JPS5835177A - ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類 - Google Patents
２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類Info
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- JPS5835177A JPS5835177A JP56134600A JP13460081A JPS5835177A JP S5835177 A JPS5835177 A JP S5835177A JP 56134600 A JP56134600 A JP 56134600A JP 13460081 A JP13460081 A JP 13460081A JP S5835177 A JPS5835177 A JP S5835177A
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- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、鎮痙作用等を有する、新規で有用な２−環状
アミノ−２−（１，２−ベンズインキサシ−ルー３−イ
ル）酢酸エステル類に関する。更に詳しくは、一般察（
１） 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、低級ア、ルキル基、トリフルオロメチル基または低級
アルコキシ基を意味し、Ａｍは低級アルキル基で置換さ
れていてもよい５〜９員の環状アミン基を意味し、Ｙは
−（ＣＨ２）ｍ？Ｈ，（ＣＨ２）。Ｎ４ａ。
アミノ−２−（１，２−ベンズインキサシ−ルー３−イ
ル）酢酸エステル類に関する。更に詳しくは、一般察（
１） 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、低級ア、ルキル基、トリフルオロメチル基または低級
アルコキシ基を意味し、Ａｍは低級アルキル基で置換さ
れていてもよい５〜９員の環状アミン基を意味し、Ｙは
−（ＣＨ２）ｍ？Ｈ，（ＣＨ２）。Ｎ４ａ。
Ｒ２
素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３およびＲ４
は同一または異なって低級アルキル基を意味するか、あ
るいは隣接する窒素原子とともに複素環基を形成し、Ｒ
５は低級アルキル基を意味し、ｍおよびｎはそれぞれＯ
〜３の整数を意味するが、その和は１〜４の整数を意味
し、ｑおよびｒはそれぞれ１〜３の整数を意味するが、
その１０は３〜５の整数を意味する。〕で表わされる化
合物並びにその生理的に許容される酸付加塩類および第
４級アンモニウム塩類に関する。
は同一または異なって低級アルキル基を意味するか、あ
るいは隣接する窒素原子とともに複素環基を形成し、Ｒ
５は低級アルキル基を意味し、ｍおよびｎはそれぞれＯ
〜３の整数を意味するが、その和は１〜４の整数を意味
し、ｑおよびｒはそれぞれ１〜３の整数を意味するが、
その１０は３〜５の整数を意味する。〕で表わされる化
合物並びにその生理的に許容される酸付加塩類および第
４級アンモニウム塩類に関する。
式（＋）の化合物の生理的に許容される第４級アンモニ
ウム塩類は、一般式（１’）。
ウム塩類は、一般式（１’）。
キル基または１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、
トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基もしくはメチレンジオキシ基で置換されていてもよ
いフェニルアルキル基を意味し、Ｘ−は生理的に許容さ
れるアニオンを意味し、Ｒｔ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５
，Ａｍ、ｍ、ｎ。
トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基もしくはメチレンジオキシ基で置換されていてもよ
いフェニルアルキル基を意味し、Ｘ−は生理的に許容さ
れるアニオンを意味し、Ｒｔ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５
，Ａｍ、ｍ、ｎ。
ｑおよびｒは前掲に同じものを意味する。〕で表わされ
る。
る。
式（１）の化合物、その酸付加塩および第４級アンモニ
ウム塩は１個以上の不斉炭素原子を有し、また場合によ
っては幾何異性を生ずるので、数種の立体異性体が存在
し得る。本発明にはこれらの立体異性体、それらの混合
物およびラセミ体が包含される。
ウム塩は１個以上の不斉炭素原子を有し、また場合によ
っては幾何異性を生ずるので、数種の立体異性体が存在
し得る。本発明にはこれらの立体異性体、それらの混合
物およびラセミ体が包含される。
本明細書における用語を以下に説明する。ハロゲン原子
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素をｒする。低級アル
キル基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状または分枝鎖状
のものを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ンプロビルがあげられるが、メチル、エチルが好ましい
。低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状ま
たは分枝鎖状のものを意味し、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、インプロポキシがあげられるが、メト
キシが好ましい。Ａｍで表わされる低級アルキル基で置
換されていてもよい５〜９員の環状アミン基とは、任意
の位置に低級アルキル基を有していてもよい５〜９員の
環状アミン基を意味しＪ例えば１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、メチルピペリジノ、−＼キサメチレンイミノ、
ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノがあげら
れるが、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ヘキサメチレ
ンイミノ、ヘプタメチレンイミノが好ましく、特にヘキ
サメチレンイミノが好ましい。Ｒ３およびＲ４が隣接す
る窒素原子とともに形成する複素環基とは、更に１個の
酸素原子またはイオウ原子を有していてもよい５〜７員
の複素環基を意味し、例えば１−ピロリジニル、ピペリ
ジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チオモルホ
リノが、ｓｆｆられる。Ｒ６で表わされるアルキル基と
は、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のものを
意味するが、炭素原子数１〜４のものが好ましく、特に
炭素原子数１〜２のものが好ましい。フェニルアルキル
基とは、フェニル基で置換された炭素原子数１〜３の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばベン
ジル、フェネチルがあげられる。置換されたフェニルア
ルキル基としては、例えＩｄｐ−クロロベンジル、ｐ−
メチルベンジル。
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素をｒする。低級アル
キル基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状または分枝鎖状
のものを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ンプロビルがあげられるが、メチル、エチルが好ましい
。低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状ま
たは分枝鎖状のものを意味し、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、インプロポキシがあげられるが、メト
キシが好ましい。Ａｍで表わされる低級アルキル基で置
換されていてもよい５〜９員の環状アミン基とは、任意
の位置に低級アルキル基を有していてもよい５〜９員の
環状アミン基を意味しＪ例えば１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、メチルピペリジノ、−＼キサメチレンイミノ、
ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノがあげら
れるが、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ヘキサメチレ
ンイミノ、ヘプタメチレンイミノが好ましく、特にヘキ
サメチレンイミノが好ましい。Ｒ３およびＲ４が隣接す
