JP2008525359A - Ｍ３アンタゴニストとしての第４級アンモニウム塩類 - Google Patents

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Abstract

塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
【化１】
Figure 2008525359

［式中、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中に記載の意味を有する。］
で示される化合物は、ムスカリン性Ｍ３受容体により仲介される状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も記載する。

Description

本発明は、有機化合物、医薬としてのそれらの製造および使用に関する。
１つの局面において、本発明は、塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
Figure 2008525359
 ［式中、
ＬおよびＭは、それぞれ（結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−）、（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
または、ＬおよびＭは、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、結合であり；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
ここで、Ｒ１およびＲ３は、同じではないか；
または、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は一体となって、式
Figure 2008525359
 〔Ｒａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、アミノまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒｂは、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
で示される基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、−ＳＯ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６または−Ｒ７により置換されたＣ１−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６、−Ｒ７または−Ｒ８により置換されたＣ２−Ｃ１０−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、所望により−Ｒ７または−Ｒ８により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であるか、
または、Ｒ６は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ７は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；そして、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか；または、
ＬおよびＭは、それぞれ（結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−）、（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
または、ＬおよびＭは、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、結合であり；
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９により置換されたＣ１−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、Ｒ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９により置換されたＣ２−Ｃ１０−アルキルであり；そして、
Ｒ９は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基である。］
で示される化合物を提供する。
本明細書で用いる用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、記載されるラジカルの１個または何れかの組み合わせにより１箇所以上、好ましくは１箇所、２箇所または３箇所で置換され得ることが示される基を意味する。
本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る、元素の周期表の１７族（以前はＶＩＩ族）に属する元素を意味する。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ２−アルキレン”は、１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。
本明細書で用いる“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。
本明細書で用いる“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は、２から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば単環式基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなシクロ脂肪族基であるか、またはフェニルのような芳香族基のどちらかを意味し、それらは、１個以上の、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基により、またはＣ８−二環式、Ｃ９−二環式またはＣ１０−二環式基のような二環式基（それらは、インダニル、インデニルまたはナフチルのような脂環式基または芳香族基であり得る。）により置換されていてよく、さらに、それらの何れかは、１個以上の、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてよい。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、置換されていてよいかまたは非置換であり得る。
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。
本明細書で用いるＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは、１個、２個、または３個のハロゲン原子により置換された上記に定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル”は、カルボニル基と結合した上記に定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−と結合した上記に定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。
本明細書で用いる“窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員のヘテロ環式基”は、５から１２個の環原子を有する、ヘテロ単環式基、ヘテロ二環式またはヘテロ三環式（それらは、飽和または不飽和であり得る。）を意味する。５から１２員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてよい。
本明細書で用いる“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合したアミノを意味する。
本明細書で用いる“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族基を意味し、それらは、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。
本明細書で用いる“Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル”は、上記に定義のＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されたアルキル、例えば上記に定義のＣ１−Ｃ５−アルキルを意味する。
式Ｉの化合物において、下記は、独立してまたは何らかの組み合わせのどちらかで、本発明の適するまたは好ましい局面である：
Ｒ２は、好ましくはヒドロキシである。しかしながら、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、Ｒ２は、好ましくはメチルまたはエチルである。
Ｒｂは、好ましくはヒドロキシである。しかしながら、Ｒｂが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、Ｒｂは、好ましくはメチルまたはエチルである。
Ｒ４は、好ましくはメチルである。
Ｒ５は、好ましくは、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環式基である。）により置換されたＣ１−アルキルである。しかしながら、Ｒ５が、Ｃ２−Ｃ１０−アルキルであるとき、Ｒ５は、好ましくはＣ２−Ｃ５−アルキル、とりわけエチル、プロピルまたはブチルである。Ｒ５が、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルであるとき、Ｒ５は、好ましくは、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルである。そして、Ｒ５が、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルであるとき、Ｒ５は、好ましくは、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、とりわけＣ２−Ｃ４−アルキニルである。
Ｒ６は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環式基である。しかしながら、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであるとき、Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、とりわけメチルまたはエチルであり、Ｒ６が、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるとき、Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシにより１箇所、２箇所または３箇所を置換されたＣ１−Ｃ５−アルキルである。
Ｒ１またはＲ３が、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、Ｒ１またはＲ３は、好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、インダニルまたはナフチルであるが、とりわけシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
