DE2557145A1 - Tyrosinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Tyrosinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. RF(T = TÖTT»€P
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-SOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OSB) 37 03 83 ■ TELEX S21B2OS ISAR D
POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO
München, den 18. Dezember 1975 M/16 324
DAIICHI SEIYAKÜ CO., LTD. Tokio/ JAPAN
Tyrοsinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tyrosinderivate,
die eine anti-uleerierende Wirkung aufweisen. Die neuen erfindungsgemäßen
Derivate sind durch die folgenden allgemeinen Pormeln I oder II dargestellt:
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M/16 324
R1-(A)n-CONHCHCH2OH
2 557 H5
(D
(ID
CONHCHCONHCIiCOOH
In Formel I bedeutet der Rest R1 Phenyl oder Cycloalkyl»
wie Cyclopentan, Cyclohexan,oder Cycloheptan, und die Phenylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten» wie
niedriges Alkyl,niedriges Alkoxy» Halogen, Amino oder Nitro aufweisen, Rp bedeutet Wasserstoff oder niedriges Alkyl,
A steht für -CH2O- oder -CH2CH-
0-niedriges Alkyl
und η bedeutet entweder null (0) oder eins (1). Wenn jedoch
R1 zusammen mit (A)n für unsubstituiertes Phenyl
steht, bedeutet R2 Alkyl. In Formel II bedeutet der Rest
R, Wasserstoff oder niedriges Alkoxy.
Die Verbindung der Formel I ist ein Tyroeinolderivat und die Verbindung der Formel II ist ein Phenylalanyltyrοsinderivat
und beide Substanzen werden als Tyrosinderivat aufgefaßt;
darüber hinaus sseigen beide Substanzen einen bemerkenswerten anti-ulcerierenden Effekt, insbesondere bei
chronischen UIcera.
609826/1056
Verbindung I kann durch verschiedene , an sich bekannte
Reaktionen synthetisiert werden, wie Reduktion der entsprechenden Carbonsäure, des Esters oder Aldehyds und Acylieren von Tyrosinol oder O-Methyltyrosinol. Auf gleiche
Weise kann Verbindung II durch Acylieren von Phenylalanyltyrosin, Kondensation von N-Acylphenylalanin mit Tyrosinester, und dergleichen» synthetisiert werden. Diese Reaktionen zur Synthese sind wie folgt zusammengestellt:
Reaktionen synthetisiert werden, wie Reduktion der entsprechenden Carbonsäure, des Esters oder Aldehyds und Acylieren von Tyrosinol oder O-Methyltyrosinol. Auf gleiche
Weise kann Verbindung II durch Acylieren von Phenylalanyltyrosin, Kondensation von N-Acylphenylalanin mit Tyrosinester, und dergleichen» synthetisiert werden. Diese Reaktionen zur Synthese sind wie folgt zusammengestellt:
609826/1006
CD
cc
OO
ro er.
ο tr er.
CH2
Jp*
OR2
Rl-(A) -CONHCHCOR4
(III)
Reduktion
(D
R1-(A) -COX + NH2CHCH2OH
CH2-V V-°R2
Rl-(A) -CONHCHCriiOK
η
(D
Acylierung (2)
(IV)
(V)
VJI I
R3
r. —λ
CH2-// X>
CH2-A \> Λ | W | X=/
^VCONHCHCOX + NH2CHCOOR5
(VI)
(VII)
CH2
-ITS
CH2-{/ N)-0H
I X=/
)-cox + NH2CHCONHCHCOOr5 "Acylierung (4)
(VIII) (IX)
CH2^T)
R3
-VV Λ-ΟΗ
COX + NH2CKCONHCHCOOk
(VIII) (XI) Acylierung (6)
-CONHCHCONHCHCOOr5
(X)
(X)
Hydrolyse (5)
R3
CH2-</ X\-0H
CH2
^VCONHCHCONHCHCOOH
(ID
(ID
3
rn
σ
M/16 324 ^ 2 55 7 U 5
worin R1, R2, R-,A und η wie zuvor definiert sind und R.
für H, OH oder Alkoxy steht, R5 Alkyl bedeutet und X zusammen
mit -CO eine Carboxylgruppe oder eine funktionelle Gruppe einer Carboxylgruppe darstellt, wie Hydroxy, Halogen,
Säureanhydrid, Ester und dergleichen.
Die reduktive Reaktion (1) wird durchgeführt, indem man
Verbindung III mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel in Kontakt bringt. Was das Reduktionsmittel
anbetrifft, so ist ein Metallhydridkomplex, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid,
ein Organometallhydrid-Komplex, wie Natriumdihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat»
oder Diboran und dergleichen, brauchbar. Unter diesen ist Natriumborhydrid bevorzugt,
da die Reaktion in Alkohol oder wäßrigem Alkohol durchgeführt werden kann. Eine gegebenenfalls erfolgende
Zugabe verschiedener Halogenverbindungen, wie Aluminiumchlorid, Kalziumchlorid oder Bortrifluorid, ist in manchen
Fällen wirksam. Einige Beispiele für Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, sind Äther, wie
Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethylather,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und Pyridin.
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Raumtemperatur, jedoch kann sie auch unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt
werden.
Wenn R. in Formel III für OH steht, wird die Verbindung
vorzugsweise zuerst mit einem Ester der Chlorkohlensäure, dann mit einem Reduktionsmittel umgesetzt. Insbesondere
wird Verbindung III mit einem Chlorkohlensäureester, wie einem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isobutylester gemischt und
bei einer Temperatur von -100C bis -15°C in Gegenwart terti-
6 09826/1056
Μ/16 324
ärer Imine» wie Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin, und
dergleichen, zur Reaktion gebracht. Dann wird das Produkt
wie oben beschrieben reduziert» wobei Verbindung I erhalten wird.