る窒素原子とともに形成する複素環基とは、更に１個の
酸素原子またはイオウ原子を有していてもよい５〜７員
の複素環基を意味し、例えば１−ピロリジニル、ピペリ
ジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チオモルホ
リノが、ｓｆｆられる。Ｒ６で表わされるアルキル基と
は、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のものを
意味するが、炭素原子数１〜４のものが好ましく、特に
炭素原子数１〜２のものが好ましい。フェニルアルキル
基とは、フェニル基で置換された炭素原子数１〜３の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばベン
ジル、フェネチルがあげられる。置換されたフェニルア
ルキル基としては、例えＩｄｐ−クロロベンジル、ｐ−
メチルベンジル。
ｐ−メトキシベンジル、３，４−メチレンジオキシベン
ジルがあげられる。Ｘ−で表わされる生理的に許容され
るアニオンとは、無機または有機の生理的に許容される
強酸からプロトンを除くことによって形成されるアニオ
ンを意味し、例えばハロゲ。
ジルがあげられる。Ｘ−で表わされる生理的に許容され
るアニオンとは、無機または有機の生理的に許容される
強酸からプロトンを除くことによって形成されるアニオ
ンを意味し、例えばハロゲ。
ニド（例 クロリド、プロミド、ヨーシト）、低級アル
キルスルフェート（例 メチルスルフェート、エチル
スルフェート）、低級アルキルスルホネート（例 メタ
ンスルホネート）、置換ま、たけ非置換ベンゼンスルホ
ネート（例 ベンゼンスルホネート、７）”）ルエン
スルホネート）、ニトラ−トがあげられるが、特にプロ
ミド、ヨーシトが好ましい。
キルスルフェート（例 メチルスルフェート、エチル
スルフェート）、低級アルキルスルホネート（例 メタ
ンスルホネート）、置換ま、たけ非置換ベンゼンスルホ
ネート（例 ベンゼンスルホネート、７）”）ルエン
スルホネート）、ニトラ−トがあげられるが、特にプロ
ミド、ヨーシトが好ましい。
本発明の化合物の内で好適なものは、式（＋３において
Ｒ１が水素原子または５もしくは６位のハロゲン原子で
あり、Ａｍがメチル基で置換されていてもよい５〜８員
の環状アミン基であり、ｑおよびｒがともに２であるか
、またはｑが３、ｒが１であり、Ｒ５７５”メチル基ま
たはエチル基の化合物である。特に好適な化合物は、Ｒ
１、ｑ 、 ｒおよびＲ５が上記と同じであり、Ａｍが
へキサメチレンイミノ基の化合物である。また、第４級
アンモニウム塩類が特に好適であり、なかんず（Ｒｓお
よびＲ６がともにメチル基であるか、または一方がメチ
ル基、他方がエチル基の化合物が好適である０ 式（＋）の化合物は、例えば一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ
１およびＹは前掲に同じものを意味し、Ｈａｌは塩素、
臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を意味する。） で表わされる化合物またはその酸付加塩と一般式（） ％式％（［） （式中、触は前掲に同じものを意味する。）で表わされ
る化合物とを反応させることにより得られる。
Ｒ１が水素原子または５もしくは６位のハロゲン原子で
あり、Ａｍがメチル基で置換されていてもよい５〜８員
の環状アミン基であり、ｑおよびｒがともに２であるか
、またはｑが３、ｒが１であり、Ｒ５７５”メチル基ま
たはエチル基の化合物である。特に好適な化合物は、Ｒ
１、ｑ 、 ｒおよびＲ５が上記と同じであり、Ａｍが
へキサメチレンイミノ基の化合物である。また、第４級
アンモニウム塩類が特に好適であり、なかんず（Ｒｓお
よびＲ６がともにメチル基であるか、または一方がメチ
ル基、他方がエチル基の化合物が好適である０ 式（＋）の化合物は、例えば一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ
１およびＹは前掲に同じものを意味し、Ｈａｌは塩素、
臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を意味する。） で表わされる化合物またはその酸付加塩と一般式（） ％式％（［） （式中、触は前掲に同じものを意味する。）で表わされ
る化合物とを反応させることにより得られる。
式（Ｉｔ）の化合物と式（１）の化合物との反応は、通
常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、ジクロルメ
タン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類１．ジエチルエーテル、ジプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン。
常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、ジクロルメ
タン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類１．ジエチルエーテル、ジプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン。
ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなジアル
キルケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物
等があげられる。
キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなジアル
キルケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物
等があげられる。
式（Ｉｌｌ）の化合物は、通常式（ＩＩ）の化合物に対
して等モル量ないしやや過剰量（１，１〜５倍モル量）
使用されるが、大過剰使用することも可能であるー。
して等モル量ないしやや過剰量（１，１〜５倍モル量）
使用されるが、大過剰使用することも可能であるー。
本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸
受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムのような炭酸アルカリ、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリンのような有機塩基等があげられるが
、式（［１）の化合物を過剰に用いてそれ自体酸受容体
を兼ねさせることもできる。反応温度は通常０〜１５０
℃、好ましくは２０〜７０℃であシ、反応時間は通常５
分〜２４時間である。なお、本反応においては式（ＩＩ
）の化合物は酸付加塩の形で使用するのが有利である。
受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムのような炭酸アルカリ、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリンのような有機塩基等があげられるが
、式（［１）の化合物を過剰に用いてそれ自体酸受容体
を兼ねさせることもできる。反応温度は通常０〜１５０
℃、好ましくは２０〜７０℃であシ、反応時間は通常５
分〜２４時間である。なお、本反応においては式（ＩＩ
）の化合物は酸付加塩の形で使用するのが有利である。
式（ｉの化合物はまた、一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１お
よび飴は前掲に同じものを意味する。） で表わされる化合物またはその反応性誘導体と一般式（
Ｖ） ＨＯ−Ｙ （Ｖ） （式中、Ｙは前掲に同じものを意味する。）で表わされ
る化合物とを反応させることによっても得られる。本反
応はアミノ酸のエステル化における常法に俤って実施す
ることがヤきる。
よび飴は前掲に同じものを意味する。） で表わされる化合物またはその反応性誘導体と一般式（
Ｖ） ＨＯ−Ｙ （Ｖ） （式中、Ｙは前掲に同じものを意味する。）で表わされ
る化合物とを反応させることによっても得られる。本反
応はアミノ酸のエステル化における常法に俤って実施す
ることがヤきる。
式（１）の化合物は常法により単離、精製される。化合
物（１）は、原料化合物の種類１反応および処理条件に
より遊離または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、
常法、例えば炭酸アルカリ。
物（１）は、原料化合物の種類１反応および処理条件に
より遊離または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、
常法、例えば炭酸アルカリ。
アンモニアのような塩基で処理することにより、遊離の
状態に変えることができる。一方、遊離の塩基は、常法
により生理的に許容される各種の無機酸または有機酸と
