JP2861274B2 - アミノケトン誘導体 - Google Patents
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- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病
等における脳機能改善剤として有用なアミノケトン誘導
体又はその塩に関する。
等における脳機能改善剤として有用なアミノケトン誘導
体又はその塩に関する。
従来の技術と発明が解決しようとする課題 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有
する化合物が提案されている。その中にあって、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。
する化合物が提案されている。その中にあって、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。
上記の公知コリンエステラーゼ剤であるフィゾスチグ
ミンはしかしながら、作用持続時間が短い、毒性が強い
等の欠点を有している。
ミンはしかしながら、作用持続時間が短い、毒性が強い
等の欠点を有している。
本発明の目的は脳機能改善作用を有することが知られ
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
時間が長く、しかも毒性が弱いコリンエステラーゼ阻害
剤を提供することである。
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
時間が長く、しかも毒性が弱いコリンエステラーゼ阻害
剤を提供することである。
一方、アミノケトン化合物としては、具体的には下式
化合物（１）〜（４）がそれぞれ （１）ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
32,105（1989）（反応副生成物として），（２）特開昭
50−95267（合成中間体として），（３）特開昭47−201
34（中枢神経抑制剤等として），（４）USP3197507（中
枢神経抑制剤等として）に開示されているがいずれもコ
リンエステラーゼ阻害作用，脳機能改善作用についての
記載はない。
化合物（１）〜（４）がそれぞれ （１）ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
32,105（1989）（反応副生成物として），（２）特開昭
50−95267（合成中間体として），（３）特開昭47−201
34（中枢神経抑制剤等として），（４）USP3197507（中
枢神経抑制剤等として）に開示されているがいずれもコ
リンエステラーゼ阻害作用，脳機能改善作用についての
記載はない。
課題を解決するための手段 本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害作用を有する
脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重
ねた結果、式（Ｉ′） ［式中、環Ａ′は置換されていてもよく、環構成へテロ
原子としてO,S,Nの１〜２個を含んでいてもよい５〜８
員環状基を示し、R1′は水素原子又は置換基を有してい
てもよい炭化水素残基を示し、R2′は水素原子又は低級
アルキル基を示し、R3′は置換基を有していてもよい芳
香族基を示し、R4′は水素原子又は低級アルキル基もし
くは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、ｎ′は
２〜７の整数を示す］で表わされるアミノケトン誘導体
又はその塩が優れた脳機能改善作用を示すことを知見
し、さらに式（Ｉ′）で表わされる化合物のうち、従来
文献未掲載の新規化合物については、それら新規化合物
の創製にも成功し、本発明を完成するに至った。
脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重
ねた結果、式（Ｉ′） ［式中、環Ａ′は置換されていてもよく、環構成へテロ
原子としてO,S,Nの１〜２個を含んでいてもよい５〜８
員環状基を示し、R1′は水素原子又は置換基を有してい
てもよい炭化水素残基を示し、R2′は水素原子又は低級
アルキル基を示し、R3′は置換基を有していてもよい芳
香族基を示し、R4′は水素原子又は低級アルキル基もし
くは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、ｎ′は
２〜７の整数を示す］で表わされるアミノケトン誘導体
又はその塩が優れた脳機能改善作用を示すことを知見
し、さらに式（Ｉ′）で表わされる化合物のうち、従来
文献未掲載の新規化合物については、それら新規化合物
の創製にも成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、上記式（Ｉ′）で示される化合
物［以下単に化合物（Ｉ′）と称することがある。］ま
たはその塩、を含有することを特徴とするコリンエステ
ラーゼ阻害剤、および下式（Ｉ）式 ［式中、環Ａは置換されていてもよく、環構成へテロ原
子としてO,S,Nの１〜２個を含んでいてもよい５〜８員
環状基を示し、R1は水素原子又は置換基を有していても
よい炭化水素残基を示し、R2は水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、R3は置換基を有していてもよい芳香族基を
示し、R4は水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基
を有していてもよい芳香族基を示し、ｎは２〜７の整数
を示す。但し、環Ａがベンゼン環でカルボニル基に対し
ｐ位にフッ素原子を有するときはｎは３〜７の整数で、
又環Ａがベンゼン環でカルボニル基に対し、ｐ位,m位に
メトキシ基を有する時R2は炭素数２以上の低級アルキル
基を示す。］で表わされるアミノケトン誘導体［以下単
に化合物（Ｉ）と称することがある。］又はその塩，及
びその製造法に関する。
物［以下単に化合物（Ｉ′）と称することがある。］ま
たはその塩、を含有することを特徴とするコリンエステ
ラーゼ阻害剤、および下式（Ｉ）式 ［式中、環Ａは置換されていてもよく、環構成へテロ原
子としてO,S,Nの１〜２個を含んでいてもよい５〜８員
環状基を示し、R1は水素原子又は置換基を有していても
よい炭化水素残基を示し、R2は水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、R3は置換基を有していてもよい芳香族基を
示し、R4は水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基
を有していてもよい芳香族基を示し、ｎは２〜７の整数
を示す。但し、環Ａがベンゼン環でカルボニル基に対し
ｐ位にフッ素原子を有するときはｎは３〜７の整数で、
又環Ａがベンゼン環でカルボニル基に対し、ｐ位,m位に
メトキシ基を有する時R2は炭素数２以上の低級アルキル
基を示す。］で表わされるアミノケトン誘導体［以下単
に化合物（Ｉ）と称することがある。］又はその塩，及
びその製造法に関する。
前記式（Ｉ）および（Ｉ′）において、R1およびR1′
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素残基」
の「炭化水素残基」としては、たとえば鎖状、環状、飽
和、不飽和さらにはそれらの種々の組み合わせからなる
炭化水素残基があげられる。鎖状飽和炭化水素残基とし
ては、たとえば、直鎖状，分枝状の炭素数１−11のアル
キル基（例、メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,n
−ヘキシルがあげられる。
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素残基」
の「炭化水素残基」としては、たとえば鎖状、環状、飽
和、不飽和さらにはそれらの種々の組み合わせからなる
炭化水素残基があげられる。鎖状飽和炭化水素残基とし
ては、たとえば、直鎖状，分枝状の炭素数１−11のアル
キル基（例、メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,n
−ヘキシルがあげられる。
鎖状不飽和炭化水素残基としては、直鎖状、分枝状の
C2-4のアルケニル（例、ビニール，アリル,2−ブテニー
ル）、C2-4のアルキニル（例、プロパルギル,2−ブチニ
ル）があげられる。
C2-4のアルケニル（例、ビニール，アリル,2−ブテニー
ル）、C2-4のアルキニル（例、プロパルギル,2−ブチニ
ル）があげられる。
環状飽和炭化水素残基としては、炭素数３−７の単環
シクロアルキル（例、シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル）、炭素数８−14の架橋環式飽和炭化水
素（例、ビシクロ［3,2,1］オクト−２−イル，ビシク
ロ［3,3,1］ノナン−２−イル，アダマンタン−１−イ
ル）があげられる。環状不飽和炭化水素残基としては、
フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
シクロアルキル（例、シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル）、炭素数８−14の架橋環式飽和炭化水
素（例、ビシクロ［3,2,1］オクト−２−イル，ビシク
ロ［3,3,1］ノナン−２−イル，アダマンタン−１−イ
ル）があげられる。環状不飽和炭化水素残基としては、
フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
R2，R4，R2′，R4′で示される低級アルキル基として
は、C1-6のアルキル基（例、メチル，エチル,n−プロピ
ル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n
−ペンチル,n−ヘキシルなど）があげられる。
は、C1-6のアルキル基（例、メチル，エチル,n−プロピ
ル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n
−ペンチル,n−ヘキシルなど）があげられる。
R1，R1′で表わされる上記したような鎖状，飽和，鎖
状不飽和及び環状飽和炭化水素残基が有していてもよい
置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フルオロ，
クロル，ブロム，ヨード），ニトロ，シアノ，ヒドロキ
シ，C1-4アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プ
ロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシ
等），C1-4アルキルチオ（例えば、メチルチオ，エチル