Verbindung I kann auch durch Acylieren hergestellt werden.
Die Acylierungsreaktion (2) kann durchgeführt werden, indem man Tyrosinol oder 0-Alkyltyrosinol (V) mit Verbindung
IV (funktionelles Derivat einer Carbonsäure, wie Säurehalogenid) in einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt
bringt. Die Reaktion verläuft vorteilhaft in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Alkalimetallhydroxyd, -carbonat
oder-bicarbonat» oder tertiären Aminen, wie Triäthylamin,
Trimethylamin» Pyridin und dergleichen. Die Reaktionstemperatur wird gemäß den Reaktionspartnern geeignet gewählt, beispielsweise Raumtemperatur, erhöhte Temperatur
oder Kühlen. Hinsichtlich des Lösungsmittels kann man Wasser,
Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Essigsäureester,
Chloroform, Benzol, und ein wäßriges Lösungsmittel, als bevorzugt verwenden. Die gewünschte Verbindung I kann nach
üblichen Methoden, wie Extrahieren, Chromatographie, Umkristallisation
und dergleichen, isoliert und gereinigt werden. , . ,
Zur Herstellung von Verbindung II können verschiedene Wege eingeschlagen werden. Die Wege bestehen aus Kondensation,
Acylieren und Hydrolyse, wie sie vorstehend zusammengestellt sind. Die Acylierungen (4) und (6) können auf gleiche Weise
wie die Acylierung (2) durchgeführt werden. Die Kondensationsreaktion (3) kann durchgeführt werden, indem man Verbindung
VI (beispielsweise X = OH) mit Verbindung VII in Gegegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
1-i.thyl-3-(3-methylaminopropyl)-carbodi-
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'GIMAL INSPECTED
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imid oder Diphenylphosphorylazid» umsetzt. Eine weitere Methode zur Kondensation kann durchgeführt werden» indem
man Verbindung VI (beispielsweise Säurehalogenide» aktive Ester» gemischte Säureanhydride) mit Verbindung VII, in Gegenwart
eines geeigneten Säureakzeptors umsetzt. Diese Kondensationsreaktionen
können bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch können sie gewünschtenfalls bei erhöhter
Temperatur oder unter Kühlung erfolgen. Zu Beispielen für Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium verwendet
werden können, gehören Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran» Äthylacetat und dergleichen. Als
Säureakzeptor verwendet man Alkalimetallhydroxyd» wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd» Alkalimetallcarbonat»
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat» organische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin, und
dergleichen.
Die Hydrolysereaktion (5) wird nach üblichen Methoden
durchgeführt» d.h. Verbindung X wird in Gegenwart einer
Säure oder Base bei Raumtemperatur» erhöhter Temperatur
oder unter Kühlen» hydrolysiert.
Das gewünschte Produkt (II) kann isoliert und auf übliche Weise gereinigt werden» wie beispielsweise durch Extraktion»
Chromatographie» Umkristallisation und dergleichen. Die,Verbindung
wird normalerweise als eine freie Säure erhalten» jedoch kann sie auch als Salz mit einem Alkalimetall» wie
Natrium, Kalium oder Lithium, einem Erdalkallmetall» wie Kalzium» Magnesium» Aluminium und dergleichen»-erhalten
werden.
Von den Ausgangematerialien können neue Verbindungen nach bekannten Reaktionen hergestellt werden und einige Beispiele
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M/16 324 7VS7H5
-i.
hierfür sind nachfolgend offenbart.
hierfür sind nachfolgend offenbart.
Der anti-ulcerierende Effekt der erfindungegemäßen Verbindungen
wurde durch experimentellen Ulcus bei Ratten bestätigt. Der Ulcus wurde gemäß der Methode von K. Takagi»
S. Okabe und R. Saziki durch Einwirken von Essigsäure auf das Verdauungsorgan (Japanese Journal of Pharmacology,
Band 19, Seiten 418-426 (1969). Yakkyoku, Band 25, Seiten 1453-1459 (1974) und Experientia, Band 27, Seiten 146-148
(1971)) hervorgerufen. Es ist bekannt, daß dieser experimentelle Ulcus dem menschlichen Ulcus pepticum bei Gesamt-
und histologischen Befunden und beim Ausheilungsprozeß entspricht. Die experimentellen Details, die den anti-ulcerierenden
Effekt bestätigen, sind wie folgt:
Männliche Ratten des Donryu-Stamms mit 230 bis 270 g Körpergewicht
(10 Ratten zu einer Gruppe), die 24 Std. am Fasten gehalten wurden, werden mit Äther anästhesiert und dann
wird eine Laparotomie durchgeführt. Der Magen wird freigelegt
und 0,05 ml 10 #ige Essigsäure werden in die subserosale Schicht im glandulären Teil der anterioren Wand
injiziert, um den experimentellen Ulcus hervorzurufen, anschließend wird der Abdomen geschlossen. Von dem der Ulceration
folgenden Tag an werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral 13 Tage an die Ratten verabreicht. Die Ratten
werden normal gefüttert und am 15.Tag nach der Ulcusbildung
getötet. Dann wird die Größe des Ulcus (Länge und Breite) im glandulären Teil des Magens gemessen und das
Produkt aus Länge und Breite wird zum Ulcusindex (UI) gemacht. Das heilende Verhältnis (#) wird aus dem Ulcusindex
der behandelten Ratten im Vergleich zum Inde^ der Kontrollgruppe berechnet.
- 9 609826/1056
ORIGINAL
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UIKontrolle ~ UI behandelt _
Heilendes Verhältnis (#) = x
UIKontrolle
Zum Vergleich des Effekts mit dem bekannter Pharmazeutika»
wird der relative therapeutische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen» von Tyrosin selbst und von Gefarnat zu
Glutamin berechnet und in Tabelle I aufgeführt. Von den Verbindungen sind Gefarnat (Geranyl fame sylace tat» ÜS-PS Nr.
