verbindungen zur Verwendung in der Prophylaxe gegen Pneu mocystis carinii Pneumonie hergestellt werden können. Die Verabreichungsformen der Verbindung oder des Salzes können die gleichen sein, wie sie zum Zweck der tatsächlichen Behandlung eines an Pneumocystis carinii Pneumonie leidenden Patienten, verwendet werden.
Eine zusätzlich nützlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Zwischenprodukte, aus denen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen zur Prophylaxe gegen eine Anfangsepisode von Pneumocystis carinii Pneumonie bei einem immungeschwächten Patienten, der noch nie eine Episode von Pneumocystis carinii Pneumonie durchlebt hat, hergestellt werden können. In dieser Hinsicht kann ein Patient, dem diagnostiziert wurde, dass er immungeschwächt ist, wie bei einem, der an AIDS oder ARC (AIDS Related Komplex) leidet, noch vor dem Ausbruch einer Anfangsepisode von Pneumocystis carinii Pneumonie das Erkranken an der Infektion durch Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes, verhindern oder verzögern. Die Verbindung oder das Salz können in der gleichen Weise verabreicht werden, wie bei der Behandlung von Patienten, die an Pneumocystis carinii Pneumonie leiden.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt auch Zwischenprodukte bereit, aus denen neue pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden können, die zur intravenösen oder intramuskulären Injektion geeignet sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz in jeglichem pharmazeutisch verträglichen Träger. Wenn eine Lösung gewünscht wird, ist Wasser im Hinblick auf wasserlösliche Verbindungen oder Salze der Träger der Wahl. Im Hinblick auf wasserunlösliche Verbindungen oder Salze kann eine organische Trägerflüssigkeit wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Mischungen davon, geeignet sein. Im letzen Fall kann die organische Trägerflüssigkeit einen beträchtlichen Wasseranteil enthalten. In beiden Beispielen kann die Lösung in jeder geeigneten Art sterilisiert werden, bevorzugt durch Filtration durch einen 0,22 Mikron Filter. Der Sterilisation nachfolgend kann die Lösung in geeignete Behälter, wie depyrogenierte Glasampullen, abgefüllt werden. Natürlich sollte das Abfüllen durch aseptische Verfahren erfolgen. Es können dann sterilisierte Verschlüsse auf die Ampullen gesetzt werden und, wenn gewünscht, kann der Ampulleninhalt lyophilisiert werden.
Zusätzlich zu einem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, aus welchen Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze hergestellt werden können, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen andere Zusatzstoffe wie Zusatzstoffe zur Einstellung des pH-Wertes enthalten. Insbesondere geeignete Mittel zur Einstellung des pH-Wertes schließen Säuren wie Salzsäure, Basen oder Puffer, wie Natriumlaktat, Natriumacetat, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Natriumglukonat ein. Weiterhin können die Zusammensetzungen mikrobielle Konservierungsstoffe enthalten. Geeignete mikrobielle Konservierungsstoffe schließen Methylparaben, Propylparaben und Benzylalkohol ein. Der mikrobielle Konservierungsstoff wird gewöhnlich dann eingesetzt, wenn die Zubereitung in eine Ampulle gefüllt wird, die für Mehrfachdosierungen konstruiert wurde. Wie erwähnt, können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen natürlich durch im Stand der Technik bekannte Verfahren lyophilisiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch Zwischenprodukte bereitstellen, aus welchen Verbindungen als injizierbare, stabile, sterile Zusammensetzung hergestellt werden können, welche eine Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in einer Dosiereinheits-Form in einem verschlossenen Behälter umfasst. Die Verbindung oder das Salz werden in Form eines Lyophilisats bereitgestellt, das geeignet ist, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger rekonstituiert zu werden, um eine flüssige Zusammensetzung zu bilden, die zur Injektion beim Menschen geeignet ist. Die Dosiereinheits-Form umfasst gewöhnlich von ungefähr 10 mg bis ungefähr 10 Gramm der Verbindung oder des Salzes. Wenn die Verbindung oder das Salz im Wesentlichen wasserlöslich sind, kann eine ausreichende Menge eines physiologisch verträglichen Emulgators in einer Menge verwendet werden, die ausreichend ist, die Verbindung oder das Salz in einem wässrigen Träger zu emulgieren. Ein solcher, geeigneter Emulgator ist Phosphatidylcholin.
Andere pharmazeutische Zusammensetzungen, wie wässrige Basisemulsionen, können aus den Verbindungen der Formel (I) oder deren Salzen hergestellt werden. In einem solchen Fall wird die Zusammensetzung eine ausreichende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Emulgators enthalten, um die gewünschte Menge der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz, zu emulgieren. Besonders geeignete Emulgatoren schließen Phosphatidylcholine und Lecithin ein.
