DE2557145A1

DE2557145A1 - Tyrosinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2557145A1
Application number: DE19752557145
Authority: DE
Inventors: Shunzo Aibara; Masahide Asano; Hiroshi Fujita; Yasuhiro Hosokawa; Tosaku Miki; Tamotsu Miwa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-12-18
Filing date: 1975-12-18
Publication date: 1976-06-24
Also published as: NL7514765A; FI753577A; DE2557145C3; NL171577B; FI63018C; DK571775A; PH12663A; FR2294694B1; DE2557145B2; SE7514308L; SE410596B; FI63018B; FR2294694A1; US4025644A

Description

PATENTAN WXl TE

PROF. DR. DR. J. RF(T = TÖTT»€P DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-SOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OSB) 37 03 83 ■ TELEX S21B2OS ISAR D POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO

München, den 18. Dezember 1975 M/16 324

DAIICHI SEIYAKÜ CO., LTD. Tokio/ JAPAN

Tyrοsinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tyrosinderivate, die eine anti-uleerierende Wirkung aufweisen. Die neuen erfindungsgemäßen Derivate sind durch die folgenden allgemeinen Pormeln I oder II dargestellt:

609826/1056

M/16 324

R₁-(A)_n-CONHCHCH₂OH

2 557 H5

(D

(ID

CONHCHCONHCIiCOOH

In Formel I bedeutet der Rest R₁ Phenyl oder Cycloalkyl» wie Cyclopentan, Cyclohexan,oder Cycloheptan, und die Phenylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten» wie niedriges Alkyl,niedriges Alkoxy» Halogen, Amino oder Nitro aufweisen, Rp bedeutet Wasserstoff oder niedriges Alkyl, A steht für -CH₂O- oder -CH₂CH-

0-niedriges Alkyl

und η bedeutet entweder null (0) oder eins (1). Wenn jedoch R₁ zusammen mit (A)_n für unsubstituiertes Phenyl steht, bedeutet R₂ Alkyl. In Formel II bedeutet der Rest R, Wasserstoff oder niedriges Alkoxy.

Die Verbindung der Formel I ist ein Tyroeinolderivat und die Verbindung der Formel II ist ein Phenylalanyltyrοsinderivat und beide Substanzen werden als Tyrosinderivat aufgefaßt; darüber hinaus sseigen beide Substanzen einen bemerkenswerten anti-ulcerierenden Effekt, insbesondere bei chronischen UIcera.

609826/1056

Verbindung I kann durch verschiedene , an sich bekannte
Reaktionen synthetisiert werden, wie Reduktion der entsprechenden Carbonsäure, des Esters oder Aldehyds und Acylieren von Tyrosinol oder O-Methyltyrosinol. Auf gleiche
Weise kann Verbindung II durch Acylieren von Phenylalanyltyrosin, Kondensation von N-Acylphenylalanin mit Tyrosinester, und dergleichen» synthetisiert werden. Diese Reaktionen zur Synthese sind wie folgt zusammengestellt:

609826/1006

CD cc OO ro er.

ο tr er.

CH₂

Jp*

OR₂

Rl-(A) -CONHCHCOR4 (III)

Reduktion

(D

R₁-(A) -COX + NH₂CHCH₂OH

CH₂-V V-°^R2

Rl-(A) -CONHCHCriiOK η

(D

Acylierung (2)

(IV)

(V)

VJI I

R₃

r. —λ

CH₂-// ^X> CH₂-A \> Λ | W | X=/

^VCONHCHCOX + NH₂CHCOOR₅

(VI)

(VII)

CH₂

-ITS

CH₂-{/ ^N)-0H I X=/

)-cox + NH₂CHCONHCHCOOr₅ "Acylierung (4)

(VIII) (IX)

CH₂^T)

R₃

-VV Λ-ΟΗ

COX + NH₂CKCONHCHCOOk (VIII) (XI) Acylierung (6)

-CONHCHCONHCHCOOr₅
(X)

Hydrolyse (5)

R₃

CH2-</ ^X\-0H

CH₂

^VCONHCHCONHCHCOOH
(ID

3 rn σ

M/16 324 ^ 2 55 7 U 5

worin R₁, R₂, R-,A und η wie zuvor definiert sind und R. für H, OH oder Alkoxy steht, R₅ Alkyl bedeutet und X zusammen mit -CO eine Carboxylgruppe oder eine funktionelle Gruppe einer Carboxylgruppe darstellt, wie Hydroxy, Halogen, Säureanhydrid, Ester und dergleichen.

Die reduktive Reaktion (1) wird durchgeführt, indem man Verbindung III mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel in Kontakt bringt. Was das Reduktionsmittel anbetrifft, so ist ein Metallhydridkomplex, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, ein Organometallhydrid-Komplex, wie Natriumdihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat» oder Diboran und dergleichen, brauchbar. Unter diesen ist Natriumborhydrid bevorzugt, da die Reaktion in Alkohol oder wäßrigem Alkohol durchgeführt werden kann. Eine gegebenenfalls erfolgende Zugabe verschiedener Halogenverbindungen, wie Aluminiumchlorid, Kalziumchlorid oder Bortrifluorid, ist in manchen Fällen wirksam. Einige Beispiele für Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, sind Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethylather, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und Pyridin.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Raumtemperatur, jedoch kann sie auch unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt werden.