Ｒ１およびＲ３は、好ましくは、非置換Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基である。しかしながら、Ｒ１またはＲ３が、置換Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、ハロ（とりわけフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−スルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基の１個以上により１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ６またはＲ８の何れかが、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、インダニルまたはナフチルであるが、とりわけフェニルである。
Ｒ６およびＲ８は、好ましくは、非置換Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基である。しかしながら、Ｒ６またはＲ８の何れかが、置換Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、ハロ（とりわけフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−スルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基の１個以上により１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、置換Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、非置換フェニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、ハロにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、フッ素、塩素または臭素により１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキルにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−スルホニルにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ８−アリール、とりわけ−ＣＯＯ−フェニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、とりわけ−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
Ｒ１またはＲ３が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員のヘテロ環式基であるとき、Ｒ１またはＲ３は、好ましくは、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのようなヘテロ単環式基、またはヘンズアゾリル（benzazolyl）、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルのようなヘテロ二環式であり得る、５から９員のヘテロ環式基である。Ｒ１またはＲ３が、５から９員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、とりわけチエニルである。５から１２員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えばハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される、１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてよい。しかしながら、Ｒ１またはＲ３が、５から１２員のヘテロ環式基であるとき、それは、とりわけ非置換チエニルである。
Ｒ６またはＲ９が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのようなヘテロ単環式基、またはヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルのようなヘテロ二環式であり得る、５から９員のヘテロ環式基である。Ｒ６またはＲ９が、５から９員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、とりわけチエニルである。５から１２員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えば、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される、１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてよい。しかしながら、Ｒ６またはＲ９が、５から１２員のヘテロ環式基であるとき、それは、最も好ましくは、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニル、特にピラジン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリダジン−３−イル、［１，３，５］トリアジン−２−イル、またはピリミジン−４−イルである。
Ｒ７が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのようなヘテロ単環式基、またはヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルのようなヘテロ二環式基であり得る、５から９員のヘテロ環式基である。Ｒ７が、５から９員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくはフリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、とりわけチエニルである。５から１２員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えば、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される、１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてよい。
本明細書中および特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“包含（comprise）”、または“含む（comprises）”もしくは“含んでいる（comprising）”のような変形は、指定された個体(integer)もしくは段階(step)または複数の個体もしくは複数の段階の群を含むことを意味するが、全ての他の個体もしくは段階または複数の個体もしくは複数の段階の群を除外するものではないことは理解されるであろう。
好ましい化合物には、塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
式中、ＬおよびＭは、（結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、Ｊは、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
または、ＬおよびＭは、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）および（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは結合であり；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり、
ここで、Ｒ１およびＲ３は、同じではないか；
または、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は一体となって、式
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒａは結合であり、Ｒｂはヒドロキシである。］
で示される化合物を形成し；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ６または−Ｒ８により置換されたＣ２−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；そして、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか；または、
ＬおよびＭは、それぞれ結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｊは、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
または、ＬおよびＭは、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、結合であり；
Ｒ１およびＲ３は、両方ともＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９により置換されたＣ１−アルキルであり；そして、
Ｒ９は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基である、
の化合物が含まれる。
とりわけ好ましい化合物には、塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
式中、ＬおよびＭは、（結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、Ｊは、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
または、ＬおよびＭは、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、結合であり；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基であり、
ここで、Ｒ１およびＲ３は、同じではないか；
または、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は一体となって、式
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒａは結合であり、Ｒｂはヒドロキシである。］
で示される化合物を形成し；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ６または−Ｒ８により置換されたＣ２−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基であり；そして、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか；または
ＬおよびＭは、それぞれ結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｊは、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
または、ＬおよびＭは、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、結合であり；
Ｒ１およびＲ３は、両方ともＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９により置換されたＣ１−アルキルであり；そして、
Ｒ９は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基、好ましくはイソオキサゾリル、ピラジニルまたはトリアジニルである、
の化合物が含まれる。
