JPH02212459A - 酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等
における脳機能改善剤として有用な新規酸アミド誘導体
又はその塩に関する。

従来の技術 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有す
る化合物が提案されている。その中にあって、コリンエ
ステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改善
作用が見い出されている。

発明が解決しようとする課題 フィゾスチグミンはしかしながら、作用持続時間が短い
、毒性が強い等の欠点を有している。

本発明の目的は脳機能改善作用を有することが知られて
いる公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用持
続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供すること
である。

課題を解決するための− 本発明者らは、コｌ）、、ンエステラーゼ阻害作用を有
する脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力
を重ねた結果、−数式（１） ［式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ１は
置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ３は水素原子
又は低級アルキル基もしくは置換基を有していてもよい
芳香族基を、ｎは３〜７の整数を、Ｒ４は水素原子、低
級アルキル基又はアシル基を、Ａｃｔ式−（ＣＨ＊）７
Ｂ　　（式中、ｅは０．１又は２を示す）又は式−ＣＲ
’＝ＣＲ’−（式中、Ｒ’Ｒ６はそれぞれ、水素原子、
低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル
基を示す。）で表わされる基をＢは置換基を有していて
もよい環状基を示す。但し、Ｂ−Ａ−は式 （式中、Ｘは置換基を示しＣは前記と同意義）を除く。

］で表わされる酸アミド誘導体またはその塩の創製に成
功するとともに、これらの化合物が優れた脳機能改善作
用を示すことを知見し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、式（１）で示される化合物［以下
単に化合物（１）と称することがある。］またはその塩
、それらの製造法及びそれらを含有するコリンエステラ
ーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。

前記式（１）において、Ｒ’、　Ｒ３およびＲ４で示さ
れる低級アルキル基としては、ＣＩ−６のアルキル基（
例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシルなど）があげられる。

前記式（１）において、Ｒ１およびＲ３で示される「置
換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」とし
ては、フェニル基、ナフチル基などがあげられる。

これらの芳香族基の置換基としては、ノ１０ゲン原子（
例、クロル、ブロム、ヨード）、ニトロ、シアノ、ヒド
ロキシ、ｃＩ−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ
２プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ
）、Ｃ，□アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ）、ア
ミノ、モノまたはジＣｌ−４アルキル置換アミノ（例、
メチルアミノ、エチルアミ／、プロピルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ）、　Ｃ、−。アルコキシカ
ルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、インブトキシカルボニル）
、ヒドロキシカルボニル、Ｃ５１アルキルカルボニル（
Ｌメチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボ
ニル。

シクロへキシルカルボニル）、カルバモイル、モノまた
はジＣ３□アルキル置換カルバモイル（例、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル
、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチ
ルカルバモイル）、１−４個の置換基を有していてもよ
いフェニル、ナフチル、フェノ牛シ、ベンゾイル、フェ
ノキシカルボニル、フェニルＣ１１アルキルカルバモイ
ル及びフェニルカルバモイル［それぞれのフェニル基又
はナフチル基における置換基としては、たとえばメチル
、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどのＣＩ
−４アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオ
キシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなどのＣ
Ｉ−４アルコキシ基、クロル、ブロム、ヨードなどのハ
ロゲン原子、水酸基、アミノ、モノまたはジＣＩ−４ア
ルキル置換アミノ、ニトロ＋Ｃ１，４アルコキシカルボ
ニルなどがあげられる。］などがあげられる。

これら芳香族基の置換基の数は１〜３個程度が適当であ
る。

また、Ｒ′で示されるアシル基としては、たとえば、カ
ルボン酸アシル、カルバミン酸アシル、スルホン酸アシ
ル、置換オキシカルボン酸アシルなどがあげられる。

カルボン酸アシルとしては、たとえばアセチル。

プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル。

インブチリル、イソバレリルなどの０１．□、アルキル
カルボニル、ベンゾイル、ナフトイルなどの０７−。

アリールカルボニルなどがあげられる。

カルバミン酸アシルとしては、たとえばカルバモイル、
モノまたはジ置換カルバモイルがあげられ、そのモノま
たはジ置換カルバモイルとしてはメチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、ジプロピルカルバモイルなどのモノまたはジＣ＋
−ａアルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナ
フチルカルバモイルなどの芳香族基カルバモイルなどが
あげられる。