Wenn R. in Formel III für OH steht, wird die Verbindung vorzugsweise zuerst mit einem Ester der Chlorkohlensäure, dann mit einem Reduktionsmittel umgesetzt. Insbesondere wird Verbindung III mit einem Chlorkohlensäureester, wie einem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isobutylester gemischt und bei einer Temperatur von -10⁰C bis -15°C in Gegenwart terti-

6 09826/1056

Μ/16 324

ärer Imine» wie Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin, und dergleichen, zur Reaktion gebracht. Dann wird das Produkt wie oben beschrieben reduziert» wobei Verbindung I erhalten wird.

Verbindung I kann auch durch Acylieren hergestellt werden. Die Acylierungsreaktion (2) kann durchgeführt werden, indem man Tyrosinol oder 0-Alkyltyrosinol (V) mit Verbindung IV (funktionelles Derivat einer Carbonsäure, wie Säurehalogenid) in einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt bringt. Die Reaktion verläuft vorteilhaft in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder-bicarbonat» oder tertiären Aminen, wie Triäthylamin, Trimethylamin» Pyridin und dergleichen. Die Reaktionstemperatur wird gemäß den Reaktionspartnern geeignet gewählt, beispielsweise Raumtemperatur, erhöhte Temperatur oder Kühlen. Hinsichtlich des Lösungsmittels kann man Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Essigsäureester, Chloroform, Benzol, und ein wäßriges Lösungsmittel, als bevorzugt verwenden. Die gewünschte Verbindung I kann nach üblichen Methoden, wie Extrahieren, Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden. , . ,

Zur Herstellung von Verbindung II können verschiedene Wege eingeschlagen werden. Die Wege bestehen aus Kondensation, Acylieren und Hydrolyse, wie sie vorstehend zusammengestellt sind. Die Acylierungen (4) und (6) können auf gleiche Weise wie die Acylierung (2) durchgeführt werden. Die Kondensationsreaktion (3) kann durchgeführt werden, indem man Verbindung VI (beispielsweise X = OH) mit Verbindung VII in Gegegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-i.thyl-3-(3-methylaminopropyl)-carbodi-

609826/1006

'GIMAL INSPECTED

M/16 324 2 5 57 U 5

imid oder Diphenylphosphorylazid» umsetzt. Eine weitere Methode zur Kondensation kann durchgeführt werden» indem man Verbindung VI (beispielsweise Säurehalogenide» aktive Ester» gemischte Säureanhydride) mit Verbindung VII, in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors umsetzt. Diese Kondensationsreaktionen können bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch können sie gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur oder unter Kühlung erfolgen. Zu Beispielen für Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, gehören Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran» Äthylacetat und dergleichen. Als Säureakzeptor verwendet man Alkalimetallhydroxyd» wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd» Alkalimetallcarbonat» wie Natrium- oder Kaliumcarbonat» organische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin, und dergleichen.

Die Hydrolysereaktion (5) wird nach üblichen Methoden durchgeführt» d.h. Verbindung X wird in Gegenwart einer Säure oder Base bei Raumtemperatur» erhöhter Temperatur oder unter Kühlen» hydrolysiert.

Das gewünschte Produkt (II) kann isoliert und auf übliche Weise gereinigt werden» wie beispielsweise durch Extraktion» Chromatographie» Umkristallisation und dergleichen. Die,Verbindung wird normalerweise als eine freie Säure erhalten» jedoch kann sie auch als Salz mit einem Alkalimetall» wie Natrium, Kalium oder Lithium, einem Erdalkallmetall» wie Kalzium» Magnesium» Aluminium und dergleichen»-erhalten werden.

Von den Ausgangematerialien können neue Verbindungen nach bekannten Reaktionen hergestellt werden und einige Beispiele

609826/ 1 Ob 6

M/16 324 7VS7H5

-i.
hierfür sind nachfolgend offenbart.

Der anti-ulcerierende Effekt der erfindungegemäßen Verbindungen wurde durch experimentellen Ulcus bei Ratten bestätigt. Der Ulcus wurde gemäß der Methode von K. Takagi» S. Okabe und R. Saziki durch Einwirken von Essigsäure auf das Verdauungsorgan (Japanese Journal of Pharmacology, Band 19, Seiten 418-426 (1969). Yakkyoku, Band 25, Seiten 1453-1459 (1974) und Experientia, Band 27, Seiten 146-148 (1971)) hervorgerufen. Es ist bekannt, daß dieser experimentelle Ulcus dem menschlichen Ulcus pepticum bei Gesamt- und histologischen Befunden und beim Ausheilungsprozeß entspricht. Die experimentellen Details, die den anti-ulcerierenden Effekt bestätigen, sind wie folgt:

Männliche Ratten des Donryu-Stamms mit 230 bis 270 g Körpergewicht (10 Ratten zu einer Gruppe), die 24 Std. am Fasten gehalten wurden, werden mit Äther anästhesiert und dann wird eine Laparotomie durchgeführt. Der Magen wird freigelegt und 0,05 ml 10 #ige Essigsäure werden in die subserosale Schicht im glandulären Teil der anterioren Wand injiziert, um den experimentellen Ulcus hervorzurufen, anschließend wird der Abdomen geschlossen. Von dem der Ulceration folgenden Tag an werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral 13 Tage an die Ratten verabreicht. Die Ratten werden normal gefüttert und am 15.Tag nach der Ulcusbildung getötet. Dann wird die Größe des Ulcus (Länge und Breite) im glandulären Teil des Magens gemessen und das Produkt aus Länge und Breite wird zum Ulcusindex (UI) gemacht. Das heilende Verhältnis (#) wird aus dem Ulcusindex der behandelten Ratten im Vergleich zum Inde^ der Kontrollgruppe berechnet.