処理することによって酸付加塩に導くことができる。塩
形成に゛用いられる無機酸としては、例え゛ば塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸が、また
有機酸とじては、例えばクエン酸、シュウ酸、フマール
醪、マレイン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸。
状態に変えることができる。一方、遊離の塩基は、常法
により生理的に許容される各種の無機酸または有機酸と
処理することによって酸付加塩に導くことができる。塩
形成に゛用いられる無機酸としては、例え゛ば塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸が、また
有機酸とじては、例えばクエン酸、シュウ酸、フマール
醪、マレイン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸。
メタンスルホン酸があげられる。
式（１）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有する
のでラセミ体または立体簀性体の混合物の形で得られる
が、常法により各立体異性体に分離することができる。
のでラセミ体または立体簀性体の混合物の形で得られる
が、常法により各立体異性体に分離することができる。
式（１′）で表わされる第４級アンモニウム塩は、式（
１）の化合物と一般式（Ｖｌ） Ｒ６−Ｘ （Ｖｌ） （式中、Ｒ６は前掲に同じものを意味し、Ｘはアニオン
成分を意味する。） で表わされる化合物とを反応させることにより得られる
。
１）の化合物と一般式（Ｖｌ） Ｒ６−Ｘ （Ｖｌ） （式中、Ｒ６は前掲に同じものを意味し、Ｘはアニオン
成分を意味する。） で表わされる化合物とを反応させることにより得られる
。
本反応は、第４級アンモニウム塩製造における常法に従
って実施することができ、両化合物を無溶媒、下あるい
は溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体
例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトンのよ゛うなジアルキルケトン類、メ
タノール、エタノール、インプロピルアルコールのヨウ
な低級アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはこれらの混合物等があげられる。反応温度
は、化合物（１）、化合物（■）。
って実施することができ、両化合物を無溶媒、下あるい
は溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体
例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトンのよ゛うなジアルキルケトン類、メ
タノール、エタノール、インプロピルアルコールのヨウ
な低級アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはこれらの混合物等があげられる。反応温度
は、化合物（１）、化合物（■）。
反応溶媒の種類により異なるが、通常ｌＯ〜１３０℃で
あり、反応時間は通常１０分〜７２時間である。
あり、反応時間は通常１０分〜７２時間である。
本反応において、式（１）の化合物に対してほぼ等モル
量の式（■−）の化合物を使用すれば１１式（１）にお
けるＹ部分の窒素原子のみが選択的に４級化される。式
（ｆ）においてＡｍが７員以上の環状アミン基の場合に
は、式（■）の化合物を過剰に用いてもＹ部分の窒素原
子の選択的４級化が起こることが多い。
量の式（■−）の化合物を使用すれば１１式（１）にお
けるＹ部分の窒素原子のみが選択的に４級化される。式
（ｆ）においてＡｍが７員以上の環状アミン基の場合に
は、式（■）の化合物を過剰に用いてもＹ部分の窒素原
子の選択的４級化が起こることが多い。
ある化合物と式（Ｖｌ）においてＲ６がＲ５とは異なる
基である化合物とを反応させる場合には、２種の第４級
アンモニウム塩が約１＝１の割合で生成する。本明細書
ではこれら２種の立体異性体について次のように定義す
る。すなわち、Ｒ５とＲ６のうち立体化学の規則で順位
の高い方の基が２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズ
インキサシ−ルー３−イル）アセトキシ基に対してトラ
ンス配位をとる第４級アンモニウム塩をα体、他方をβ
体と定義する。従って、Ｒｓ 、 Ｒ６がそれぞれメチ
ル基、エチル基であるとき、”Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
おいて４級窒素原子に結合するメチル基のシグナルが高
磁場に認められるものをα体、当該シグナルがより低磁
場に認められるものをβ体と定義する。
基である化合物とを反応させる場合には、２種の第４級
アンモニウム塩が約１＝１の割合で生成する。本明細書
ではこれら２種の立体異性体について次のように定義す
る。すなわち、Ｒ５とＲ６のうち立体化学の規則で順位
の高い方の基が２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズ
インキサシ−ルー３−イル）アセトキシ基に対してトラ
ンス配位をとる第４級アンモニウム塩をα体、他方をβ
体と定義する。従って、Ｒｓ 、 Ｒ６がそれぞれメチ
ル基、エチル基であるとき、”Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
おいて４級窒素原子に結合するメチル基のシグナルが高
磁場に認められるものをα体、当該シグナルがより低磁
場に認められるものをβ体と定義する。
α体とβ体の分離は、例えば高速液体クロマトグラフィ
ーのようなりロマトグラフイーにより行うことができる
。分別結晶の場合には分離が困難で、生成物を適当な溶
媒から再結晶すると、α体とβ体の比が約１である混晶
が得られることが多い。また、再結晶溶媒の種類・量等
を変えることにより、実施例２８に示すように、α体と
β体の比が約１／９〜約９の範囲の混晶が得られる場合
もある。
ーのようなりロマトグラフイーにより行うことができる
。分別結晶の場合には分離が困難で、生成物を適当な溶
媒から再結晶すると、α体とβ体の比が約１である混晶
が得られることが多い。また、再結晶溶媒の種類・量等
を変えることにより、実施例２８に示すように、α体と
β体の比が約１／９〜約９の範囲の混晶が得られる場合
もある。
式（１′）で表わされる第４級アンモニウム塩はまた、
一般式（■） （式中、Ｒ１，ＴおよびＨａｌは前掲に同じものを意味
する。） で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物とを反応させることによっても得られる。
一般式（■） （式中、Ｒ１，ＴおよびＨａｌは前掲に同じものを意味
する。） で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物とを反応させることによっても得られる。
本反応は、式ｉ）の化合物と式（０１）の化合物との反
応と同様にして行うことができる。！但し、反応溶媒と
しては式（■）の化合物を溶解させるものが好ましく、
例えばクロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンのようなジアルキルケトン類、酢酸エ
チルのようなエステル類、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドまたはこれらの混合物等があげられる。
応と同様にして行うことができる。！但し、反応溶媒と
しては式（■）の化合物を溶解させるものが好ましく、
例えばクロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンのようなジアルキルケトン類、酢酸エ
チルのようなエステル類、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドまたはこれらの混合物等があげられる。
更に、一般式（１′）で表わされる第４級アンモニウム
塩は、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と一般式（■） ＩＯ−Ｔ （■） （式中、Ｔは前掲に同じものを意味する。）で表わされ
る化合物とを反応させることによっても得られる。
塩は、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と一般式（■） ＩＯ−Ｔ （■） （式中、Ｔは前掲に同じものを意味する。）で表わされ
る化合物とを反応させることによっても得られる。
式（１′）における罰は常法により他のアニオンに変換
することができる。例えば、式（１′）ににおいてＸが
Ｘ′である化合物を過剰の一般式（［Ｘ）Ｍ−Ｘ“
（ＩＸ） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、Ｘ〃はＸ′と