スルホン酸アシルとしては、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルな
どのＣ１，□６アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、ナフタレンスルホニルナトの芳香族スルホニルなど
があげられる。

置換オキシカルボン酸アシルとしては、たとえば、エチ
ルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、第三ブ
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど
Ｃ１１アルキルオキシカルボニル、フェニルオキシカル
ボニル、ベンジルオ・キシカルボニルなど芳香族または
芳香脂肪族オキシカルボニルなどがあげられる。　゛。

Ｒ５，Ｒ４は同一であっても異なっていてもよい。

Ｒ５，Ｒ＠で示される低級アルキル基としては、ｒＲ’
、Ｒ３およびＲ４で示される低級アルキル基」として前
にあげた基があげられる。

Ｒｓ、Ｒｅで示される置換基を有していてもよいフェニ
ル基の置換基及びＢで表わされる置換されていてもよい
環状基の置換基としては、ＣＩ−４アルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、ハロゲン原子
（例えば、クロル、ブロム、ヨード等）、ニトロ、ンア
ノ、ヒドロキシ＋Ｃｌ−４アルコキシ（例えば、メトキ
シ、エトキシ１プロピル４イ牛シ、ブチルオキシ、イソ
プロピルオ牛シ等）、Ｃ１−４アルキルチオ（例えば、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ等）、アミノ、モノまたはジＣｌ−４
アルキル置換アミン（例えば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
７等）、Ｃｌ−４アルキルカルボニルアミノ（例えば、
アセチルアミ／、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ７
等）、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロ
ピルスルホニルアミノ等）、Ｃ，、アルコキシカルボニ
ル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニル、インブトキシカルボニル等）
、ヒドロキ７カルボニル。

Ｃｉ−ｅアルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル、シクロへキ
シルカルボニル等）、カルバモイル、モノまたはジＣ１
−４アルキル置換カルバモイル（例えば、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、
ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチル
カルバモイル等）、Ｃ，−、アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロへキシル
スルホニル等）、１−４個の置換基を有していてもよい
フェニル。

フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル。

フェニルＣ１−、アルキルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、フェニルＣ，−４フルキルカルボニルアミノ
、ベンゾイルアミノ、フェニルＣＩ−４フルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、フェニルＣＩ−４フルキル
スルフイニル、フェニルＣ８−４アルキルスルホニルア
ミノ及びフェニルスルホニルアミノ、（それぞれのフェ
ニル基における置換基としては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどの０１−４ア
ルキル基、クロル、ブロム、ヨードなどのハロゲン原子
、水酸基、ベンジルオキシ、アミン、例えばメチルアミ
ノ、ジメチルアミン等のモノまたはジＣ１−、アルキル
置換アミノ、ニトロ＋Ｃｌ−４アルコキシカルボニルな
どがあげられる。）などがあげられる。

Ｂで表わされる環状基としては、炭素環のみならず、Ｏ
，Ｓ、Ｎ等のへテロ原子を含む複素環も含まれ、又単環
であってもよく又これら炭素環、炭素環、又は両者の縮
合環であってもよい。又これらの環状基の環は飽和であ
っても又不飽和の環状基に結合する炭素原子が共役にな
っている基が好ましい。したがってＡが−ＣＲ５＝ＣＲ
＠−を表し、Ｂとして示される飽和又は不飽和の環状基
に結合しているかあるいは、Ａが−（ＣＨｔ）（７−を
表し、ＱがＯの場合、つまり八が結合手を示す場合、Ｂ
に二重結合が存在していている基が好ましい。