3 154 570 (1964)) und Glutamin bekannte anti-ulcerierende
Pharmazeutika.
Es ist bekannt, daß der Essigsäureulcus bei Ratten zu einer
teilweisen Abheilung und Reulcerierung führt, so daß der Ulcus histologisch und hinsichtlich seines Verlaufs dem
menschlichen chronischen Ulcus entspricht.
Zur Untersuchung des anti-ulcerierenden Effekts gegenüber
chronischem Ulcus wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral 14 Tage an Ratten verabreicht»und zwar vom 41. bis
zum 54. Tag nach der Ulcerierung mit Essigsäure. Am 55· Tag wurden die Ratten getötet» und die Größe des Ulcus wurde
gemessen, dann wurde der relative therapeutische Effekt zu Glutamin berechnet und in Tabelle II aufgeführt. Das Verfahren
der Ulcerierung und die Untersuchung des Effekts sind dieselben wie zuvor beschrieben.
Wie aus den Baten in der Tabelle I und in der Tabelle II
offensichtlich wird, ist von den erfindungsgemäßen Tyrosinderivaten zu erwarten, daß sie bei menschlichen gastrischen
Ulcera einen bemerkenswerten Effekt aufweisen; insbeson-
- 10 -
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M/16 324 2 5 57 H 5
* 44.
dere ist der Effekt gegenüber dem experimentellen chronischen Ulcus dem der bekannten Pharmazeutika überraschend
überlegen.
Wenn die Tyrosinderivate zur Vermeidung oder zur Behandlung
gastrischer Ulcera an Menschen verabreicht werden» kann die tägliche orale Dosis normalerweise innerhalb des Bereichs
von 200 bis 1200 mg/Person» vorzugsweise 4-00 bis 800 mg/
Person, liegen.
Hinsichtlich der akuten Toxizität wurde gefunden, daß sie
bei den erfindungsgemäßen Tyrosinderivaten über 4 g/kg
Körpergewicht bei Mäusen und über 2 g/kg Körpergewicht bei Hatten liegt, wenn, eine orale Verabreichung durchgeführt
wird.
- 11 -
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M/16 324
r- r— η ^) / τ—
ί.V/ ! 4
Verbindung
Verbindung (I)
CH3O-/' \V- H 0
OCH3
OCH3
H 0
Dosis relativer -"-^n
mg/kg/Tag therapeu- /? „..
200 200
1,76
1,29
>
QI3O
CH3O-//
CH3O
H 0
200
1,43
>
NH2
200
1,24
CH 3 1 -CH2O-200
l;03
>
CH3-/' XS- H 1 -CH2O-200
1,81
>
CH3O-/'
CH3O
CH3O
Hl -CH2O-
CH3 1 -CH2O-
H 1 -CH2O-
-CH2O-200 200
200
200
- 12 -
609826/1056 1,75
>
0,98 | OHK | > 4 |
1,14 | ||
0,81 | ||
21WAL !MSFECTED |
M/16 324
Fortsetzung TABELLE Ii 2ν?·?Η5
te.
Verbindung
Verbindung (I) R1 ]
Dosis relativer LD^0
mg/kg/Tag therapeu- ,£
1 -CH2O-
200
1,60
1 -CH2CH-
OCH3
200
1,01
>
Verbindung (II)
R3-H R3 -■ CH3O
Glutamin
Gefarnat
Tyrosin
Tyrosin
200 | 1,19 | > 4 |
200 | 1.75 | > 4 |
200 | 0,30 | |
1000 | 1,00 | |
200 | 1,06 | |
200 | 0,37 |
_ 13 -
609826/ 10b6
SHcCTED-
M/16 324
2557U5
Verbindung
Verbindung (I)
R2=H
n=1
A=-CH2O-Dosis
mg/kg/Tag
mg/kg/Tag
50
relativer
therapeutischer
Effekt
7,72
Verbindung (II) R3=CH3O
50
7.85
Glutamin
Gefarnat 1000
200
200
1,00 0,77
-H-
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M/16 324
ο r r r7 1 / r
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und in den
Beispielen liegen alle verwendeten Aminosäuren oder Dipeptide in ihren optisch aktiven L-Formen vor oder sind hieraus hergestellt,
falls nicht anders angegeben.
Man löst 3,2 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin in
30 ml Tetrahydrofuran. Zur Lösung gibt man 1,1 g Äthylchlorcarbonat
und 1,0 g Triäthylamin unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zu. Nachdem man die Mischung 10 Min. gerührt
hat, werden die Niederschläge durch Filtrieren entfernt. Das Piltrat gibt man zu einer Suspension von 1,0 g
Natriumborhydrid und 10 ml Tetrahydrofuran, das mit Eis gekühlt ist. Die Mischung wird 2 Std. gerührt, dann mit
Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und im Vakuum konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat
und wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther
kristallisiert, wobei man 2,3 g N-(Cyclohexylmethoxyearbonyl)-tyrosinol
mit Schmelzpunkt 121 bis 1260C erhält.
Analyse C^H^O^N: :
66 | C | 8 | H | 4 | N | |
ber.: | 66 | ,43 | 8 | ,20 | 4 | ,56 |
gef.: | ,65 | ,11 | *32 | |||
- 15 -
ORIGINAL INSPECTED
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m/16 324 2557 H5
Man suspendiert 547mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran.
Zur Suspension gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung 20 ml Tetrahydrofuran^ sung, die
1,0 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin enthält und
rührt die Mischung bei Raumtemperatur 2 Std. lang. Nach Zugabe von 5 #iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung im
Vakuum konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert
zur Trockene. Den Rückstand löst man in Chloroform und
unterwirft ihn der Säulenchromatographie mit 10 g Silikagel,
wobei man 322 mg N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol erhält.