チオ，プロピルチオ等），アミノ，モノまたはジC1-4ア
ルキル置換アミノ（例えば、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ
等），C1-4アルキルカルボニルアミノ（例えば、アセチ
ルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ等），
C1-4アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホ
ニルアミノ，エチルスルホニルアミノ等），C1-4アルコ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル等），ヒドロキシ
カルボニル，C1-6アルキルカルボニル（例えば、メチル
カルボニル，エチルカルボニル，プロピルカルボニル
等），カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置換カ
ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル，エチルカル
バモイル，ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル等），C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスル
ホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル等）が
あげられる。
状不飽和及び環状飽和炭化水素残基が有していてもよい
置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フルオロ，
クロル，ブロム，ヨード），ニトロ，シアノ，ヒドロキ
シ，C1-4アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プ
ロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシ
等），C1-4アルキルチオ（例えば、メチルチオ，エチル
チオ，プロピルチオ等），アミノ，モノまたはジC1-4ア
ルキル置換アミノ（例えば、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ
等），C1-4アルキルカルボニルアミノ（例えば、アセチ
ルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ等），
C1-4アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホ
ニルアミノ，エチルスルホニルアミノ等），C1-4アルコ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル等），ヒドロキシ
カルボニル，C1-6アルキルカルボニル（例えば、メチル
カルボニル，エチルカルボニル，プロピルカルボニル
等），カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置換カ
ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル，エチルカル
バモイル，ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル等），C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスル
ホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル等）が
あげられる。
前記式（Ｉ）および（Ｉ′）において、R3，R4および
R3′，R4′で示される「置換基を有していてもよい芳香
族基」の「芳香族基」としては、フェニル基、ナフチル
基などがあげられる。
R3′，R4′で示される「置換基を有していてもよい芳香
族基」の「芳香族基」としては、フェニル基、ナフチル
基などがあげられる。
これらR3，R4，R3′，R4′で表わされる芳香族基の置
換基、およびR1，R1′で表わされる環状不飽和炭化水素
残基の置換基としては、例えば、C1-4アルキル（例え
ば、メチル，エチル，プロピル，ブチル等）、ハロゲン
原子（例、フルオロ、クロル、ブロム、ヨード），ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプ
ロピルオキシ）、C1-4アルキルチオ（例、メチルチオ，
エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチル
チオ）、アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ
（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，
ジメチルアミノ，ジエチルアミノ），C1-4アルキルカル
ボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロピオニル
アミノ，ブチリルアミノ等）、アミノカルボニルオキ
シ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノカルボニルオ
キシ（例、メチルアミノカルボニルオキシ，エチルアミ
ノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカルボニルオキ
シ，ジエチルアミノカルボニルオキシ等）、C1-4アルキ
ルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミ
ノ等）、C1-4アルコキシカルボニル（例、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，
イソブトキシカルボニル），ヒドロキシカルボニル，C
1-6アルキルカルボニル（例、メチルカルボニル，エチ
ルカルボニル，ブチルカルボニル，シクロヘキシルカル
ボニル），カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置
換カルバモイル（例、メチルカルバモイル，エチルカル
バモイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイ
ル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイル
等）、C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホ
ニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，シクロ
ペンチルスルホニル，シクロヘキシルスルホニル等）、
１−４個の置換基を有していてもよいフェニル，ナフチ
ル，フェノキシ，ベンゾイル，フェノキシカルボニル，
フェニルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル，フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ，ベンゾ
イルアミノ，フェニルC1-4アルキルスルホニル，フェニ
ルスルホニル，フェニルC1-4アルキルスルフィニル，フ
ェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ及びフェニルスル
ホニルアミノ［それぞれのフェニル基又はナフチル基に
おける置換基としては、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキル基、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピル
オキシ、ｎ−ブチルルオキシなどのC1-4アルコキシ基，
クロル，ブロム，ヨードなどのハロゲン原子，水酸基，
ベンジルオキシ，アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置
換アミノ，ニトロ，C1-4アルコキシカルボニルなどがあ
げられる。］などがあげられる。
換基、およびR1，R1′で表わされる環状不飽和炭化水素
残基の置換基としては、例えば、C1-4アルキル（例え
ば、メチル，エチル，プロピル，ブチル等）、ハロゲン
原子（例、フルオロ、クロル、ブロム、ヨード），ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプ
ロピルオキシ）、C1-4アルキルチオ（例、メチルチオ，
エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチル
チオ）、アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ
（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，
ジメチルアミノ，ジエチルアミノ），C1-4アルキルカル
ボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロピオニル
アミノ，ブチリルアミノ等）、アミノカルボニルオキ
シ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノカルボニルオ
キシ（例、メチルアミノカルボニルオキシ，エチルアミ
ノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカルボニルオキ
シ，ジエチルアミノカルボニルオキシ等）、C1-4アルキ
ルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミ
ノ等）、C1-4アルコキシカルボニル（例、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，
イソブトキシカルボニル），ヒドロキシカルボニル，C
1-6アルキルカルボニル（例、メチルカルボニル，エチ
ルカルボニル，ブチルカルボニル，シクロヘキシルカル
ボニル），カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置
換カルバモイル（例、メチルカルバモイル，エチルカル
バモイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイ
ル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイル
等）、C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホ
ニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，シクロ
ペンチルスルホニル，シクロヘキシルスルホニル等）、
