DE69118955T2

DE69118955T2 - Ascorbinsäure Derivate

Info

Publication number: DE69118955T2
Application number: DE69118955T
Authority: DE
Inventors: J Martin Grisar; Gilbert Marciniak
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-03-16
Filing date: 1991-03-15
Publication date: 1996-09-19
Anticipated expiration: 2011-03-16
Also published as: NO177705B; DK0447325T5; HU208004B; US5175188A; FI97884C; FI97884B; GR3020411T3; ATE137230T1; CN1054978A; DE69118955D1; KR0171190B1; IL97574A; NO911051D0; TW213455B; EP0447325B1; JPH04234869A; EP0446539A1; HUT56559A; CA2038416A1; AU632907B2

Description

Diese Brfindung betrifft Derivate bestimmter 3,4-Dihydroxy-2,5-dihydrofuran-5- one, Zwischenprodukte und für ihre Herstellung geeignete Verfahren, ihre freien Radikalfänger- und Zellschutzeigenschaften und solche Verbindungen zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
Insbesondere betrifft diese Erfindung Derivate von 3,4-Dihydroxy-2,5-dihydrofüran-5-onen der Formel
die Enantiomeren und Gemische davon, die inneren Salze und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, in denen
Q ein Rest NR&sub4;R&sub5; oder N R&sub4;R&sub5;R&sub6; X ist, oder Q ein Rest N HR&sub4;R&sub5; ist, wenn ein inneres Salz gebildet wurde, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
X ein Halogenid oder OS(O)&sub2;R&sub7; ist, wobei R&sub7; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein (CH&sub2;)m-Z-substituierter Phenylrest ist, wobei m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Z ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist,
oder
X nicht vorhanden ist, wenn R&sub2; eine negative Ladung ist und so ein inneres Salz gebildet wird;
Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind;
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest ist,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest ist, oder R&sub2; eine negative Ladung ist, wenn ein inneres Salz gebildet wird,
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder OR&sub2; ist und jeder der Reste
R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, (CH&sub2;)x-Phenyl- oder (CH&sub2;)x-halogenierten Phenylrest darstellt, x null oder 1 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n eins ist und Q ein Rest NR&sub4;R&sub5; ist, dann einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
Die vorstehend ausgeschlossenen Verbindungen sind im U.S.-Patent 4 368 330 offenbart, das Derivate von L-Ascorbinsäure und D-Erythorbinsäure betrifft, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 6-Deoxy-6-substituierter-L-ascorbinsäure und 6-Deoxy-6-substituierter-D-erythorbinsäure verwendet werden, die als Antioxidationsmittel geeignet sind.
Wie hier verwendet, wird in der (CRaRb)n-Einheit der Formel I, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, bevorzugt, daß n eins oder zwei ist. In der folgenden Beschreibung wird auf die Verbindungen Bezug genommen, in denen (CRaRb)n (CH&sub2;)n ist, aber es sollte im Gedächtnis behalten werden, daß die Verbindungen, in denen diese Kohlenstoffatome ein oder beide ihrer Wasserstoffatome durch Methylgruppen ersetzt aufweisen, ebenfalls betrachtet werden. Vorzugsweise stellt Q eine quaternäre Einheit dar. In den Fällen, in denen Q ein Rest N R&sub4;R&sub5;R&sub6; X ist, der ein quaternäres Ammoniumderivat darstellt, wird bevorzugt, daß alle Alkylreste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; gleich, vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, sind. Jedoch sind in den Umfang der Erfindung jene Einheiten, in denen einer, zwei oder alle drei verschieden sind, eingeschlossen. Eine andere bevorzugte Gruppe quaternärer Verbindungen beinhalten jene, in denen R&sub6; einen (CH&sub2;)x-Phenylrest darstellt, der Phenyl-, vorzugsweise Benzyl-, Phenethyl-, Phenyl propyl- und Phenylbutylgruppen, einschließt, die mono- oder dihalogeniert, vorzugsweise para-Chlor- oder -Brom-enthaltende Einheiten, sein können. Die bevorzugten tertiären Amine sind jene, in denen R&sub4; und R&sub5; Methyl- und/oder Ethylgruppen sind und einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; ein Alkylrest ist. In den Fällen, in denen X ein Halogenatom ist, sind Chlor- und Bromatome bevorzugt. Wenn X ein Sulfonat darstellt, sind die bevorzugten Z-Substituenten Wasserstoffatome, Methyl-, Methoxygruppen, Chlor- oder Bromatome. Die bevorzugten Ether sind jene, in denen R&sub1; eine Alkyleinheit zur Erhöhung der Lipophilie enthält und jene mit linearen oder verzweigten C&sub1;&sub2;- bis C&sub2;&sub0;- Kohlenstoffatomen, insbesondere Octadecylgruppen, einschließt. Vorzugsweise ist R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein langkettiger Alkylrest (z.B. C&sub1;&sub4;&submin;&sub2;&sub0;), vorzugsweise eine Octadecylgruppe.