Ｂ−Ａ−で示される基の代表例としては、例えばナフチ
ル基、ピリジル基、キノリニル基、インキノリニル基、
インドリニル基、インドールメチル基。

２．２−ジフェニルビニル基、１．２−ジフェニルビニ
ル基、１−メチル−２−フェニルビニルＬ２−ピリジル
ビニル基、２−フリルビニル基、２−チエニルビニル基
、インデニルＬｌ、２−１ヒドロナフチル基、６，７−
シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテニル基、５，６−
シヒドロキノリニル基または５，６−シヒドロイツキノ
リニル基等があげられる。

前記式（１）で示される化合物の好ましい実施態様を述
べると、Ｒ１としてはメチル、エチル、イソプロピルな
どが好ましく、特にエチルが好ましい。

Ｒ１とじては、無置換あるいは１つ又は２つのメトキシ
、エトキシなどのアルコキシ基で置換されたフェニル基
またはナフチル基が好ましく、特に、フェニル基、２−
メトキシフェニル基、３メトキシフエニル基、２．３−
ジメトキシフェニル基またはナフチル基が好ましい。

Ｒ３としては水素原子が好ましい。

ｎは３，４．５が好ましい。

Ｂ−Ａ−としては、２−ピリジルビニル基、インデニル
基、１１２−ジヒドロナフチル基が好ましく、Ｂの有す
る置換基としては、メチル、エチル。

プロピルなどのＣ１−、アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなどのＣＩ−４アルコキシ、ニトロ。

シアノ、ヒドロ牛シ、クロル、ブロムなどのハロゲン原
子、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣｌ−
４フルキルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ
、エチルスルホニルアミノなどのＣ１−４アルキルスル
ホニルアミノ、置換基を有していてもよいベンゾイルア
ミノ、置換基を有していてもよいフェニルスルホニルア
ミノ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどの
０１−４アルキルスルフイニル、メチルスルホニル、エ
チルスルボニルなどのＣ１，□４アルキルスルホニルな
どが好ましく、特にＣ＋−ａアルコキシ、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン原子、Ｃ，、□Ｊルキルカルポニルアミノ
＋Ｃｌ−４アルキルスルホニルなどが好ましい。

置換基の数は１乃至３個が好ましい。

Ｒ４としては、水素原子またはアセチル基が好ましい。

Ｒｓ、　Ｒ”としては水素原子、フェニル基、あるいは
Ｃ＋−ａアルコ牛シ、ニトロ、シアン、ハロゲン原子。

ＣＩ−、アルキルカルボニルアミノ＋Ｃｌ−４フルキル
スルホニルなどの置換基を１−３個有するフェニル基が
好ましい。

本発明化合物（１）は酸付加塩、とりわけ生理学的に許
容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩と
しては、たとえば無機酸（例、塩酸。

硝酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）、あるいは有機酸（
酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸。

コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）トの塩が
挙げられる。

又、目的化合物（１）中に、−ＣＯＯＲなどの酸性基を
有している場合、目的化合物（１）は、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム。

アンモニア等の無機塩基又は例えばｌ・リエチルアミン
等の有機塩基と塩を形成していてもよい。

次に本発明化合物（１）の製造法について述べる。

以下の製法説明は、目的化合物（１）自体のみならず、
上述したその塩にも適用されるが、以下の説明では単に
化合物（Ｉ）と略称する。

式（ｆｆ） ［式中、２は水酸基またはカルボン酸の反応性基を示し
、他の記号は前記と同意義である。］で表わされる化合
物と、例えば、式（ＩＩＩ）［式中、各記号は前記と同
意義である。］で表わされる化合物またはその塩を反応
させることにより製造することができる。

上記化合物（Ｉｌｌ）は、公知の方法、例えばロクッニ
キ・ケミ−（Ｒｏｃｚ、　Ｃｈｅｍ、　）４３．　１０
８３　（１９６９）、ファルマコ（バビア）エディジオ
ーネ・サイエンティフィ力　（Ｆａｒｍａｃｏ（Ｐａｖ
ｉａ）Ｅｄ、　Ｓｃｉ、）　１２゜５５１（１９５７）
ｆ二記載された方法、またはそれに準じた方法によって
製造することができる。

上記２で表わされるカルボン酸の反応性基としては、ハ
ロゲン原子（例、クロロ、ブロモ、ヨード）、低級（Ｃ
、、）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ。

