JPS58208270A - α−環状アミノフエニル酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痙作用等を有する、新規で有用なα−環状
アミノフェニル酢酸エステル類に関する。

更に詳しくは、一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、低級アルキル基、トリフルオロメチル基又は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ａ
ｍは低級アルキル基で置換されていてもよい５〜９員の
環状アミン基を意味し、ｍ及びｎはそれぞれ１〜３の整
数を意味するが、その和は３〜５の整数を意味する。但
し、Ａｍがピペリジノ基のとき、ｍが３．ｎが１の場合
を除く。） で表される化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類及び第４級アンモニウム塩類に関する。

式（Ｉ）　の化合物の生理的に許容される第４級−９− アンモニウム塩類は、一般式（白 （式中、Ｒ３はアルキル基又は１〜８個のハロゲン原子
、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基。

低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはメチレンジ
オキシ基で置換されていてもよいフェニルアルキル基を
意味し、Ｘ−は生理的に許容されるアニオンを意味し、
Ｒ１，Ｒ２，Ａｍ　、　ｍ及びｎは前掲に同じものを意
味する。） で表される。

式（Ｉ）　　の化合物、その酸付加塩及び第４級アンモ
ニウム塩は１個以上の不斉炭素原子を有し、また場合に
よっては幾何異性を生ずるので、数種の立体異性体が存
在し得る。本発明にはこれらの立体異性体、それらの混
合物及びラセミ体が包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味
する。

低級アルキル基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状又は分
枝鎖状のものを意味し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルが挙げられるが、メチル、エチルが好
ましい。低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３の直
鎖状又は分枝鎖状のものを意味し、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキン、インプロポキシが挙げられるが、
メトキンが好ましい。Ａｍで表される低級アルキル基で
置換されていてもよい５〜９員の環状アミノ基とは、任
意の位置に低級アルキル基を有していてもよい５〜９員
の環状アミノ基を意味し、例えば１−ピロリジニル、ピ
ペリジノ、メチルピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、
ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノが挙げら
れるが、ピペリジノ。

メチルピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチ
レンイミノが好ましく、特にヘキサメチレンイミノが好
ましい。Ｒ３で表されるアルキル基とは、炭素原子数１
〜６の直鎖状又は分枝鎖状のも　３− のを意味するが、炭素原子数１〜４のものが好ましく、
特に炭素原子数１〜２のものが好ましい。

フェニルアルキル基とは、フェニルで置換された炭素原
子数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し
、例えばベンジル、フェネチルが挙げられる。置換され
たフェニルアルキル基としてハ、例工ばＰ−クロロペン
シル、ｐ−メチルベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、３
，４−メチレンジオキシベンジルが挙げられる。Ｘ−で
表される生理的に許容されるアニオンとは、無機又は有
機の生理的に許容される強酸からプロトンを除くことに
よって形成されるアニオンを意味し、例えばへロゲニド
（例　クロリド、プロミド、ヨーシト）。

低級アルキルスルフェート　（例　メチルスルフェート
、エチルスルフェート）、低級アルキルスルホネート（
例　メタンスルホネート）、置換又は非置換ベンゼンス
ルホネ−）（例　　ベンゼンスルホネート、Ｐ−）ルエ
ンスルホネート）、ニドラードが挙げられるが、特にプ
ロミド、ヨーシトが一５＝ −４＝ 好ましい。

本発明の化合物の内で好適なものは、式（Ｉ）において
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基又はエチル基で
あり、Ａｍがメチル基で置換されていてもよい５〜８員
の環状アミノ基であり、ｍ及びｎがともに２であるか、
又はｍが３、ｎが１の化合物である。特に好適な化合物
は、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎが上記と同じであり、八ｍが
へキサメチレンイミノ基の化合物である。また、第４級
アンモニウム塩類が特に好適であり、なかんず（Ｂ２及
びＲ３がともにメチル基であるか、又は一方がメチル基
、他方がエチル基の化合物が好適である。

式（Ｉ）　の化合物は、例えば一般式（ＩＩ）（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前掲に同じものを意味し、Ｈａ
ｄ、は塩素、臭素、ヨウ素のようなへロゲン原子を意味
する。） で表される化合物又はその酸付加塩と一般式（Ｉ［）　
６− Ｈ−ｈｍ　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｆ）（式
中、Ａｍは前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物とを反応させることにより得られる。

式（Ｈ）　　の化合物と式（ＩＩＩ）　　の化合物との
反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、
ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン。

ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルインブチルケトンのようなジアル
キルケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物等
が挙げられる。