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" schließt alle jene Salze ein, die normalerweise auf dem pharmazeutischen Fachgebiet für geeignet gehalten werden, insbesondere jene, gebildet durch Wechselwirkung der Base mit solchen organischen und anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, und saueren Metallsalzen, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Veranschaulichende organische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Veranschaulichend für solche Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Entweder die Mono- oder Disäuresalze können gebildet werden und solche Salze können in entweder hydratisierter oder in im wesentlichen wasserfreier Form vorkommen. In den Fällen, in denen R&sub2; eine negative Ladung ist, können die Verbindungen ein inneres Salz, d.h. eine Zwitterionenform, mit dem Stickstoffatom von Q bilden. So kann in solchen Fällen das Anion X von der Definition von Q gestrichen werden. Solche Verbindungen werden innerhalb des Umfangs der Erfindung, wie in Formel I definiert, betrachtet. Im allgemeinen sind Salze dieser Verbindungen kristalline Substanzen, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind.
In der Praxis wird bevorzugt, jene isomeren Formen zu verwenden, die weitgehend die Konfiguration von L-Ascorbinsäure nachahmen (Ia). Jedoch sind in den Schutzbereich der Erfindung jene isomeren Formen eingeschlossen, die analog zu D-Isoascorbinsäure (Ib), D-Ascorbinsäure und L-Isoascorbinsäure (Ic bzw. Id) sind. Die generischen Strukturformeln der erfindungsgemäßen Isomeren sind
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, n und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. Bevorzugte enantiomere Formen sind die (βS,2R)-Enantiomeren.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit analog auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gemäß folgendem Reaktionsschema A hergestellt werden. Reaktionsschema A
wobei n die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
R'&sub2; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest oder Pg ist, wobei Pg eine Hydroxylschutzgruppe ist, R'&sub1; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest oder Pg ist, R'&sub3; ein Wasserstoffatom oder OR'&sub2; ist, X' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder -OS(R)&sub2;R&sub7; ist.
Der erste Schritt der Reaktion schließt die Aktivierung der Alkohole (2) durch ihre Umwandlung in entweder ihre Halogenide oder Tosylate ein (d.h. X' ist ein Jod-, Chlor- oder vorzugsweise Bromatom oder ein Sulfonylrest der Formel -OS(O)&sub2;R&sub7;, wobei R&sub7; die vorstehend angegebene Bedeutung hat). Bei der Umwandlung des Alkohols in ein Halogenid sind im allgemeinen mehrere Wege verfügbar, wobei deren Wahl teilweise davon abhängig ist, ob die Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome oder Alkylreste sind. Diese Wege der Umwandlung sind: (a) Behandlung des Alkohols mit einem Halogenwasserstoff (vorzugsweise HBr) in 33 %iger Essigsäure bei etwa Raumtemperatur, (b) Behandlung des Alkohols mit einem Tetrahalogenmethan, vorzugsweise CBr&sub4;, mit Triphenylphosphin (Pφ&sub3;) in solchen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Pyridin, Acetonitril und dgl., unter einer inerten Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) und (c) Behandlung mit Bromwasserstoff in Ameisensäure gemäß der Lehre von USP 3,043,937. Selbstverständlich können in den Fällen, in denen Probleme durch das Vorhandensein freier Hydroxylgruppen entstehen können, R&sub1; oder R&sub2; Wasserstoffatome sind und/oder R&sub3; OH ist, dann solche Einheiten Reaktionsschutzgruppen, wie eine Benzylgruppe, tragen, die leicht mit Standardverfahren anschließend an die Aminierung entfernt werden können. Die Aminierung der aktivierten Verbindungen der Formel 3 wird durch Behandlung der Halogen- oder Sulfonyleinheit-tragenden Verbindungen (wie durch X definiert) mit dem geeigneten Amin in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Methanol, aber auch Ethanol, Wasser, Isopropanol oder Acetonitril, bei Raumtemperatur bis etwa 60ºC durchgeführt. In den Fällen, in denen R&sub2; eine negative Ladung ist, bilden solche Verbindungen dann ein inneres Salz, wie nachstehend wiedergegeben.
Falls gewünscht, können die Verbindungen 4 und 5 durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in ihre 3-O-Alkylderivate umgewandelt werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen 3 mit einem Dialkylamin R&sub4;R&sub5;NH umgesetzt und das tertiäre Amin mit R&sub6;X behandelt werden, wobei die quaternären Ammoniumsalze gebildet werden.
Wie angegeben können die Hydroxylgruppen der Zwischenprodukte selektiv geschützt und die Schutzgruppen abgespalten werden, wie im folgenden Reaktionsschema B veranschaulicht. Reaktionsschema B
wobei Tr eine Tritylschutzgruppe ist, Pg eine Reaktionsschutzgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, ist und n und R&sub1; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. Die Herstellung der Verbindungen, die die Schutzgruppe tragen, sowie die Abspaltung dieser Gruppen, kann mit allgemein auf dem Fachgebiet bekannten Standardverfahren durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.