Weiterhin stellt das erfindungsgemäße Verfahren Zwischenprodukte bereit, aus welchen liposomale Zubereitungen von Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen hergestellt werden können. Die Technologie zur Herstellung liposomaler Suspensionen ist im Stand der Technik wohlbekannt. Wenn die Verbindung der Formel (I) oder deren Salz ein wasserlösliches Salz ist, kann dieses unter Verwendung konventioneller Liposom-Technologie in Lipid-Vesikel inkorporiert werden. In einem solchen Fall werden die Verbindung oder das Salz aufgrund der Wasserlöslichkeit der Verbindung oder des Salzes weitestgehend in das hydrophile Zentrum oder das Herz der Liposome transportiert. Die verwendete Lipidschicht kann aus jeder üblichen Zusammensetzung bestehen und kann entweder Cholesterol enthalten oder Cholesterol-frei sein. Wenn die inte ressierende Verbindung oder das Salz wasserunlöslich sind, kann wieder unter Anwendung der üblichen Technologie für Liposom-Bildung, das Salz weitestgehend in die hydrophobe Lipid-Doppelschicht transportiert werden, welche die Struktur des Liposoms ausbildet. In beiden Fällen können die erzeugten Liposome in ihrer Größe reduziert werden, wie durch die Verwendung von Standard-Ultraschall- und Homogenisierungs-Techniken.
Natürlich können die liposomalen Zubereitungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze enthalten, lyophilisiert werden um ein Lyophilisat zu erzeugen, das mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie Wasser rekonstituiert werden kann, um eine liposomale Suspension zurückzugewinnen.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugte Zwischenprodukte können auch verwendet werden um Verbindungen herzustellen, aus denen pharmazeutische Zubereitungen hergestellt werden können, wie Zubereitungen, die zur Verabreichung als Aerosol durch Inhalation geeignet sind. Diese Zubereitungen umfassen eine Lösung oder Suspension der gewünschten Verbindung der Formel (I) oder deren Salz oder eine Vielzahl fester Teilchen der Verbindung oder des Salzes. Die gewünschte Zubereitung kann in eine kleine Kammer gegeben und vernebelt werden. Die Vernebelung kann durch komprimierte Luft oder durch Ultraschallenergie bewerkstelligt werden, so dass eine Vielzahl flüssiger Tröpfchen oder fester Teilchen, welche die Verbindungen oder Salze umfassen, ausgebildet werden. Die flüssigen Tröpfchen oder festen Teilchen sollten eine Teilchengröße im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Mikron besitzen. Die festen Teilchen können durch Bearbeitung der festen Verbindung der Formel (I) oder deren Salz nach jeder im Stand der Technik bekannten geeigneten Art, wie Mikronisierung, erhalten werden. Am stärksten bevorzugt wird die Größe der festen Teilchen oder Tröpfchen zwischen ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mikron liegen. Es sind kommerzielle Zerstäuber erhältlich, die den Zweck in dieser Hinsicht erzielen.
Wenn die zur Verabreichung als Aerosol geeignete pharmazeutische Zubereitung als Flüssigkeit vorliegt, wird die Zubereitung bevorzugt eine wasserlösliche Verbindung der Formel (I) oder deren Salz, in einem Wasser umfassenden Träger, umfassen. Es kann ein Oberflächenaktiv-Stoff anwesend sein, der die Oberflächenspannung der Zubereitung, wenn diese der Vernebelung unterworfen wird, ausreichend herabsetzt, um die Bildung von Tröpfchen innerhalb des gewünschten Größenbereiches zu bewirken.
Wie gezeigt, stellt das erfindungsgemäße Verfahren Zwischenprodukte bereit, aus welchen sowohl wasserlösliche wie auch wasserunlösliche Verbindungen und Salze hergestellt werden können. Wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll der Begriff "wasserlöslich" jede Zusammensetzung beschreiben, die in Wasser in einer Menge von ungefähr 50 mg/ml oder mehr, löslich ist. Weiterhin soll der Begriff "wasserunlöslich", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, jede Zusammensetzung beschreiben, die in Wasser eine Löslichkeit von weniger als ungefähr 20 mg/ml besitzt. Für bestimmte Anwendungen können wasserlösliche Verbindungen oder Salze wünschenswert sein, wohingegen für andere Anwendungen wasserunlösliche Verbindungen oder Salze ebenso wünschenswert sein können.