プロポキシ、ブトキシ）および隣接するカルボニル基と
ともにＮ−ヒドロ亭シジアシルイミドエステル（例、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル。

Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキ
シ−５・−フルボネン−２，３−ジカルボキシイミドエ
ステル）残基を形成し得る基などが挙げられる。

これらの反応は通常、炭化水素系溶媒（例、ペンタン、
ヘキサン、ベンセ石トルエン）、？＼ロゲン化炭化水素
系溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロル
エタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン）１エステル系溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、プロピオン酸メチル）、アミド系溶媒１例、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホノトリアミド）。

ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、冷却下（−１
０’Ｃ−１０’Ｃ）、室温下（１１’ｃ〜４０°Ｃ）、
または加熱下（４ピＣ〜１２０℃）で行うことができ、
反応時間は、通常、１０分〜１２時間である。

また前記化合物（ＩＩ［）は化合物（ＩＩ）に対して１
．０〜３．０当量使用するのが好ましい。さらに本反応
は所望により、例えばＺがヒドロキンの場合はカルボニ
ルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミド、
シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジドな
どの酸活性化剤存在下に、またＺがハロゲンまたは低級
アルコキシの場合は、例えば、ピリジン１４〜ジメチル
アミノピリジン。

トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチレ
ンジアミンテトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、炭酸水素すトリウム炭酸水素カリウム、
炭酸水素−リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸リチウム、水酸化リチウム１水酸化力１ノウム、水
酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存
在下に行うことかできる。

さらにＺが隣接するカルボニル基とともにＮヒドロキシ
ジアシルイミドエステル残基を［する基の場合、好まし
くは、例えば、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、水などの溶媒中で行われる。また本反応
は、必要に応じて前記した有機、無機塩基の存在下に行
われる。

反応温度は、通常、−１０°Ｃ−１１０°Ｃ１好ましく
はＯ′Ｃ〜３０°Ｃであり、反応時間は、通常、５分〜
１２時間、好ま］２（は３０分〜２時間である。

前記原料化合物である式（Ｉｔ）で表わされる化合物の
うち、Ｚがヒドロキ７基である化合物［以下化１（ｎ：
Ｚ＝ヒドロキシ）というように表示する。」、すなわち
、カルボン酸は化合物（ＩＩ　：Ｚ　−低級アルコキ／
）、すなわち、エステル体し公知化合物又は、公知方法
（例えば、コンブト・レングス・ヘブドマダイレ・デス
・シアンセ・デ・アカデミ−・デス−サイエンス：セル
Ｃ・サブルメント（Ｃ，Ｒ，ｌ１ｅｂｄ、　　５ｅａｎ
ｃｅｓ　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、、　　Ｓｅｔ、　　
Ｃ）２ｏ、８７（１９７８）Ｃケミカル・アブストラク
ツ（Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、）８８　：　１３６３４
２にコに記載の方法等）に準じて製造できる化合物］を
、自体公知の方法、例えば、アルカリ金属水酸化物（例
、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
）、アルカリ金属炭酸化合物（例、炭酸カリウム。

炭酸ナトリウム、炭酸リチウム）、鉱酸く例、塩酸。

硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸）、有機
酸（例、酢酸、プロピオン酸、ト・リフルオロ酢酸、モ
ノクロル酢酸、トリクロル酢酸、メタ・ンスルホン酸。

エタンスルポンＭ、ｐ−トルエンスルホン酸）で加水分
解することにより容易に製造することができる。加水分
解に使用する溶媒は、一般的に使用される溶媒ならなん
でもよく、例えば、水、低級（Ｃ，−、）アルカノール
類（例、メタノール、エタノール、プロパノ−・ル、ブ
タノール）、ジオキサン、テトラヒドロフラン　ジメチ
ルホルムアミドなどが好ましい。反応温度は、通常、＝
ｉ０″Ｃ〜１２０°Ｃ程度、好ましくは、。０℃〜８０
℃である。反応温度は、通常、１０分〜２４時間、好ま
しくは３０分〜６時間である。