１−４個の置換基を有していてもよいフェニル，ナフチ
ル，フェノキシ，ベンゾイル，フェノキシカルボニル，
フェニルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル，フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ，ベンゾ
イルアミノ，フェニルC1-4アルキルスルホニル，フェニ
ルスルホニル，フェニルC1-4アルキルスルフィニル，フ
ェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ及びフェニルスル
ホニルアミノ［それぞれのフェニル基又はナフチル基に
おける置換基としては、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキル基、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピル
オキシ、ｎ−ブチルルオキシなどのC1-4アルコキシ基，
クロル，ブロム，ヨードなどのハロゲン原子，水酸基，
ベンジルオキシ，アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置
換アミノ，ニトロ，C1-4アルコキシカルボニルなどがあ
げられる。］などがあげられる。
これら芳香族基の置換基の数は１〜３個程度が適当で
ある。
ある。
前記式（Ｉ）および（Ｉ′）において、環A,A′は炭
素環でも、又環構成ヘテロ原子としてO,S,Nを１〜２個
含む複素環でもよい。又飽和であっても不飽和であって
もよい。環A,A′としては、例えばそれぞれ置換されて
いてもよいベンゼン，ナフタレン，ピリジン，フラン，
チオフェン，キノリン等が挙げられる。
素環でも、又環構成ヘテロ原子としてO,S,Nを１〜２個
含む複素環でもよい。又飽和であっても不飽和であって
もよい。環A,A′としては、例えばそれぞれ置換されて
いてもよいベンゼン，ナフタレン，ピリジン，フラン，
チオフェン，キノリン等が挙げられる。
環A,A′が有していてもよい置換基としては、例えばC
1-4アルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブ
チル等）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロル、
ブロム、ヨード等）、ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，C
1-4アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピ
ルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシ等）、C
1-4アルキルチオ（例えば、メチルチオ，エチルチオ，
プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ等）、ア
ミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ（例えば、
メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ等）、５〜８員環状アミノ
（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，ヘキサメチレンイ
ミノ等）、C1-4アルキルカルボニルアミノ（例えば、ア
セチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ
等）、C1-4アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチル
スルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ、プロピル
スルホニルアミノ等）、C1-4アルコキシカルボニル（例
えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，イソブトキシカルボニル等）、ヒド
ロキシカルボニル，C1-6アルキルカルボニル（例えば、
メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニ
ル，シクロヘキシルカルボニル等）、カルバモイル，モ
ノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイル（例えば、メ
チルカルバモイル，エチルカルバモイル，プロピルカル
バモイル，ブチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，ジブチルカルバモイル等）、C1-6アルキルスルホニ
ル（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プ
ロピルスルホニル，シクロペンチルスルホニル，シクロ
ヘキシルスルホニル等）、１−４個の置換基を有してい
てもよいフェニル，ナフチル，フェノキシ，ベンゾイ
ル，フェノキシカルボニル，フェニルC1-4アルキルカル
バモイル，フェニルカルバモイル，フェニルC1-4アルキ
ルカルボニルアミノ，ベンゾイルアミノ，フェニルC1-4
アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェニルC
1-4アルキルスルフィニル，フェニルC1-4アルキルスル
ホニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノ，（それぞ
れのフェニル基又はナフチル基における置換基として
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
プロピルなどのC1-4アルキル基、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチル
オキシなどのC1-4アルコキシ基、クロル、ブロム、ヨー
ドなどのハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミ
ノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等のモノまた
はジC1-4アルキル置換アミノ，ニトロ，C1-4アルコキシ
カルボニルなどがあげられる。）などがあげられる。こ
れらから選ばれる１〜３個の置換基（この場合同一でも
異なっていてもよい）を環A,A′が有している場合が好
ましい。
1-4アルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブ
チル等）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロル、
ブロム、ヨード等）、ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，C
1-4アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピ
ルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシ等）、C
1-4アルキルチオ（例えば、メチルチオ，エチルチオ，
プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ等）、ア
ミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ（例えば、
メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ等）、５〜８員環状アミノ
（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，ヘキサメチレンイ
ミノ等）、C1-4アルキルカルボニルアミノ（例えば、ア
セチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ
等）、C1-4アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチル
スルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ、プロピル
スルホニルアミノ等）、C1-4アルコキシカルボニル（例
えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，イソブトキシカルボニル等）、ヒド
ロキシカルボニル，C1-6アルキルカルボニル（例えば、
メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニ
ル，シクロヘキシルカルボニル等）、カルバモイル，モ
ノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイル（例えば、メ
チルカルバモイル，エチルカルバモイル，プロピルカル
バモイル，ブチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，ジブチルカルバモイル等）、C1-6アルキルスルホニ
ル（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プ
ロピルスルホニル，シクロペンチルスルホニル，シクロ
ヘキシルスルホニル等）、１−４個の置換基を有してい
てもよいフェニル，ナフチル，フェノキシ，ベンゾイ
ル，フェノキシカルボニル，フェニルC1-4アルキルカル
バモイル，フェニルカルバモイル，フェニルC1-4アルキ
ルカルボニルアミノ，ベンゾイルアミノ，フェニルC1-4
アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，フェニルC
1-4アルキルスルフィニル，フェニルC1-4アルキルスル
ホニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノ，（それぞ
れのフェニル基又はナフチル基における置換基として
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
プロピルなどのC1-4アルキル基、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチル
オキシなどのC1-4アルコキシ基、クロル、ブロム、ヨー
ドなどのハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミ
ノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等のモノまた
はジC1-4アルキル置換アミノ，ニトロ，C1-4アルコキシ
カルボニルなどがあげられる。）などがあげられる。こ
れらから選ばれる１〜３個の置換基（この場合同一でも
異なっていてもよい）を環A,A′が有している場合が好