は異なるアニオン成分を意味する。）で表わされる化合
物で処理することにょシ、式（１′）においてＸがＸ“
である化合物に導くことができる。本反応は溶媒中で行
われ、溶媒としては固化合物を溶解させるものが好まし
く、例えば水、 低級アルコール類（例 メタノール、
エタノール）またはと五らの混合物があげられる。反応
温度は通常室温ないし１００℃である。
することができる。例えば、式（１′）ににおいてＸが
Ｘ′である化合物を過剰の一般式（［Ｘ）Ｍ−Ｘ“
（ＩＸ） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、Ｘ〃はＸ′と
は異なるアニオン成分を意味する。）で表わされる化合
物で処理することにょシ、式（１′）においてＸがＸ“
である化合物に導くことができる。本反応は溶媒中で行
われ、溶媒としては固化合物を溶解させるものが好まし
く、例えば水、 低級アルコール類（例 メタノール、
エタノール）またはと五らの混合物があげられる。反応
温度は通常室温ないし１００℃である。
式（１）の化合物の生理的に許容される酸付加塩および
第４級アンモニウム塩は、場合によっては水和物または
溶媒和物の形で単離される。
第４級アンモニウム塩は、場合によっては水和物または
溶媒和物の形で単離される。
式（ＩＩ）、式（ＩＶ）および式（■）で表わされる原
料化合物は新規物質で、例えば下記の方法により製造す
ることができる。
料化合物は新規物質で、例えば下記の方法により製造す
ることができる。
（Ｘ） （Ｖ）
１）（Ｉｆ） （ＸＩ） 、 （■）
（■）（Ｘ１ｌｒ） 帽）
（ＸＩＶ）（ＩＶ） （式中、Ｒ１、Ａｍ 、 Ｙ 、 ＴおよびＨａｌは前
掲に同じものを意味し Ｒ／は低級アルキル基を意味す
る。） 式（Ｘ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、通常
のエステル化反応条件下〆実施することができる。式（
Ｘ）の化合物はそのまま用いることもできるが、酸ハラ
イド、混合酸無水物、活性エステルのような反応性誘導
体に変換した抜用いてもよい。エステル化反応は無溶媒
下または溶媒中、必要に応じて酸または塩基の存在下に
行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン。
１）（Ｉｆ） （ＸＩ） 、 （■）
（■）（Ｘ１ｌｒ） 帽）
（ＸＩＶ）（ＩＶ） （式中、Ｒ１、Ａｍ 、 Ｙ 、 ＴおよびＨａｌは前
掲に同じものを意味し Ｒ／は低級アルキル基を意味す
る。） 式（Ｘ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、通常
のエステル化反応条件下〆実施することができる。式（
Ｘ）の化合物はそのまま用いることもできるが、酸ハラ
イド、混合酸無水物、活性エステルのような反応性誘導
体に変換した抜用いてもよい。エステル化反応は無溶媒
下または溶媒中、必要に応じて酸または塩基の存在下に
行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン。
キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、
クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化
水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドがあげ
られる。反応温度は、式（Ｘ）の化合物を用いるか、そ
の反応性誘導体を用いるか等によって異なるが、通常−
２０〜１５０℃、反応時間は通常１〜２４時間であ＼る
。
ン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、
クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化
水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドがあげ
られる。反応温度は、式（Ｘ）の化合物を用いるか、そ
の反応性誘導体を用いるか等によって異なるが、通常−
２０〜１５０℃、反応時間は通常１〜２４時間であ＼る
。
式（ＸＩ）の化合物またはその酸付加塩とほぼ等モル量
”のハロゲン化剤とを反応させることにより、式、（■
）の化合物またはその酸付加塩が得られる。
”のハロゲン化剤とを反応させることにより、式、（■
）の化合物またはその酸付加塩が得られる。
本反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、
ジクロルメタン、クロロホルムのようなノ１０ゲン化炭
化水素類、二硫化炭素、ピリジン、ジオキサン、酢酸ま
たはこれらの混合物等があげられネ。ハロゲン化剤の具
体例としては、塩素、臭素のようなハロゲン、モノ塩化
ヨード、Ｎ−プロモサクシンイミド、Ｎ−クロルサクシ
／イミドのよりなＮ−ハロゲノアミド類、ピリジン・パ
ープロミド、ジオキサン・ジプロミドのようなハロゲン
付加物等があげられる。反応温度は、ノ・ロゲン化剤の
種類等によって異なるが、通常２０〜１３０℃、反応時
間は通常１〜２４時間である。式（ＩＩ）の化合物は、
酸付加塩の形で再結晶等によシ精製してもよいが、粗製
のまま次の工程に用いることもできる。
ジクロルメタン、クロロホルムのようなノ１０ゲン化炭
化水素類、二硫化炭素、ピリジン、ジオキサン、酢酸ま
たはこれらの混合物等があげられネ。ハロゲン化剤の具
体例としては、塩素、臭素のようなハロゲン、モノ塩化
ヨード、Ｎ−プロモサクシンイミド、Ｎ−クロルサクシ
／イミドのよりなＮ−ハロゲノアミド類、ピリジン・パ
ープロミド、ジオキサン・ジプロミドのようなハロゲン
付加物等があげられる。反応温度は、ノ・ロゲン化剤の
種類等によって異なるが、通常２０〜１３０℃、反応時
間は通常１〜２４時間である。式（ＩＩ）の化合物は、
酸付加塩の形で再結晶等によシ精製してもよいが、粗製
のまま次の工程に用いることもできる。
式（刈）の化合物と式（■）の化合物との反応は、式（
Ｘ）の化合物と式（Ｖｌの化合物との反応と同様にして
行うことができる。但し、反応溶媒としては式（■）の
化合物を溶解させるものが好ましく、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、クロロホル
ム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリルがあけられる。
Ｘ）の化合物と式（Ｖｌの化合物との反応と同様にして
行うことができる。但し、反応溶媒としては式（■）の
化合物を溶解させるものが好ましく、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、クロロホル
ム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリルがあけられる。
式（１）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第４級アンモニウム塩類は、抗アセチルコリ
ン性の強い鎮痙作用を有し、しがも散瞳、唾液分泌抑制
、頻脈のような副作用が弱いので鎮痙剤等の医薬として
有用である。
塩類および第４級アンモニウム塩類は、抗アセチルコリ
ン性の強い鎮痙作用を有し、しがも散瞳、唾液分泌抑制
、頻脈のような副作用が弱いので鎮痙剤等の医薬として
有用である。
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験の結
果を示す。
果を示す。
鎮痙作用
モルモットより摘出した回腸片を用い、Ｗ、Ｄ、Ｍ。
Ｐａｔｏｎの方法（Ｂｒ、 Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
１２．１１９（１９５７） ）に準拠して試験した。
１２．１１９（１９５７） ）に準拠して試験した。
経壁刺激（０，１ｍ５ｅｃ、 ２０Ｖ 。
５Ｈｚ １２ｓｅｃ）による収縮を５０％抑制する試
験化金物の濃度（ＩＤｓｏ）を算出した。試験結果を表
１に示す。
験化金物の濃度（ＩＤｓｏ）を算出した。試験結果を表
１に示す。
表１ 鎮痙作用
＊ 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。
ξ、
式（１）の化合物並び≠その生理的に許容される酸付加
塩類および第４級アンモニウム塩類は通常、製剤用担体
と混合して調製した製剤の形で経口的、非経口的あるい
は直腸的に投与される。これらの製剤はまた治療上価値
のある他の成分を含有していてもよい。製剤の具体例と
しては、錠剤。
塩類および第４級アンモニウム塩類は通常、製剤用担体
と混合して調製した製剤の形で経口的、非経口的あるい
は直腸的に投与される。これらの製剤はまた治療上価値
のある他の成分を含有していてもよい。製剤の具体例と
しては、錠剤。
カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤。