B e i sp i el 3
In 20 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml einer 65 #igen Toluollösung
von Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung,
die 1,0 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin enthält, unter Rühren und Kühlen mit Eis zu und
rührt die Mischung bei Raumtemperatur 2 Std. lang. Nach Zugabe von 5 #iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung mit
Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser»
trocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aue Äthyl-
acetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 410 mg N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl
)-tyrosinol erhält.
In 50 ml Tetrahydrofuran werden 1,0 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin gelöst. Zur Lösung gibt man unter Rühren
- 16 -
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M/16 324 2 557 H
380 mg Natriumborhydrid. Nach 10 Min. werden zur Mischung tropfenweise 15 ml Tetrahydrofuranlösung, die 1,45 ml Bortrifluoridätherat
enthält, zugegeben. Die Mischung wird 20 Std. gerührt. Nach Zugabe von 3 ^iger Chlorwasserstoffsäure
wird die Mischung konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser» trocknet und
konzentriert zur Trockene. Den Rückstand löst man mit Chloroform und unterwirft ihn einer Säulenchromatographie
mit 10 g Silikagel, wobei man das N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl )-tyrosinol erhält.
In 15 ml Diglyme (Bis-(2-methoxyäthyl)-äther) löst man
1,0 g N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosin. Zur Lösung gibt man 570 mg Natriumborhydrid und 50 ml Diglyme-Lösung,
die 7 g wasserfreies Aluminiumchlorid enthält. Die Mischung wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von
150 ml Wasser wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert»
und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,1 getrocknet
und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat/Petroläther, wobei man N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl
)-tyrosinol erhält.
Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 1 werden die folgenden Tyrosinolderivate aus den entsprechenden Acyltyrosinen
hergestellt.
N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 55 #» Schmelzpunkt
181 bis 1830C
- 17 609826/1Obb
M/16 324 | 19°4N: | ber.: | 67 | C | 6, | H | DD / | I | N |
Analyse C17H | gef.: | 67 | »76 | 6, | 36 | ,65 | |||
,44 | 51 | ,73 | |||||||
4 | |||||||||
4 | |||||||||
N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 70 Jt, Schmelzpunkt
121 bis 1220C.
Analyse C17H19O4N:
CH N
ber.: 67,76 6,36 4,65 $
gef.: 67,89 6,24 4,81 $
Beispiel 8
N-(3»4»5-Trlmethoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute Schmelzpunkt 112 bis 1140C.
Analyse C19Hg^OgN:
C H
ber.: | 63, | 14 | 6 | »42 | 3, | 88 |
gef.: | 63, | 24 | 6 | ,54 | 4, | 01 |
Beispiel 9
N-(4-Chlorbenzoyl)-tyroeinol, Ausbeute 74 3*» Schmelzpunkt
183 bis 1840C
Analyse C16H16C
CHN
ber.: 62,85 5,27 4,58 %
gef.: 62,92 5,H 4,63 #
- 18 609826/1066
Beispiel 10
N-(2-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 82 %, amorphes Pulver
CHN
ber.: 62,85 5,27 4,58 % gef.: 62,54 5,53 4,67 *
Beispiel 11
N-(4-Aminobenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 45 £» Schmelzpunkt
174 bis 1770C
C H- N
ber.: | 67, | 11 | 6 | ,34 | 9 | ,78 |
gef.: | 67, | 58 | 6 | ,20 | 9 | ,38 |
Beispiel 12
O-Methyl-N-benzyloacycarbonyltyrosinol, Ausbeute 68 #,
Schmelzpunkt 99 bis 100°C.
CHN
ber.: 68,55 6,71 4,44 % gef.: 68,40 6,42 4,59%
Beispiel 13
K_(4-MethylbenzylO3ycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 68 #,
Schmelzpunkt 128 bis1290C.
1^21 4 CHN
ber.: 68,55 ' 6,72 4,44 gef.: 68,42 6,54 4,71
- 19 -609826/1056
M/16 324 2 557 H5
N-(2-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute Schmelzpunkt 78 bis 810C.
Analyse C18H21CKN:
CHN
ber.: | 68 | ,55 | 6, | 72 | 4 | ,44 |
gef.: | 68 | ,72 | 6, | 53 | 4 | ,12 |
ber.: | 65. | 24 | 6» | 39 | 4 | ,23 |
gef.: | 65» | 31 | 6» | 11 | 4 | ,47 |
B e i s ρ i e.l
N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 68
Schmelzpunkt 139 bis 1410C
Analyse c-j8H21°5Ni
C H N
-41,9° (Methanol).
O-Me thyl-N- ( 3»4-dimethoxybenzyloxycarbonyl) -tyjrosinol,
Ausbeute 70 %, Schmelzpunkt 97 bis 980C.
Analyse CpQHpt-OgN:
C HN
ber.: | 63, | 98 | 6 | ,71 | 3, | 73 |
gef.: | 63, | 72 | 6 | ,94. | 3, | 53 |
- 20 -
6 098 26/.1.0.6
M/16 324 Ο S S 7 1 i 5
Beispiel 17
N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 61
Schmelzpunkt 114 bis 1160C.
