JPS5811425B2 - ジペプチドルイノセイゾウホウ - Google Patents
ジペプチドルイノセイゾウホウInfo
- Publication number
- JPS5811425B2 JPS5811425B2 JP50041000A JP4100075A JPS5811425B2 JP S5811425 B2 JPS5811425 B2 JP S5811425B2 JP 50041000 A JP50041000 A JP 50041000A JP 4100075 A JP4100075 A JP 4100075A JP S5811425 B2 JPS5811425 B2 JP S5811425B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- tyrosine
- phenylalanyl
- represented
- ulcer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（Ｉ）
（式中Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシ基を、Ｚは水
素原子、アルカリ、アルカリ土類金属或はアルミニウム
原子又は低級アルキル基を意味す。
素原子、アルカリ、アルカリ土類金属或はアルミニウム
原子又は低級アルキル基を意味す。
）で示される新規なジペプチド類に関する。
本発明に係わるジペプチド類は優れた抗消化性潰瘍作用
を呈し、医薬として有用な化合物である。
を呈し、医薬として有用な化合物である。
本発明の目的化合物は、下記反応式で示される方法によ
り製することができる。
り製することができる。
（式中−ＣＯＹはカルボキシル基又は酸ハロゲン化物、
酸無水物などのカルボキシル基の反応性誘導体残基を意
味す。
酸無水物などのカルボキシル基の反応性誘導体残基を意
味す。
）即ち、式（ｎ）で示されるベンゾイル体と式（■）で
示されるフェニルアラニル−チロシン類とを反応させる
ことにより本発明の目的化合物は製される。
示されるフェニルアラニル−チロシン類とを反応させる
ことにより本発明の目的化合物は製される。
この縮合反応に於ては両原料を直接反応させることも可
能であるが、式（■）の化合物に於て置換基−ＣＯＹが
カルボキシル基の場合はジシクロへキシルカルボジイミ
ド又は１−エチル−３−（３，−メチルアミノプロピル
）カルボジイミド等の縮合剤を用いて式（Ｉｌｌ）で示
される他方の原料と反応させるのが好ましい。
能であるが、式（■）の化合物に於て置換基−ＣＯＹが
カルボキシル基の場合はジシクロへキシルカルボジイミ
ド又は１−エチル−３−（３，−メチルアミノプロピル
）カルボジイミド等の縮合剤を用いて式（Ｉｌｌ）で示
される他方の原料と反応させるのが好ましい。
文武（■）の酸ハロゲン化物を適当な脱酸剤の存在下、
適当な溶媒中、式（■）の化合物と反応させても製しう
る。
適当な溶媒中、式（■）の化合物と反応させても製しう
る。
反応は一般に室温で進行するが、所望により適量の冷却
或は加熱して、反応を有利に進行させうる。
或は加熱して、反応を有利に進行させうる。
又縮合剤としては、苛性アルカリ、炭酸アルカリ等の無
機化合物、又はピリジン、トリエチルアミン等の有機第
三級アミン等が挙げられるが、反応を有利に進行させる
ため、これらの脱酸剤は適宜選択して用いられる。
機化合物、又はピリジン、トリエチルアミン等の有機第
三級アミン等が挙げられるが、反応を有利に進行させる
ため、これらの脱酸剤は適宜選択して用いられる。
反応溶媒としては反応に関与しない溶媒、例えばクロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
酢酸エチルなどを挙げることが出来る。
ホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
酢酸エチルなどを挙げることが出来る。
かくして製された式（Ｉ）で示される本願目的化合物は
公知の分離操作、たとえば各種の繁用溶媒による抽出、
洗滌、濃縮等により反応液から単離され、所望により更
に再結晶、クロマトグラフィー等の精製手段により精製
することも可能である。
公知の分離操作、たとえば各種の繁用溶媒による抽出、
洗滌、濃縮等により反応液から単離され、所望により更
に再結晶、クロマトグラフィー等の精製手段により精製
することも可能である。
また目的化合物は通常遊離酸として得られるが、所望に
より例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアル
カリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属塩又はアルミニウム塩などの型で得ることも出
来る。
より例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアル
カリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属塩又はアルミニウム塩などの型で得ることも出
来る。
なお、本発明の目的化合物はいずれも不斉炭素原子が存
在するので光学活性体として分離することも可能である
。
在するので光学活性体として分離することも可能である
。
本発明の目的化合物ジペプチド類は優れた抗消化性潰瘍
作用を呈し医薬として有用な化合物であり、その優れた
抗消化性潰瘍作用は、高木、間部等の酢酸潰瘍法に準拠
した抗潰瘍作用試験等により確認された（ジャパニーズ
・ジャーナル・ファーマコロジイ、１９巻４１８頁（１
９６９）；薬局、２５巻１４５３頁（１９７４）参照）
。
作用を呈し医薬として有用な化合物であり、その優れた
抗消化性潰瘍作用は、高木、間部等の酢酸潰瘍法に準拠
した抗潰瘍作用試験等により確認された（ジャパニーズ
・ジャーナル・ファーマコロジイ、１９巻４１８頁（１
９６９）；薬局、２５巻１４５３頁（１９７４）参照）
。
即ち、一群１０匹のラット（容量系、雄、体重２３０〜
２７０Ｓ’）を２４時間絶食したのち、エーテル麻酔下
に開腹し、胃の莱膜下に１０％酢酸０．０５ｒｒ１１．
を各々注入して実験的胃潰瘍を作成した後、本発明の目
的化合物を１３日間連続経口投与した。
２７０Ｓ’）を２４時間絶食したのち、エーテル麻酔下
に開腹し、胃の莱膜下に１０％酢酸０．０５ｒｒ１１．
を各々注入して実験的胃潰瘍を作成した後、本発明の目
的化合物を１３日間連続経口投与した。
潰瘍作成１５日目に開腹し、胃を摘出、腺胃部に生じた
潰瘍部の長径と短径を計測し、その積をもって潰瘍係数
とした。
潰瘍部の長径と短径を計測し、その積をもって潰瘍係数
とした。
潰瘍係数をもとにして、それぞれ対照群（薬物無処置群
）に対する治癒効果を算出した。
）に対する治癒効果を算出した。
対照として公知の著名な抗潰瘍剤グルタミン（１０００
■／Ｋｑ／日、経口投与）を使用したときの治癒効果を
１００として対比治瘍効果を求めた。
■／Ｋｑ／日、経口投与）を使用したときの治癒効果を
１００として対比治瘍効果を求めた。
また、本発明の目的化合物についてマウスによる急性毒
性試験（経口投与）を行なった結果、ＬＤ５０は４ｇ／
Ｋｇ以上であった。
性試験（経口投与）を行なった結果、ＬＤ５０は４ｇ／
Ｋｇ以上であった。
なお、比較のためグルタミン以外にもチロシンおよび著
名な市販抗潰瘍剤ゲファルナートの治癒効果も対比検討
した。
名な市販抗潰瘍剤ゲファルナートの治癒効果も対比検討
した。
結果は下表の通りであり、本発明の目的化合物が極めて
優れた抗潰瘍作用を有することが明白である。
優れた抗潰瘍作用を有することが明白である。
実施例 １
フェニルアラニル−チロシンメチルエステル塩酸塩３．
７９ｇと炭酸ナトリウム０．５３ｇを水１〇−、クロロ
ホルム５０ｍ１に懸濁し、水冷、攪拌しなから４−メト
キシベンゾイルクロリド１．７５ｆと炭酸ナトリウム０
．７５ｇの水溶液１０ｒｎｌを同時に滴下して２時間攪
拌する。
７９ｇと炭酸ナトリウム０．５３ｇを水１〇−、クロロ
ホルム５０ｍ１に懸濁し、水冷、攪拌しなから４−メト
キシベンゾイルクロリド１．７５ｆと炭酸ナトリウム０
．７５ｇの水溶液１０ｒｎｌを同時に滴下して２時間攪
拌する。
クロロホルム層を分取して５％塩酸、水で洗って乾燥の
のち、溶媒を留去する。
のち、溶媒を留去する。
残渣を酢酸エチルで再結晶してＮ−（４−メトキシベン
ゾイル）−フェニルアラニル−チロシン−メチルエステ
ル３．９１を得る。
ゾイル）−フェニルアラニル−チロシン−メチルエステ
ル３．９１を得る。
収率８２％。
融点１９５〜１９７℃。元素分析 Ｃ２７Ｈ２６０６Ｎ
２として 計算値 Ｃ６８，０５，Ｈ５，９２，Ｎ ５．８８実測
値 Ｃ６８，４２，Ｈ６，０８，Ｎ ５．７４以下実施
例２後段と同様にしてＮ−（４−メトキシベンソイル）
−フェニルアラニル−チロシンを得る。
２として 計算値 Ｃ６８，０５，Ｈ５，９２，Ｎ ５．８８実測
値 Ｃ６８，４２，Ｈ６，０８，Ｎ ５．７４以下実施
例２後段と同様にしてＮ−（４−メトキシベンソイル）
−フェニルアラニル−チロシンを得る。
実施例 ２
フェニルアラニル−チロシン３．２８ｇをＮ−苛性ソー
ダ２０ｍ１にとかして氷冷して、４−メトキシベンゾイ