Beispiel 1

2,5-Dihydro-β,3,4-trihydroxy-N,N,N-trimethyl-5-oxo-2-furan-ethanaminium, 3-Hydroxid, inneres Salz

Eine Lösung von 6-Brom-6-deoxy-L-ascorbinsäure (8.33 g) und Trimethylamin (20 ml) in Methanol (70 ml) wird 4 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand über Kieselgel (Isopropanol/Wasser, 70:30) chromatografiert. Eine Umkristallisation aus Methanol/Wasser ergibt 3.26 g der Titelverbindung als farblose Kristalle (Schmp. 180ºC, zersetzt).

Beispiel 2

6-Deoxy-6-dimethylamino-L-ascorbinsäure, inneres Salz

Unter Wiederholen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aber unter Verwendung von Dimethylamin als Amin wird die Titelverbindung erhalten (Schmp. 230ºC, zersetzt).

Beispiel 3

2,5-Dihydro-β,3,4-trihydroxy-N,N-dimethyl-N-phenylmethyl-5-oxo-2-furanethanaminium, 3-Hydroxid, inneres Salz

Unter Wiederholen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, aber unter Verwendung von N,N-Dimethylphenylmethylamin als Amin wird die Titelverbindung erhalten (Schmp. 225ºC, zersetzt).

Beispiel 4

2,5-Dihydro-β,3-dihydroxy-N,N,N-trimethyl-4-octadecyloxy-5-oxo-2-furanethanaminium, 3-Hydroxid, inneres Salz

Schritt A:

6-Brom-6-deoxy-2-O-octadecyl-L-ascorbinsäure

Zu einer gerührten Lösung von 2-O-Octadecyl-L-ascorbinsäure (4.91 g) in Dimethylformamid (100 ml) wird portionsweise bei 0ºC und unter Stickstoff Kohlenstofftetrabromid (3.65 g), gefolgt von Triphenylphosphin (2.88 g), gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei das 6-Bromderivat erhalten wird.

Schritt B:

Unter Wiederholen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, aber unter Verwendung des vorstehend hergestellten 6-Bromderivats wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5

3-Butoxy-2,5-dihydro-β,4-dihydroxy-N,N,N-trimethyl-5-oxo-2-furanethanaminium, Bromid

Verfahren I:

Schritt A:

6-Brom-6-deoxy-3-O-butyl-L-ascorbinsäure

Ausgehend von der 3-O-Butyl-L-ascorbinsäure und unter Wiederholen des in Beispiel 4, Schritt A beschriebenen Verfahrens wird die Titelverbindung erhalten.

Schritt B:

Unter Verwendung von 6-Brom-6-deoxy-3-O-butyl-L-ascorbinsäure und Wiederholen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird das 3-O-Butyl-trimethylammoniumderivat erhalten.