ましい。
前記式（Ｉ），（Ｉ′）で示される化合物の好ましい
実施態様を以下述べる。R1，R1′としては水素原子が好
ましい。R2，R2′としてはメチル，エチル,i−プロピル
などが好ましく、特にエチルが好ましい。
実施態様を以下述べる。R1，R1′としては水素原子が好
ましい。R2，R2′としてはメチル，エチル,i−プロピル
などが好ましく、特にエチルが好ましい。
R3，R3′としては、無置換あるいは１ないし２個のメ
トキシ，エトキシなどのアルコキシ基で置換されたフェ
ニル基が好ましく、特にフェニル基,2−メトキシフェニ
ル基,3−メトキシフェニル基が好ましい。
トキシ，エトキシなどのアルコキシ基で置換されたフェ
ニル基が好ましく、特にフェニル基,2−メトキシフェニ
ル基,3−メトキシフェニル基が好ましい。
R4，R4′としては水素原子が好ましい。
n,n′は3,4,5が好ましい。
環A,A′としては、置換されていてもよいベンゼン環
が好ましい。
が好ましい。
また環A,A′の置換基としては、上述した基のうち、
特にC1-4アルコキシ，ニトロ，シアノ，ハロゲン原子，
C1-4アルキルカルボニルアミノ，C1-4アルキルスルホニ
ル、５−乃至８−員環状アミノ，モノ−又はジ−C1-4ア
ルキルアミノなどが好ましい。より好ましくはC1-4アル
コキシ，ハロゲン原子及びピロリジノ，ピペリジノであ
る。
特にC1-4アルコキシ，ニトロ，シアノ，ハロゲン原子，
C1-4アルキルカルボニルアミノ，C1-4アルキルスルホニ
ル、５−乃至８−員環状アミノ，モノ−又はジ−C1-4ア
ルキルアミノなどが好ましい。より好ましくはC1-4アル
コキシ，ハロゲン原子及びピロリジノ，ピペリジノであ
る。
本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ′）は酸付加塩、とりわ
け生理学的に許容される酸付加塩を形成していてもよ
く、それらの塩としては、例えば無機酸（例、塩酸，硝
酸，リン酸，臭化水素酸，硫酸）との塩、あるいは有機
酸（酢酸，ギ酸，プロオピオン酸，フマル酸，マレイン
酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，リンゴ酸，蓚酸，安
息香酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸）との
塩が挙げられる。又、目的化合物（Ｉ），（Ｉ′）中
に、−COOHなどの酸性基を有している場合、目的化合物
（Ｉ），（Ｉ′）は、例えば、ナトリウム，カリウム，
カルシウム，マグネシウム，アンモニア等の無機塩基又
は例えばトリエチルアミン等の有機塩基と塩を形成して
いてもよい。
け生理学的に許容される酸付加塩を形成していてもよ
く、それらの塩としては、例えば無機酸（例、塩酸，硝
酸，リン酸，臭化水素酸，硫酸）との塩、あるいは有機
酸（酢酸，ギ酸，プロオピオン酸，フマル酸，マレイン
酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，リンゴ酸，蓚酸，安
息香酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸）との
塩が挙げられる。又、目的化合物（Ｉ），（Ｉ′）中
に、−COOHなどの酸性基を有している場合、目的化合物
（Ｉ），（Ｉ′）は、例えば、ナトリウム，カリウム，
カルシウム，マグネシウム，アンモニア等の無機塩基又
は例えばトリエチルアミン等の有機塩基と塩を形成して
いてもよい。
次に本発明の新規化合物（Ｉ）の製造法について述べ
る。化合物（Ｉ′）は、以下の化合物（Ｉ）の製造法と
同様な方法又は公知方法又はそれらに準じる方法によっ
て製造することができる。
る。化合物（Ｉ′）は、以下の化合物（Ｉ）の製造法と
同様な方法又は公知方法又はそれらに準じる方法によっ
て製造することができる。
以下の製法説明は、目的化合物（Ｉ）自体のみなら
ず、上述したその塩に適用されるが、以下の説明では単
に化合物（Ｉ）と略称する。
ず、上述したその塩に適用されるが、以下の説明では単
に化合物（Ｉ）と略称する。
化合物（Ｉ）は例えば、式（II） ［式中、Ｙは例えばハロゲンあるいはアルキル又はアリ
ール−スルホニルオキシなどの脱離基を示し、R5は低級
アルキル基を示し、他の各記号は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物と、式（III） ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させて得た化合物を、公知の
方法例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（J,Org.Chem.）33,2457（1968）に記載された方
法、またはそれに準じた方法によって加水分解後、脱炭
酸することによって製造することができる。
ール−スルホニルオキシなどの脱離基を示し、R5は低級
アルキル基を示し、他の各記号は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物と、式（III） ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させて得た化合物を、公知の
方法例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（J,Org.Chem.）33,2457（1968）に記載された方
法、またはそれに準じた方法によって加水分解後、脱炭
酸することによって製造することができる。
R5で表わされる低級アルキル基としては、C1-6のアル
キル基（例、メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,n
−ヘキシルなど）があげられる。
キル基（例、メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,n
−ヘキシルなど）があげられる。
Ｙで表わされるアルキル又はアリールスルホニルオキ
シのアルキルとしては例えば、メチル，エチル，プロピ
ルなどのC1-4低級アルキルが、アリールとしては、例え
ば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置換されてい
てもよいフェニルが通常適用される。式（III）で表わ
される化合物の塩としては目的化合物（Ｉ）に関して前
記したような酸付加塩があげられる。化合物（II）と化
合物（III）の反応は溶媒を用いてまたは用いないで行
なわれる、この反応は塩基の存在下または非存在下に行
なわれる。
シのアルキルとしては例えば、メチル，エチル，プロピ
ルなどのC1-4低級アルキルが、アリールとしては、例え
ば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置換されてい
てもよいフェニルが通常適用される。式（III）で表わ
される化合物の塩としては目的化合物（Ｉ）に関して前
記したような酸付加塩があげられる。化合物（II）と化
合物（III）の反応は溶媒を用いてまたは用いないで行
なわれる、この反応は塩基の存在下または非存在下に行
なわれる。
塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，水
素化ナトリウムなどの無機塩基やピリジン,4−ジメチル
アミノピリジン，トリエチルアミンなどの有機塩基があ
げられる。。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたと
えばメタノール，エタノール，プロパノール，イソプロ
パノール,n−ブタノール,t−ブタノールなどの低級アル
コール類，ジオキサン，エーテル，テトラヒドロフラン
などのエーテル類，トルエン，ベンゼン，キシレンなど
の芳香族炭化水素類，ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド，ヘキサメチルホスホノトリアミドなどの
アミド類，酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類な
ど反応の進行を阻害しない溶媒が適宜に使用される。本
反応は冷却下（約０℃〜10℃），室温下（約10℃〜40
℃），あるいは加熱下（約40℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜48時間，好ましくは２
〜16時間である。また使用する化合物（III）の量は、
通常、化合物（II）に対して好ましくは0.3〜5.0倍モル
である。塩基を使用する場合の塩基の使用量は、通常、
化合物（III）に対して、約当モル量から過剰量、好ま
しくは、1.1〜５倍モル量用いられる。さらに本反応は
所望によりヨウ化化合物、たとえばヨウ化ナトリウム，
ヨウ化カリウム，ヨウ化リチウムなどの存在下に行って
もよい。これらのヨウ化合物の存在下で反応を行う場
合、その使用量は、化合物（II）に対し、通常１〜５倍
モル当量で好ましくは1.1〜1.5倍モル量である。
ム，炭酸リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，水
素化ナトリウムなどの無機塩基やピリジン,4−ジメチル
アミノピリジン，トリエチルアミンなどの有機塩基があ
げられる。。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたと
えばメタノール，エタノール，プロパノール，イソプロ
パノール,n−ブタノール,t−ブタノールなどの低級アル
コール類，ジオキサン，エーテル，テトラヒドロフラン
などのエーテル類，トルエン，ベンゼン，キシレンなど
の芳香族炭化水素類，ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド，ヘキサメチルホスホノトリアミドなどの
アミド類，酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類な
ど反応の進行を阻害しない溶媒が適宜に使用される。本
反応は冷却下（約０℃〜10℃），室温下（約10℃〜40
℃），あるいは加熱下（約40℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜48時間，好ましくは２
〜16時間である。また使用する化合物（III）の量は、
通常、化合物（II）に対して好ましくは0.3〜5.0倍モル
である。塩基を使用する場合の塩基の使用量は、通常、
化合物（III）に対して、約当モル量から過剰量、好ま
しくは、1.1〜５倍モル量用いられる。さらに本反応は
所望によりヨウ化化合物、たとえばヨウ化ナトリウム，
ヨウ化カリウム，ヨウ化リチウムなどの存在下に行って
もよい。これらのヨウ化合物の存在下で反応を行う場
合、その使用量は、化合物（II）に対し、通常１〜５倍
モル当量で好ましくは1.1〜1.5倍モル量である。