化合物（１１：Ｚ−ハロゲン）は、化合物（ＩＩ　：Ｚ
　＝ヒドロキシ）、すなわち、カルボン酸を自体公知の
方法、例えば、ハロゲン化剤（例、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、チオニルクロ
リド、チオニルプロミド、スルフリルクロリド、オキザ
リルクロリド、７アヌル酸クロリド王臭化ホウ素、ヨウ
化水素）でハロゲン化することにより製造することがで
きる。ハロゲン化により得られる酸ハライドとしては、
例えば、酸クロリド、酸プロミド、酸フロリド、酸ヨー
ダイトがあげられ、とりわ１ブ、酸クロリド、酸プロミ
ドが好ましい。

前記ハロゲン化は、無溶媒、あるいは、一般的に使用さ
れる溶媒中で行われ、例えば、クロロホルム、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、ベンゼン。

トルエンなどの不活性溶媒が好ましい。

化合ｍ（ｎ　：８−　ｚ　＝　Ｎ−ヒドロキシジアシル
イミドエステル残基）は化合物（ｎ　：Ｚ−ヒドロキシ
）にＮ−ヒドロキシジカルボン酸イミド（例、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド
、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン２，３−ジカルボキ
シイミド）を、ジシクロへキシルカルボジイミド存在下
に自体公知の方法によって反応させて製造することがで
きる。この反応は通常使用される溶媒（例、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル。

水）中で行い、化合物（■・と−Ｚ−Ｎ−ヒト・キシジ
アシルイミドエステル残基）は単離することなく次の反
応に供し得る。その細化合物（ｎ）は、いずれも公知方
法又はそれに準じた方法により製造することができる。

また化合物（１）のうち化合物（＋　：Ｒ’＝　Ｒ”）
［式中、Ｒ４／は水素を除いて前記Ｒ゛と同意義、すな
わちＲ４／は低級アルキル基又はアシル基を示す。］は
例えば、化合物（ｒ：Ｒ’＝Ｈ）に低級アルキル基を導
入するか又はアシル化して製造することができる。

例えば化合物（１：Ｒ’＝Ｈ）と式（■）Ｒ４／−Ｙ　
　　　　（ＩＶ） ［式中、Ｒ４／は水素を除いて前記Ｒ４と同意義で、す
なわちＲ′′’は低級アルキル基又はアシル基を意味し
、ＹはＲ”が低級アルキル基の場合Ｙはハロゲンを、Ｒ
４′がアシル基の場合Ｙはヒドロキシ。

ＯＲ”またはカルボン酸の反応性基を示す。］で表わさ
れる化合物を、自体公知の方法によって反応させること
によっても製造できる。

化合物（１：Ｒ’−Ｈ）と化合物（ＩＶ）の反応におい
ては、溶媒は必ずしも必要としないが、用いる場合は、
通常炭化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジク
ロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭
素）、エーテル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド
系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホノトリアミド）、ジメチルスルホキシドなどの有機溶
媒を用いるのがよい。反応は、−１０°Ｃから２００°
Ｃで行なうことができ、好ましくは０−１２０°Ｃであ
る。反応時間は、通常５分〜１２時間であり、好ましく
は１０分〜６時間である。また通常、前記化合物（■）
は化合物（１：Ｒ’＝Ｈ）に対して当モルないし過剰量
、好ましくは１．１〜１０．０倍モル使用される。また
Ｒ　４／が低級アルキル基でＹがハロゲンの場合、本反
応は所望により例えばビリジ石４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ
エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなど
の有機塩基や、例えば、水素化ナトリウム、金属ナトリ
ウム、カリウムアミド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム。

水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存
在下に行なうことができる。これら塩基は一般に化合物
（１：Ｒ’＝Ｈ）に対して、当モル乃至過剰量好ましく
は１．１〜５倍モル量用いられる。