Bevorzugte Verbindungen, die aus Zwischenprodukten hergestellt werden, welche gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden, sind zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie geeignet. Die Verbindungen haben die oben beschriebene Strukturformel (I). Insbesondere schließen zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie geeignete Verbindungen solche definierten Verbindungen ein, worin sich X und Y in der Para-Position befinden und beide sind:
worin:

(a) R₁ H ist, R₂ H oder niederes Alkyl ist, R₃ H ist, R₄ H ist, R₅ H ist und R₆ Isoalkyl wie Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl und dergleichen ist;
(b) R₁ H ist, R₂ H ist, R₃ H ist, R₄ H ist, R₅ H ist und R₆ C₃-C₈ Alkoxyalkyl ist;
(c) R₁ H ist, R₂ H oder niederes Alkyl ist, R₃ H ist, R₄ H ist, R₅ H ist und R₆ Alkylhydroxy wie Ethylhydroxy, Propylhydroxy, Butylhydroxy, Pentylhydroxy und Hexylhydroxy ist;
(d) R₁ H ist, R₂ H oder niederes Alkyl ist, R₃ H ist, R₄ H ist, R₅ H ist und R₆ Propoxyethyl ist;
(e) R₁ H ist, R₂ H oder niederes Alkyl ist, R₃ H ist, R₄ H ist, R₅ H ist und R₆ Propoxyisopropyl ist;
(f) R₁ H ist, R₂ H oder niederes Alkyl ist, R₃ H ist, R₄ H ist, R₅ H ist und R₆ Aryl oder Alkylaryl ist und
(g) R₁ H ist, R₂ H oder niederes Alkyl ist, R₃ H ist, R₄ H ist, R₅ H ist und R₆ Alkylcycloalkyl ist;

Beispiele exemplarischer Verbindungen der obigen Formel (I) schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf:
2,4-bis-(4-Guanylphenyl)-3,5-dimethylfuran,
2,4-bis-[2(3,4,5,6-Tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan,
2,4-bis-[4-(2-Imidazolinyl)phenyl]furan,
2,4-bis-[4-(4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl)phenyl]furan,
2,4-bis-(4-N,N-Dimethylcarboxyhydrazinphenyl)furan,
2,4-bis-[4-(N-Isopropylamidino)phenyl]furan,
2,4-bis-{4-[3-(Dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}furan,
2,4-bis-{4-[N-(3-Aminopropyl)amidino]phenyl}furan,
2,4-bis-[2-(Imidazolinyl)phenyl]-3,5-bis-(methoxymethyl)furan,
2,4-bis-[4-N-(Dimethylaminoethyl)guanyl]phenylfuran,
2,4-bis-{4-[(N-2-Hydroxyethyl)guanyl]phenyl}furan,
2,4-bis-[4-N-(Cyclopropylguanyl)phenyl]furan,
2,4-bis-[4-(N,N-Diethylaminopropyl)guanyl]phenylfuran
2,4-bis-{4-[N-(3-Pentylguanyl)]}phenylfuran,
2,4-bis-[4-(N-Isopropylamidino)phenyl]-5-methylfuran und deren pharmazeutisch verträgliche Salz.
Die für die 2,4-disubstituierten dikationischen Furane 1–6 angewendete Synthese verwendet 2,4-bis-(4-Cyanophenyl)furan als Schlüssel-Zwischenprodukt und ist in Schema 1 umrissen. Diese Schlüsselverbindung wurde durch ein Vier-Stufen-Verfahren erhalten. Eine basenkatalysierte Aldolkondensation zwischen 4-Cyanobenzaldehyd und 4-Acetylbenzonitril in Methanol ergab 1,3-bis-(4-Cyanophenyl)prop-2-en-1-on. Die Bromierung der Doppelbindung des Chalkons (i) in CHCl₃ lieferte 1,3-bis-(4-Cyanophenyl)-2,3-dibrompropan-1-on (ii), das mit 2,5 Äquivalenten MeONa in MeOH zur Reaktion gebracht wurde, um 1,3-bis-(4-Cyanophenyl)-3-methoxyprop-2-en-1-on (iii) zu ergeben (C. Weygand, E. Bauer, H. Hennig, Ueber Beziehungen zwischen Polymorphismus und Ethylen-Stereomerie. B. 1929, 62, 562–573). Die Reaktion von Dimethylsulfoniummethylid mit dem Enolether (iii) ergab das 2,4-disubstituierte Furan (iv) (C. M. Harris et al., J. Org. Chem. 1974, 39, 72–77).
Für die Überführung des 2,4-bis-(4-Cyanophenyl)furans (iv) in die Amido-Gruppe wurde ein direktes Verfahren unter Anwendung der klassischen Pinner-Reaktion verwendet. Eine Suspension des Dinitrils (iv) wurde 3 Tage lang in trockenem Ethanol, das mit HCl-Gas gesättigt war, gerührt, um das Imidatesterhydrochlorid (v) zu ergeben, das mit dem geeigneten Diamin zur Reaktion gebracht wurde, um 2,4-bis-(4-Amidinophenyl)furan zu bilden.