上記式（II）で表わされる化合物は公知の方法、例え
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J,Org.Chem.）33,2457（1968），39,2637（1974）に
記載された方法、またはそれに準じた方法によって製造
することができる。
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J,Org.Chem.）33,2457（1968），39,2637（1974）に
記載された方法、またはそれに準じた方法によって製造
することができる。
また化合物（Ｉ）は例えば、式（IV） ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物と、式（III）で表わされる化合物またはその塩
を、前述の化合物（II）と化合物（III）の反応と同様
の条件で反応させることによっても製造することができ
る。
化合物と、式（III）で表わされる化合物またはその塩
を、前述の化合物（II）と化合物（III）の反応と同様
の条件で反応させることによっても製造することができ
る。
上記式（IV）で表わされる化合物は公知の方法、例え
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J,Org.Chem.）33,2457（1968），39,2637（1974）に
記載された方法、またはそれに準じた方法によって製造
することができる。
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J,Org.Chem.）33,2457（1968），39,2637（1974）に
記載された方法、またはそれに準じた方法によって製造
することができる。
更に、式（Ｉ）において環Ａが、アミノ,5−乃至８−
員環状アミノ及び／又はモノ−又はジ−アルキルアミノ
で置換されている化合物は、式（Ｖ） ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R6は水素原子又は−CO2R
5（R5は前記と同義）を示し、他の各記号は前記と同義
である］で表わされる化合物と対応するアミンを自体公
知の方法で反応させることによっても製造することがで
きる。
員環状アミノ及び／又はモノ−又はジ−アルキルアミノ
で置換されている化合物は、式（Ｖ） ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R6は水素原子又は−CO2R
5（R5は前記と同義）を示し、他の各記号は前記と同義
である］で表わされる化合物と対応するアミンを自体公
知の方法で反応させることによっても製造することがで
きる。
化合物（Ｉ）は、その他公知方法又はそれに準じる方
法により製造することもできる。
法により製造することもできる。
本発明の化合物（Ｉ），（Ｉ′）は、哺乳動物の中枢
神経系に作用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有
し、人または動物（例えば、マウス）における各種健忘
誘発作用に対し優れた抗健忘作用を示す。
神経系に作用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有
し、人または動物（例えば、マウス）における各種健忘
誘発作用に対し優れた抗健忘作用を示す。
本発明の化合物（Ｉ），（Ｉ′）は、フィゾスチグミ
ンと比較して、中枢神経に対する作用と抹消神経に対す
る作用との分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量
は、痙攣作用，流涎作用，下痢などの抹消神経作用は無
いか、もしくは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒
性が低い特長を有する、また経口投与により著効を奏す
る。
ンと比較して、中枢神経に対する作用と抹消神経に対す
る作用との分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量
は、痙攣作用，流涎作用，下痢などの抹消神経作用は無
いか、もしくは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒
性が低い特長を有する、また経口投与により著効を奏す
る。
従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改善
薬として有用である。
薬として有用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえ
ば老年性痴呆，アルツハイマー病，ハンチントン舞踏
病，運動過多病，躁病などが挙げられ、これらの疾病の
予防または治療に用いることができる。
ば老年性痴呆，アルツハイマー病，ハンチントン舞踏
病，運動過多病，躁病などが挙げられ、これらの疾病の
予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物はたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル
剤，注射剤，坐剤など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類，症状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、一日につき約0.001m
g〜100mg、好ましくは0.01〜30mg,より好ましくは0.3〜
10mgである。
剤，注射剤，坐剤など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類，症状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、一日につき約0.001m
g〜100mg、好ましくは0.01〜30mg,より好ましくは0.3〜
10mgである。
発明の効果 本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従っ
て、たとえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病などの予防、治療に用いることができ、医薬と
しても有用なものである。
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従っ
て、たとえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病などの予防、治療に用いることができ、医薬と
しても有用なものである。
実施例 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer chromatogr
aphy,薄膜クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカラ
ム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル60（70〜23
0メッシュ）を用いた。
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer chromatogr
aphy,薄膜クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカラ
ム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル60（70〜23
0メッシュ）を用いた。
尚“常温”あるいは“室温”とあるのは通常約５℃か
ら40℃を意味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意味す
る。
ら40℃を意味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意味す
る。
また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
参考例１ ７−ブロモ−１−（3,4−ジメトキシフェニル）−１
−オキソヘプタン−２−カルボン酸エチル ３−オキソ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロ
ピオン酸エチル（1.1g）のジメチルホルムアミド（10m
l）溶液に水素化ナトリウム（0.13g）を加え、室温で30
分かくはんした後、1,5−ジブロモペンタン（2.1g）を
加え、さらに２時間かくはんした。水を加えて反応を終
了させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗後ジク
ロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧で溶媒を留去した。残った油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン−酢酸
エチル＝20:（V/V））にかけ、目的物の入った溶液溶媒
を留去して無色油状物1.5gを得る。
−オキソヘプタン−２−カルボン酸エチル ３−オキソ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロ
ピオン酸エチル（1.1g）のジメチルホルムアミド（10m
l）溶液に水素化ナトリウム（0.13g）を加え、室温で30
分かくはんした後、1,5−ジブロモペンタン（2.1g）を
加え、さらに２時間かくはんした。水を加えて反応を終
了させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗後ジク
ロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧で溶媒を留去した。残った油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン−酢酸
エチル＝20:（V/V））にかけ、目的物の入った溶液溶媒
を留去して無色油状物1.5gを得る。
元素分析値 C18H25BrO5として 計算値:C 53.87 Ｈ 6.28 実験値:C 53.92 Ｈ 6.25 参考例２ 参考例１と同様にして、第１表に示す化合物が得られ
た。
た。
実施例１ Ｎ−［７−（3,4−ジメトキシフェニル）−７−オキ
ソヘプチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］アミン・塩酸塩 参考例１の７−ブロオ−１−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−１−オキソヘプタン−２−カルボン酸エチル
（0.35g）とＮ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］アミン（0.29g）のトルエン（8ml）溶液を