注射剤等からげられる。これらの製剤は常法により調製
される。
される。
式（＋）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第４級アンモニウム塩類の臨床投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年令等により異な
るが、０．０５〜４０ ｗ’Ｋｖ’日、好マシくはｏ、
１〜２０ ｔｒ＊’Ｋｙ／日である。゛以下に参考例お
よび実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、Ｉ
Ｒスペクトル、 ＮＭＲスペクトル等により行った。融
点の後のカッコ内の溶媒は再結晶溶媒を表わす。
塩類および第４級アンモニウム塩類の臨床投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年令等により異な
るが、０．０５〜４０ ｗ’Ｋｖ’日、好マシくはｏ、
１〜２０ ｔｒ＊’Ｋｙ／日である。゛以下に参考例お
よび実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、Ｉ
Ｒスペクトル、 ＮＭＲスペクトル等により行った。融
点の後のカッコ内の溶媒は再結晶溶媒を表わす。
参考例１
１．２−ベンズイノキサゾール−３−酢酸２．０ｙｔｖ
無水トル工ン２００ｍｆｆ溶液にｐ−トルエンスルホン
酸クロリド２．１６ｙを溶解し、これに４−ヒドロキシ
ー１−メチルピペリジン４ｙを加えて室温で一夜攪拌す
る。反応液に５チ炭酸す１１ウム水溶液２０ｒｎＩ！と
水１００ｍｔ’を加えて振とうする。トルエン層を水洗
、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮す゛る。
無水トル工ン２００ｍｆｆ溶液にｐ−トルエンスルホン
酸クロリド２．１６ｙを溶解し、これに４−ヒドロキシ
ー１−メチルピペリジン４ｙを加えて室温で一夜攪拌す
る。反応液に５チ炭酸す１１ウム水溶液２０ｒｎＩ！と
水１００ｍｔ’を加えて振とうする。トルエン層を水洗
、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮す゛る。
残渣をジエチルエーテルに溶解し、これに４７チ臭化水
素酸のエタノールｉ液を加える。析出する結晶をＰ取し
、エタノールとジエチルエーテルの混液から再結晶して
目的物２．８２を得た。 融点１７９〜１８１ ’Ｃ参
考例２ １．２−べ／ズイソキサゾールー３−酢酸２．Ｏｙの無
水ジオキサン１３ｍｅ溶液に３−ヒドロキシ−１−メチ
ルピペリジン１．３ｙを加え、次いでオキシ塩化リン０
．７ｙを滴下する。反応混合物を８０〜９０℃で２３時
間加熱したのち減圧下に濃縮乾固する。残渣に水を加え
、アンモニアアルカリ性とし、トルエンで抽出する。ト
ルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を参考例１と同様に処理して目的物２．７
ｙを得た。
素酸のエタノールｉ液を加える。析出する結晶をＰ取し
、エタノールとジエチルエーテルの混液から再結晶して
目的物２．８２を得た。 融点１７９〜１８１ ’Ｃ参
考例２ １．２−べ／ズイソキサゾールー３−酢酸２．Ｏｙの無
水ジオキサン１３ｍｅ溶液に３−ヒドロキシ−１−メチ
ルピペリジン１．３ｙを加え、次いでオキシ塩化リン０
．７ｙを滴下する。反応混合物を８０〜９０℃で２３時
間加熱したのち減圧下に濃縮乾固する。残渣に水を加え
、アンモニアアルカリ性とし、トルエンで抽出する。ト
ルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を参考例１と同様に処理して目的物２．７
ｙを得た。
融点１２８〜１２９℃
参考例３
水素酸塩
５−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸
１．０５７に五塩化リン１．２２を加え、室温で３時間
攪拌したのち反応混合物を減圧下に濃縮乾固する。残渣
をジクロルメタン１０ｒｎｌに溶解し、この溶液および
トリエチルアミン０．７２のジクロルメタン３−溶液を
順次２−ジエチルアミノエタノール０．８５ｙのジクロ
ルメタン２０−溶液に水冷下撹拌しながら滴下する。反
応混合物を水冷下に１時間攪拌したのち５チ炭酸ナトリ
ウム水溶液でアルカリ、性とする。ジクロルメタン層を
分取し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する
。
１．０５７に五塩化リン１．２２を加え、室温で３時間
攪拌したのち反応混合物を減圧下に濃縮乾固する。残渣
をジクロルメタン１０ｒｎｌに溶解し、この溶液および
トリエチルアミン０．７２のジクロルメタン３−溶液を
順次２−ジエチルアミノエタノール０．８５ｙのジクロ
ルメタン２０−溶液に水冷下撹拌しながら滴下する。反
応混合物を水冷下に１時間攪拌したのち５チ炭酸ナトリ
ウム水溶液でアルカリ、性とする。ジクロルメタン層を
分取し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する
。
残渣を参考例１と同様に処理して目的物１．３ｙを′得
た。 融点１３１〜１３２℃ 参考例４〜１５ 対応する１、２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸類と
アミノアルコール類を用い、参考例１〜３と同様に反応
・処理し、必要に応じて常法により酸付加塩を生成させ
て表２に示す化合物を得た。
た。 融点１３１〜１３２℃ 参考例４〜１５ 対応する１、２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸類と
アミノアルコール類を用い、参考例１〜３と同様に反応
・処理し、必要に応じて常法により酸付加塩を生成させ
て表２に示す化合物を得た。
（以 下 余 白）
表２
＊ Ａ：エタノールａＥ：”エチルエーテル、 Ｍ：
／タノール参考例１６ １−メチル−４−ピペリジル １，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−アセテート臭化水素酸塩２．０ｙを酢酸８
ｍｅに溶解し、臭素１．１２ ｐの酢酸２Ｗｄ！溶液を
攪拌下６０℃で滴下する。反応液を同温しるまでジエチ
ルエーテルを加える。析出する結晶をＰ取して粗製の目
的物１，９ｙを得た。本市をモタノールから再結晶すれ
ば融点１６９〜１７１℃の精製品が得られる。
／タノール参考例１６ １−メチル−４−ピペリジル １，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−アセテート臭化水素酸塩２．０ｙを酢酸８
ｍｅに溶解し、臭素１．１２ ｐの酢酸２Ｗｄ！溶液を
攪拌下６０℃で滴下する。反応液を同温しるまでジエチ
ルエーテルを加える。析出する結晶をＰ取して粗製の目
的物１，９ｙを得た。本市をモタノールから再結晶すれ
ば融点１６９〜１７１℃の精製品が得られる。
参考例１７
１．２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエステ
ル３．８２９’ ヲクロロホルム１５ｍｅと酢酸５−の
混液に溶解し、６０℃で臭素３．２ｙのクロロホルム５
ｍｅ溶液を加える。反応液を同温度で３０分間加熱した
のち水５０ｍ１’を加え、クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去して油状の２−ブロモ−２−（１，２−ベン
ズイソキサ゛ゾールー３−イル）酢酸メチルエステル４
．４８ ｙを得た。
ル３．８２９’ ヲクロロホルム１５ｍｅと酢酸５−の
混液に溶解し、６０℃で臭素３．２ｙのクロロホルム５
ｍｅ溶液を加える。反応液を同温度で３０分間加熱した
のち水５０ｍ１’を加え、クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去して油状の２−ブロモ−２−（１，２−ベン
ズイソキサ゛ゾールー３−イル）酢酸メチルエステル４
．４８ ｙを得た。
上記ブロム体４．４５ｙをクロロホルムｔ、５ｍｉ’に
溶解し、ヘキサメチレンイミン５ｍｅを加え、室温で３
０分間攪拌したのち濃縮乾固する。残渣に水４０ｍｅと
トルエン１００−を加えて振とうする。トルエン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して油状の２−ヘ
キサメチレンイミノ−２−（１゜２−ベンズインキサシ
−ルー３−イル）酢酸メチルエステル４．７５ｙを得た
。
溶解し、ヘキサメチレンイミン５ｍｅを加え、室温で３
０分間攪拌したのち濃縮乾固する。残渣に水４０ｍｅと
トルエン１００−を加えて振とうする。トルエン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して油状の２−ヘ
キサメチレンイミノ−２−（１゜２−ベンズインキサシ
−ルー３−イル）酢酸メチルエステル４．７５ｙを得た
。
上記へキサメチ、レンイミノ体４．７３ｙをエタノール
５０ｒｎＩ！に溶解し、水酸化ナトリウム０．９ｙと水