Schema 1
Eine alternative Synthese für das Schlüssel-Zwischenprodukt (iv) wird in Schema 2 offenbart. Darin stellt Schritt (c) die Spaltung einer nicht-enolisierbaren Keto-Gruppe durch die Haller-Bauer-Reaktion dar. Schritt (c) kann in einem polaren oder nicht-polaren aprotischen Lösemittel (z. B. Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Benzol) in Anwesenheit einer starken Base (z. B. Kalium-tert-Butoxid, Kaliumethoxid, Natriumisopropoxid) durchgeführt werden und ergibt 2,4-bis-(4-Bromphenyl)furan. Zeit und Temperatur sind nicht kritisch, wobei die Reaktionsbedingungen von bis zu ungefähr einer Stunde bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck typisch sind. Gruppe X wird in der Para-Position gezeigt, die bevorzugt ist, kann sich aber auch in der Meta-Position befinden. Das 2,4-bis-(4-Bromphenyl)furan wird nach Standardverfahren zum 2,4-bis-(4-Cyanophenyl)furan (iv) umgesetzt (siehe z. B. US Patent Nr. 5602172).
Schema 2
Wie erwähnt, können die Verbindungen, die über die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Zwischenprodukte, hergestellt werden, als pharmazeutisch verträgliche Salze vorliegen und in diesen verwendet werden. Solche Salze schließen die Glukonat-, Acetat-, Tartrat-, Citrat-, Phosphat-, Borat-, Nitrat-, Sulfat- und Hydrochlorid-Salze ein.
Die Salze der Verbindungen können im Allgemeinen durch die Reaktion zweier Äquivalente Basenverbindung mit der gewünschten Säure, in Lösung, hergestellt werden. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, werden die Salze durch Zugabe einer geeigneten Menge Lösemittel, in dem das Salz unlöslich ist, aus der Lösung auskristallisiert.
Die Verbindungen, die über die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Zwischenprodukte hergestellt werden, sind nicht nur in Verfahren zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie, sondern auch in Verfahren zur Inhibierung von Enzymen wie Topoisomerase, einsetzbar. Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere zur Inhibierung von Topoisomerase II geeignet. Siehe S. Doucc-Racy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 7152 (1986).
In den folgenden Beispielen wurden alle organischen Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet. Alle Produkte wurden über CaSO₄ unter vermindertem Druck getrocknet. Die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillarröhrchen mit einem Thomas-Hoover- und Mel-temp 3.0 Kapillar-Schmelzpunktsbestimmungsapparat bestimmt und sind unkorrigiert. Die IR-Spektren wurden mit einem Perkin Elmer 2000 FT-IT Spektrometer aufgezeichnet, die ¹H- und ¹³C-Spektren der kernmagnetischen Resonanz wurden mit einem Varian-Unity+300- und einem Varian-VRX-400-Gerät aufgezeichnet. Alle Spektren stimmten mit den zugeordneten Strukturen überein. Die Elementaranalysen wurden mit einem Perkin Elmer 2400 Serie II "C, H, N organischen Elementanalysator" oder durch Atlantic Microlab, Norcross, GA ausgeführt und liegen innerhalb von 0,5 der theoretischen Werte. Alle Chemikalien und Lösemittel wurden von Aldrich Chemical Co. oder Fisher Scientific bezogen. Wie hierin verwendet, bedeuten "MeONa" Natriummethoxid, "Et₂O" Diethylether, "THF" Tetrahydrofuran, "DMSO" Dimethylsulfoxid, "MeOH" Methanol, "EtOH" Ethanol, "Smp." Schmelzpunkt und die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben, sofern nichts anderes erwähnt wird.
Vergelichs-Beispiel 1
1,3,-bis-(4-Cyanophenyl)-prop-2-en-1-on (i)
10,00 g (76,3 mmol) 4-Cyanobenzaldehyd und 11,07 g (76,3 mmol) 4-Acetylbenzonitril wurden in 150 ml trockenem MeOH (destilliert über Mg-Spänen) gelöst und zum Rückfluss erhitzt. Konzentrierte NaOH wurde tropfenweise hinzugegeben, bis ein Niederschlag auftrat und das Rückflusskochen wurden weitere 5 Minuten lang fortgesetzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der leuchtendgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 12,89 g (65%); Smp. 113–115°C, leuchtendgelber, kristalliner Feststoff.
IR (KBr) 2923, 2857, 2228, 1670, 1604, 1466, 1339, 1218, 1036, 992, 816 cm^–1. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,30 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 8,06 (d, 2H, 7,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 15,6 Hz). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 188,40; 142,77; 140,35; 138,84; 132,71; 132,57; 129,46; 129,09; 124,90; 118,39; 118,00; 115,19; 112,51; Anal. C₁₇H₁₀N₂O (C, H, N).