式（Ｉ）　　の化合物は、通常式（ＩＩ）の化合物に対
して等モル量ないしやや過剰量（１，１〜５倍モル量）
使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反
応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容
体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリンのような有機塩基等が挙げられるが、式
（Ｉｌｌ）の化合物を過剰に用いてそれ自体酸受容体を
兼ねさせることもできる。反応温度は通常θ〜１５０　
′Ｃ。

好ましくは２０〜７０′Ｃであり、反応時間は通常５分
〜２４時間である。

式（Ｉ）　　の化合物は常法により単離、精製される。

化合物（Ｉ）　　は、原料化合物の種類１反応及び処理
条件により遊離又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩
は、常法、例えば炭酸アルカリ、アンモニアのような塩
基で処理することにより、遊離の状態に変えることがで
きる。一方、遊離の塩基は、常法により生理的に許容さ
れる各種の無機酸又は有機酸と処理することにより酸付
加塩に導くことができる。塩形成に用いられる無機酸と
しては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸。

　７− リン酸、硝酸、硫酸が、また有機酸としては、例エハク
エ暑シュウ酸、フマール酸、マレイン酸。

乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸
が挙げられる。

式（Ｉ）　　の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有
するのでラセミ体又は立体異性体の混合物の形で得られ
るが、常法により各立体異性体に分離することができる
。

式（白　　で表される第４級アンモニウム塩は、式（Ｉ
）　の化合物と一般式（ＩＶ） Ｒ３，−Ｘ　　　　　　　　　　　（■）（式中、Ｒ３
は前掲に同じものを意味し、Ｘはアニオン成分を意味す
る。） で表される化合物とを反応させることにより得られる。

本反応は、第４級アンモニウム塩製造における常法に従
って実施することができ、両化合物を無溶媒下あるいは
溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トル　８− エン、キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのような
ジアルキルケトン類、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのような低級アルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物等が
挙げられる。

反応温度は、化合物（Ｉ）、化合物（■）１反応溶媒の
種類により異なるが、通常１０〜１８０℃であり、反応
時間は通常１０分〜７２時間である。

本反応において、式（１）　　の化合物に対してほぼ等
モル量の式（■）の化合物を使用すれば、式される。式
（Ｉ）　においてＡｍが７員以上の環状アミ７基の場合
には、式（■）　　の化合物を過剰に用いてｌ１１分の
窒素原子の選択的４級化が起こることが多い。

式（Ｉ）　　の化合物と式（ＩＶ）　　においてＲ３が
Ｒ２とは異なる基である化合物とを反応させる場合には
、２種の第４級アンモニウム塩が約１＝１の割合で生成
する。本明細書ではこれら２種の立体異性体について次
のように定義する。すなわち、Ｒ２とＲ３のうち立体化
学の規則で順位の高い方の基がα−環状アミノフェニル
アセトキシ基に対してトランス配位をとる第４級アンモ
ニウム塩をａ体、他方をβ体と定義する。従って、Ｒ２
、”３がそれぞれメチル基、エチル基であるとき、ＩＨ
−ＮＭＦスペクトルにおいて４級窒素原子に結合するメ
チル基のシグナルが高磁場に認められるものをα体、当
該シグナルがより低磁場に認められるものをβ体と定義
する。

α体とβ体の分離は、例えば高速液体クロマトグラフィ
ーのようなりロマトグラフィーにより行うことができる
。分別結晶の場合には、Ｒ３の種類によって分離の難易
度が異なり、一般的にはＲ３が置換されていてもよいフ
ェニルアルキル基の場合には、比較的容易に２種の異性
体に分離することができるが、Ｒ３がアルキル基の場合
には分離が困難である。

式（Ｘ′）で表される第４級アンモニウム塩はまた、一
般式（Ｖ） （式中、Ｒ１＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｘ−＋　Ｈａｌ　、
　ｍ及びｎは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）　で表される化合
物とを反応させることによっても得られる。本反応は、
式（ＩＩ）　　の化合物と式（ＩＩＩ）　　の化合物と
の反応と同様にして行うことができる。但し、反応溶媒
としては式（Ｖ）　　の化合物を溶解させるものカ好ま
しく、例えばクロロホルム、ジクロルエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトンのようなジアルキルケトン類、
酢酸エチルのようなエステル類、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド又はこれらの混合物等が挙げられる。

１１一 式（白におけるＸ−は常法により他のアニオンに変換す
ることができる。例えば、式（白においてＸがＸ′であ
る化合物を過剰の一般式（Ｍ）Ｍ−Ｘ“　　　　　　　
　　（Ｍ） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、Ｘ′はＸ′と
は異なるアニオン成分を意味する。）で表される化合物
で処理することにより、式（白においてＸがＸ′である
化合物に導くことができる。