ルクロリド１．７１とＮ−苛性ソーダ１０ｒｎｌを滴下
して２時間攪拌する。
ダ２０ｍ１にとかして氷冷して、４−メトキシベンゾイ
ルクロリド１．７１とＮ−苛性ソーダ１０ｒｎｌを滴下
して２時間攪拌する。
塩酸で中和して酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル層を
、水洗、乾燥、濃縮する。
、水洗、乾燥、濃縮する。
残渣を酢酸エチルより再結晶しテ、Ｎ−（４−メ）キシ
ベンゾイル）−フェニルアラニル−チロシン２．６ｇｋ
得る。
ベンゾイル）−フェニルアラニル−チロシン２．６ｇｋ
得る。
収率５６係。融点１９８〜２００°ｃ。
元素分析値 Ｃ２６Ｈ２６０６Ｎ２として計算値 Ｃ６
７，５２，Ｈ５，６７、Ｎ ６．０６実測値 Ｃ６７，
１７，Ｈ５，６９，Ｎ ５．９５実施例 ３ フェニルアラニル−チロシン３．２８ｆ？ｋＮ−苛性ソ
ーダ２０ｍ１にとかして氷冷してベンゾイルクロリド１
．４１とＮ−苛性ソーダ１０ｍ１を滴下して２時間攪拌
する。
７，５２，Ｈ５，６７、Ｎ ６．０６実測値 Ｃ６７，
１７，Ｈ５，６９，Ｎ ５．９５実施例 ３ フェニルアラニル−チロシン３．２８ｆ？ｋＮ−苛性ソ
ーダ２０ｍ１にとかして氷冷してベンゾイルクロリド１
．４１とＮ−苛性ソーダ１０ｍ１を滴下して２時間攪拌
する。
以後実施例２と同様にしてＮ−ベンゾイルフェニルアラ
ニル−チロシン２．２Ｐ’！ｒ得る。
ニル−チロシン２．２Ｐ’！ｒ得る。
収率５１％。実施例 ４
Ｎ−（４−メトキンベンゾイル）−フェニルアラニル−
チロシン０．９１をエタノール１０ｍ１にとかし水１０
ｎｌを加える。
チロシン０．９１をエタノール１０ｍ１にとかし水１０
ｎｌを加える。
Ｎ−苛性ソーダを加えてｐＨ８に調整する。
濃縮乾個してす） ＩＪウムＮ−（４−メトキシベンゾ
イル）−フェニルアラニル−チロシンを粉末状に得る。
イル）−フェニルアラニル−チロシンを粉末状に得る。
実施例 ５
Ｎ−ペンソイル−フェニルアラニル−チロシフ２０ｇを
水−イツブロバノール（１：ｌ）４００ｒｎｌにとかし
て、４０°に加熱し、攪拌しながらアルミニウムイソプ
ロポキシド１８．８ｇのイソプロパツール溶液２００ｍ
１を加える。
水−イツブロバノール（１：ｌ）４００ｒｎｌにとかし
て、４０°に加熱し、攪拌しながらアルミニウムイソプ
ロポキシド１８．８ｇのイソプロパツール溶液２００ｍ
１を加える。
４０°で１時間攪拌ののち、一夜放置し、遠心分離を行
い上澄液を濃縮、イソプロパツールにとかして遠心分離
を行い上澄液を濃縮する。
い上澄液を濃縮、イソプロパツールにとかして遠心分離
を行い上澄液を濃縮する。
残渣をインプロパツールにとかして水を加えて、アルミ
ニウムＮ−ベンゾイル−フェニルアラニル−チロシン１
０ｇを粉末として得る。
ニウムＮ−ベンゾイル−フェニルアラニル−チロシン１
０ｇを粉末として得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシ基を、−ＣＯ
Ｙはカルボキシル基又は酸ハロゲン化物、酸無水物など
のカルボキシル基の反応性誘導体残基を意味す。 ）で示される化合物と式（式中Ｚは水素原子、アルカリ
、アルカリ土類金属或はアルミニウム原子又は低級アル
キル基を意味す。 ）で示されるフェニルチロシン類と反応させることを特
徴とする式 （式中Ｒ１及びＺは前記に同じ。 ）で示されるジペプチド類の製法。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50041000A JPS5811425B2 (ja) | 1975-04-04 | 1975-04-04 | ジペプチドルイノセイゾウホウ |
| US05/639,117 US4025644A (en) | 1974-12-18 | 1975-12-09 | Tyrosine derivatives and use |
| CA241,908A CA1047029A (en) | 1974-12-18 | 1975-12-11 | Tyrosine derivatives and process for preparing the same |
| DK571775A DK571775A (da) | 1974-12-18 | 1975-12-16 | Tyrosinderivater og fremgangsmade til deres fremstilling |
| SE7514308A SE410596B (sv) | 1974-12-18 | 1975-12-17 | Analogiforfarande for framstellning av bensoyl-fenylalanyl-tyrosinderivat med terapeutisk verkan |