12時間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った
油状物をエタノール（3ml）に溶かした後、水酸化カリ
ウム（0.3g）の水（0.5ml）溶液を加え、６時間加熱還
流した。溶媒を減圧で留去した後、水（10ml）を加え
た。生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗した後、ジ
クロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧で留去した。残った油状物をカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/
V））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留去
し、３規定塩化水素のエタノール溶液0.56mlを加え、溶
媒を留去して吸湿性の非結晶性粉末0.3gを得た。
ソヘプチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］アミン・塩酸塩 参考例１の７−ブロオ−１−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−１−オキソヘプタン−２−カルボン酸エチル
（0.35g）とＮ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］アミン（0.29g）のトルエン（8ml）溶液を
12時間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った
油状物をエタノール（3ml）に溶かした後、水酸化カリ
ウム（0.3g）の水（0.5ml）溶液を加え、６時間加熱還
流した。溶媒を減圧で留去した後、水（10ml）を加え
た。生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗した後、ジ
クロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧で留去した。残った油状物をカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/
V））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留去
し、３規定塩化水素のエタノール溶液0.56mlを加え、溶
媒を留去して吸湿性の非結晶性粉末0.3gを得た。
元素分析値 C25H35NO4・HClとして 計算値:C 66.73 Ｈ 8.06 Ｎ 3.11 実験値:C 66.52 Ｈ 7.99 Ｎ 3.05 実施例２ Ｎ−［６−（3,4−ジメトキシフェニル）−６−オキ
ソヘキシル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］アミン・フマル酸塩 実施例１と同様にして、融点111−113℃の無色結晶を
得た。
ソヘキシル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］アミン・フマル酸塩 実施例１と同様にして、融点111−113℃の無色結晶を
得た。
元素分析値 C24H33NO4・C4H4O4として 計算値:C 65.23 Ｈ 7.23 Ｎ 2.72 実験値:C 65.04 Ｈ 7.11 Ｎ 2.64 実施例３ Ｎ−［７−（3,4−ジメトキシフェニル）−７−オキ
ソ−６−フェニルヘプチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２
−メトキシフェニル）メチル］アミン・塩酸塩 参考例２−２の７−ブロモ−１−（3,4−ジメトキシ
フェニル）−１−オキソ−２−フェニルヘプタン（0.8
g）とＮ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］アミン（0.65g）のトルエン（15ml）溶液を16時
間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った油状
物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル
−メタノール＝20:1（V/V））にかけ、目的物の入った
溶液の溶媒を減圧で留去して無色非晶状粉末0.74gを得
た。
ソ−６−フェニルヘプチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２
−メトキシフェニル）メチル］アミン・塩酸塩 参考例２−２の７−ブロモ−１−（3,4−ジメトキシ
フェニル）−１−オキソ−２−フェニルヘプタン（0.8
g）とＮ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］アミン（0.65g）のトルエン（15ml）溶液を16時
間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った油状
物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル
−メタノール＝20:1（V/V））にかけ、目的物の入った
溶液の溶媒を減圧で留去して無色非晶状粉末0.74gを得
た。
元素分析値 C31H39NO4・HClとして 計算値:C 70.77 Ｈ 7.66 Ｎ 2.66 実験値:C 70.59 Ｈ 7.61 Ｎ 2.48 実施例４ 実施例１と同様にして、第２表に示す化合物が得られ
た。
た。
実施例５ Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−［６−
（４−ピロリジノフェニル）−６−オキソヘキシル］ア
ミン・フマル酸塩 実施例４のＮ−エチル−Ｎ−［６−（４−フルオロフ
ェニル）−６−オキソヘキシル］−Ｎ−（フェニルメチ
ル）アミン・フマル酸塩（1.5g）を10％水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶かした後、ジクロロメタンで抽出、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残った油状物
とピロリジン（3ml）を80℃で14時間加熱後、ジクロロ
メタン，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機
層を乾燥後、溶媒を留去して無色針状晶（0.92g）を得
た。この結晶（0.92g）とフマル酸（0.28g）をエタノー
ルに溶解した後、溶媒を留去後、エタノールより再結晶
化し、融点100−102℃無色結晶1.1gを得た。
（４−ピロリジノフェニル）−６−オキソヘキシル］ア
ミン・フマル酸塩 実施例４のＮ−エチル−Ｎ−［６−（４−フルオロフ
ェニル）−６−オキソヘキシル］−Ｎ−（フェニルメチ
ル）アミン・フマル酸塩（1.5g）を10％水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶かした後、ジクロロメタンで抽出、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残った油状物
とピロリジン（3ml）を80℃で14時間加熱後、ジクロロ
メタン，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機
層を乾燥後、溶媒を留去して無色針状晶（0.92g）を得
た。この結晶（0.92g）とフマル酸（0.28g）をエタノー
ルに溶解した後、溶媒を留去後、エタノールより再結晶
化し、融点100−102℃無色結晶1.1gを得た。
元素分析値 C25H34N2O・C4H4O4として 計算値:C 70.42 Ｈ 7.74 Ｎ 5.66 実験値:C 70.32 Ｈ 7.68 Ｎ 5.54 実施例６ Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチ
ル］−Ｎ−［６−（４−ピロリジノフェニル）−６−オ
キソヘキシル］アミン・フマル酸塩 参考例２−３の化合物（0.25g）とＮ−エチル−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］アミン（0.24g）
のトルエン（5ml）溶液を12時間加熱還流した後、溶媒
を減圧で留去した。残った油状物をカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/
V））にかけ、Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］−Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）
−６−オキソ−５−エトキシカルボニルヘキシル］アミ
ンを油状物として得た。得られた油状物とピロリジン
（2ml）を80℃で16時間加熱後、エタノール（3ml）に溶
かした後、水酸化カリウム（0.3g）の水（0.6ml）溶液
を加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した
後、水（10ml）を加え、生成物をジクロロメタンで抽
出、乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残った油状物（0.
17g）とフマル酸（48mg）をメタノールに溶かした後、
溶媒を留去し、エタノールから再結晶化して融点139−1
40℃の無色結晶0.2gを得た。
ル］−Ｎ−［６−（４−ピロリジノフェニル）−６−オ
キソヘキシル］アミン・フマル酸塩 参考例２−３の化合物（0.25g）とＮ−エチル−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］アミン（0.24g）
のトルエン（5ml）溶液を12時間加熱還流した後、溶媒
を減圧で留去した。残った油状物をカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/
V））にかけ、Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］−Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）
−６−オキソ−５−エトキシカルボニルヘキシル］アミ
ンを油状物として得た。得られた油状物とピロリジン
（2ml）を80℃で16時間加熱後、エタノール（3ml）に溶
かした後、水酸化カリウム（0.3g）の水（0.6ml）溶液
を加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した
後、水（10ml）を加え、生成物をジクロロメタンで抽
出、乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残った油状物（0.