５−を加え、６０℃で１時間加熱する。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣に水を加え、塩酸酸性とした後トル
エンとともに振とりする。水層を分取し、炭酸ナトリウ
ムでｐＨ約５．５とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して固状
の２−へキサメチレンイミノ−２−（１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）酢酸を得た。これをアセトン
に溶解し、塩酸酸性としたのちアセトンを留去する。
５０ｒｎＩ！に溶解し、水酸化ナトリウム０．９ｙと水
５−を加え、６０℃で１時間加熱する。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣に水を加え、塩酸酸性とした後トル
エンとともに振とりする。水層を分取し、炭酸ナトリウ
ムでｐＨ約５．５とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して固状
の２−へキサメチレンイミノ−２−（１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）酢酸を得た。これをアセトン
に溶解し、塩酸酸性としたのちアセトンを留去する。
残漬ヲアセトンとジエチルエーテルの混液から再結晶し
て目的物１．２ｙを得た。
て目的物１．２ｙを得た。
融点 １３０〜１３５℃（分解）
実施例１
２−ジエチルアミノエチル １．２−ベンズインキサシ
−ルー３”Ｌ、アセテート臭化水素酸塩３．０２を酢酸
６ｍｅに溶解し、臭素１．３４ｙの酢酸３ｍｅ溶液を滴
下したのち６０℃で４０分間加温する。反応液に水１０
０ｒｎｅを加え、クロロホルム１００ｍｅで２回抽出す
る。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
して粗製の２−ジエチルアミンエチル、２−ブロモ−２
−（１，２−ペンズイツキサゾールー３−イル）アセテ
ート臭化水素酸塩３．２ｙを得た。これをクロロホルム
７艷に溶解し、ヘキサメチレンイミノ４．２ｄを加え、
室温で一夜攪拌したのち減圧下に濃縮乾固する。残渣に
水５〇−を加え、トルエン１００−で２回抽出後トルエ
ン層を５チ塩酸７０−で抽出する。水層を乱香ニアアル
シリ性トし１、トルエンで抽出し、トルエン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。
−ルー３”Ｌ、アセテート臭化水素酸塩３．０２を酢酸
６ｍｅに溶解し、臭素１．３４ｙの酢酸３ｍｅ溶液を滴
下したのち６０℃で４０分間加温する。反応液に水１０
０ｒｎｅを加え、クロロホルム１００ｍｅで２回抽出す
る。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
して粗製の２−ジエチルアミンエチル、２−ブロモ−２
−（１，２−ペンズイツキサゾールー３−イル）アセテ
ート臭化水素酸塩３．２ｙを得た。これをクロロホルム
７艷に溶解し、ヘキサメチレンイミノ４．２ｄを加え、
室温で一夜攪拌したのち減圧下に濃縮乾固する。残渣に
水５〇−を加え、トルエン１００−で２回抽出後トルエ
ン層を５チ塩酸７０−で抽出する。水層を乱香ニアアル
シリ性トし１、トルエンで抽出し、トルエン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。
油状の残渣１，５ｙのエタノール１Ｏｔｄ溶液にシュウ
酸０．５５ｐを加えて溶解させ、約°半量のエタノール
を減圧留去した後わずかに濁りが生じるまでジエチルエ
ーテルを加える。析出する結晶をＰ取し、アセトンから
再結晶して目的物１．４５９を得た。
酸０．５５ｐを加えて溶解させ、約°半量のエタノール
を減圧留去した後わずかに濁りが生じるまでジエチルエ
ーテルを加える。析出する結晶をＰ取し、アセトンから
再結晶して目的物１．４５９を得た。
融点１３４〜１３６℃
実施例２〜２６
対応する１、２−ベンズイノキサゾール−３−酢酸エス
テル類とアミン類を用い、実施例１と同様に反応・処理
し、必要に応じて常法により酸付加塩を生成させて表３
に示す化合物を得た。
テル類とアミン類を用い、実施例１と同様に反応・処理
し、必要に応じて常法により酸付加塩を生成させて表３
に示す化合物を得た。
実施例２７
１−メチル−４−ピペリジル ２−ブロモ−２−（１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アセテート臭化
水素酸塩４６ｙをクロロポルム２００ｍｅに懸濁し、ヘ
キサメチレンイミン５２２を攪拌しながら室温で滴下し
たのち同温度で２０時間攪拌を続ける。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣に５チ炭酸ナトリ・ラム水溶液１０
０ｍｅを加えクロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残
漬をジエチルエーテルとヘキサンの混液から再結晶して
目的物２８ｙを得た。 融点７８〜８０℃実施例２８ ヨーシト １）１−メチル−４−ピペリジル ２−へキサメチレン
イミノ−２−（１，２−ベンズインキサシ・ −ルー
３−イル）アセテート１．０ｙをアセトン８ｍｅに溶解
し、ヨウ化エチル２．１ｙを加えて１時間還流する。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をイソプロピルアルコ
ール２５ｍｅから再結晶して目的物１．３２を得た。
融点 １５８〜ｂ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３）δ：
３．３０（ｓ） 、 ３．４５（ｓ） （Ｎ−ＣＨ３
。
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アセテート臭化
水素酸塩４６ｙをクロロポルム２００ｍｅに懸濁し、ヘ
キサメチレンイミン５２２を攪拌しながら室温で滴下し
たのち同温度で２０時間攪拌を続ける。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣に５チ炭酸ナトリ・ラム水溶液１０
０ｍｅを加えクロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残
漬をジエチルエーテルとヘキサンの混液から再結晶して
目的物２８ｙを得た。 融点７８〜８０℃実施例２８ ヨーシト １）１−メチル−４−ピペリジル ２−へキサメチレン
イミノ−２−（１，２−ベンズインキサシ・ −ルー
３−イル）アセテート１．０ｙをアセトン８ｍｅに溶解
し、ヨウ化エチル２．１ｙを加えて１時間還流する。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をイソプロピルアルコ
ール２５ｍｅから再結晶して目的物１．３２を得た。
融点 １５８〜ｂ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３）δ：
３．３０（ｓ） 、 ３．４５（ｓ） （Ｎ−ＣＨ３
。
ピーク面積比 約１：１）。
ＮＭＲスペクトルのデータから、水晶はα体とβ体の比
が約１の混晶であることがわかる。
が約１の混晶であることがわかる。
＋＋）＋）で得た生成物８ｙをクロロホルム−酪酸エチ
ルージイソプロピルエーテル混液（４：１：１）から３
回再結晶して、α体とβ体の比が約９である目的物０．
：（５ｙを得た。 融点 １４８℃＋ｉ＋）１−メチル
−４−ピペリジル ２−へキサメチレンイミノ−２−（
１，２−ベンズインキサシ−ルー３−イル）アセテート
２．Ｏｙをアセトニトリル３０−に溶解し、Ｐ−）ルエ
ンスルホン酸エチル５．３ｙを加え１６時間還流する。
ルージイソプロピルエーテル混液（４：１：１）から３
回再結晶して、α体とβ体の比が約９である目的物０．
：（５ｙを得た。 融点 １４８℃＋ｉ＋）１−メチル
−４−ピペリジル ２−へキサメチレンイミノ−２−（
１，２−ベンズインキサシ−ルー３−イル）アセテート
２．Ｏｙをアセトニトリル３０−に溶解し、Ｐ−）ルエ
ンスルホン酸エチル５．３ｙを加え１６時間還流する。
反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル５０ｍｅで洗
浄後アセト７−酢酸’ｊ’チルージエチルエーテル混液
（３：３：１）から再結晶して、α体とβ体の比が約１
である１−エチル−１−メチル−４−〔２−へキサメチ
レンイミノ−２−（１，２ベンズインキサシ−ルー３−
イル）アセトキシ〕ピペリジニウム ｐ−トルエンスル
ホネ−） ２．０７ ｙ を得＊。
浄後アセト７−酢酸’ｊ’チルージエチルエーテル混液
（３：３：１）から再結晶して、α体とβ体の比が約１
である１−エチル−１−メチル−４−〔２−へキサメチ
レンイミノ−２−（１，２ベンズインキサシ−ルー３−
イル）アセトキシ〕ピペリジニウム ｐ−トルエンスル