式Ｉの化合物は、第４級アンモニウム塩である。適する対イオンは、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−クロロ安息香酸イオン、ジフェニル−アセテートイオンまたはトリフェニルアセテートイオン、ｏ−ヒドロキシ安息香酸イオン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イオン、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびベンゼンスルホン酸イオンを含む、薬学的に許容される対イオンである。
塩基性中心を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸のようなハロゲン化水素酸；ならびに、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸、の酸付加塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造され得る。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に、当技術分野で公知のような薬学的に許容される塩基と共に塩を形成することもできる；適するそのような塩には、金属塩、特にナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造することができる。
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含み、それ故に、該化合物は、個々の光学活性異性体形態またはその混合物として、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体の両方、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物を包含する。本発明の特に好ましい化合物は、単一の異性体である、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーのどちらかである。驚くことに、これらの単一の異性体は、混合物の最も強力な成分の選択を可能にし、驚くことに、Ｍ３受容体の改善された最低投与回数（residency time）を提供し得、故に、特に１日１回投与に適する、長時間作用性の薬物を送達するのを可能にする。
本発明の特にとりわけ好ましい化合物は、下記の例に記載のものである。
塩形態または両性イオン形態の、特に好ましい式Ｉの化合物の例には、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−フェネチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−フェネチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−フェネチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；および
（Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウム、
も含まれる。
本発明はまた、
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはそのナトリウム塩を、式ＩＩＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはそのエステル形成誘導体と反応させる工程；または
（Ｂ）式ＩＶ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその被保護形態を、式Ｖ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ５は、上記に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。］
で示される化合物と反応させる工程；および
（ｉｉ）塩形態または両性イオン形態の生成物を回収する工程
を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
工程（Ａ）を、ヒドロキシ化合物またはそのナトリウム塩を、カルボン酸または酸ハロゲン化物のようなそのエステル形成誘導体と反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。ヒドロキシル置換キヌクリジン誘導体とカルボン酸の反応を、好ましくは不活性雰囲気中、例えばアルゴン下で、カップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下にて、有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で都合よく行う。適する反応温度は、０℃から６０℃、好ましくは３０℃から５０℃、とりわけ約４０℃である。
工程（Ｂ）を、飽和ヘテロ環式アミンをハロゲン化物と反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。該反応を、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エーテル、アセトニトリルまたはアセトン中で都合よく行う。該反応を、２０℃から１２０℃、都合よくは、室温から８０℃の温度で行う。
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は公知であるか、または公知の方法によりもしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造することができる。
式ＩＶの化合物は、個々の光学活性異性体形態またはその混合物として、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物として存在し得る。式ＩＶの好ましい化合物は、式ＩＶａまたはＩＶｂ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその被保護形態である。
式ＩＶの化合物が、単一のエナンチオマーまたはアキラルであるとき、３級アミンのアルキル化により、２個のジアステレオマーの混合物をもたらす式Ｉの化合物を得る。これらの異性体を、常套技術により、例えば分別結晶またはカラムクロマトグラフィーにより分離可能である。
式ＩＶの化合物は公知であるか、または式ＶＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義の通りであり、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
で示される化合物、またはその被保護形態を、式ＶＩＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と反応させることにより製造できる。該反応を、カルボン酸エステルをアルコールと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。該反応を、好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムの存在下、アルゴンのような不活性雰囲気下で、有機溶媒中、例えばシクロヘキサンまたはトルエン中で都合よく行う。該反応を、４０℃から１２０℃の温度で行い得るが、好ましくは還流条件下で行う。
式ＩＶの化合物（式中、Ｒ２は、ヒドロキシルである。）を、式ＶＩＩＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその被保護形態を、式ＩＸ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ３は、上記に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。］
で示される化合物と反応させることにより製造できる。
式ＶまたはＶＩの化合物は公知であるか、または公知の方法もしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造することができる。
式ＶＩＩの化合物は公知であるか、または対応する第２級アミンをアルキル化することにより製造することができる。例えば、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ４はメチルである。）を、ギ酸の存在下、式Ｘ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｊ、ＬおよびＭは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物を、ホルムアルデヒドと反応させることにより製造できる。該反応を、４０℃から１２０℃の温度であるが、好ましくは約８０℃の温度で、溶媒中、例えば水中で都合よく行う。
式ＶＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは、上記に定義の通りである。）を、式ＸＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｒ１は、上記に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。］
で示される化合物と反応させることにより製造できる。
式ＩＸ、ＸまたはＸＩの化合物は公知であるか、または公知の方法もしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造できる。
本明細書中、被保護官能基または保護基について言及するとき、該保護基は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc, Third Edition, 1999（この参考文献は、水素による保護基の置換に適する方法も記載する。）に記載の、官能基の性質に従い選択され得る。
式Ｉの化合物は、第４級アンモニウム塩であり、イオン交換クロマトグラフィーを用いて異なる塩形態に変換可能である。化合物を、水和物または結晶化のために用いられる溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物を、公知の方法を用いて反応混合物から回収することができる。化合物は、初めにジアステレオマー混合物として単離されるが、ほとんどの場合において、それらは、好ましくは単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして本発明の医薬組成物に用いられる。
本発明の薬剤と称することもある、薬学的に許容される塩形態または両性イオン形態の、式Ｉの化合物は、医薬として有用である。従って、本発明はまた、医薬としての使用のための、塩形態または両性イオン形態の式Ｉの化合物を提供する。本発明の薬剤は、ムスカリンアンタゴニスト、特にムスカリンＭ３受容体アンタゴニストとして作用し、それ故に気管支収縮の阻害剤として作用する。
ヒトムスカリン性アセチルコリンＭ３受容体における本発明の薬剤の親和性（Ｋｉ）を、放射性標識したアンタゴニストである［３Ｈ］ ｎ−塩化メチルスコポラミン（ＮＭＳ）を用いて競合的ろ過結合分析にて決定することができる：