Analyse C17H18O
CHN
ber.: 63,94 5,68 4,39 gef.: 63,61 5,24 4,58
Beispiel 18
N-(4-Chlorbenzyloxyearbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 78
Schmelzpunkt 139 bis 1410C
Analyse C17H18O4
CHN
ber.: | 60, | 80 | 5 | ,40 | 4, | 17 |
gef.: | 60, | 99 | 5 | ,25 | 4, | 48 |
Beispiel 19
N-(a-Methoiy-ß-phenylpropionyl)-tyrosinol, Ausbeute 65 #»
Schmelzpunkt 139 bis 1410C
Analyse CqH2^O ,N:
C H N :
ber.: 69,28 7,04 4,25 # gef.: 69.01 7,41 4,05 #
Beispiel 20
In 150 ml 50 tigern wäßrigem Methanol werden 13,1 g Natrium-
borhydrid unter Rühren und Kühlen mit Bis versetzt. Zur Mischung gibt man tropfenweise 250 ml Methanollösung, die
- 21 -
609826/10b6 ORiGiNAL INSPECTED
μ/16 324 , 2557Η5
26,5 g Methyl-N-(4-methylt»enzyloxycarbonyl)-tyrosinat enthält.
Die Mischung wird unter Kühlen mit Eis 2 Std. und bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt. Nach dem Neutralisieren mit
10 #iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung im Vakuum
konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser» trocknet und konzentriert zur Trockene
Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert» wobei man 17»9 g N-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol
erhält. Ausbeute 74 #; Schmelzpunkt 128 bis 1290C
Analyse C18H21O4N:
CHN
ber.: | 68, | 55 | 6 | ,72 | 4, | 44 |
gef.: | 68, | 51 | 6 | ,84 | 4, | 29 |
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 20 werden die nachfolgenden Tyrosinolderivate aus dem entsprechenden
Tyrosinester hergestellt.
Beispiel 21 N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 48 36.
Beispiel 22 N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 76 Ji.
Beispiel 23 N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-tyrosinol, Auebeute 65
- 22 -
609826/1056
2557U5
M/16 324
Beispiel 24
Beispiel 25 N-(2-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 91 S*.
Beispiel 26 N-(4-Aminobenzoyl)-tyrosinol» Ausbeute 60 jfc.
Beispiel 27
O-Methyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinol» Ausbeute 80 5C.
Beispiel 28
N-(2-Meth.ylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol» Ausbeute 50 56.
Beispiel 29
H-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinolt Ausbeute 63 f
Beispiel 30
O-Methyl-N- ( 3»4-dimethoxybenzyloxycarbonyl) -tyrosinol,
Ausbeute 76 1>.
- 23 -
6098 26/ 10.5 δ
m/16 524
Beispiel 51
N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol» Ausbeute 67 #.
N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol» Ausbeute 67 #.
Beispiel 32
N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyro8inol» Ausbeute 83 #.
N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyro8inol» Ausbeute 83 #.
Beispiel 53
N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 79 9t.
N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 79 9t.
Beispiel 54
N-(a-Methoxy-ß-phenylpropionyl)-tyrosinol, Ausbeute 79 #.
N-(a-Methoxy-ß-phenylpropionyl)-tyrosinol, Ausbeute 79 #.
Beispiel 35
In 30 ml Tetrahydrofuran werden 1»0 g Methyl-N-(4-chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinat
gelöst. Zur Lösung gibt man 280 mg Natriumaluminiumhydrid unter Rühren in kleinen Anteilen
zu und rührt die Mischung 2 Std. Nach Zugabe von 50 ml 1n Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung im Vakuum
konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert
Bur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 610 mg N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol
in einer Ausbeute von 66 ^erhält.
Beispiel 56
In 50 ml Tetrahydrofuran werden 1(0 g Methyl-N-(4-chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinat
gelöst. Zur L.ösung gibt man
- 24 -609826/1056 '
Μ/16 324
tropfenweise 10 ml Tetrahydrofuran^ sung, die 4»2 ml Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäth.oxy)-aluminat
(65 %ige Toluollösung) enthält» unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Die Mischung
wird bei Raumtemperatur 1 Stdo gerührt. Nach Zugabe von
200 ml 3 #iger Chlorwasserstoffsäure wird die Reaktionsmischung
im Vakuum konzentriert und mit ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockene konzentriert. Den Rückstand löst man in Chloroform und unterwirft ihn einer Säulenchromatographie auf 10 g SiIikagel,
wobei man 509 mg N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol in einer Ausbeute von 56 % erhält.
Beispiel 37
Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 20 wird das N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol in einer Ausbeute von
95 i> hergestellt.
Beispiel 38
In einer Mischung von 10 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat werden 1»6 g Tyrosinol gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise
2 g 2-Methylbenzyloxycarbonylchlorid und 10 ml einer
Wasserlösung, die 1,3 g Natriumcarbonat enthält, abwechselnd unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Nachdem man 2 Std. bei
Raumtemperatur gerührt hat, wird die Äthylacetatschicht gesammelt und mit 5 #iger Chlorwasserstoffsäure, anschließend
mit Wasser, gewaschen. Die Schicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft'. Den Rückstand kristallisiert man aus
Äthylacetat/Petroläther, wobei man 2,2 g N-(2-rMethylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol
mit Schmelzpunkt 78 bis 810C erhält. Ausbeute 70 £.
ORIGINAL INSPECTED - 25 -
609826/1056
2557H5
M/16 324
Analyse C18H21O4N:
CHN
ber.: | 68, | 55 | 6 | ,72 | 4, | 44 | * |
gef.: | 68, | 88 | 6 | ,84 | 4, | 42 | |
Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 38 werden die
nachfolgenden Tyrosinolderivate aus dem entsprechenden Chlorid hergestellt.
Beispiel 39
N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 54 #» Schmelzpunkt
181 bis 1830C
Analyse C17H1QO-N:
CHN
ber.: | 67 | .76 | 6, | 36 | 4 | ,65 |
gef.: | 67 | ,43 | 6, | 54 | 4 | ,81 |
Beispiel 40
N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 62 56, Schmelzpunkt
121 bis 1220C.