ホネ−） ２．０７ ｙ を得＊。
融点 １３２〜１４０℃
水晶をアセ′トンー酢酸エチルージエチルエーテル混液
（４：５：５）から再結晶して、α体とβ体の比が約１
／４．融点１３８〜１４０℃の結晶ｏ、ｓｙを得た。こ
の結晶０．５ｙをメタノール３０ｍｅＫ溶解し、ヨウ化
カリウム２．６ｙの水５０ｍ１’溶液を加えたのちメタ
ノールを留去する。残液をクロロボルムで抽出し、クロ
ロホルム層を濃縮する。残渣をアセトン−酢酸エチル−
ジエチルエーテル混液’（１：１：４）から再結晶して
、α体とβ体の比が約１／９である結晶０．３０ｐを得
た。
（４：５：５）から再結晶して、α体とβ体の比が約１
／４．融点１３８〜１４０℃の結晶ｏ、ｓｙを得た。こ
の結晶０．５ｙをメタノール３０ｍｅＫ溶解し、ヨウ化
カリウム２．６ｙの水５０ｍ１’溶液を加えたのちメタ
ノールを留去する。残液をクロロボルムで抽出し、クロ
ロホルム層を濃縮する。残渣をアセトン−酢酸エチル−
ジエチルエーテル混液’（１：１：４）から再結晶して
、α体とβ体の比が約１／９である結晶０．３０ｐを得
た。
融点１７０〜１７４℃
□実施例２９
＼
プロミド
１−メチル−４−ピペリジル ２−へキサメチレンイミ
ノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）
アセテート１．０２をトルエン５ｒｎｌに溶解し、ベン
ジルプロミド３．２ ｍｅを加え１００℃で４０分間加
熱する。反応液にジエチルエーテルを加え、析出する沈
澱をｐ取し、エタノールとジエチルエーテルの混液から
再結晶してα体とβ体の比が約３／２である目的物０．
５８ｙを得た。
ノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）
アセテート１．０２をトルエン５ｒｎｌに溶解し、ベン
ジルプロミド３．２ ｍｅを加え１００℃で４０分間加
熱する。反応液にジエチルエーテルを加え、析出する沈
澱をｐ取し、エタノールとジエチルエーテルの混液から
再結晶してα体とβ体の比が約３／２である目的物０．
５８ｙを得た。
融点１９０〜１９２℃
実施例３０
１−メチル−４−ピペリジル ２−へキサメチレンイミ
ノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）
アセテート、！：３，４ニメチレンジオキシベン・ジル
プロミドとを実施例２９と同様に反応・処理してα体と
β体の比が約Ｖ７である目的物を・得た。 融点 １８
０〜１９ｏ℃（アセトン−エタノール−ジエチルエーテ
ル） 実施例３１ イミノ−２−（１，２−ベンズインキサシ−ルート １−メチル−４−ピペリジル ２−へキサメチレンイミ
ノ−２−（１，２−ベンズイソキサシー−ルー３−イル
）アセテート０．３５ ｙをトルエン２ｒｎ！に溶解し
、ヨウ化メチル０．６ｒｒｔを加え１００℃で２０分間
加熱する。反応液にジエチルエーテルを加え、析出する
結晶をＰ取しエタノールから再結晶して目的物０．２３
ｙを得た。 融点 ２１０〜２１１℃実施例３２〜５９ 対七する２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）酢酸エステル類と表４に示す化合
物Ｒ６Ｘを用い、実施例３１と同様に反応・処理して表
４に示す化合物を得た。なお、生成物の環状アミン部分
に結合する二つの基が異なるときは、すべての場合にお
いてα体とβ体の比力合の化合物が得られている。
ノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）
アセテート、！：３，４ニメチレンジオキシベン・ジル
プロミドとを実施例２９と同様に反応・処理してα体と
β体の比が約Ｖ７である目的物を・得た。 融点 １８
０〜１９ｏ℃（アセトン−エタノール−ジエチルエーテ
ル） 実施例３１ イミノ−２−（１，２−ベンズインキサシ−ルート １−メチル−４−ピペリジル ２−へキサメチレンイミ
ノ−２−（１，２−ベンズイソキサシー−ルー３−イル
）アセテート０．３５ ｙをトルエン２ｒｎ！に溶解し
、ヨウ化メチル０．６ｒｒｔを加え１００℃で２０分間
加熱する。反応液にジエチルエーテルを加え、析出する
結晶をＰ取しエタノールから再結晶して目的物０．２３
ｙを得た。 融点 ２１０〜２１１℃実施例３２〜５９ 対七する２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）酢酸エステル類と表４に示す化合
物Ｒ６Ｘを用い、実施例３１と同様に反応・処理して表
４に示す化合物を得た。なお、生成物の環状アミン部分
に結合する二つの基が異なるときは、すべての場合にお
いてα体とβ体の比力合の化合物が得られている。
＊ＡＮニアセトニトリル
頁の続き
■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ ４１３／１２ ６１１００ ２１１１００ ） ０発 明 者 成戸俊介 生駒布あすか封止２丁目７番１８ ・号 ０発 明 者 水田泰之 西宮市甲子園七番町６番６−５０ ４号 ０発 明 者 門河敏明 枚方市三矢町３番２号 ０発 明 者 河島勝良 神戸市須磨区永楽町３丁目７番 ２１号
０７Ｄ ４１３／１２ ６１１００ ２１１１００ ） ０発 明 者 成戸俊介 生駒布あすか封止２丁目７番１８ ・号 ０発 明 者 水田泰之 西宮市甲子園七番町６番６−５０ ４号 ０発 明 者 門河敏明 枚方市三矢町３番２号 ０発 明 者 河島勝良 神戸市須磨区永楽町３丁目７番 ２１号
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中；Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、低級アルキル基、トリフルオロメチル基または低級ア
ルコキシ基を意味し、Ａｍは低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜９員素原子または低級アルキル基を意
味し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって低級アルキ
ル基を意味するか、あるいは隣接する窒素原子とともに
複素環基を形成し、Ｒ５は低級アルキル基を意味し、ｍ
およびｎはそれぞれθ〜３の整数を意味するが、その和
は１〜４の整数を意味し、ｑおよびｒはそれぞれ１〜３
の整数を意味するが、その和は３〜５の整数を意味する
。〕で表わされる化合物並びにその生理的に許容される
酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56134600A JPS5835177A (ja) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類 |
| AU87434/82A AU554428B2 (en) | 1981-08-26 | 1982-08-19 | Benzisoxazol-3yl derivatives |
| DK375882A DK155938B (da) | 1981-08-26 | 1982-08-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater |
| ZA826135A ZA826135B (en) | 1981-08-26 | 1982-08-24 | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives,process for the preparation thereof and composition containing the same |
| DE8282304477T DE3274239D1 (en) | 1981-08-26 | 1982-08-25 | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same |
| KR828203818A KR880001320B1 (ko) | 1981-08-26 | 1982-08-25 | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 |
| EP82304477A EP0073645B1 (en) | 1981-08-26 | 1982-08-25 | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same |
| ES515237A ES515237A0 (es) | 1981-08-26 | 1982-08-25 | Un procedimiento para la preparacion de una sal de amonio cuaternario. |
| US06/411,515 US4447439A (en) | 1981-08-26 | 1982-08-25 | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same |