また、Ｒ４／がアシル基の場合のＹで表わされるカルボ
ン酸の反応性基としてはハロゲン（例、塩素臭素、ヨウ
素）、低級（Ｃ、−、）アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ）および隣接するカルボ
ニル基と共にＮ−ヒドロキシンアフルイミドエステル（
例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒド
ロキシフタル酸イミドエステルＮ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル）を形
成しうる基などが挙げられる。

また、Ｒ４′がアシル基の場合の化合物（１：Ｒ’＝Ｉ
］）と化合物（ＩＶ）との反応も、所望によりＹがヒド
ロキシの場合はカルボニルジイミダゾールジシクロへへ
キシルカルボジイミド、／アノリン酸ジエチル１ジフェ
ニルホスホリルアジドなどの酸活性化側存在下、ＹがＯ
Ｒ”の場合は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などの鉱酸や、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸
、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有
１／ａｆｌｔＪ　ルイはアシル基がＲ４′と同一である
アシルハロゲン化物の存在下に、またＹがハロゲンまた
は低級アルコキシの場合は、例えば、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチ
レンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基
の存在下に行うことができる。

さらにＲ”−Ｙ（ｒＶ）がＮ−ヒドロキシジアシルイミ
ドエステルの場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンクロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、水などの溶媒中
で行われる。また本反応は、所望によりＹがハロゲン又
は低級アルコキシの場合について前記した有機、無機塩
基の存在下に行われる。

」二記の酸活性化剤、酸、ハロゲン化物、塩基の存在下
で反応を行なう場合、いずれも、化合物（１：Ｒ’＝Ｈ
）に対して一般には、当モル量から過剰量、好ましくは
１６１〜５倍モル量用いられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人または
動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に対
し優れた抗健忘作用を示す。

本発明の化合物（１）は、フィゾスチグミンと比較して
、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分
離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙彎作用、
流誕作用、下痢などの末梢神経作用は無いか、もしくは
極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特長を
有する、また経口投与により著効を奏する。

従って本発明化合物（１）は人を含む哺乳動物の脳機能
改善薬として有用である。

本発明の化合物（ｒ）の有用な対象病病名としては、た
とえば老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞
踏病、運動過多病、′８病などが挙げられ、これらの疾
病の予防または治療に用いることができる。

本発明の化合物（１）はたとえば、錠剤、顆粒剤カプセ
ル剤、注射剤、坐剤など種々の剤型でヒトを含む哺乳動
物に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は
対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが、一般的
に成人においては、経口投与の場合、−日ニつき約０．
００１ｍｇ〜１００ＩＣ好ましくは０．０１〜３０ｍｇ
より好ましくは０．３〜ｌ０ｍｇである。

聚呵ｐ僧】 本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用し、
強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従って、た
とえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病などの予防、治療に用いることができ、医薬として有
用なものである。

実−１例 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例に
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴ　Ｌ　Ｃ（ＴｈｉｎＬａｙｅｒ
　　ＣｈｒｏｔａａｔｏｇｒａｐｈＹ＋　　薄層クロマ
トグラフィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察に
おいては、Ｔ　Ｌ　Ｃプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃ
ｋ）社製の６０Ｆ□４を、展開溶媒としてカラムクロマ
トグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてＵＶ検出器を採用した。また、Ｔ　Ｌ　Ｃプレー
ト上のスポットに４８％ＨＢｒを噴霧し、加熱して加水
分解した後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬
を噴霧し、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出
法として併用して目的物を含む溶出分画を確認し、集め
た。特記しない限りカラム用シリカゲルはメルク社製の
キーゼルゲル６０（７０〜２３０メツシユ）を用いた。

尚“常温”あるいは“室温°゛とあるのは通常約５℃か
ら４０℃を意味し、常圧とあるのは、−・気圧近辺を意
味する。

また、特記しない限り％は重量百分率を示す。

参考例１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミン・
２塩酸塩 ２−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ／ブチル］
−１，８−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン・
塩酸塩１１ｇとヒドラジン・１水和物５−のエタノール
１５０ｍ溶液を３０分間加熱還流した。放冷後、沈殿を
除き、減圧で溶媒を留去して得た油状物を室温で一昼夜
放置した。生成した沈殿を除いて得た油状物に３規定塩
酸のエタノール溶ｉ＆２０．５Ｊ１１２を加え、減圧で
溶媒を除いた。残った固体をエタノール−エーテル（１
：１０（Ｖ／Ｖ））から再結晶して融点１００−１０３
℃の無色結晶７．９ｇを得た。