ＣＨＯ細胞から安定に調製した膜を、１０μｇタンパク質／ウェルにて、ヒトＭ３受容体を用いてトランスフェクトし、その後、室温で１７時間、本発明の薬剤の連続希釈液、Ｋｄ濃度（０．２５ｎＭ）での［３Ｈ］ＮＭＳ、および分析緩衝液（２０ｍｍｏｌ ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）と共にインキュベートする。分析を、最終濃度１％のジメチルスルホキシドの存在下で、最終容量２５０μＬで行う。［３Ｈ］ＮＭＳの全結合を、対応する置換用量の分析緩衝液を用いて、本発明の薬剤の不存在下で決定する。［３Ｈ］ＮＭＳの非特異的結合を、３００ｎＭ臭化イプラトロピウムの存在下で決定する。インキュベーション後、膜を、Ｂｒａｎｄｅｌ（商標）ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ９６００を用いて、０．０５％ポリエチレンイミンを含むＵｎｉｆｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に取り出す。フィルタープレートを、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）‘Ｏ’カクテルの添加前に３５℃で２時間乾燥させ、３Ｈ−シンチレーションプロトコールを用いて、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（商標）シンチレーターで読み出す。全てのＩＣ５０を、ＸＬ−Ｆｉｔグラフパッケージを用いて計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正（Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22 3099-3109）を用いて得る。
下記の実施例の化合物は、一般的に、上記のアッセイにて１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
アセチルコリンのＭ３ムスカリン受容体への結合の当該化合物による阻害に鑑み、本発明の薬剤は、ムスカリンＭ３受容体により仲介される状態、特に、例えば、過度の腺分泌または平滑筋収縮をもたらす、増加した副交感神経の緊張度（tone）と関係する状態の処置に有用である。本発明による疾患の処置は、対症的または予防的処置であり得る。
それらの抗ムスカリン活性に鑑み、本発明の薬剤は、気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の緩和に有用である。気管支収縮の緩和は、Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163、 Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766のインビボプレチスモグラフィーモデル（in vivo plethysmography model）、および同様のモデルのような各種モデルにおいて測定することができる。故に、本発明の薬剤は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に有用である。その長期作用を考慮して、かかる疾患の処置において本発明の薬剤を１日１回投与することが可能である。他の局面において、本発明の薬剤は、通常、頻脈、震えおよび情動不安のようなβ２アゴニストを用いて通常見られる副作用の低い発生率を示すという特徴を示し、従って、かかる薬剤は、閉塞性または炎症性気道疾患の即時（救急）処置ならびに予防処置における使用に適する。
本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、どんな型または原因の喘息も含まれる。喘息の処置には、喘鳴症状を示し、「喘鳴のある幼児」（主要な医学懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、多くの場合に初期または早期の喘息として同定される）と診断されたかまたは診断され得る、例えば４歳または５歳以下の対象の処置が包含されるとも解される（便宜上、この特定の喘息状態を、「喘鳴のある幼児症候群」と称する。）。
喘息の処置における予防的効果は、発作症状、例えば急性喘息または気管支収縮性の発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明らかであろう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち発作症状が起こったとき、症候的発作を制限するまたは阻止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチステロイド）または気管支拡張剤の必要性が減少することによっても明らかであり得る。喘息における予防の恩恵は、特に、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向にある対象者に現れ得る。「モーニング・ディッピング」とは、喘息症候群として認識され、かなりの割合の喘息に共通し、そして、例えば、およそ午前４時から６時の間、すなわち、前回の対症的喘息治療薬を投与してから、通常かなり時間の隔たった時の喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性の気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺疾患または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬治療の結果としての気道過敏症の悪化が含まれる。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性または肺結核性気管支炎を含む、どんな型または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんな型または起源の塵肺（炎症性の、通常職業病的な肺の疾患であり、気道閉塞により頻繁に起こり、慢性または急性のどちらかであり、そしてほこりの吸入の繰り返しにより引き起こされる）も含まれる。
それらの抗ムスカリン活性に鑑み、本発明の薬剤は、子宮、膀胱または脈管系の平滑筋の弛緩を必要とする状態の処置にも有用である。故に、それらは、妊娠における早期の陣痛（premature labour pain）の予防または緩和に有用である。それらはまた、慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、紅斑（actinitis）、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎、肥満細胞症、尿失禁（特に、過活動膀胱により引き起こされる尿失禁）ような排尿障害、頻尿症、神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣（cytospasm）および慢性膀胱炎；過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎および胃潰瘍のような胃腸障害；および、迷走神経刺激により誘導される洞性徐脈のような心血管障害、ならびに眼科の介入（ophthalmic intervention）の処置において有用である。
本発明の薬剤はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳薬のような他の薬剤成分との併用のための共治療薬として有用であり、特に、上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばかかる薬剤の治療的活性の増強剤としてか、またはかかる薬剤の必要投与量を減らすかもしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。本発明の薬剤は、固定した医薬組成物中に１個以上の他の薬剤成分と混合され得るか、またはそれは、他の薬剤成分と別々に、それより前に、同時にまたはそれより後に投与され得る。従って、本発明には、上記の本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳薬との組み合わせ（該本発明の薬剤および該薬剤成分は、同一または異なる医薬組成物中に含まれる。）が含まれる。
適する抗炎症剤には、ステロイド、特に、ブデソニドのようなグルココルチステロイド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド（ciclesonide）またはフランカルボン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ、その実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１）、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載されるような非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering−Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke−Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）のようなＰＤＥ４阻害剤、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／０１２２５２、ＷＯ０５／０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に開示のもの；ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のようなＡ２Ａアゴニスト；ならびに、ＷＯ０２／４２２９８に記載のようなＡ２Ｂアンタゴニストが含まれる。
本発明の薬剤は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル阻害剤、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、５−ＬＯ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびテオフィリンを用いる併用療法において有用である。
本発明の薬剤はまた、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストと併用するための共治療薬として特に有用である。適するベータ−２アドレナリン受容体アゴニストには、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４（この文献は、参照により本明細書中に包含される。）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形態または溶媒和物の形態）、好ましくはその実施例の化合物であり、とりわけ式
Figure 2008525359
 で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形態または溶媒和物の形態）、およびまた、ＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０およびＷＯ０５／０７９０８の化合物が含まれる。
共治療用抗ヒスタミン剤成分には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン（loratidine）、デスロラタジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが含まれる。
本発明の薬剤と、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、Ａ２ｂアゴニストおよびＬＴＤ４アンタゴニストの１個以上の組み合わせを、喘息および特にＣＯＰＤを含む、気道疾患の処置に用いることができる。好ましい３種の組み合わせには、本発明の薬剤、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイドが含まれる。