VERGLEICHS-BEISPIEL 2
1,3-bis-(4-Cyanophenyl)-2,3-dibrompropan-1-on (ii)
12,89 g (49,9 mmol) des Chalkons i wurden zu einer Lösung von 2,6 ml Br₂ (50,5 mmol) in 150 ml CHCl_{3 abs∙} hinzugegeben. Die Suspension wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Feststoff abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 19,78 g (95%); Smp. 187–189, weißer, kristalliner Feststoff.
IR (KBr) 2969, 2923, 2856, 2228, 1691, 1604, 1466, 1406, 1261, 1218, 981, 863, 773, 545 cm^–1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 11,2 Hz), ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 189,50; 142,94; 137,40; 133,06; 132,94; 129,47; 129,40; 118,19; 117,85; 117,70; 113,60; 47,55; 46,19. Anal. C₁₇H₁₀N₂OBr₂ (C, H, N).
VERGLEICHS-BEISPIEL 3
1,3-bis-(4-Cyanophenyl)-3-methoxyprop-2-en-1-on (iii)
Eine Suspension von 15 g (35,9 mmol) Dibromchalkon ii in 150 ml trockenem MeOH (destilliert über Mg-Spänen) wurde zum Rückfluss erhitzt. Frisch zubereitetes 3 N MeONa (2,49 g Na in 36 ml MeOH) wurde tropfenweise hinzugefügt und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die klare, orange Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Die wässrige Suspension wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert und das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige orange Rückstand kristallisierte teilweise aus und wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,28 (s, 1H), 3,99 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 187,85; 171,27; 142,75; 139,64; 132,61; 131,98; 129,83; 128,68; 118,17; 116,06; 114,06; 98,40; 57,26.
VERGLEICHS-BEISPIEL 4
2,4-bis-(4-Cyanophenyl)furan (iv)
Eine Suspension von 1,03 g (42,9 mmol) NaH in 15 ml trockenem DMSO (destilliert über CaH₂) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. 30 ml trockenes THF (destilliert über Na/Benzophenon) wurden hinzugefügt und die Suspension wurde in einem Salz/Eis-Bad auf 0°C abgekühlt. 8,78 g (43,0 mmol) Trimethylsulfoniumiodid, gelöst in 15 ml trockenem DMSO, wurden tropfenweise hinzugefügt. Die Suspension wurde weitere 5 Minuten lang gerührt bevor eine Lösung des rohen Enolethers iii, gelöst in 25 ml trockenem THF, hinzugefügt wurde. Die dunkle Suspension wurde bei Eisbad-Temperatur weitere 15 Minuten lang gerührt, dann wurde das Eisbad entfernt und das Rühren 18 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit CHCl₃ extrahiert. Das Lösemittel wurde abgedampft und der ölige Rückstand über eine Kieselgel-Säule gegeben. Die Chromatographie des Rückstandes mit CHCl₃-Hexan (20 + 1,5 + 1) ergab einen gebrochen-weißen, kristallinen Feststoff. Ausbeute: 1,89 g (20% über zwei Stufen); Smp. 229–231°C.
IR (KBr) 2957, 2923, 2854, 2222, 1609, 1464, 1378, 1154, 914, 819 cm^–1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,91 (s, 1H); 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,12 (s, 1H). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 153,89; 140,78; 136,53; 134,14; 133,04; 132,95; 127,79; 126,51; 124,47; 118,86; 111,49; 111,31; 106,51. Anal. C₁₈H₁₀N₂O (C, H, N).
VERGLEICHS-BEISPIEL 5
2,4-bis-(4-Ethoxyiminoylphenyl)furan-dihydrochlorid (v)
0,5 g (1,8 mmol) des Dinitrils iv wurden in 20 ml trockenem Ethanol (destilliert über Mg-Spänen) suspendiert und die Lösung wurde bei Eisbad-Temperatur mit HCl-Gas gesättigt. Das Rühren wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Imidatesterhydrochlorid wurde mit 20 ml trockenem Et₂O (destilliert über Na/Benzophenon) ausgefällt, abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,80 g (99%).
IR (KBr) 2965, 2935, 2867, 1886, 1608, 1465, 1377, 1153, 1020, 932, 751 cm^–1. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,66 (s, 1H); 8,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,96 (s, 1H); 6,17 (q, 4H); 1,52 (t, 6H).