元素分析値　ＣＩ、ＨｚｏＮ　ｔ　’　２８　ＣＩとし
て計算値：　　Ｃ５４，３４Ｈ８，３６Ｎ　１０．５６
実験値：Ｃ５４゜１ｌＨ８゜２１　　Ｎ　１．０．３８
参考例２ 参考例１と同様にして第１表に示す化合物が得られた。

化合 物ｎ 番号 参考例３ 第１表 融点 分子式 ％式％ Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−工チル
ー１．５−ペンタンジアミン 参考例１と同様にして無色油状物を得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、Ｏとして計算値：　　
Ｃ７１，９６Ｈ１，０，４７Ｎ　１１．１９実験値：　
　Ｃ７１，，７９Ｈ１０，３１，Ｎ　１．１．００実施
例１ ３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシーＮ−［５−［
Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］ペンチル
］ナフタレン−２−カルボン酸アミド・塩酸塩 ３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシナフタレ号３の
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−１，５−ペンタンジアミン
０．８ｇおよびトリエチルアミン０゜７ｄを含有するジ
メチルホルムアミド４ｄ溶液に、水冷下、シアノリン酸
ジエチル０．７７ｇを加えた。

水冷下で１時間撹拌した後、水５０ｍ１を加えた。

生成物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した
。残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール−２０：　］　（
Ｖ／Ｖ））にかけ、゛目的物の入った溶液の溶媒を留去
し、３規定塩化水素のエタノール溶液１．２〆を加え、
溶媒を留去して吸湿性の非結晶性粉末１．５ｇを得た。

元素分析値　Ｃｔ７ＨｓｓＮ　ｔｏ　ａ・ＨＣＱとして
計算値：　Ｃ６８，５５Ｈ７，８８Ｎ　５．９２実験値
：　Ｃ６８，５１８７，７３Ｎ　５．８１実施例２ 実施例１と同様にして、第２表に示す化合物が得られた
。

ンー２−カルボン酸０．８５ｇ、参考例２化合物番実施
例３ Ｎ−アセチル−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシ
ーＮ　−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）
アミノ］ペンチル］ナフタレン−２−カルボン酸アミド
・塩酸塩 実施例１の３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシーＮ
−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ
］ペンチル］ナフタレン−２−カルボン酸アミド・塩酸
塩０．２４ｇを無水酢酸３ｍｌに溶かし、ｐ−１ルエン
スルホン酸・１水和物を触媒量加え、８０°Ｃで８時間
加熱かくはんした。成金後、水５０ｄを加えた。生成物
をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン溶液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残っ
た油状物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル−メタノール＝　２０　＋　１　（Ｖ／Ｖ））に
かけ、目的物の入った溶液の溶媒を留去し、３規定塩化
水素のエタノール溶液０．２ｄを加え、溶媒を留去して
非結晶性粉末０．２ｇを得た。

元素分析値　ＣｒｓＨｓａＮ　ｔｏ　−・ＨＣ（ｌとし
て計算値：Ｃ６７，８２Ｈ７，６３Ｎ　５．４４実験値
：　Ｃ６７，４４Ｈ７，５８Ｎ　５．４０実施例４ （Ｅ）−Ｎ−アセチル−Ｎ−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−
（フェニルメチル）アミノコペンチル］−３−（３ピリ
ジル）−２−プロペンアミド・塩酸塩実施例３と同様に
して、吸湿性の非結晶性粉末を得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ３，Ｎ、Ｏ，・ＨＣＱとして計算
値：　Ｃ６７，０４Ｈ７，５０Ｎ　９．７７実験値：　
Ｃ６６，９３Ｈ７，４１Ｎ　９．５２製剤例Ｉ （１）　　３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシーＮ
−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル
）メチルコアミノ］ベンチルコナフタレン−２−カルボ
ン酸アミド・塩酸塩（実施例２−２に従って得た化合物
）　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｇ（２〉　乳糖　
　　　　　　　　　　　　　１９７ｇ（３）　トウモロ
コシ澱粉　　　　　　　　　５０ｇ（４）　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　２ｇ（１）、（２）および
２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和Ｌ、１．５ｇのトウモ
ロコシ澱粉と２５〆の水とから作ったペーストとともに
顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を
加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当たり
（１）０．５ｍｇを含有する直径３ＩｎＩ１１で錠剤２
０００個を製造した。