上記に従い、本発明はまた、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための方法であって、上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む方法を提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための薬剤の製造における使用を目的とした、上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の薬剤は、何らかの適当な経路、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口的に；例えば、静脈内に非経腸的に；例えば、乾癬の処置にて、皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置にて、経鼻的に；または、好ましくは、特に、閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、吸入により、投与され得る。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置のための吸入可能製剤として送達され得る。
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態もしくは溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を、要すれば、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、常套の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤分野において公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮的な送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入のための組成物には、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤が含まれ得る。
該組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７のようなヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤またはそれらの混合物を含み、そして１種以上の、エタノール（重量で２０％まで）のような当業者に公知の共溶媒、および／または１種以上の、オレイン酸または三オレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、および／または１種以上の、ラクトースのような充填剤を含み得る。該組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物を含み、要すれば所望の粒子サイズ分布の、ラクトースのような希釈剤または担体を一緒に含んでいてよく、そして湿度による生成物の性能の低下に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。該組成物がネブライザー製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水含有ビヒクル、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、およびスタビライザー（それは界面活性剤であり得る）中に、溶解されたかまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。
本発明はまた、（Ａ）吸入可能形態の、遊離形態またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物；（Ｂ）吸入可能形態のかかる化合物を、吸入可能形態の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能薬剤；（Ｃ）吸入装置と共に、吸入可能形態のかかる化合物を含む医薬品；および、（Ｄ）吸入可能形態のかかる化合物を含む吸入装置、を含む。
本発明の実行に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置される特定の状態、望まれる効果および投与方法に依存して変化するであろう。一般的に、吸入による投与に適する１日投与量は、患者当たり０．０００１から３０ｍｇ／ｋｇ、典型的に０．０１から１０ｍｇ程度であり、経口投与に適する１日投与量は、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
本発明を、下記の実施例により説明する。
実施例
これらの実施例の全ての化合物は、最初、４級窒素原子におけるジアステレオマー混合物として単離される。個々のジアステレオマーが、これらの実施例において示されるとき、それは、かかる混合物の分別結晶により単離される。これらの単一の異性体の立体化学を、ｎｍｒおよび／またはｘ線結晶法により決定する。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物には、式ＸＩＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｔは、下記の表１に示す通りである。］
で示される化合物が含まれる（製造方法は以下に記載する）。全ての化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
Figure 2008525359
さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｔは、下記の表２に示す通りである。］
で示される化合物である（製造方法は以下に記載する）。全ての化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
Figure 2008525359
さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｔは、下記の表３に示す通りである。］
で示される化合物である（製造方法は以下に記載する）。全ての化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
Figure 2008525359
さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式ＸＶ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｔは、下記の表４に示す通りである。］
で示される化合物である（製造方法は以下に記載する）。両方の化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
Figure 2008525359
その上、さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式ＸＶＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｔは、下記の表５に示す通りである。］
で示される化合物である（製造方法は以下に記載する）。両方の化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
Figure 2008525359
その上、さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩ
Figure 2008525359
 ［式中、Ｔは、下記の表６に示す通りである。］
で示される化合物である（製造方法は以下に記載する）。両方の化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
Figure 2008525359
中間体化合物の製造
用いた略語は、以下の通りである：ＤＣＭは、ジクロロメタン、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド、そしてＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー、ＴＨＦは、テトラヒドロフラン、ＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析、ＣＤＩは、１，１’−カルボニル−ジイミダゾールである。
中間体Ａ
２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド：
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中、ブロモアセチルブロミド（５．３６ｍｌ、６１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−４０℃にて、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中、３−アミノイソオキサゾール（５．０ｍｌ、６７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｍｌ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下する。さらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、３時間撹拌する。反応混合物をろ過し、その後、溶液を、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸および塩水で洗浄する。濃縮後、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン ４：７）により精製し、表題化合物を白色固体として得る。
中間体Ｂ
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
工程Ｂ１：（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル：
アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中、（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１１ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２６ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）と処理し、その後、氷浴中で０℃まで冷却する。この冷却溶液に、クロロギ酸エチル（８．９９ｍｌ、９４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、３時間０℃で撹拌する。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を透明油として得る。
工程Ｂ２：（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メタノール：
冷却（０℃）した、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液２００ｍｌ、２０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（２２．８６ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）のカニューレによる滴下で処理する。添加後、反応混合物を、一晩撹拌しながら室温まで温める。その後、溶液を、ロッシェル塩（１０ｇ）と共に処理し、反応を部分的にクエンチし、３０分後、反応混合物を冷却し（０℃）、温度が１０℃を超えないようにしながら、水（５０ｍｌ）を滴下する。溶媒を、真空下で除去し、残渣を、クロロホルム：イソプロピルアルコール（３００ｍｌの７：３混合物）中に取り出し、室温で３時間撹拌する。得られる懸濁物をろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮する。得られる油を、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置での蒸留により精製し、表題化合物を透明油として得る。