- 9 609826/1056

ORIGINAL

M/16 324 25 57 1 4

^UIKontrolle ~ ^UI behandelt _ Heilendes Verhältnis (#) = ^x

^UIKontrolle

Zum Vergleich des Effekts mit dem bekannter Pharmazeutika» wird der relative therapeutische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen» von Tyrosin selbst und von Gefarnat zu Glutamin berechnet und in Tabelle I aufgeführt. Von den Verbindungen sind Gefarnat (Geranyl fame sylace tat» ÜS-PS Nr. 3 154 570 (1964)) und Glutamin bekannte anti-ulcerierende Pharmazeutika.

Es ist bekannt, daß der Essigsäureulcus bei Ratten zu einer teilweisen Abheilung und Reulcerierung führt, so daß der Ulcus histologisch und hinsichtlich seines Verlaufs dem menschlichen chronischen Ulcus entspricht.

Zur Untersuchung des anti-ulcerierenden Effekts gegenüber chronischem Ulcus wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral 14 Tage an Ratten verabreicht»und zwar vom 41. bis zum 54. Tag nach der Ulcerierung mit Essigsäure. Am 55· Tag wurden die Ratten getötet» und die Größe des Ulcus wurde gemessen, dann wurde der relative therapeutische Effekt zu Glutamin berechnet und in Tabelle II aufgeführt. Das Verfahren der Ulcerierung und die Untersuchung des Effekts sind dieselben wie zuvor beschrieben.

Wie aus den Baten in der Tabelle I und in der Tabelle II offensichtlich wird, ist von den erfindungsgemäßen Tyrosinderivaten zu erwarten, daß sie bei menschlichen gastrischen Ulcera einen bemerkenswerten Effekt aufweisen; insbeson-

- 10 -

609826/10b6

M/16 324 2 5 57 H 5

* 44.

dere ist der Effekt gegenüber dem experimentellen chronischen Ulcus dem der bekannten Pharmazeutika überraschend überlegen.

Wenn die Tyrosinderivate zur Vermeidung oder zur Behandlung gastrischer Ulcera an Menschen verabreicht werden» kann die tägliche orale Dosis normalerweise innerhalb des Bereichs von 200 bis 1200 mg/Person» vorzugsweise 4-00 bis 800 mg/ Person, liegen.

Hinsichtlich der akuten Toxizität wurde gefunden, daß sie bei den erfindungsgemäßen Tyrosinderivaten über 4 g/kg Körpergewicht bei Mäusen und über 2 g/kg Körpergewicht bei Hatten liegt, wenn, eine orale Verabreichung durchgeführt wird.

- 11 -

609826/1üb6

M/16 324

TABELLE I

r- r— η ^) / τ—

ί.V/ ! 4

Verbindung

Verbindung (I)

CH₃O-/' \V- H 0
OCH₃

H 0

Dosis relativer -"-^n

mg/kg/Tag therapeu- /? „..

200 200

1,76

1,29

>

QI₃O

CH₃O-//

CH₃O

H 0

200

1,43

>

NH₂

200

1,24

CH 3 1 -CH2O-200

l;03

>

CH₃-/' XS- H 1 -CH₂O-200

1,81

>

CH₃O-/'
CH₃O

Hl -CH₂O-

CH₃ 1 -CH₂O-

H 1 -CH₂O-

-CH₂O-200 200

200

- 12 -

609826/1056 1,75

>

0,98	OHK	> 4
1,14
0,81
21WAL !MSFECTED

M/16 324

Fortsetzung TABELLE Ii 2ν?·?Η5

te.

Verbindung

Verbindung (I) R₁ ]

Dosis relativer LD^₀

mg/kg/Tag therapeu- ,£

1 -CH₂O-

200

1,60

1 -CH₂CH-

OCH₃

200

1,01

>

Verbindung (II)

R₃-H R3 -■ CH₃O

Glutamin

Gefarnat
Tyrosin

200	1,19	> 4
200	1.75	> 4
200	0,30
1000	1,00
200	1,06
200	0,37

_ 13 -

609826/ 10b6

SHcCTED-

M/16 324

TABELLE II

2557U5

Verbindung

Verbindung (I)

R₂=H

n=1

A=-CH₂O-Dosis
mg/kg/Tag

50

relativer

therapeutischer

Effekt

7,72

Verbindung (II) R₃=CH₃O 50

7.85

Glutamin

Gefarnat 1000
200

1,00 0,77

-H-

609826/10Ö6

M/16 324

ο r r ^r7 1 / r

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und in den Beispielen liegen alle verwendeten Aminosäuren oder Dipeptide in ihren optisch aktiven L-Formen vor oder sind hieraus hergestellt, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Man löst 3,2 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin in 30 ml Tetrahydrofuran. Zur Lösung gibt man 1,1 g Äthylchlorcarbonat und 1,0 g Triäthylamin unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zu. Nachdem man die Mischung 10 Min. gerührt hat, werden die Niederschläge durch Filtrieren entfernt. Das Piltrat gibt man zu einer Suspension von 1,0 g Natriumborhydrid und 10 ml Tetrahydrofuran, das mit Eis gekühlt ist. Die Mischung wird 2 Std. gerührt, dann mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und im Vakuum konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 2,3 g N-(Cyclohexylmethoxyearbonyl)-tyrosinol mit Schmelzpunkt 121 bis 126⁰C erhält.