VERGLEICHS-BEISPIEL 6
2,4-bis-[4-{N-(i-Propylamidino)phenyl}]furan (2)
Eine Mischung aus 1,47 g (3,4 mmol) Imidatesterhydrochlorid v und 0,75 ml (8,8 mmol) frisch destilliertes Propylamin (destilliert über KOH) in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Spänen) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 1 N NaOH suspendiert. Nach 30-minütigem Rühren wurde der weiße Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der weiße Feststoff wurde in 30 ml trockenem Ethanol suspendiert und die Lösung wurde bei Eisbad-Temperatur mit HCl-Gas gesättigt. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt und der gelbe Feststoff wurde mit trockenem Et₂O ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,73 g (47%); Smp. > 305°C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,31 (s, 1H); 7,80–7,67 (m, 8H); 7,54 (s, 1H); 3,81 (m, 2H); 1,14 (d, 12H, J = 4,8 Hz). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 153,61; 139,63; 136,58; 136,14; 132,41; 130,55; 127,36; 126,94; 126,82; 124,81; 122,84; 104,95; 43,44; 22,84. Anal. C₂₄H₂₈N₄O·2HCl·1,5H₂O (C, H, N).
VERGLEICHS-BEISPIEL 7
2,4-bis-[4-{N-(Cyclopentylamidino)phenyl}]furan (4)
Eine Mischung aus 0,53 g (1,2 mmol) Imidatesterhydrochlorid v und 0,27 ml (2,7 mmol) frisch destilliertem Cyclopentylamin (destilliert über KOH) in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Spänen) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 20 ml 1 N NaOH wurden hinzugefügt und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die freie Amidinbase wurde in 20 ml trockenem EtOH suspendiert und die Lösung bei Eisbad-Temperatur mit HCl-Gas gesättigt. Nach 5-stündigem Rühren wurde der gelbe Feststoff mit trockenem Et₂O (destilliert über Na/Benzophenon) ausgefällt, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 0,43 g (69%); Smp. > 302°C (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,25 (s, 1H); 7,87 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,77 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,67 (t, 4H); 7,52 (s, 1H); 4,00 (m, 2H); 2,00 (m, 8H). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) d 163,62; 154,38; 142,63; 137,45; 135,17; 129,90; 129,84; 128,74; 128,43; 128,29; 127,13; 125,13; 107,70; 55,67; 32,46; 24,61. Anal. C₂₈H₃₄H₄O·2HCl·5/4H₂O (C, H, N).
Vergleichs-Beispiel 8
2,4-bis-[4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenylfuran-dihydrochlorid (5)
0,14 ml (2,1 mmol) getrocknetes und frisch destilliertes 1,2-Diaminoethan (destilliert über KOH) wurden zu einer Suspension von 0,41 g (0,9 mmol) Imidatesterhydrochlorid 5 in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Spänen) hinzugefügt und die Lösung weitere 16 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 20 ml 1 N KOH suspendiert und 30 Minuten lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die freie Imidazolin-Base wurde in 20 ml trockenem EtOH suspendiert und die Lösung bei Eisbad-Temperatur mit HCl-Gas gesättigt. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Imidazolin-Salz mit trockenem Et₂O (destilliert über Na/Benzophenon) ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,022 g (49%); Smp. > 300°C.
¹H-NMR DMSO-d₆) δ 8,21 (s, 1H); 7,90–7,78 (m, 8H); 7,48 (s, 1H); 3,96 (t, 8H). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 167,05; 166,93; 154,74; 143,67; 139,13; 136,65; 130,47; 128,68; 127,86; 125,85; 122,31; 122,05; 108,60; 45,97. Anal. C₂₂H₂ON₄O·2H₂O (C, H, N).
Tabelle 1: Daten der Elementaranalysen
VERGLEICHS-BEISPIEL 9
Biologische Aktivität
Tabelle 2 enthält die Ergebnisse des thermischen Schmelzens der Evaluierung der Wechselwirkung der Verbindungen 3, 5 und 7 mit dem DNA-Duplex-Polymer Poly(dA-dT). Um die relativen Bindungsaffinitäten für Wechselwirkungen mit DNA zu bewerten, wurde das Duplex-Oligomer d(CGCGAATTCGCG)₂(A₂T₂) verwendet. Der Schmelztemperaturbereich für diese Oligomer erlaubt Messungen der ΔTm-Werte für diese Verbindungen, obwohl sie starke Bindungsaffinitäten zeigen. Der Anstieg der Schmelztemperatur durch Komplexbildung mit den Furan-Dikationen steht in Zusammenhang mit der Bindungsaffinität dieser Moleküle mit der Nukleinsäure. Diese gesteigerte DNA-Affinität der N-Alkyl-substituierten Amidine scheint zum großen Teil durch die zusätzlichen nicht-bindenden Wechselwirkungen zwischen den Alkylgruppen und den Wänden der kleinen Furche verursacht zu werden.
Tabelle 2 zeigt auch die Ergebnisse der in-vivo-Evaluierung des Furan-Dikations bei intravenöser Verabreichung gegen P. carinii im immununterdrückten Ratten-Modell. Die für das Pentamidine, eine Verbindung, die kürzlich klinisch zur Behandlung von PCP verwendet wurde, erhaltenen Daten, sind als Vergleich eingeschlossen. Alle erwähnten Verbindungen sind im immununterdrückten Ratten-Modell für Pneumocystis carinii Pneumonie aktiver als Pen-tamidin, ohne offenkundige Toxizität bei der Screening-Dosis.