Verfahren II:

Zu einer Lösung von 2,5-Dihydro-β,3,4-trihydroxy-N,N,N-trimethyl-5-oxo-2-furanethanaminium (2.17 g) und 1-Brombutan (1.37 g) in Dimethylformamid (20 ml) wird Kaliumcarbonat (1.38 g) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatografie gereinigt und umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Nach Beschreibung des Bereichs der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der generischen und bestimmten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen veranschaulichen folgende Informationen im einzelnen die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Wenn die Blutzufuhr zu Teilen des Herzmuskels blockiert ist, ergibt sich ein Myokardinfarkt (Herzattacke) und das an Sauerstoff verarmte Muskelgewebe stirbt mit dem Ergebnis dauerhafter Herzschädigung ab. Falls die Blutzufuhr innerhalb Stunden nach dern Infarkt wieder hergestellt werden kann, bleibt das Herzmuskelgewebe lebensfähig und eine dauerhafte Schädigung kann vermindert werden. Das kann durch chirurgische sowie pharmakologische (Thrombolyse) Verfahren erreicht werden, und diese Verfahren sind als Wiederdurchblutung bekannt.
Die Wiederdurchblutung wird jetzt in einem weiten Bereich und erfolgreich angewandt, und es wurde behauptet, daß Todesfälle durch Myokardinfarkt um 20-30 % vermindert werden können. Jedoch besitzt die Wiederdurchblutung auch Probleme. Sauerstoffloses (ischämisches) Gewebe befindet sich in einem abnormen Zustand und ist verwundbar, wenn es plötzlich sauerstoffreichem Blut ausgesetzt wird. Das wurde das "Sauerstoffparadoxon" genannt und führt zu einer Wiederdurchblutungsschädigung in Form von Zelltod. Es wurde postuliert, daß diese Schädigung durch die von Sauerstoff abgeleiteten freien Radikale und insbesondere durch das Superoxidradikal O&sub2;&supmin; entsteht. Ein Beweis für diese Hypothese wurde in Tierversuchen erhalten. B.R. Lucchesi und Mitarb. zeigten, daß das Enzym Superoxiddismutase sowie der freie Radikalfänger N- (Mercaptopropionyl)glycin bei Hunden eine Verletzung durch Myokardwiederdurchblutung vermindern (Cir. Res., 1984, 54 277-285; 3. Cardiovasc. Pharmacol., 1986, 8, 978-88; Fed. Proc., 1987, 46 2413-21).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine zu Ascorbinsäure verwandte Struktur, ein Naturstoff, von dem bekannt ist, daß er Antioxidations- oder freie Radikalfängereigenschaften besitzt, und, wie Ascorbinsäure, sind sie ebenfalls als pharmakologische Antioxidationsmittel und freie Radikalfänger und insbesondere als Fänger des Superoxidanionradikals O&sub2;&supmin; geeignet. Sie können therapeutisch verwendet werden, wenn eine Wiederdurchblutungsschädigung durch von Sauerstoff abgeleitete freie Radikale und Wasserstoffperoxid den Zelltod in Geweben bewirkt. Diese Situation entsteht, wenn die vollständige oder teilweise Blockade der Blutzufuhr zu Geweben entweder spontan (vorübergehende Ischämie) oder durch pharmakologischen oder chirurgischen Eingriff (Thrombolyse, Gefäßplastik, By-pass, Organtransplantation und dgl.) entfernt wird. Gewebe, die einer vorübergehenden Ischämie oder Wiederdurchblutung bei verschiedenen Krankheitzuständen oder durch ihre medizinische Behandlung ausgesetzt sind, sind die des Herzens, der Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, des Darms und Gehirns. Insbesondere das jetzt schnell zunehmende Verfahren der pharmakologischen Thrombolyse, auch als Wiederdurchblutung bekannt, nach Herzinfarkt und Schlaganfall, zieht aus vorheriger oder gleichzeitiger Verabreichung eines freien Radikalfängers, wie den erfindungsgemäßen Verbindungen Nutzen. Ähnlich erzeugen chirurgische Eingriffe, wie percutan transluminare Herzgefäßplastik, bei der ein erweiternder Ballon zur Vergrößerung des Luminaldurchmessers bei stark verschlossenen atherosklerotischen Gefäßen verwendet wird, Herzby-pass-Operationen und Organtransplantationsoperationen Zustände, bei denen eine Wiederdurchblutungsschädigung durch von Sauerstoff abgeleitete Radikale stattfindet und durch die Fänger vermindert werden kann. Eine vorübergehende Ischämie ist einer der verursachenden Faktoren, die zu Angina pectoris führen und so sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Mittel gegen Angina geeignet. Zusätzlich sind insbesondere in dem Fall, wenn Q ein tertiäres Amin darstellt, die Verbindungen zur Behandlung eines Schlaganfalls geeignet.