Analyse C^H^O^N: ^:

	66	C	8	H	4	N
ber.:	66	,43	8	,20	4	,56
gef.:	,65	,11	*32

- 15 -

ORIGINAL INSPECTED

609826/1056

m/16 324 2557 H5

Beispiel 2

Man suspendiert 547mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran. Zur Suspension gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung 20 ml Tetrahydrofuran^ sung, die 1,0 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin enthält und rührt die Mischung bei Raumtemperatur 2 Std. lang. Nach Zugabe von 5 #iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung im Vakuum konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Den Rückstand löst man in Chloroform und unterwirft ihn der Säulenchromatographie mit 10 g Silikagel, wobei man 322 mg N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol erhält.

B e i sp i el 3

In 20 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml einer 65 #igen Toluollösung von Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 1,0 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin enthält, unter Rühren und Kühlen mit Eis zu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur 2 Std. lang. Nach Zugabe von 5 #iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser» trocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aue Äthyl- acetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 410 mg N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl )-tyrosinol erhält.

Beispiel

In 50 ml Tetrahydrofuran werden 1,0 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin gelöst. Zur Lösung gibt man unter Rühren

- 16 -

609826/1056

M/16 324 2 557 H

380 mg Natriumborhydrid. Nach 10 Min. werden zur Mischung tropfenweise 15 ml Tetrahydrofuranlösung, die 1,45 ml Bortrifluoridätherat enthält, zugegeben. Die Mischung wird 20 Std. gerührt. Nach Zugabe von 3 ^iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser» trocknet und konzentriert zur Trockene. Den Rückstand löst man mit Chloroform und unterwirft ihn einer Säulenchromatographie mit 10 g Silikagel, wobei man das N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl )-tyrosinol erhält.

Beispiel

In 15 ml Diglyme (Bis-(2-methoxyäthyl)-äther) löst man 1,0 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin. Zur Lösung gibt man 570 mg Natriumborhydrid und 50 ml Diglyme-Lösung, die 7 g wasserfreies Aluminiumchlorid enthält. Die Mischung wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert» und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,¹ getrocknet und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat/Petroläther, wobei man N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl )-tyrosinol erhält.

Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 1 werden die folgenden Tyrosinolderivate aus den entsprechenden Acyltyrosinen hergestellt.

Beispiel

N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 55 #» Schmelzpunkt 181 bis 183⁰C

- 17 609826/1Obb

M/16 324	19°4^N:	ber.:	67	C	6,	H	DD /	I	N
Analyse C₁₇H		gef.:	67	»76	6,	36			,65
				,44		51			,73
							4
					4

Beispiel 7

N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 70 Jt, Schmelzpunkt 121 bis 122⁰C.

Analyse C₁₇H₁₉O₄N:

CH N

ber.: 67,76 6,36 4,65 $

gef.: 67,89 6,24 4,81 $

Beispiel 8

N-(3»4»5-Trlmethoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute Schmelzpunkt 112 bis 114⁰C.

Analyse C₁₉Hg^OgN:

C H

ber.:	63,	14	6	»42	3,	88
gef.:	63,	24	6	,54	4,	01

Beispiel 9

N-(4-Chlorbenzoyl)-tyroeinol, Ausbeute 74 3*» Schmelzpunkt 183 bis 184⁰C

Analyse C₁₆H₁₆C

CHN

ber.: 62,85 5,27 4,58 %

gef.: 62,92 5,H 4,63 #

- 18 609826/1066

Beispiel 10

N-(2-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 82 %, amorphes Pulver

Analyse C₁₆H₁₆O₅HCl:

CHN

ber.: 62,85 5,27 4,58 % gef.: 62,54 5,53 4,67 *

Beispiel 11

N-(4-Aminobenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 45 £» Schmelzpunkt 174 bis 177⁰C

Analyse ^c-j6^H-j8°3^K2^:

C H- N

ber.:	67,	11	6	,34	9	,78
gef.:	67,	58	6	,20	9	,38

Beispiel 12

O-Methyl-N-benzyloacycarbonyltyrosinol, Ausbeute 68 #, Schmelzpunkt 99 bis 100°C.

Analyse C₁₈H₂₁OJi:

CHN

ber.: 68,55 6,71 4,44 % gef.: 68,40 6,42 4,59%

Beispiel 13

K_(4-MethylbenzylO3ycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 68 #, Schmelzpunkt 128 bis129⁰C.

Analyse 0._αΗ_ο.0.Ν:

¹^^{21 4} CHN

ber.: 68,55 ' 6,72 4,44 gef.: 68,42 6,54 4,71

- 19 -609826/1056

M/16 324 2 557 H5

Beispiel

N-(2-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute Schmelzpunkt 78 bis 81⁰C.

Analyse C₁₈H₂₁CKN:

CHN

ber.:	68	,55	6,	72	4	,44
gef.:	68	,72	6,	53	4	,12

ber.:	65.	24	6»	39	4	,23
gef.:	65»	31	6»	11	4	,47

B e i s ρ i e.l

N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 68 Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C

Analyse ^c-j8^H21°5^Ni

C H N

-41,9° (Methanol).

Beispiel

O-Me thyl-N- ( 3»4-dimethoxybenzyloxycarbonyl) -tyjrosinol, Ausbeute 70 %, Schmelzpunkt 97 bis 98⁰C.

Analyse CpQHpt-OgN:

C HN

ber.:	63,	98	6	,71	3,	73
gef.:	63,	72	6	,94.	3,	53

- 20 -

6 098 26/.1.0.6

M/16 324 Ο S S 7 1 i 5

Beispiel 17

N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 61 Schmelzpunkt 114 bis 116⁰C.