17g）とフマル酸（48mg）をメタノールに溶かした後、
溶媒を留去し、エタノールから再結晶化して融点139−1
40℃の無色結晶0.2gを得た。
元素分析値 C26H36N2O2・C4H4O4として 計算値:C 68.68 Ｈ 7.68 Ｎ 5.34 実験値:C 68.64 Ｈ 7.63 Ｎ 5.29 製剤例１ （１） Ｎ−［７−（3,4−ジメトキシフェニル）−７
−オキシヘプチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキ
シフェニル）メチル］アミン・塩酸塩（実施例１に従っ
て得た化合物） 1g （２）乳糖 197g （３）トウモロコシ澱粉 50g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水とから作ったペ
ーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠
剤１錠当たり（１）0.5mgを含有する直径3mmで錠剤2000
個を製造した。
−オキシヘプチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキ
シフェニル）メチル］アミン・塩酸塩（実施例１に従っ
て得た化合物） 1g （２）乳糖 197g （３）トウモロコシ澱粉 50g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水とから作ったペ
ーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠
剤１錠当たり（１）0.5mgを含有する直径3mmで錠剤2000
個を製造した。
（１） Ｎ−［７−（3,4−ジメトキシフェニル）−７
−オキシヘプチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキ
シフェニル）メチル］アミン・塩酸塩（実施例１に従っ
て得た化合物） 2g （２）乳糖 196g （３）トウモロコシ澱粉 50g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり（１）1mgを含有する直径5mmの錠剤2000個を
製造した。
−オキシヘプチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキ
シフェニル）メチル］アミン・塩酸塩（実施例１に従っ
て得た化合物） 2g （２）乳糖 196g （３）トウモロコシ澱粉 50g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり（１）1mgを含有する直径5mmの錠剤2000個を
製造した。
［実験例］ 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（acet
yl−［3H］）−アセチルコリンを使用して検討した。す
なわち、コリンエステラーゼ源として、Wistar雄性ラッ
ト大脳皮質ホモジネートのS1画分を用い、基質として
（acetyl−［3H］）−アセチルコリンを、また被検体と
して本発明化合物を添加し、30分間インキュベートの後
に反応を止め、トルエン系シンチレーターを加えて振と
うし、反応により生成した［3H］−酢酸をトルエン層に
移行させて液体シンチレーションカウンターで計数する
ことにより、コリンエステラーゼ活性を求めた。
yl−［3H］）−アセチルコリンを使用して検討した。す
なわち、コリンエステラーゼ源として、Wistar雄性ラッ
ト大脳皮質ホモジネートのS1画分を用い、基質として
（acetyl−［3H］）−アセチルコリンを、また被検体と
して本発明化合物を添加し、30分間インキュベートの後
に反応を止め、トルエン系シンチレーターを加えて振と
うし、反応により生成した［3H］−酢酸をトルエン層に
移行させて液体シンチレーションカウンターで計数する
ことにより、コリンエステラーゼ活性を求めた。
被検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は50％阻害
濃度（IC50）で表わした。同じ方法によりフィゾスチグ
ミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を第３
表に示す。
濃度（IC50）で表わした。同じ方法によりフィゾスチグ
ミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を第３
表に示す。
上記結果から、本発明化合物はすぐれたコリンエステ
ラーゼ作用を有することがわかる。
ラーゼ作用を有することがわかる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 (56)参考文献 特開 昭61−68466（ＪＰ，Ａ) 特公 昭43−18902（ＪＰ，Ｂ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ. 38，Ｎｏ．４（1982）557−561 薬学雑誌，Ｖｏｌ．89，Ｎｏ．８ （1969）1029−1034 薬学雑誌，Ｖｏｌ．89，Ｎｏ．８ （1969）1045−1047 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 ［式中、環Ａ′は置換基として（１）C1-4アルキル、
（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ、（４）シアノ、
（５）ヒドロキシ、（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4
アルキルチオ、（８）アミノ、（９）モノ−またはジ−
C1-4アルキル置換アミノ、（10）５〜８員環状アミノ、
（11）C1-4アルキルカルボニルアミノ、（12）C1-4アル
キルスルホニルアミノ、（13）C1-4アルコキシカルボニ
ル、（14）ヒドロキシカルボニル、（15）C1-6アルキル
カルボニル、（16）カルバモイル、（17）モノ−または
ジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（18）C1-6アルキ
ルスルホニルまたは（19）C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、
モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロおよ
びC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１〜４
個をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチル、フ
ェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニ
ルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、
フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルア
ミノ、フェニルC1-4アルキルスルホニル、フェニルスル
ホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル、フェニル
C1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニ
ルアミノを有していてもよいベンゼン、ナフタレン、ピ
リジン、フラン、チオフェンまたはキノリン環；R1′は
水素原子、 置換基としてハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、モ
ノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、C1-4アルキル
カルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C
1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C
1-6アルキルカルボニル、カルバモイル、モノ−または
ジ−C1-4アルキル置換カルバモイルまたはC1-6アルキル
スルホニルを有していてもよい（ｉ）直鎖状または分枝
状のC1-11アルキル基、（ii）直鎖状または分枝状のC
2-4アルケニル基、（iii）C2-4アルキニル基、（iv）C
3-7単環シクロアルキル基または（ｖ）C8-14架橋環式飽
和炭化水素基、又は 置換基として（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原
子、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、
（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、
（８）アミノ、（９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置
換アミノ、（10）C1-4アルキルカルボニルアミノ、（1
1）アミノカルボニルオキシ、（12）モノ−またはジ−C
1-4アルキル置換アミノカルボニルオキシ、（13）C1-4
アルキルスルホニルアミノ、（14）C1-4アルコキシカル
ボニル、（15）ヒドロキシカルボニル、（16）C1-6アル
キルカルボニル、（17）カルバモイル、（18）モノ−ま
たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（19）C1-6ア
ルキルスルホニルまたは（20）C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミ
ノ、モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロ
およびC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１
〜４個をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチ
ル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、
フェニルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フェニルC1-4アルキルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル、フ
ェニルC1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルス
ルホニルアミノを有していてもよい（ｉ）フェニル基ま
たは（ii）ナフチル基； R2′は水素原子又はC1-6アルキル基； R3′は置換基として（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲ
ン原子、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキ
シ、（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、
（８）アミノ、（９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置
換アミノ、（10）C1-4アルキルカルボニルアミノ（11）
アミノカルボニルオキシ、（12）モノ−またはジ−C1-4
アルキル置換アミノカルボニルオキシ、（13）C1-4アル
キルスルホニルアミノ、（14）C1-4アルコキシカルボニ
ル、（15）ヒドロキシカルボニル、（16）C1-6アルキル
カルボニル、（17）カルバモイル、（18）モノ−または
ジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（19）C1-6アルキ
ルスルホニルまたは（20）C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、
モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロおよ
びC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１〜４
個をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチル、フ
ェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニ
ルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、
フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルア
ミノ、フェニルC1-4アルキルスルホニル、フェニルスル
ホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル、フェニル
C1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニ
ルアミノを有していてもよい（ｉ）フェニル基または
（ii）ナフチル基； R4′は水素原子、 C1-6アルキル基又は 置換基として（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原
子、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、
（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、
（８）アミノ、（９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置
換アミノ、（10）C1-4アルキルカルボニルアミノ、（1
1）アミノカルボニルオキシ、（12）モノ−またはジ−C
1-4アルキル置換アミノカルボニルオキシ、（13）C1-4
アルキルスルホニルアミノ、（14）C1-4アルコキシカル
ボニル、（15）ヒドロキシカルボニル、（16）C1-6アル
キルカルボニル、（17）カルバモイル、（18）モノ−ま
たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（19）C1-6ア
ルキルスルホニルまたは（20）C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミ
ノ、モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロ
およびC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１