Analyse C17H1QO4N:
CHN
ber.: 67,76 6,36 4,65 l· gef.: 68,60 6,58 4,38 <f>
- 26 -
609826/1Gb6
M/16 324
Beispiel 41
N-(3*4»5-Trimethoxybenzoyl)--tyroBinoli Ausbeute 50 56,
Schmelzpunkt 112 bis 1140C.
Analyse C19H25O6N:
GHN
ber.: | 63 | ,14 | 6 | ,42 | 3 | ,88 | f> |
gef.: | 62 | ,89 | 6 | ,31 | 3 | ,98 | * |
Beispiel 42
N-(4-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 72 f>, Schmelzpunkt
183 bis 1840C.
Analyse C16H16O-NCl:
CHN
ber.: 62,85 5,27 4,58 *
gef.: 62,53 5,58 4,29 #
Beispiel 43
N-(2-Chlorbenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 78 #, amorphes Pulver.
Analyse Cn-H^O^Nd: ;
CHN
ber.: | 62 | ,85 | 5, | 27 | 4 | ,58 |
gef.: | 63 | »03 | 5, | 11 | 4 | ,81 |
Beispiel
44
N-(4-Aminobenzoyl)-tyroslnol, Ausbeute 52 £, Schmelzpunkt
174 bie 177°C.
- 27 609826/10B6
M/16 324 2 5 571 L 5
• It-
Analyse ^ΐ6Ηΐ8°3Ν2!
C HN
ber.: 67»11 6,34 9.78 $>
gef.: 67,45 6,01 9,52 #
Beispiel 45
O-Methyl-N-benzyloxycarbonyl-tyrosinol, Ausbeute 78 %»
Schmelzpunkt 99 bis 1000C.
Schmelzpunkt 99 bis 1000C.
Analyse C18H21O4N:
CHN
ber.: | 68 | .55 | 6, | 71 | 4, | 44 |
gef.: | 68 | ,21 | 6, | 91 | 4, | 30 |
Beispiel 46
N-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 53 #»
Schmelzpunkt 128 bis 1.290C
Schmelzpunkt 128 bis 1.290C
Analyse C18Hp1O-N:
CHN
ber.: | 68, | 55 | 6 | ,72 | 4 | ,44 |
gef.: | 68, | 29 | 6 | ,88 | 4 | ,21 |
Beispiel 47
N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute
Schmelzpunkt 139 bis 1410C
Analyse C18H21O5N:
H N
ber.: | 65. | 24 | 6, | 39 | 4. | 23 |
gef.: | 65, | 01 | 6, | 58 | 4. | 52 |
[oJ^2 -41.9° (Methanol).
- 28 -
6 0 9 8 2 6 / 1 0 b
M/16324 ?"~Ή5
Beispiel 48
O-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol» Ausbeute
39 %* Schmelzpunkt 97 bis 980C.
Analyse C20H25°6N:
HN
ber.: | 63, | 98 | 6 | ,71 | 3 | ,73 |
gef.: | 63, | 62 | 6 | ,99 | 3 | ,50 |
Beispiel 49
N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 59 #»
Schmelzpunkt 114 bis 1160C.
Analyse C,/-Ja1 qO. NF:
CHN
ber.: 63,94 5,68 4,39 #
gef.: 63,68 5,91 4,43 t
Beispiel 50
N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 66 #,
Schmelzpunkt 139 bis 1410C
Analyse C17H18O4NCl:
C H N
ber.: 60,80 5,40 4,17 # gef.: 60,55 5,62 4,01 $
N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 68 #,
Schmelzpunkt 121 bis 1260C.
1/04 C H N
ber.: | 66, | 43 | 8, | 20 | 4, | 56 |
gef.: | 66, | 09 | •8, | 42 | 4, | 81 |
- 29 -
609826/1ObB ORIGINAL INSPECTED
? £ R 7 1 L M/16 324 ^° ' 1
Beispiel 52
N-(a-Methoxy-ß-phenylpropionyl)-tyrosinol» Ausbeute 61
Schmelzpunkt 139 bis 1410C
Analyse C19H25O4IT:
CHN
ber.: | 69, | 28 | 7 | ,04 | 4, | 25 |
gef.: | 69, | 42 | 6 | ,87 | 4, | 33 |
Beispiel 53
In 50 ml Methanol werden 4,4 g Methyl-N-benzoylphenylalanyltyrosinat
gelöst. Nach der Zugabe von 23 ml 1n Natriumhydroxyd wird die Lösung 1 Std. gerührt. Die .Reaktionsmischung
neutralisiert man mit Chlorwasserstoffsäure, konzentriert
und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert,wobei
man 3,8 g N-Benzoylphenylalanyltyrosin mit Schmelzpunkt
191 bis 1920C in einer Ausbeute von 87 % erhält.
Analyse C25H24°5N2:
C H N
ber.: | 69, | 43 | 5. | 59 | 6 | ,48 | * |
gef.: | 68, | 98 | 5. | 72 | 6 | ,37 |
Beispiel 54
In 150 ml Methanol werden 30 g Methyl-N-(4-methoxybenzoyl)·
phenylalanyltyrosinat gelöst. Nach der Zugabe von 145 ml
1n Natriumhydroxyd wird die Mischung 2 Std. bei 500C gerührt.
Man neutralisiert die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoff säure, konzentriert und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
- 30 - .
609826/1056
M/16 324 2 5 5 7 1 /* 5
• so*
und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 23»9 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin
mit Schmelzpunkt 198 bis 2000C in einer Ausbeute von 82 # erhält.
Analyse C26H26OgH2:
CHN
ber.: | 67 | ,52 | 5, | 67 | 6, | 06 | * |
gef.: | 67 | .17 | 5, | 69 | 5, | 95 | * |
Beispiel 55
In 100 ml einer Mischung aus Chloroform/Tetrahydrofuran (2:1) werden 5*39 g N-Benzoylphenylalanin, 4»64 g Methyltyrosinat-hydrochlorid,
2,02 g Triäthylamin und 2,30 g N-Hydroxysuccinimid gelöst und die Lösung wird mit Eis gekühlt.