BEISPIELE 10–13
Alternatives Synthese-Schema
Die folgenden Beispiele erläutern einen alternativen Syntheseweg, um Verbindungen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu synthetisieren.
BEISPIEL 10
2,4,6-tris-(4-Bromphenyl)pyryllium-tetrafluoroborat
4,65 g (25,1 mmol) 4-Brombenzaldehyd und 10 g (50,2 mmol) 4'-Bromacetophenon wurden durchmischt und in 5 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Unter Stickstoff-Atmosphäre wurden 7,13 ml (59,0 mmol) BF₃·Et₂O hinzugegeben und die klare gelbe Lösung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 5 ml A ceton hinzugefügt und die Mischung wurde in 300 ml Et₂O gegossen. Der strahlend-gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum über CaSO₄ getrocknet. Ohne weitere Identifizierung oder Reinigung wurde das feste Produkt für die nächsten Reaktion verwendet. Ausbeute: 4,82 g (30%).
BEISPIEL 11
2-(4-Brombenzoyl)-3,5-bis-(4-bromphenyl)furan
4,82 g (7,6 mmol) 2,4,6-tris-(4-Bromphenyl)pyryllium-tetrafluoroborat wurden in 40 ml Aceton suspendiert und es wurden 4,9 ml 2,5 M Na₂CO₃-Lösung hinzugefügt. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 3,09 g (12,2 mmol) Iod wurden hinzugefügt und das Rühren wurde 16 Stunden lang fortgesetzt. Die dunkelbraune Mischung wurde in eine Lösung von 9,62 g (60,8 mmol) Na₂S₂O₃ in 200 ml H₂O gegossen. Die wässrige Phase wurde mit CHCl₃ extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hellgelbe Produkt wurde aus MeOH/Et₂O umkristallisiert. Ausbeute: 3,01 g (70%); Smp. 186–188°C.
IR (KBr) 2956, 2923, 2854, 1637, 1598, 1583, 1526, 1483, 1471, 1413, 1397, 1374, 1308, 1288, 1216, 1179, 1074, 1010, 998, 934, 895, 816, 807, 750, 708, 649 cm^–1. ¹H-NMRCDCl₃) δ 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,63 (d, 6H, J = 9,2 Hz); 7,55 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 7,53 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 6,97 (s, 1H). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 182,1; 155,4; 146,1; 137,0; 136,8; 132,6; 131,8; 131,7; 131,4; 131,0; 130,9; 128,1; 127,8; 126,6; 124,0; 123,3; 110,2. Anal. berechnet für C₂₃H₁₃O₂Br₃: C: 49,2; H: 2,3. Gefunden: C: 48,5; H: 2,3.
BEISPIEL 12
2,4-bis-(4-Bromphenyl)furan
0,27 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 5,70 g (50,8 mmol) BuOK in 50 ml wasserfreiem DMSO hinzugefügt.
2,85 g (5,1 mmol) 2-(4-Brombenzoyl)-3,5-bis-(4-bromphenyl)furan wurden hinzugefügt und das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die dunkle Mischung wurde langsam in 300 ml Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 1,27 g (66%); Smp. 154–156°C.
IR (KBr) 2956, 2927, 2855, 1464, 1413, 1378, 1105, 1079, 913, 831, 802, 764, 621 cm^–1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,72 (s, 1H); 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,89 (s, 1H). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 154,1; 138,3; 132,0; 131,9; 131,1; 129,4; 127,6; 125,4; 121,6; 121,0; 104,3. Anal. berechnet für C₁₆H₁₀OBr₄: C: 50,8; H: 2,7. Gefunden: C: 50,4; H: 2,5.
BEISPIEL 13
2,4-bis-(4-Cyanophenyl)furan
Zu 1,35 g (15,1 mmol) Cu(I)CN werden 30 ml trockenes DMF (destilliert über CaH₂) hinzugegeben und die Suspension wird so lange leicht erhitzt, bis eine klare grüne Lösung entsteht. 1,61 g (4,3 mmol) 2,4-bis-(4-Bromphenyl)furan werden hinzugegeben und die Mischung wird 48 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die heiße Suspension wird in 500 ml Wasser gegossen und der dunkelgrüne Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über CaSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wird mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert, das Lösemittel im Vakuum entfernt und man erhält ein gebrochen-weißes Produkt. Ausbeute: 0,56 g (49%); Smp. 229–231. Die Verbindung ist mit iv in Beispiel 4 identisch.