工程Ｂ３：（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド：
アセトニトリル（９５ｍｌ）中、２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）（３．９ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）中、（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メタノール（２．２ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去する。得られる油を、アセトニトリル中に取り出し、その後、酢酸エチルを添加する。得られる濁った溶液を、室温で３０分間撹拌する。その後、上清をデカントにより除去し、固体を２日かけて真空下で乾燥させ、表題化合物を得る。
中間体Ｃ
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
工程Ｃ１：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
冷却（０℃）した、水／ジオキサン（２００ｍｌの１：１混合物）中、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、炭酸水素ナトリウム（１０．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（９．１１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を、室温まで温め、２日間撹拌する。得られる懸濁液を、セライト（登録商標）フィルター材を通してろ過し、ジオキサンで洗浄する。ろ液を真空下で濃縮し、溶媒を半分除去し、その後、２Ｍクエン酸を用いてｐＨ３まで酸性化する。この溶液を、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、表題生成物を褐色油として得る。
工程Ｃ２：（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−オール：
この化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（工程Ｂ１）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｃ１）に置き換えて、（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メタノール（工程Ｂ２）と同様の方法により製造する。
工程Ｃ３：（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド：
（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−オール（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）（２．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を共に、クロロホルム／アセトニトリル（２０ｍｌの１：１混合物）中、室温で１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られる油を、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤−水：アセトニトリル、０％から３０％アセトニトリルまで）を用いて精製し、表題化合物を得る。
中間体Ｄ
シクロペンチル−Ｈ−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸
エーテル（５ｍｌ）中、マグネシウム（０．２３２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ素（触媒量）を添加する。５分後、反応混合物を、１０分かけて、エーテル（５ｍｌ）中シクロペンチルブロミド（２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）と少しずつ処理し、その後、室温で２０分間撹拌する。一方、エーテル（１０ｍｌ）中、２−チオフェングリオキシル酸（thiopheneglyoxcylic acid）（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を含む第二の反応容器を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．２６ｇの鉱物油中６０％分散、６．５ｍｍｏｌ）と処理する。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、グリニャール試薬（上記の通りに製造）を、５分かけて少しずつ添加する。室温で４時間攪拌後、反応混合物を、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分配させる。水層を、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ１まで酸性化し、その後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて抽出する。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得る。
中間体Ｅ
シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸
この化合物を、シクロペンチルマグネシウムブロミドをシクロヘキシルマグネシウムブロミドに置き換えて、シクロペンチル−Ｈ−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（中間体Ｄ）の製造に用いた方法と同様の方法により製造する。
中間体Ｆ
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イル エステル
シクロヘキサン（３００ｍｌ）中、１−メチル−ピペリジン−４−オール（２０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびメチルベンジレート（methyl benzylate）（６３．１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、６０℃まで加熱し、ナトリウム（０．３９ｇ、１７ｍｍｏｌ）と少しずつ処理する。その後、反応混合物を、５時間８５℃まで加熱し、その後、室温で一晩冷却する。混合物をろ過し、固体をシクロヘキサンで洗浄する。得られる粗残渣を、真空下で乾燥させ、温アセトニトリルから再結晶し、表題化合物を得る。
中間体Ｇ
２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド
この化合物を、３−アミノイソオキサゾールを２−アミノピラジンに置き換えて、２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）と同様の方法により製造する。
中間体Ｈ
４−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−オール（工程Ｃ３）を、１−メチル−ピペリジン−４−オールに置き換え、２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）を、２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド（中間体Ｇ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｃ）と同様の方法により製造する。
中間体Ｉ
４−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−オール（工程Ｃ３）を１−メチル−ピペリジン−４−オールに置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｃ）と同様の方法により製造する。
中間体Ｊ
２−ブロモ−Ｎ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アセトアミド
この化合物を、３−アミノイソオキサゾールを［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンに置き換えて、２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）と同様の方法により製造する。
中間体Ｋ
４−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−オール（工程Ｃ３）を１−メチル−ピペリジン−４−オールに置き換え、２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）を３−フェニルプロピルブロミドに置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｃ）と同様の方法により製造する。
中間体Ｌ
４−ヒドロキシ−１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−オール（工程Ｃ３）を１−メチル−ピペリジン−４−オールに置き換え、２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）を２−フェノキシ−エチルブロミドに置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｃ）と同様の方法により製造する。
特定の実施例の化合物の製造
実施例１
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）（０．２３０ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（０．０５７ｇ、油中６０％分散、１．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。懸濁液を、室温で２時間撹拌する。一方、第二の反応容器において、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸（０．１６０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と一度に処理する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。得られるＣＤＩ中間体を、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミドのナトリウム塩を含む該反応容器に添加し、反応混合物を、室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を、水（２ｍｌ）およびＨＢｒ（４８％水溶液）０．１３ｍｌで希釈し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤−水：アセトニトリル、０％から１００％アセトニトリルまで）を用いて精製し、表題化合物を得る。