Analyse C₁₇H₁₈O

CHN

ber.: 63,94 5,68 4,39 gef.: 63,61 5,24 4,58

Beispiel 18

N-(4-Chlorbenzyloxyearbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 78 Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C

Analyse C₁₇H₁₈O₄

CHN

ber.:	60,	80	5	,40	4,	17
gef.:	60,	99	5	,25	4,	48

Beispiel 19

N-(a-Methoiy-ß-phenylpropionyl)-tyrosinol, Ausbeute 65 #» Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C

Analyse CqH₂^O ,N:

C H N ^:

ber.: 69,28 7,04 4,25 # gef.: 69.01 7,41 4,05 #

Beispiel 20

In 150 ml 50 tigern wäßrigem Methanol werden 13,1 g Natrium- borhydrid unter Rühren und Kühlen mit Bis versetzt. Zur Mischung gibt man tropfenweise 250 ml Methanollösung, die

- 21 -

609826/10b6 ORiGiNAL INSPECTED

μ/16 324 , 2557Η5

26,5 g Methyl-N-(4-methylt»enzyloxycarbonyl)-tyrosinat enthält. Die Mischung wird unter Kühlen mit Eis 2 Std. und bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt. Nach dem Neutralisieren mit 10 #iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung im Vakuum konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser» trocknet und konzentriert zur Trockene Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert» wobei man 17»9 g N-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol erhält. Ausbeute 74 #; Schmelzpunkt 128 bis 129⁰C

Analyse C₁₈H₂₁O₄N:

CHN

ber.:	68,	55	6	,72	4,	44
gef.:	68,	51	6	,84	4,	29

Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 20 werden die nachfolgenden Tyrosinolderivate aus dem entsprechenden Tyrosinester hergestellt.

Beispiel 21 N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 48 36.

Beispiel 22 N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 76 Ji.

Beispiel 23 N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-tyrosinol, Auebeute 65

- 22 -

609826/1056

2557U5

M/16 324

Beispiel 24

N-(4-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 88

Beispiel 25 N-(2-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 91 S*.

Beispiel 26 N-(4-Aminobenzoyl)-tyrosinol» Ausbeute 60 jfc.

Beispiel 27 O-Methyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinol» Ausbeute 80 5C.

Beispiel 28 N-(2-Meth.ylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol» Ausbeute 50 56.

Beispiel 29 H-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinolt Ausbeute 63 f

Beispiel 30

O-Methyl-N- ( 3»4-dimethoxybenzyloxycarbonyl) -tyrosinol, Ausbeute 76 1>.

- 23 -

6098 26/ 10.5 δ

m/16 524

Beispiel 51
N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol» Ausbeute 67 #.

Beispiel 32
N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyro8inol» Ausbeute 83 #.

Beispiel 53
N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 79 9t.

Beispiel 54
N-(a-Methoxy-ß-phenylpropionyl)-tyrosinol, Ausbeute 79 #.

Beispiel 35

In 30 ml Tetrahydrofuran werden 1»0 g Methyl-N-(4-chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinat gelöst. Zur Lösung gibt man 280 mg Natriumaluminiumhydrid unter Rühren in kleinen Anteilen zu und rührt die Mischung 2 Std. Nach Zugabe von 50 ml 1n Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung im Vakuum konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert Bur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 610 mg N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol in einer Ausbeute von 66 ^erhält.

Beispiel 56

In 50 ml Tetrahydrofuran werden 1₍0 g Methyl-N-(4-chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinat gelöst. Zur L.ösung gibt man

- 24 -609826/1056 '

Μ/16 324

tropfenweise 10 ml Tetrahydrofuran^ sung, die 4»2 ml Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäth.oxy)-aluminat (65 %ige Toluollösung) enthält» unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Std_o gerührt. Nach Zugabe von 200 ml 3 #iger Chlorwasserstoffsäure wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und mit ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand löst man in Chloroform und unterwirft ihn einer Säulenchromatographie auf 10 g SiIikagel, wobei man 509 mg N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol in einer Ausbeute von 56 % erhält.

Beispiel 37

Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 20 wird das N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol in einer Ausbeute von 95 i> hergestellt.

Beispiel 38

In einer Mischung von 10 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat werden 1»6 g Tyrosinol gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise 2 g 2-Methylbenzyloxycarbonylchlorid und 10 ml einer Wasserlösung, die 1,3 g Natriumcarbonat enthält, abwechselnd unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Nachdem man 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt hat, wird die Äthylacetatschicht gesammelt und mit 5 #iger Chlorwasserstoffsäure, anschließend mit Wasser, gewaschen. Die Schicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft'. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat/Petroläther, wobei man 2,2 g N-(2-rMethylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol mit Schmelzpunkt 78 bis 81⁰C erhält. Ausbeute 70 £.

ORIGINAL INSPECTED - 25 -

609826/1056

2557H5

M/16 324

Analyse C₁₈H₂₁O₄N:

CHN

ber.:	68,	55	6	,72	4,	44	*
gef.:	68,	88	6	,84	4,	42

Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 38 werden die nachfolgenden Tyrosinolderivate aus dem entsprechenden Chlorid hergestellt.

Beispiel 39

N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 54 #» Schmelzpunkt 181 bis 183⁰C

Analyse C₁₇H₁QO-N:

CHN

ber.:	67	.76	6,	36	4	,65
gef.:	67	,43	6,	54	4	,81

Beispiel 40

N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 62 56, Schmelzpunkt 121 bis 122⁰C.