製剤例２ （１）　　３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシーＮ
−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル
）メチル］アミノ］ペンチル］ナフタレン−２−カルボ
ン酸アミド・塩酸塩（実施例２−２に従って得た化合物
）　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ（２）乳糖　　
　　　　　　　　　　　　１９６ｇ（３）　トウモロコ
シ澱粉　　　　　　　　　５０ｇ（４）　　ステアリン
酸マグネシウム　　　　　２ｇ（１）、（２）および２
０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロコ
シ澱粉と２５．ｗｆの水から作ったペーストとともに顆
粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加
え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当たり（
ｌＮｍｇを含有する直径５１の錠剤２０００個を製造し
た。

［実験例］ 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（ａｃｅ
ｔｙｌ　−［’Ｈ］）−アセチルコリンを使用して検討
した。すなわち、コリンエステラーゼ源として、ｆｉｓ
ｔａｒ　　雄性ラット大脳皮質ホモジネートのＳ１画分
を用い、基質として（ａｃｅｔｙｌ　−［”Ｈコ）−ア
セチルコリンを、また被検体として本発明化合物を添加
し、３０分間インキコベートの後に反応を止め、トルエ
ン系シンナレーターを加えて振とうし、反応により生成
した［３Ｈ］−酢酸をトルエン層に移行させて液体シン
チレーションカウンターで計数することにより、コリン
エステラーゼ活性を求めた。

被検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は５０％阻害
濃度（ＩＣ５ｏ）で表わした。同じ方法によりフィゾス
チグミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を
第３表に示す。

（以下余白） 例えば、化合物２−１は実施例２の化合物番号１を表わ
す。

上記結果から本発明の化合物が優れたアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害活性を示すことがわかる。

代理人　　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾
   ２は置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ＾３は水
   素原子又は低級アルキル基もしくは置換基を有していて
   もよい芳香族基を、ｎは３〜７の整数を、Ｒ＾４は水素
   原子、低級アルキル基又はアシル基を、Ａは式−（ＣＨ
   ＿２）＿ｌ−（式中、ｌは０、１又は２を示す）又は式
   −ＣＲ＾５＝ＣＲ＾６−（式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６はそれ
   ぞれ、水素原子、低級アルキル基又は置換基を有してい
   てもよいフェニル基を示す。）で表わされる基をＢは置
   換基を有していてもよい環状基を示す。但し、Ｂ−Ａ−
   は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｘは置換基を示しｌは前記と同意義）を除く。 ］で表わされる酸アミド誘導体又はその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｚは水酸基またはカルボン酸の反応性基を示し
   、Ｂ、Ａは請求項１記載の通りの意義である。］で表わ
   される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びｎの各記
   号は請求項１に記載した通りの意義を有する。］で表わ
   される化合物またはその塩を反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の各記号は前義の通りである。］で表わされる酸
   アミド誘導体又はその塩を製造するか、又は（Ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の各記号は前義の通りである。］で表わされる化
   合物又はその塩に、低級アルキル基を導入するか、又は
   アシル化をほどこして式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４′は低級アルキル基もしくはアシル基を
   示し、他の各記号は前義の通りである。］で表わされる
   酸アミド誘導体又はその塩を製造することを特徴とする
   請求項１記載の化合物の製造法。 ３、請求項１記載の酸アミド誘導体またはその塩を含有
   することを特徴とするコリンエステラーゼ阻害剤。 ４、脳機能改善剤である請求項３記載の剤。