本反応は溶媒中で行われ、溶媒としては両化合物を溶解
させるものが好ましく、例えば水、低級アルコール類（
例　　メタノール、エタノール）又ハこれらの混合物が
挙げられる。反応温度は通常室温ないし１００℃である
。

式（１，）　　の化合物の生理的に許容される酸付加塩
及び第４級アンモニウム塩は、場合によっては水和物ま
たは溶媒和物の形で単離される。

式（ＩＩ）　及び式（Ｖ）　　で表される原料化合物は
新規物質で、例えば下記の方法により製造することがで
きる。

１２− （式中、Ｅｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｘ−、Ｈａ］−、ｍ及
びｎは前掲に同じものを意味し、Ｈａｌ’は塩素、臭素
のようなハロゲン原子を意味する。） 式（Ｉ）　　の化合物並びにその生理的に許容される酸
付加塩類及び第４級アンモニウム塩類は、抗アセチルコ
リン性の強い鎮痙作用を有し、しかも散瞳、唾液分泌抑
制、頻脈のような副作用が弱いので鎮痙剤等の医薬とし
て有用である。

以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験の結
果を示す。

鎮痙作用 モルモットより摘出した回腸片を用い、Ｗ、Ｄ、Ｍ。

Ｐａ、ｔｏｎの方法（Ｂｒ、、Ｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　１２　、１１９　（１９５７）　）に準じて試験し
た。経壁刺激（Ｑ、ｌ　ｍ５ｅｃ、　２０　Ｖ　＋５　
Ｈｚ　　１２８ｆｌｌＯ）による収縮を５０％抑制する
試験化合物の濃度（ＩＤω）を算出した。試験結果を表
１に示す。

表１　鎮痙作用 ＊　実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

式（１）　　の化合物並びにその生理的に許容される酸
付加塩類及び第４級アンモニウム塩類は通常、製剤用担
体と混合して調製した製剤の形で経口的。

非経口的あるいは直腸的に投与される。式（Ｉ）の化合
物並びにその生理的に許容される酸付加塩類及び第４級
アンモニウム塩類の臨床投与量は、化合物の種類、投与
方法、患者の症状・年令等により異なるが、００５〜４
０　ｍ９７ｋｑ１日、好ましくは０１〜２０１ｋＱ／日
である。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・ス
ペクトル、■Ｒスペクトル。

ＮＭＲスペクトル等により行った。融点の後のカッコ内
の溶媒は再結晶溶媒を表す。

参考例１ ニルアセテート １−メチル−４−ヒドロキシピペリジン８．１ｇ１５− をトルエン４０ｒｎｅに溶解し、水冷下α−クロロフェ
ニルアセチルクロリド３，８ｇのトルエンｌＱ＋ｎｅ溶
液を滴下する。反応混合物を室温で１６時間、更に７０
℃で３０分攪拌した後、１０％塩酸で抽出する。水層を
炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、トルエンで抽出する
。トルエン層を水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
後、減圧下に濃縮して油状の目的物５．２９を得た。

参考例２ １−エチル−３−ヒドロキシピペリジンとα−クロロフ
ェニルアセチルクロリドを用い、参考例１と同様に反応
・処理して油状の目的物を得た。

参考例３ １７− １６− メチルスルフェート９．６ｇのアセトニトリル４００　
ｍｅ　溶液にα−クロロフェニルアセチルクロリド８．
８Ｌｉを加え、４時間加熱還流する。不溶物を濾去後、
濾液を減圧濃縮し、残漬をジエチルエーテルで洗浄した
後アセトンで抽出する。アセトン抽出部を濃縮して油状
の目的物１．９ｇを得た。

実施例１ １−メチル−４−ピペリジル　α−クロロフェニルアセ
テート８．７４ｇのクロロホルム２２ｍｅ溶液にヘキサ
メチレンイミン４Ｌｉを加え、室温で１６時間攪拌した
のち減圧下に濃縮乾固する。残渣をトルエンに溶解し１
０％塩酸で抽出、水層を炭酸ナトリウムでアルカリ性と
した後クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムテ乾燥後、濃縮して油状の１−メチル−
４−ピペリジル　α−ヘキサメメチンイミノフェニル″
アセテート８．、９７　ｇを得た。

氷晶をジエチルエーテル８０ｍｅに溶解し、塩酸のエタ
ノール溶液を加え、生じる沈殿を濾取し、アセトンとエ
タノールの混液から再結晶して目的物１．８９を得た。

融点２００〜２０１実施例２〜５ 対応するα−クロロフェニル酢酸エステル類ト環状アミ
ンを用い、実施例１と同様に反応・処理し、必要に応じ
て常法により酸付加塩を生成させて表２に示す化合物を
得た。