Analyse C₁₇H₁QO₄N:

CHN

ber.: 67,76 6,36 4,65 l· gef.: 68,60 6,58 4,38 <f>

- 26 -

609826/1Gb6

M/16 324

Beispiel 41

N-(3*4»5-Trimethoxybenzoyl)--tyroBinoli Ausbeute 50 56, Schmelzpunkt 112 bis 114⁰C.

Analyse C19H₂₅O₆N:

GHN

ber.:	63	,14	6	,42	3	,88	f>
gef.:	62	,89	6	,31	3	,98	*

Beispiel 42

N-(4-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 72 f>, Schmelzpunkt 183 bis 184⁰C.

Analyse C₁₆H₁₆O-NCl:

CHN

ber.: 62,85 5,27 4,58 *

gef.: 62,53 5,58 4,29 #

Beispiel 43

N-(2-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 78 #, amorphes Pulver.

Analyse Cn-H^O^Nd: ;

CHN

ber.:	62	,85	5,	27	4	,58
gef.:	63	»03	5,	11	4	,81

Beispiel 44

N-(4-Aminobenzoyl)-tyroslnol, Ausbeute 52 £, Schmelzpunkt 174 bie 177°C.

- 27 609826/10B6

M/16 324 2 5 571 L 5

• It-

Analyse ^ΐ6^Ηΐ8°3^Ν2^!

C HN

ber.: 67»11 6,34 9.78 $>

gef.: 67,45 6,01 9,52 #

Beispiel 45

O-Methyl-N-benzyloxycarbonyl-tyrosinol, Ausbeute 78 %»
Schmelzpunkt 99 bis 100⁰C.

Analyse C₁₈H₂₁O₄N:

CHN

ber.:	68	.55	6,	71	4,	44
gef.:	68	,21	6,	91	4,	30

Beispiel 46

N-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 53 #»
Schmelzpunkt 128 bis 1.29⁰C

Analyse C₁₈Hp₁O-N:

CHN

ber.:	68,	55	6	,72	4	,44
gef.:	68,	29	6	,88	4	,21

Beispiel 47

N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C

Analyse C₁₈H₂₁O₅N:

H N

ber.:	65.	24	6,	39	4.	23
gef.:	65,	01	6,	58	4.	52

[oJ^² -41.9° (Methanol).

- 28 -

6 0 9 8 2 6 / 1 0 b

M/16324 ?"~Ή5

Beispiel 48

O-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol» Ausbeute 39 %* Schmelzpunkt 97 bis 98⁰C.

Analyse ^C20^H25°6^N:

HN

ber.:	63,	98	6	,71	3	,73
gef.:	63,	62	6	,99	3	,50

Beispiel 49

N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 59 #» Schmelzpunkt 114 bis 116⁰C.

Analyse C,/-Ja₁ qO. NF:

CHN

ber.: 63,94 5,68 4,39 #

gef.: 63,68 5,91 4,43 t

Beispiel 50

N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 66 #, Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C

Analyse C₁₇H₁₈O₄NCl:

C H N

ber.: 60,80 5,40 4,17 # gef.: 60,55 5,62 4,01 $

Beispiel 51

N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 68 #, Schmelzpunkt 121 bis 126⁰C.

Analyse C₁₁₇H₀J-O-N:

^1/04 C H N

ber.:	66,	43	8,	20	4,	56
gef.:	66,	09	•8,	42	4,	81

- 29 -

609826/1ObB ORIGINAL INSPECTED

? £ R 7 1 L M/16 324 ^° ' ¹

Beispiel 52

N-(a-Methoxy-ß-phenylpropionyl)-tyrosinol» Ausbeute 61 Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C

Analyse C₁₉H₂₅O₄IT:

CHN

ber.:	69,	28	7	,04	4,	25
gef.:	69,	42	6	,87	4,	33

Beispiel 53

In 50 ml Methanol werden 4,4 g Methyl-N-benzoylphenylalanyltyrosinat gelöst. Nach der Zugabe von 23 ml 1n Natriumhydroxyd wird die Lösung 1 Std. gerührt. Die .Reaktionsmischung neutralisiert man mit Chlorwasserstoffsäure, konzentriert und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert,wobei man 3,8 g N-Benzoylphenylalanyltyrosin mit Schmelzpunkt 191 bis 192⁰C in einer Ausbeute von 87 % erhält.

Analyse ^C25^H24°5^N2^:

C H N

ber.:	69,	43	5.	59	6	,48	*
gef.:	68,	98	5.	72	6	,37

Beispiel 54

In 150 ml Methanol werden 30 g Methyl-N-(4-methoxybenzoyl)· phenylalanyltyrosinat gelöst. Nach der Zugabe von 145 ml 1n Natriumhydroxyd wird die Mischung 2 Std. bei 50⁰C gerührt. Man neutralisiert die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoff säure, konzentriert und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet

- 30 - .

609826/1056

M/16 324 2 5 5 7 1 /* 5

• so*

und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 23»9 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin mit Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C in einer Ausbeute von 82 # erhält.