Zur kalten Lösung gibt man 4» 12 g N^'-Dicyclohexylearbodiimid.
Die Mischung wird 3 Std. gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Niederschläge
werden durch Filtrieren entfernt und das FiItrat wird konzentriert.
Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und wäscht den Extrakt mit 2 #iger Chlorwasserstoffsäure, 4 tigern
Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet und konzentriert dann zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylaceta't/Petroläther
kristallisiert» wobei man 6,6 g Methyl-N-benzoylphenyl- .
alanyltyrosinat mit Schmelzpunkt 188 bis 1900C in einer
Ausbeute von 74 ί» erhält.
Analyse C26H26°5N2:
C H N
ber.: | 69, | 94 | 5 | ,87 | 6, | 27 |
gef.: | 69, | 56 | 6 | ,01 | 6, | 59 |
Dieser Ester wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 53 hydrolysiert, wobei man N-Benzoylphenylalanyltyrosin erhält.
- 31 609826/ 1 ÜS6
Beispiel 56
In 500 ml einer Mischung aus Chloroform/Tetrahydrofuran (2:1)
werden 29»9 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanin, 23t2 g Methyl
tyrοsinat-hydrοChlorid» 10,1 g Triäthylamin und 11,6 g
N-Hydroxysuccinimid gelöst und mit Eis gekühlt. Zur kalten lösung gibt man 20,6 g N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Mischung
wird 2 Std. gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Niederschläge werden durch
Filtrieren entfernt und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den
Extrakt mit 2 #iger Chlorwasserstoffsäure, 4 tigern Natriumbicarbonat
und Wasser und trocknet und konzentriert dann zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert,
wobei man 35 g Methyl-N-(4-methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinat mit Schmelzpunkt 195 bis 1970C in einer
Ausbeute von 74 i» erhält.
Analyse C27H28°6N2:
C H N
ber.: | 68 | ,05 | 5 | ,92 | 5 | ,88 |
gef.: | 67 | ,84 | 5 | ,92 | 5 | ,57 |
Dieser Ester kann auf dieselbe Weise wie in Beispiel 54
hydrolysiert werden, wobei man N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin
erhält.
Zur lösung von 10 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanin und
100 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,4 g N-Methylmorpholin. Zur
Mischung werden 4,6 g Isobutylchlorcarbonat unter Rühren bei bei -150C zugegeben. Die Mischung wird 30 Min. gerührt, und
man gibt 100 ml einer Mischung aus 7,8 g Methyltyrosinat-
- 32-
609826/1056
M/16 324 2 5 57 H 5
hydrochlorid» 3»4 g Triäthylamin und 100 ml Chloroform hinzu.
Die erhaltene Mischung wird 2 Std. bei -100C und 3 Std.
bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird konzentriert und
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 $iger Chlorwasserstoffsäure» 4 #igem Natriumbicarbonat und Wasser
gewaschen» dann getrocknet und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat, wobei
man 9»9 g Methyl-N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinat
mit Schmelzpunkt 195 bis 1970C in einer Ausbeute von 62 %
erhält.
Analyse C27H28°6N2:
C HN
ber.: | 68, | 05 | 5 | ,92 . | 5, | 88 |
gef.: | 68, | 34 | 5 | ,77 | 5, | 91 |
Dieser Ester kann auf dieselbe Weise wie in Beispiel 54 hydrolysiert werden, wobei man N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin
erhält.
Beispiel 58
In einer Mischung aus 10 ml Wasser und 50 ml Chloroform werden 3.79 g Methylphenylalanyltyrosinat-hydrochlorid und
0,53 g Natriumcarbonat suspendiert. Zur Mischung gibt man tropfenweise 1,75 g 4-Methoxybenzoylchlorid gleichzeitig mit
10 ml Natriumcarbonatlösung (0,75 g) unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Die Mischung wird 2 Std. gerührt und die
Chloroformschicht wird gesammelt. Die Schicht wäscht man mit 5 #iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet und
konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 3.9 g Methyl-N-(4-methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinat
mit Schmelzpunkt 195 bis 1970C
- 33 -
609826/1GÖ6
in einer Ausbeute von 82 $> erhält.
Analyse ^27^28^6^2:
CHN
ber.: | 68 | .05 | 5, | 92 | 5 | ,88 |
gef.: | 68 | ,42 | 6, | 08 | VJl | .74 |
Der Ester wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 54 hydrolysiert · wobei man N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin
erhält.
Beispiel 59
In 20 ml einer 1n Natriumhydroxydlösung werden 3.28 g
Phenylalanyltyrosin gelöst und die Lösung wird mit Eis gekühlt.
Zur kalten Lösung gibt man tropfenweise 1,7 g 4-Methoxybenzoylchlorid und 10 ml 1n Natriumhydroxydlösung
zu. Nachdem man 2 Std. gerührt hat, wird die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Äthylacetat
extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus
Äthylacetat kristallisiert, wobei man 2,6 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin
in einer Ausbeute von 56 ?6 erhält.
Beispiel 60
Zu einer Lösung von 0,9 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyl
tyrosin und 10 ml Äthanol werden 10 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wird mit 1n Natriumhydroxyd auf pH 8
eingestellt und zur Trockene konzentriert. Man erhält Natrium-N-(4-methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinat
in Form eines Pulvers.
- 34 -
609826/1066
Beispiel 61
In 400 ml einer Mischung aus Wasser/lsopropanol (1:1) werden
20 g N-Benzoylphenylalanyltyrosin gelöst und auf 40°C erwärmt.