Vom Entzündungsvorgang ist ebenfalls bekannt, daß er die Freisetzung von Superoxidradikalen aus phagozytischen Zellen einbezieht, die einige der Symptome rheumatoider Arthritis bewirken, und ein freier Radikalfänger, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, ist ebenfalls zur Behandlung dieser Erkrankung sowie zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrahkung geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Krebs und Altern geeignet sein, da von Sauerstoff abgeleitete freie Radikale unter den verursachenden Faktoren erkannt wurden. Für Übersichtsartikel siehe B. Halliwell und C. Gutteridge, Biochem. J., 1984, 219, 1-14; TINS 1985, 22-6.
Eine weitere Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist für die Behandlung von Herzarrhythmie, insbesondere der des Typs der Klasse III, und sie sind auch zur Herabsetzung der Blutcholesterolwerte und bei der Behandlung von durch Cholesterol hervorgerufener Atherogenose geeignet.
Die in vitro und in vivo Wirksamkeit für die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung von Standardversuchen gezeigt werden. Insbesondere geeignet zur Demonstration der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Versuche, die die freie Radikalfängereigenschaft, Affinität für Herzgewebe und herzschützende Eigenschaften zeigen. Basierend auf diesen Versuchen, sowie durch Vergleich mit anderen Verbindungen, die wegen ihrer Antioxidationseigenschaften ähnlich geeignet sind, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam, wenn sie im Bereich von etwa 0.1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Für eine prophylaktische Verabreichung können entsprechend geringere Dosen verwendet werden.
Am stärksten bevorzugt werden die Verbindungen intravenös verabreicht, insbesondere in Krisensituationen, bei denen wichtig ist, daß der therapeutische Wirkstoff an seine Wirkungsstelle so schnell wie möglich gelangt, wie in Notfallsituationen, hervorgerufen durch Herzinfarkt, Schlaganfall und chirurgische Eingriffe, Situationen, die eine schwere Wiederdurchblutungsschädigung bewirken können. Andernfalls werden die erfindungsgemäßen Verbindungen intravenös verabreicht, wenn Q eine Dialkylaminoeinheit ist und oral in den Fällen, bei denen Q ein quaternäres Ammoniumsalz ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffs für therapeutische Verabreichung kann über einen weiten Bereich variieren und ist von solchen Faktoren, wie dem Alter, der Gesundheit, dem Geschlecht und dem Gewicht des Patienten, sowie der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustands abhängig. Im allgemeinen beträgt eine therapeutisch wirksame Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs etwa 0.1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für eine prophylaktische Verabreichung können entsprechend geringere Dosen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral verabreicht werden, vorzugsweise unter Verwendung von mehr Wirkstoff pro Tag als bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise in aufgeteilten Dosen, 3 bis 4 mal am Tag eingenommen. Bevorzugt wird eine enterische Verabreichung in Nach "krisen " situationen angewendet, insbesondere nach Entlassung von hospitalisierten Zuständen. Die Verbindungen können in Standarddosierungseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Kautabletten, Elexieren, Emulsionen, Suspensionen, und in Fällen, bei denen eine topische Verabreichung bevorzugt wird, durch Suppositorien- oder sublinguale Verabreichung verwendet werden. Tabletten und Kapseln, die 100 bis 400 mg Wirkstoff enthalten, sind bevorzugte Arten der enterischen Verabreichung. Selbstverständlich ist bei der Behandlung einer Entzündung das bevorzugte Verfahren der Verabreichung eine Depotinjektion direkt an den Ort des Entzündungsbereichs mit folgenden enterischen Maßnahmen der Verabreichung.
Bei der Herstellung fester Dosierungsformen, wie Tabletten, wird der Wirkstoff im allgemeinen mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten, wie Gelatine, verschiedene Stärken, Lactose, Calciumphosphat oder pulverisiertem Zucker, vermischt.