＊　Ａ：エタノール、Ｅニジエチルエーテル、ＡＣ：ア
セトン実施例６ セテート １−メチル−４−ヒドロキシピペリジン７ｇをトルエン
２０ｍｅに溶解し、水冷下α−クロロ−３゜４−メチレ
ンジオキシフェニルアセチルクロリド５ｇのトルエン１
０ｍｅ溶液を攪拌しながら滴下し、滴下後更に３時間攪
拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残漬にクロロホルム
２０ｍｅを加え、室温で攪拌しながらヘキサメチレンイ
ミン１７．７９を加えた後、更に１５時間攪拌する。反
応液を減圧下に濃縮し、残渣に５％炭酸す）　ＩＪウム
水溶液を加え、トルエンで抽出する。トルエン層を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し
て油状の目的物４ｇを得た。

実施例７〜１１ 実施例６におけるα−クロロ−３，４−メチレンジオキ
シフェニルアセチルクロリドの代わりに対−１９二 応ずルα−クロロフェニルアセチルクロリド類を用い、
実施例６と同様に反応・処理して表８に示す化合物を油
状物質として得た。

実施例１２ 工 １−メチル−４−ピペリジル　α−へキサメチレンイミ
ノフェニルアセテート６．６ｇのアセトン１００ｄ溶液
にヨウ化メチル３．１９を加えく室温で１７時間攪拌す
る。反応液を減圧下に濃縮乾固−２０＝ し、残漬をアセトンから再結晶して目的物５．７ｇを得
た。融点１９５〜１９７℃ 実施例１８〜１６ 対応するα−環状アミノフェニル酢酸エステル類と表４
に示す化合物Ｒ３Ｘを用い、実施例１２と同様に反応・
処理して表４に示す化合物を得た。

実施例１７ ノー３，４−メチレンジオキシフェニルアセトキシ）１
−メチル−４−ピペリジル　α−へキサメチレンイミノ
−３，４−メチレンジオキシフェニルアセテート２ｇを
アセトン２０ｒｎＩ！に溶解し、ヨウ化メチル０．９１
ｇを加え、室温で３時間攪拌する。

反応液にジエチルエーテルを加え、生じる沈殿を濾取し
、アセトンとジエチルエーテルの混液がら再結晶して目
的物１．２５ｇを得た。

融点１８４〜１８８℃ 実施例１８〜２２ 対応スる１−メチル−４−ピペリジル　α−へキサメチ
レンイミノフェニルアセテート類とヨウ化メチルを用い
、実施例１７と同様に反応・処理して表５に示す化合物
を得た。

＊　ＣＨ：クロロホルム 実施例２３ １−メチル−４−ピペリジル　α−へキサメチレンイミ
ノフェニルアセテート２ｇのアセトン２０ｍｅ　溶液に
ベンジルプロミド１ｇを加え、２時間加熱還流する。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、残漬をテトラヒドロフラン
から再結晶してα体の目的物を得た。融点１７４〜１７
５℃ 実施例２４ １−メチル−４−ピペリジル　α−ヘキサメチレンイミ
ノフェニルアセテートと８，４−メチレンジオキシベン
ジルプロミドとを実施例２３と同様に反応・処理して目
的物を得た。

融点１２０〜１２６℃（アセトン／ジエチルエーテル）
実施例２５ ルスルフエート １．１−ジメチル−４−（α−クロロフェニルアセトキ
シ）ヒヘリジニウム　メチルスルフェート１．７９のア
セトン５０ｍｅ溶液に４−メチルピペリジン１．７ｇを
加え、室温で１５時間攪拌する。不溶物を濾去後、濾液
を減圧濃縮し、残漬をエタノールとジイソプロピルエー
テルの混液から再結晶して２５− 目的物０．７９を得た。融点１５０〜１５５℃特許出願
人　　大日本製薬株式会社 代理人　坪井有四部 ２６− 第１頁の続き ０発　明　者　成戸俊介 生駒束あすか野北２丁目７番１８ 号　　　′ ０発　明　者　水田泰之 西宮市甲子園七番町６番６−５０ ４号 ０発　明　者　門河敏明 枚方市岡南町４番３号 ０発　明　者　河島勝良 神戸市須磨区永楽町３丁目７番 ２１号 ６１４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、”］は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
   、低級アルキル基、トリフルオロメチル基又は低級アル
   コキシ基を意味し、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、Ａ
   ｍは低級アルキル基で置換されていてもよい５〜９員の
   環状アミ７基を意味し、ｍ及びｎはそれぞれ１〜３の整
   数を意味するが、その和は８〜５の整数を意味する。但
   し、Ａｍ　がピペリジ７基のとき、ｍが３．ｎが１の場
   合を除く。） で表される化合物並びにその生理的に許容される　１− 酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類。