Zur Lösung gibt man 200 ml Isopropanollösung, die 18,8 g Aluminiumisopropylat enthält, unter Rühren zu. Nachdem
man 1 Std. bei 400C gerührt hat, läßt man die Mischung
über Nacht stehen und zentrifugiert dann. Die überstehende Flüssigkeit wird konzentriert und der Rückstand wird in
Isopropanol gelöst. Die Lösung wird zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wird zur Trockene konzentriert.
Den Rückstand löst man in Isopropanol und gibt Wasser zum Ausfällen zu, wobei man 10 g Aluminium-N-benzoylphenylalanyltyrosin
in Form eines Pulvers mit Schmelzpunkt 287°C (Zersetzung) erhält.
Beispiel 62
In einer Mischung aus 80 ml Äthanol und 30 ml Pyridin werden
6,54 g Methyl-N-(3»4-dimethoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinat gelöst. Zur Lösung gibt man 4»41 g Kalziumehloriddihydrat.
Dann wird die Mischung mit 2,27 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt.
Die erhaltene Mischung wird 3 Std. gerührt und mit 3 zeiger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Nach Zugabe'
von 250 ml Wasser wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert.
Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat
kristallisiert» wobei man 3»82 g N-(3»4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol
erhält.
- 35 -
609826/ 1 Üb 6
kleine Nadeln mit Schmelzpunkt 152 bis 1550C erhält.
Analyse C19H25NOg:
CHN
ber.: 63,14 6,42 3,88
gef.: 63,30 6,29 3,99
- 36 -
609826/1Üb6
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE\\-CONHCHCONHCHCOOHworin IL für Phenyl oder Cycloalkyl steht und die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituentenf insbesondere niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy» Amino oder Nitro, aufweisen kann, R2 Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, A für -CH2O- oder -C^CHCO-niedriges Alkyl)-steht und η die Bedeutungen Null (0) oder eins (1) besitzt, wobei jedoch, wenn R. zusammen mit (A)n für unsubstituiertes Phenyl steht, R« Alkyl darstellt und R-Wasserstoff oder niedriges Alkoxy bedeutet.2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:- 37 -609826/IÜbb'M/16 524 2557U5Ri-(A) -CCNHCHCn2OHworin R1 für Phenyl oder Cycloalkyl steht und die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten, insbesondere niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Amino oder Nitro, aufweisen kann, R2 Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, A für -GH2O- oder -CHgCHCO-niedriges Alkyl)- steht und η die Bedeutungen Null (0) oder eins (1) besitzt, wobei jedoch, wenn R1 zusammen mit (A) für unsubstituiertes Phenyl steht, R2 Alkyl bedeutet» oder ein Salz davon.3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:/
CH2-// ^V OHI X=CONHCHCOMHCHCOOHworin R, für Wasserstoff oder niedriges Alkoxy steht» oder ein Salz davon.4. N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol.5. N-Cyclohexylcarbonyltyrosinol.6. N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol.7. N-(3»4»5-Trimethoxybenzoyl)-tyrosinol.- 38 609826/100 62557H5M/16 3248. N-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol.9. N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol.10. N-(4-Aminobenzoyl)-tyrosinol.11. N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin.12. N-Benzoylphenylalanyltyrosin.13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß An spruch 2f dadurch gekennzeichnet! daß man eine Verbindung der FormelRi-(A)n-CONHCHCOR1*worin R. für Phenyl oder Cycloalkyl steht und die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten, insbesondere niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy» Halogen» Amino oder Nitro, aufweisen kann» R2 Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, A für -CHgO- oder -CH2CH(O-niedriges Alkyl)- steht und η die Bedeutungen Null (0) oder eins (1) besitzt, wobei jedoch, wenn R.. zusammen mit (A) für unsubstituiertes Phenyl steht, R2 Alkyl bedeutet und R. für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy steht, reduziert.14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin-- 39 -609 8 2 6/1ObBm/16 324 255 7 7 45« HO.dung der FormelR1-(A)n-COXmit einer Verbindung der FormelCH2-// ^Y-OR2NH2-CHCH2OKworin IL für Phenyl oder Cycloalkyl steht und die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten, insbesondere niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Halogen, Amino oder Nitro, aufweisen kann, R2 Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, A für -CHpO- oder -CH2CH(0-niedriges Alkyl)- steht und η die Bedeutungen Null (0) oder eins (1) besitzt, wobei jedoch, wenn R^ zusammen mit (A)n für unsubstituiertes Phenyl steht, R2 Alkyl bedeutet und -COX für Carboxyl, Carbonyl- , halogenid, Carbonsäureester oder einen Säureanhydridrest einer Carbonsäure steht, umsetzt.15· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel :NH2CHCOOR5mit einer Verbindung der Formel- 40 -609826/1Üo6M/16 324CH2CONHCHCOX-umsetzt, wobei eine Verbindung der FormelCH2-//CONHCHCONHCHCOORs\>-0Hgebildet wird, und anschließend die Verbindung, in der R-, für Wasserstoff oder niedriges Alkoxy steht» Rrniedriges Alkyl bedeutet und -COX für Carboxyl, Carbonylhalogenid, Carbonsäureester oder einen Säureanhydridrest der Carbonsäure bedeutet, hydrolysiert.16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelCH;/ \\-0HNH, CHCOMIiCHCOOHmit einer Verbindung der FormelCOX- 41 -609826/10b62557H5M/16 324worin IU für Wasserstoff oder niedriges Alkoxy steht und -COX die Bedeutungen Carboxyl» Carbonylhalogenid» Carbonsäureester» Säureanhydridrest einer Carbonsäure bedeutet» umsetzt.17. Arzneimittel» bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder üblichen Hilfsmitteln.- 42 -609826/10b6
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