Vergelichs-Beispiel 14
2,4-bis-[4-{(Amidino)phenyl}]furan (1)
Eine Suspension von 0,80 g (1,8 mmol) Imidatesterhydrochlorid in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Spänen) wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und mit trockenem NH₃-Gas gesättigt. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren 72 Stunden lang fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml 1 N NaOH wurde die weiße Suspension eine weitere Stunde lang gerührt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über CaSO₄ getrocknet. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt 30 Minuten lang in trockenem EtOH erhitzt, wieder abfiltriert und über CaSO₄ getrocknet. Eine Suspension der freien Base in 20 ml trockenem EtOH wurde bei 0°C mit trockenem HCl-Gas gesättigt und das Rühren 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der gelbe Feststoff wurde mit trockenem Et₂O ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Smp. > 346°C (Zers.). Ausbeute 0,42 g (96%).
¹H-NMR (DMSO-d₆ : D₂O 1 : 1) δ 8,33 (s, 1H); 7,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,84–7,78 (m, 6H); 7,60 (s, 1H). ¹³C-NMR (DMSO-d₆ : D₂O 1 : 1) δ 166,36; 166,26; 154,09; 142,91; 137,96; 135,56; 129,75; 129,67; 128,06; 127,38; 127,12; 127,06; 125,08; 107,91. Anal. C₁₈H₁₆N₄O·2HClxH₂O (C, H, N).
VERGLEICHS-BEISPIEL 15
2,4-bis-[4-{N-(i-Butylamidino)phenyl}]furan (3)
Eine Mischung von 0,64 g (1,5 mmol) Imidatesterhydrochlorid (v) und 0,32 ml (3,2 mmol) i-Butylamin in 10 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Spänen) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml 1 N NaOH wurden der schwachgelben Suspension hinzugefügt und das Rühren wurde weitere 1,5 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde in 150 ml H₂O gegossen und der gebrochen-weiße Niederschlag abfiltriert, mit H₂O gewaschen und über CaSO₄ im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird aus EtOH/EtO₂ umkristallisiert. Die freie Base wurde in 10 ml trockenem EtOH gelöst und die Lösung bei Eisbadtemperatur mit HCl-Gas gesättigt. Das Rühren wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt und der hellgelbe Feststoff mit trockenem Et₂O ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,36 g (50%); Smp. 278°C (Zers.).
¹H-NMR DMSO-d₆ : D₂O 1 : 1) δ 8,47 (s, 1H); 7,95 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,89 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,81–7,74 (m, 5H); 3,23 (t, 4H); 2,00 (m, 2H); 0,96 (m, 12H). ¹³C-NMR (DMSO-d₆ : D₂O 1 : 1) δ 163,3; 163,2; 153,4; 142,3; 136,7; 134,4; 129,3; 129,2; 128,0; 127,7; 127,5; 126,2; 124,2; 107,3; 49,9; 27,3; 20,2. Anal. berechnet für C₂₆H₃₂N₄O·2HCl·1H₂O C: 61,5; H: 7,2; N: 11,0. Gefunden: C: 61,8; H: 7,0; N: 10,9.
VERGLEICHS-BEISPIEL 16
2,4-bis-[4-{N,N-(Dimethylamino)propylamidino}phenyl]furan (6)
Eine Mischung von 0,71 g (1,6 mmol) Imidatesterhydrochlorid (v) und 0,42 ml (3,3 mmol) N,N-Dimethyl-1,3-diaminopropan in 20 ml trockenem EtOH (destilliert über Mg-Spänen) wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in einer Mischung aus 20 ml 1 N NaOH und 1 ml EtOH suspendiert. Nach 1-stündigem Rühren wurde der weiße Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über CaSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus CHCl₃/Hexan umkristallisiert und es wurde ein weißer Feststoff erhalten. Die freie Base wurde in 20 ml trockenem EtOH suspendiert und die Lösung wurde bei Eisbadtemperatur mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt und der Feststoff mit trockenem Et₂O ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,56 g (56%); Smp. 298°C.
¹H-NMR CDCl₃) δ 7,81 (s, 1H); 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,65 (t, 4H); 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,03 (s, 1H); 3,45 (t, 4H); 2,27 (s, 12H); 1,85 (m, 4H). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 162,31; 162,24; 152,79; 141,85; 136,17; 133,83; 128,88; 128,71; 127,31; 126,94; 126,83; 125,36; 123,26; 106,87; 53,82; 41,91; 22,31. Anal. C₂₈H₃₈N₆O·4HCl·1H₂O (C, H, N).
Das Voranstehende soll die vorliegende Erfindung veranschaulichen und soll nicht als deren Einschränkung verstanden werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (c):
worin X Halogen ist, umfassend: Umsetzung einer Verbindung der Formel (d):
in Anwesenheit einer Base, um die Verbindung der Formel (c) zu bilden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin X Br oder I ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, welches weiterhin die Zubereitung der Verbindung, optional in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, in eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung bei der Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie (bestimmt) ist.