Analyse C₂₆H₂₆OgH₂:

CHN

ber.:	67	,52	5,	67	6,	06	*
gef.:	67	.17	5,	69	5,	95	*

Beispiel 55

In 100 ml einer Mischung aus Chloroform/Tetrahydrofuran (2:1) werden 5*39 g N-Benzoylphenylalanin, 4»64 g Methyltyrosinat-hydrochlorid, 2,02 g Triäthylamin und 2,30 g N-Hydroxysuccinimid gelöst und die Lösung wird mit Eis gekühlt. Zur kalten Lösung gibt man 4» 12 g N^'-Dicyclohexylearbodiimid. Die Mischung wird 3 Std. gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Niederschläge werden durch Filtrieren entfernt und das FiItrat wird konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und wäscht den Extrakt mit 2 #iger Chlorwasserstoffsäure, 4 tigern Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet und konzentriert dann zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylaceta't/Petroläther kristallisiert» wobei man 6,6 g Methyl-N-benzoylphenyl- . alanyltyrosinat mit Schmelzpunkt 188 bis 190⁰C in einer Ausbeute von 74 ί» erhält.

Analyse ^C26^H26°5^N2^:

C H N

ber.:	69,	94	5	,87	6,	27
gef.:	69,	56	6	,01	6,	59

Dieser Ester wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 53 hydrolysiert, wobei man N-Benzoylphenylalanyltyrosin erhält.

- 31 609826/ 1 ÜS6

Beispiel 56

In 500 ml einer Mischung aus Chloroform/Tetrahydrofuran (2:1) werden 29»9 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanin, 23t2 g Methyl tyrοsinat-hydrοChlorid» 10,1 g Triäthylamin und 11,6 g N-Hydroxysuccinimid gelöst und mit Eis gekühlt. Zur kalten lösung gibt man 20,6 g N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Mischung wird 2 Std. gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Niederschläge werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit 2 #iger Chlorwasserstoffsäure, 4 tigern Natriumbicarbonat und Wasser und trocknet und konzentriert dann zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 35 g Methyl-N-(4-methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinat mit Schmelzpunkt 195 bis 197⁰C in einer Ausbeute von 74 i» erhält.

Analyse ^C27^H28°6^N2^:

C H N

ber.:	68	,05	5	,92	5	,88
gef.:	67	,84	5	,92	5	,57

Dieser Ester kann auf dieselbe Weise wie in Beispiel 54 hydrolysiert werden, wobei man N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin erhält.

Beispiel 57

Zur lösung von 10 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanin und 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,4 g N-Methylmorpholin. Zur Mischung werden 4,6 g Isobutylchlorcarbonat unter Rühren bei bei -15⁰C zugegeben. Die Mischung wird 30 Min. gerührt, und man gibt 100 ml einer Mischung aus 7,8 g Methyltyrosinat-

- 32-

609826/1056

M/16 324 2 5 57 H 5

hydrochlorid» 3»4 g Triäthylamin und 100 ml Chloroform hinzu. Die erhaltene Mischung wird 2 Std. bei -10⁰C und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 $iger Chlorwasserstoffsäure» 4 #igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen» dann getrocknet und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat, wobei man 9»9 g Methyl-N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinat mit Schmelzpunkt 195 bis 197⁰C in einer Ausbeute von 62 % erhält.

Analyse ^C27^H28°6^N2^:

C HN

ber.:	68,	05	5	,92 .	5,	88
gef.:	68,	34	5	,77	5,	91

Beispiel 58

In einer Mischung aus 10 ml Wasser und 50 ml Chloroform werden 3.79 g Methylphenylalanyltyrosinat-hydrochlorid und 0,53 g Natriumcarbonat suspendiert. Zur Mischung gibt man tropfenweise 1,75 g 4-Methoxybenzoylchlorid gleichzeitig mit 10 ml Natriumcarbonatlösung (0,75 g) unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Die Mischung wird 2 Std. gerührt und die Chloroformschicht wird gesammelt. Die Schicht wäscht man mit 5 #iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 3.9 g Methyl-N-(4-methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinat mit Schmelzpunkt 195 bis 197⁰C

- 33 -

609826/1GÖ6

in einer Ausbeute von 82 $> erhält.

Analyse ^27^28^6^2^:

CHN

ber.:	68	.05	5,	92	5	,88
gef.:	68	,42	6,	08	VJl	.74

Der Ester wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 54 hydrolysiert · wobei man N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin erhält.

Beispiel 59

In 20 ml einer 1n Natriumhydroxydlösung werden 3.28 g Phenylalanyltyrosin gelöst und die Lösung wird mit Eis gekühlt. Zur kalten Lösung gibt man tropfenweise 1,7 g 4-Methoxybenzoylchlorid und 10 ml 1n Natriumhydroxydlösung zu. Nachdem man 2 Std. gerührt hat, wird die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 2,6 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin in einer Ausbeute von 56 ?6 erhält.

Beispiel 60

Zu einer Lösung von 0,9 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyl tyrosin und 10 ml Äthanol werden 10 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wird mit 1n Natriumhydroxyd auf pH 8 eingestellt und zur Trockene konzentriert. Man erhält Natrium-N-(4-methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinat in Form eines Pulvers.

- 34 -

609826/1066

Beispiel 61

In 400 ml einer Mischung aus Wasser/lsopropanol (1:1) werden 20 g N-Benzoylphenylalanyltyrosin gelöst und auf 40°C erwärmt. Zur Lösung gibt man 200 ml Isopropanollösung, die 18,8 g Aluminiumisopropylat enthält, unter Rühren zu. Nachdem man 1 Std. bei 40⁰C gerührt hat, läßt man die Mischung über Nacht stehen und zentrifugiert dann. Die überstehende Flüssigkeit wird konzentriert und der Rückstand wird in Isopropanol gelöst. Die Lösung wird zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wird zur Trockene konzentriert. Den Rückstand löst man in Isopropanol und gibt Wasser zum Ausfällen zu, wobei man 10 g Aluminium-N-benzoylphenylalanyltyrosin in Form eines Pulvers mit Schmelzpunkt 287°C (Zersetzung) erhält.