| PH27780A PH17589A (en) | 1981-08-26 | 1982-08-26 | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives and composition containing the same |
| CA000410220A CA1175048A (en) | 1981-08-26 | 1982-08-26 | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-acetic acid ester derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56134600A JPS5835177A (ja) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5835177A true JPS5835177A (ja) | 1983-03-01 |
| JPS64952B2 JPS64952B2 (ja) | 1989-01-10 |
Family
ID=15132183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56134600A Granted JPS5835177A (ja) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447439A (ja) |
| EP (1) | EP0073645B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5835177A (ja) |
| KR (1) | KR880001320B1 (ja) |
| AU (1) | AU554428B2 (ja) |
| CA (1) | CA1175048A (ja) |
| DE (1) | DE3274239D1 (ja) |
| DK (1) | DK155938B (ja) |
| ES (1) | ES515237A0 (ja) |
| PH (1) | PH17589A (ja) |
| ZA (1) | ZA826135B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008525359A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｍ３アンタゴニストとしての第４級アンモニウム塩類 |
| JP2008529965A (ja) * | 2003-06-24 | 2008-08-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ムスカリン性ｍ３受容体のリガンドとしてのピペリジニウムおよびピロリジニウム誘導体 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58201770A (ja) * | 1982-05-18 | 1983-11-24 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 |
| US5256672A (en) * | 1990-08-23 | 1993-10-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one, composition and use |
| US5756107A (en) * | 1994-12-21 | 1998-05-26 | Cosmederm Technologies | Formulations and methods for reducing skin irritation |
| FR2738741B1 (fr) * | 1995-09-19 | 1997-12-05 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques, contenant un antagoniste de substance p |
| GB0314697D0 (en) * | 2003-06-24 | 2003-07-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2626260A (en) * | 1951-09-05 | 1953-01-20 | Sterling Drug Inc | Nitrobenzisoxazoles |
| US4396770A (en) * | 1982-04-09 | 1983-08-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines |
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| US4390544A (en) * | 1982-04-09 | 1983-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | {1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl}p |
-
1981
- 1981-08-26 JP JP56134600A patent/JPS5835177A/ja active Granted
-
1982
- 1982-08-19 AU AU87434/82A patent/AU554428B2/en not_active Ceased
- 1982-08-20 DK DK375882A patent/DK155938B/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-24 ZA ZA826135A patent/ZA826135B/xx unknown
- 1982-08-25 ES ES515237A patent/ES515237A0/es active Granted
- 1982-08-25 KR KR828203818A patent/KR880001320B1/ko active
- 1982-08-25 DE DE8282304477T patent/DE3274239D1/de not_active Expired
- 1982-08-25 EP EP82304477A patent/EP0073645B1/en not_active Expired
- 1982-08-25 US US06/411,515 patent/US4447439A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-26 CA CA000410220A patent/CA1175048A/en not_active Expired
- 1982-08-26 PH PH27780A patent/PH17589A/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008529965A (ja) * | 2003-06-24 | 2008-08-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ムスカリン性ｍ３受容体のリガンドとしてのピペリジニウムおよびピロリジニウム誘導体 |
| JP2008525359A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｍ３アンタゴニストとしての第４級アンモニウム塩類 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8401969A1 (es) | 1984-01-01 |
| DK375882A (da) | 1983-02-27 |
| DE3274239D1 (en) | 1987-01-02 |
| AU8743482A (en) | 1983-03-03 |
| AU554428B2 (en) | 1986-08-21 |
| DK155938B (da) | 1989-06-05 |
| KR880001320B1 (ko) | 1988-07-23 |
| JPS64952B2 (ja) | 1989-01-10 |
| PH17589A (en) | 1984-10-02 |
| ES515237A0 (es) | 1984-01-01 |
| EP0073645A2 (en) | 1983-03-09 |
| US4447439A (en) | 1984-05-08 |
| CA1175048A (en) | 1984-09-25 |
| KR840001161A (ko) | 1984-03-28 |
| EP0073645B1 (en) | 1986-11-12 |
| ZA826135B (en) | 1983-07-27 |
| EP0073645A3 (en) | 1984-03-28 |
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