Der Begriff pharmazeutischer Träger, wie hier verwendet, schließt auch Gleitmittel, die zur Verbesserung des Flusses der Tablettengranulationen und zur Verhinderung der Haftung des Tablettenmaterials an den Oberflächen der Tablettenformen und Stempel verwendet werden, ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Talkum, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat und Zinkstearat ein. Ebenfalls eingeschlossen in die Definition eines pharmazeutischen Trägers, wie hier verwendet, sind Auflösungsmittel, die zur Unterstützung des Aufbrechens und der Auflösung der Tabletten anschließend an eine Verabreichung zugegeben werden, sowie Farb- und/oder Geschmacksstoffe zur Erhöhung der ästhetischen Eigenschaften der Tabletten und um sie für den Patienten akzeptabler zu machen.
Geeignete flüssige Exzipienten zur Herstellung der flüssigen Einheitsdosierungsformen schließen Wasser und Alkohole, wie Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylenglykole, entweder mit oder ohne Zugabe eines grenzflächenaktiven Mittels ein. Im allgemeinen schließen die bevorzugten flüssigen Exzipienten, insbesondere für injizierbare Präparate, Wasser, physiologische und Salzlösungen, Dextrose und Glykollösungen, wie wäßriges Propylenglykol oder Polyethylenglykollösungen, ein. Um eine Reizung an der Einspritzstelle zu minimieren oder zu beseitigen, können solche Zusammensetzungen ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel mit einem hydrophil-lipophil-Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge des grenzflächenaktiven Mittels in solchen Formulierungen beträgt etwa 5 bis 15 Gew.-%. Das grenzflächenaktive Mittel kann ein einzelner Bestandteil mit dem vorstehend angegebenen HLB oder ein Gemisch von zwei oder mehreren Bestandteilen mit dem gewünschten HLB sein. Veranschaulichend für grenzflächenaktive Mittel, die für parenterale Formulierungen geeignet sind, sind die Gruppe der Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und die höhermolekularen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, gebildet durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol. Bei bestimmten topischen und parenteralen Präparaten können verschiedene Öle als Träger oder Exzipienten verwendet werden. Veranschaulichend für solche Öle sind Mineralöle, Glyceridöle, wie Lardöl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl. Für unlösliche Verbindungen können Suspendiermittel sowie Mittel zur Einstellung der Viskosität, wie zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose, zugegeben werden. Zusätzlich zu diesen Exzipienten können auch Puffer, Konservierungsmittel und Emulgiermittel zugegeben werden.
Wie in den meisten Fällen, bei denen festgestellt wurde, daß bestimmte Gruppen von Verbindungen nützliche therapeutische Verwendungen aufweisen, sind bestimmte Vertreter und Untergruppen bevorzugt. In diesem Fall sind jene Verbindungen bevorzugt, in denen R&sub4; und R&sub5; Methyl- oder Ethylgruppen sind. Bevorzugte Einheiten R&sub6; sind Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylgruppen, insbesondere, wenn die Phenyleinheit ein oder zwei Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Bromatome, trägt, wobei eines von diesen in der para-Stellung ist.
n ist eins oder zwei, vorzugsweise eins,
R&sub7; ist eine Phenylgruppe oder vorzugsweise ein (CH&sub2;)m-Phenylrest, am stärksten bevorzugt eine Benzyl- oder halogensubstituierte Benzylgruppe,
R&sub1; und R&sub2; sind vorzugsweise Wasserstoffatome, aber, wenn sie eine Alkoxyeinheit darstellen, wird bevorzugt, daß die Alkyleinheit die längere Alkylkette (insbesondere für R&sub2;), linear oder verzweigt, innerhalb der Einschränkungen der Definition für jeden Alkylrest, insbesondere eine Octadecylgruppe ist,
R&sub3; ist vorzugsweise OH, OCH&sub3; oder H und X vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder ein Sulfonatrest.
Wenn R&sub2; kein Wasserstoffatom ist, sind Halogenidsalze bevorzugt.
In den Fällen, in denen es erwünscht ist, das Herzgewebe zu schützen, ist bevorzugt, die quaternären Ammoniumverbindungen zu verwenden, wobei diese Verbindungen vorzugsweise ein inneres Salz bilden, wenn R&sub2; eine negative Ladung ist. Andernfalls werden die tertiären Amine bevorzugt verwendet. Die bevorzugten Enantiomere sind die βS,2R-Isomere.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene der vorstehenden Beispiele und die R&sub1;-Octadecylanaloga davon, die quaternären p-Toluolsulfonatanaloga davon, die p- Chlorphenylbutyl tertiären Amine oder quaternären Analoga davon (d.h. einer der Reste R&sub4;, R&sub5; oder R&sub6; ist ein p-Chlorphenylbutylrest).