Beispiel 62

In einer Mischung aus 80 ml Äthanol und 30 ml Pyridin werden 6,54 g Methyl-N-(3»4-dimethoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinat gelöst. Zur Lösung gibt man 4»41 g Kalziumehloriddihydrat. Dann wird die Mischung mit 2,27 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Die erhaltene Mischung wird 3 Std. gerührt und mit 3 zeiger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Nach Zugabe' von 250 ml Wasser wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert» wobei man 3»82 g N-(3»4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol erhält.

Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man

- 35 -

609826/ 1 Üb 6

kleine Nadeln mit Schmelzpunkt 152 bis 155⁰C erhält.

Analyse C₁₉H₂₅NOg:

CHN

ber.: 63,14 6,42 3,88

gef.: 63,30 6,29 3,99

- 36 -

609826/1Üb6

Claims

PATENTANSPRÜCHE

\\-CONHCHCONHCHCOOH

worin IL für Phenyl oder Cycloalkyl steht und die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten_f insbesondere niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy» Amino oder Nitro, aufweisen kann, R₂ Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, A für -CH₂O- oder -C^CHCO-niedriges Alkyl)-steht und η die Bedeutungen Null (0) oder eins (1) besitzt, wobei jedoch, wenn R. zusammen mit (A)_n für unsubstituiertes Phenyl steht, R« Alkyl darstellt und R-Wasserstoff oder niedriges Alkoxy bedeutet.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:

- 37 -

609826/IÜbb'

M/16 524 ^2557U5

Ri-(A) -CCNHCHCn₂OH

worin R₁ für Phenyl oder Cycloalkyl steht und die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten, insbesondere niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Amino oder Nitro, aufweisen kann, R₂ Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, A für -GH₂O- oder -CHgCHCO-niedriges Alkyl)- steht und η die Bedeutungen Null (0) oder eins (1) besitzt, wobei jedoch, wenn R₁ zusammen mit (A) für unsubstituiertes Phenyl steht, R₂ Alkyl bedeutet» oder ein Salz davon.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:

/
CH₂-// ^V OH

I X=

CONHCHCOMHCHCOOH

worin R, für Wasserstoff oder niedriges Alkoxy steht» oder ein Salz davon.

4. N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol.

5. N-Cyclohexylcarbonyltyrosinol.

6. N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol.

7. N-(3»4»5-Trimethoxybenzoyl)-tyrosinol.

- 38 609826/100 6

2557H5

M/16 324

8. N-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol.

9. N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol.

10. N-(4-Aminobenzoyl)-tyrosinol.

11. N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin.

12. N-Benzoylphenylalanyltyrosin.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß An spruch 2f dadurch gekennzeichnet! daß man eine Verbindung der Formel

Ri-(A)_n-CONHCHCOR₁*

worin R. für Phenyl oder Cycloalkyl steht und die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten, insbesondere niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy» Halogen» Amino oder Nitro, aufweisen kann» R₂ Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, A für -CHgO- oder -CH₂CH(O-niedriges Alkyl)- steht und η die Bedeutungen Null (0) oder eins (1) besitzt, wobei jedoch, wenn R.. zusammen mit (A) für unsubstituiertes Phenyl steht, R₂ Alkyl bedeutet und R. für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy steht, reduziert.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin-

- 39 -

609 8 2 6/1ObB

m/16 324 255 7 7 45

« HO.

dung der Formel

R₁-(A)_n-COX

mit einer Verbindung der Formel

CH₂-// ^Y-OR₂

NH₂-CHCH₂OK

worin IL für Phenyl oder Cycloalkyl steht und die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten, insbesondere niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Halogen, Amino oder Nitro, aufweisen kann, R₂ Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, A für -CHpO- oder -CH₂CH(0-niedriges Alkyl)- steht und η die Bedeutungen Null (0) oder eins (1) besitzt, wobei jedoch, wenn R^ zusammen mit (A)_n für unsubstituiertes Phenyl steht, R₂ Alkyl bedeutet und -COX für Carboxyl, Carbonyl- , halogenid, Carbonsäureester oder einen Säureanhydridrest einer Carbonsäure steht, umsetzt.

15· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel :

NH₂CHCOOR₅

mit einer Verbindung der Formel

- 40 -

609826/1Üo6

M/16 324

CH₂

CONHCHCOX-

umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel

CH₂-//

CONHCHCONHCHCOORs

\>-0H

gebildet wird, und anschließend die Verbindung, in der R-, für Wasserstoff oder niedriges Alkoxy steht» Rrniedriges Alkyl bedeutet und -COX für Carboxyl, Carbonylhalogenid, Carbonsäureester oder einen Säureanhydridrest der Carbonsäure bedeutet, hydrolysiert.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH;

/ \\-0H

NH, CHCOMIiCHCOOH

mit einer Verbindung der Formel

COX

- 41 -

609826/10b6

2557H5

M/16 324

worin IU für Wasserstoff oder niedriges Alkoxy steht und -COX die Bedeutungen Carboxyl» Carbonylhalogenid» Carbonsäureester» Säureanhydridrest einer Carbonsäure bedeutet» umsetzt.

17. Arzneimittel» bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder üblichen Hilfsmitteln.

- 42 -

609826/10b6