| FI753577A FI63018C (fi) | 1974-12-18 | 1975-12-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande tyrosinderivat |
| NLAANVRAGE7514765,A NL171577B (nl) | 1974-12-18 | 1975-12-18 | Werkwijze voor het bereiden van een n-gesubstitueerd l-fenylalanyl l-tyrosinederivaat en van een farmaceutisch preparaat met maag- en darmzweren tegengaande werking, dat een dergelijk derivaat bevat. |
| DE19752559928 DE2559928C2 (de) | 1974-12-18 | 1975-12-18 | N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| FR7538895A FR2294694A1 (fr) | 1974-12-18 | 1975-12-18 | Nouveaux derives de tyrosine et procedes de leur preparation |
| PH17889A PH12663A (en) | 1974-12-18 | 1975-12-18 | Tyrosine derivative |
| DE2557145A DE2557145C3 (de) | 1974-12-18 | 1975-12-18 | Tyrosinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| US05/752,511 US4097608A (en) | 1974-12-18 | 1976-12-20 | Anti-ulcerous tyrosine derivatives |
| US05/752,826 US4057629A (en) | 1974-12-18 | 1976-12-20 | Tyrosine derivatives and process for preparing the same |
| ES457895A ES457895A1 (es) | 1975-04-02 | 1977-04-16 | Metodo para preparar derivados de tirosina. |
| DK195277A DK149431C (da) | 1974-12-18 | 1977-05-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-benzoyl-phenylalanyl-tyrosiner eller salte deraf |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50041000A JPS5811425B2 (ja) | 1975-04-04 | 1975-04-04 | ジペプチドルイノセイゾウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS51115440A JPS51115440A (en) | 1976-10-12 |
| JPS5811425B2 true JPS5811425B2 (ja) | 1983-03-02 |
Family
ID=12596131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50041000A Expired JPS5811425B2 (ja) | 1974-12-18 | 1975-04-04 | ジペプチドルイノセイゾウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5811425B2 (ja) |
-
1975
- 1975-04-04 JP JP50041000A patent/JPS5811425B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51115440A (en) | 1976-10-12 |
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