Claims

1. Verbindung der Formel

die Enantiomeren und Gemische davon, die inneren Salze und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, in denen

Q ein Rest NR&sub4;R&sub5; oder N R&sub4;R&sub5;R&sub6; X ist, oder Q ein Rest N HR&sub4;R&sub5; ist, wenn ein inneres Salz gebildet wurde, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,

X ein Halogenid oder OS(O)&sub2;R&sub7; ist, wobei R&sub7; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein (CH&sub2;)m Z-substituierter Phenylrest ist, wobei m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Z ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist, oder

X nicht vorhanden ist, wenn R&sub2; eine negative Ladung ist und ein inneres Salz gebildet wird;

Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind;

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest ist,

R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest ist, oder R&sub2; eine negative Ladung ist, wenn ein inneres Salz gebildet wird,

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder OR&sub2; ist und jeder der Reste

R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, (CH&sub2;)x-Phenyl- oder (CH&sub2;)x-halogemerten Phenylrest darstellt, x null oder 1 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n eins ist und Q ein Rest NR&sub4;R&sub5; ist, dann einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; von einem Wasserstoffatom verschieden ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in ihrer βS,2R- enantiomeren Form ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der Q ein Rest N&spplus;R&sub4;R&sub5;R&sub6; X&supmin; ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der Q ein Rest NR&sub4;R&sub5; ist.

5. Verbindung nach Anspruch 3, in der R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Methyl- oder Ethylgruppen sind.

6. Verbindung nach Anspruch 4, in der R&sub4; und R&sub5; Methylgruppen sind.

7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, in der R&sub1; eine Octadecylgruppe ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;, R&sub2; Wasserstoffatome sind und R&sub3; OH ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein inneres Salz bildet.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

der Enantiomeren und Gemische davon, der inneren Salze und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, in denen

X ein Halogenid oder OS(O)&sub2;R&sub7; ist, wobei R&sub7; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein (CH&sub2;)m- Z-substituierter Phenylrest ist, wobei m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Z ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist,

oder

Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind;

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest ist,

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder OR&sub2; ist und jeder der Reste

R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, (CH&sub2;)x-Phenyl- oder (CH&sub2;)x-halogenierten Phenylrest darstellt, x null oder 1 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n eins ist und Q ein Rest NR&sub4;R&sub5; ist, dann einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; von einem Wasserstoffatom verschieden ist,

umfassend

(a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der R'&sub2; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest oder Pg ist, wobei Pg eine Hydroxylschutzgruppe ist, R'&sub1; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylrest oder Pg ist, R'&sub3; ein Wasserstoffatom oder OR'&sub2; ist, X' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Rest -OS(O)&sub2;R&sub7; ist, mit einem Amin NR&sub4;R&sub5; oder NR&sub4;R&sub5;R&sub6;, gefolgt von Entfernen irgendwelcher Hydroxylschutzgruppen.

(b) gegebenenfalls Behandeln der Verbindungen der Formeln

mit einem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylhalogenid, gefolgt von Entfernen irgendwelcher Hydroxylschutzgruppen, und

(c) gegebenenfalls Behandeln einer Verbindung der Formel

mit einem R&sub6;X'-Umsetzungsteilnehmer, wobei das entsprechende quaternäre Amin gebildet wird, gefolgt von Entfernen irgendwelcher Hydroxylschutzgruppen.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als pharmazeutischen Wirkstoff.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von pharmakologischen Antioxidantien und Radikalfängern.