〜４個をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチ
ル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、
フェニルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フェニルC1-4アルキルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル、フ
ェニルC1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルス
ルホニルアミノを有していてもよい（ｉ）フェニル基ま
たは（ii）ナフチル基；および ｎ′は２〜７の整数を示す］で表されるアミノケトン誘
導体又はその塩を含有することを特徴とするコリンエス
テラーゼ阻害剤。 - 【請求項２】環Ａ′が置換基としてC1-4アルコキシ、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン原子、C1-4アルキルカルボニル
アミノ、C1-4アルキルスルホニル、５〜８員環状アミ
ノ、モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノを有して
いてもよいベンゼン環；R1′が水素原子；R2′がメチ
ル、エチル又はｉ−プロピル；R3′が置換基として１〜
２個のC1-4アルコキシを有していてもよいフェニル基；
R4′が水素原子；およびｎ′が3,4又は５である請求項
１記載の剤。 - 【請求項３】式 ［式中、環Ａは置換基として（１）C1-4アルキル、
（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ、（４）シアノ、
（５）ヒドロキシ、（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4
アルキルチオ、（８）アミノ、（９）モノ−またはジ−
C1-4アルキル置換アミノ、（10）５〜８員環状アミノ、
（11）C1-4アルキルカルボニルアミノ、（12）C1-4アル
キルスルホニルアミノ、（13）C1-4アルコキシカルボニ
ル、（14）ヒドロキシカルボニル、（15）C1-6アルキル
カルボニル、（16）カルバモイル、（17）モノ−または
ジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（18）C1-6アルキ
ルスルホニルまたは（19）C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、
モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロおよ
びC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１〜４
個をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチル、フ
ェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニ
ルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、
フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルア
ミノ、フェニルC1-4アルキルスルホニル、フェニルスル
ホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル、フェニル
C1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニ
ルアミノを有していてもよいベンゼン、ナフタレン、ピ
リジン、フラン、チオフェンまたはキノリン環；R1は
水素原子 置換基としてハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、モ
ノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、C1-4アルキル
カルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C
1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C
1-6アルキルカルボニル、カルバモイル、モノ−または
ジ−C1-4アルキル置換カルバモイルまたはC1-6アルキル
スルホニルを有していてもよい（ｉ）直鎖状または分枝
状のC1-11アルキル基、（ii）直鎖状または分枝状のC
2-4アルケニル基、（iii）C2-4アルキニル基、（iv）C
3-7単環シクロアルキル基または（ｖ）C8-14架橋環式飽
和炭化水素基、又は 置換基として（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原
子、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、
（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、
（８）アミノ、（９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置
換アミノ、（10）C1-4アルキルカルボニルアミノ、（1
1）アミノカルボニルオキシ、（12）モノ−またはジ−C
1-4アルキル置換アミノカルボニルオキシ、（13）C1-4
アルキルスルホニルアミノ、（14）C1-4アルコキシカル
ボニル、（15）ヒドロキシカルボニル、（16）C1-6アル
キルカルボニル、（17）カルバモイル、（18）モノ−ま
たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（19）C1-6ア
ルキルスルホニルまたは（20）C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミ
ノ、モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロ
およびC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１
〜４個をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチ
ル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、
フェニルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フェニルC1-4アルキルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル、フ
ェニルC1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルス
ルホニルアミノを有していてもよい（ｉ）フェニル基ま
たは（ii）ナフチル基； R2は水素原子又はC1-6アルキル基； R3は置換基として（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン
原子、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキ
シ、（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、
（８）アミノ、（９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置
換アミノ、（10）C1-4アルキルカルボニルアミノ、（1
1）アミノカルボニルオキシ、（12）モノ−またはジ−C
1-4アルキル置換アミノカルボニルオキシ、（13）C1-4
アルキルスルホニルアミノ、（14）C1-4アルコキシカル
ボニル、（15）ヒドロキシカルボニル、（16）C1-6アル
キルカルボニル、（17）カルバモイル、（18）モノ−ま
たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（19）C1-6ア
ルキルスルホニルまたは（20）C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミ
ノ、モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロ
およびC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１
〜４個をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチ
ル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、
フェニルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フェニルC1-4アルキルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル、フ
ェニルC1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルス
ルホニルアミノを有していてもよい（ｉ）フェニル基ま
たは（ii）ナフチル基； R4は水素原子、 C1-6アルキル基又は 置換基として（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原
子、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、
（６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、
（８）アミノ、（９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置
換アミノ、（10）C1-4アルキルカルボニルアミノ、（1
1）アミノカルボニルオキシ、（12）モノ−またはジ−C
1-4アルキル置換アミノカルボニルオキシ、（13）C1-4
アルキルスルホニルアミノ、（14）C1-4アルコキシカル
ボニル、（15）ヒドロキシカルボニル、（16）C1-6アル
キルカルボニル、（17）カルバモイル、（18）モノ−ま
たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（19）C1-6ア
ルキルスルホニルまたは（20）C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミ
ノ、モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロ
およびC1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１
〜４個をそれぞれ有していてもよいフェニル、ナフチ
ル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、
フェニルC1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フェニルC1-4アルキルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル、フ
ェニルC1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルス
ルホニルアミノを有していてもよい（ｉ）フェニル基ま
たは（ii）ナフチル基；および ｎは２〜７の整数を示す。 但し、環Ａがベンゼン環でカルボニル基に対しｐ位に
フッ素原子を有するとき、ｎは３〜７の整数を示し、 環Ａがベンゼン環でカルボニル基に対し、ｐ位、ｍ位
にメトキシ基を有するとき、R2は炭素数２ないし６のア
ルキル基を示し、 環Ａが置換基としてハロゲン原子、C1-4アルキル基、
C1-3アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはアミノ
基を有するベンゼン環であり、R3が置換基としてハロゲ
ン原子、C1-4アルキル基、C1-3アルコキシ基またはトリ
フルオロメチル基を有するフェニル基であり、R4が水素
原子、C1-3アルキル基またはフェニル基のとき、R1は置
換基としてハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、モノ
−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、C1-4アルキルカ
ルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4
アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-6ア
ルキルカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−C
1-4アルキル置換カルバモイルまたはC1-6アルキルスル
ホニルを有していてもよい（ｉ）直鎖状または分枝状の
C1-11アルキル基、（ii）直鎖状または分枝状のC2-4ア
ルケニル基、（iii）C2-4アルキニル基、（iv）C3-7単
環シクロアルキル基または（ｖ）C8-14架橋環式飽和炭
化水素基を示す。］で表されるアミノケトン誘導体又は
その塩。 - 【請求項４】環Ａが置換基としてC1-4アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン原子、C1-4アルキルカルボニルア
ミノ、C1-4アルキルスルホニル、５〜８員環状アミノ、
モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノを有していて
もよいベンゼン環；R1が水素原子；R2がメチル、エチル
又はｉ−プロピル；R3が置換基として１〜２個のC1-4ア
ルコキシを有していてもよいフェニル基；R4が水素原
子；およびｎが３、４又は５である請求項３記載の化合
物。 - 【請求項５】脳機能改善剤である請求項１記載の剤。
- 【請求項６】式 ［式中、Ｙは脱離基を示し、R5は低級アルキル基を示
し、他の各記号は請求項３記載に記載したとおりの意義
である。］で表される化合物と、式 ［式中の各記号は請求項３記載に記載した意義と同意義
である。］で表される化合物又はその塩と反応させた
後、加水分解後、脱炭酸することを特徴とする請求項３
記載の化合物の製造法。
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-
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