実施例２
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル−メチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）を（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｃ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例３
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルエチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）を４−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｉ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例４
４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）を４−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｈ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例５
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例６
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（実施例２）と同様の方法により製造する。
実施例７
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（実施例３）と同様の方法により製造する。
実施例８
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド（実施例４）と同様の方法により製造する。
実施例９
４−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）を４−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｋ）に置き換え、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例１０
４−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、４−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｋ）を４−ヒドロキシ−１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジニウムブロミド（中間体Ｌ）に置き換えて、４−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウムブロミド（実施例９）と同様の方法により製造する。
実施例１１
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をベンジル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例１２
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド：
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をベンジル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（実施例２）と同様の方法により製造する。
実施例１３
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
アセトニトリル（５ｍｌ）中、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（中間体Ｆ）（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）を添加する。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、水を添加する。アセトニトリルを真空下で除去し、得られる混合物をきれいなフラスコにデカントにより入れ、一晩置く。形成した固体をろ過し、表題生成物を得る。
実施例１４
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａ）を２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド（中間体Ｇ）に置き換えて、４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（実施例１３）と同様の方法により製造する。
実施例１５
４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド
アセトニトリル／クロロホルム（２ｍｌの１：１混合物）中、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル（中間体Ｆ）（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アセトアミド（中間体Ｊ）（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、室温で２日間撹拌する。表題生成物を、ＬＣ−ＭＳにより観測する（Ｍ＋４６２．２）。
実施例１６
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（中間体Ｅ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例１７
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（中間体Ｅ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（実施例２）と同様の方法により製造する。
実施例１８
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−Ｈ−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（中間体Ｅ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例１９
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−Ｈ−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（中間体Ｅ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（実施例２）と同様の方法により製造する。
実施例２０
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウム
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸を９−ヒドロキシ−９−フルオレンカルボン酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
実施例２１
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウム
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸を９−ヒドロキシ−９−フルオレンカルボン酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド（実施例２）と同様の方法により製造する。

Claims (12)

  1. 塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
    Figure 2008525359
     ［式中、
    ＬおよびＭは、それぞれ（結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−）、（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    または、ＬおよびＭは、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、結合であり；
    Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
    ここで、Ｒ１およびＲ３は、同じではないか；
    または、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は一体となって、式
    Figure 2008525359
     〔Ｒａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、アミノまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒｂは、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
    で示される基を形成し；
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ５は、−ＳＯ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６または−Ｒ７により置換されたＣ１−アルキルであるか、
    または、Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６、−Ｒ７または−Ｒ８により置換されたＣ２−Ｃ１０−アルキルであるか、
    または、Ｒ５は、所望により−Ｒ７または−Ｒ８により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり；
    Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であるか、
    または、Ｒ６は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
    Ｒ７は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；そして、
    Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか；または、
    ＬおよびＭは、それぞれ（結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−）、（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    または、ＬおよびＭは、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊは、結合であり；
    Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ５は、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９により置換されたＣ１−アルキルであるか、
    または、Ｒ５は、Ｒ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９により置換されたＣ２−Ｃ１０−アルキルであり；そして、
    Ｒ９は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基である。］
    で示される化合物。
  2. ＬおよびＭが、（結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、Ｊが、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    または、ＬおよびＭが、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊが結合であり；
    Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
    Ｒ２が、ヒドロキシであり；
    Ｒ３が、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり、
    ここで、Ｒ１およびＲ３が、同じではないか；
    または、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は一体となって、式
    Figure 2008525359
     〔Ｒａが、結合であり、Ｒｂが、ヒドロキシである。〕
    で示される基を形成し；
    Ｒ４が、メチルであり；
    Ｒ５が、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであるか、
    または、Ｒ５が、−Ｏ−Ｒ６または−Ｒ８により置換されたＣ２−Ｃ１０−アルキルであり；
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；そして、
    Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか；または、
    ＬおよびＭが、それぞれ結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｊが、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    または、ＬおよびＭが、それぞれ（結合−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊが結合であり；
    Ｒ１およびＲ３が、両方ともＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
    Ｒ２が、ヒドロキシであり；
    Ｒ４が、メチルであり；
    Ｒ５が、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９により置換されたＣ１−アルキルであり；そして、
    Ｒ９が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ＬおよびＭが、（結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、Ｊが、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    または、ＬおよびＭが、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊが結合であり；
    Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基であり；
    Ｒ２が、ヒドロキシであり；
    Ｒ３が、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルもしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基であり、
    ここで、Ｒ１およびＲ３が、同じではないか；
    または、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は一体となって、式
    Figure 2008525359
     〔Ｒａが、結合であり、Ｒｂが、ヒドロキシである。〕
    で示される基を形成し；
    Ｒ４が、メチルであり；
    Ｒ５が、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであるか、
    または、Ｒ５が、−Ｏ−Ｒ６または−Ｒ８により置換されたＣ２−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基であり；そして、
    Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか；または、
    ＬおよびＭが、それぞれ結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｊが、Ｃ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    または、ＬおよびＭが、それぞれ（−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−）であり、Ｊが結合であり；
    Ｒ１およびＲ３が、両方ともＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであり；
    Ｒ２が、ヒドロキシであり；
    Ｒ４が、メチルであり；
    Ｒ５が、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９により置換されたＣ１−アルキルであり；そして、
    Ｒ９が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基、好ましくはイソオキサゾリル、ピラジニルまたはトリアジニルである、
    請求項２に記載の化合物。
  4. （１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル−メチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルエチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウムブロミド；
    （１Ｒ／Ｓ，２Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウム；および、
    （１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウム
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
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    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
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    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−フェネチル−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペリジニウム；
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    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
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    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジニウム；
    ４−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピペリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−フェネチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−フェネチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシメチル）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピラジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（３−イソオキサゾール−３−イル−プロピル）−１−メチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−フェネチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピラジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（２−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；および、
    （Ｒ）−２−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウム
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳薬である少なくとも１個の薬物と組み合わせる請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 医薬としての使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
  9. ムスカリンＭ３受容体により仲介される状態の処置のための薬剤の製造を目的とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. 炎症状態またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造を目的とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  11. 該化合物が単一のエナンチオマーである、請求項９または１０に記載の使用。
  12. （ｉ）（Ａ）式ＩＩ
    Figure 2008525359
     ［式中、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。］
    で示される化合物、またはそのナトリウム塩を、式ＩＩＩ
    Figure 2008525359
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである。］
    で示される化合物、またはそのエステル形成誘導体と反応させる工程；または
    （Ｂ）式ＩＶ
    Figure 2008525359
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは、請求項１に定義の通りである。］
    で示される化合物、またはその被保護形態を、式Ｖ
    Figure 2008525359
     ［式中、Ｒ５は、請求項１に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。］
    で示される化合物と反応させる工程；および
    （ｉｉ）塩形態または両性イオン形態の生成物を回収する工程
    を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
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