MX2007007722A - Sales de amonio cuaternario como antagonistas de m3. - Google Patents

Sales de amonio cuaternario como antagonistas de m3.

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Abstract

Los compuestos de la formula I: (ver formula (I)), en forma de sal o zwiterionica, en donde: J. L, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son utiles para el tratamiento de las condiciones que sean mediadas por el receptor muscarinico M3. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y un proceso para preparacion de los compuestos.

Description

SALES DE AMONIO CUATERNARIO COMO ANTAGONISTAS DE M3 Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I: en forma de sal o zwiteriónica, en donde: L y M son (un enlace y -CH2-CH2-), (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R3 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde R1 y R3 no son iguales, o -CR1R2R3 forman juntos un grupo de la fórmula en donde Ra es un enlace, -O-, -S-, -CH2-, -CH = CH-, -CH2-CH2-, amino o -N(CH3)-, y Rb es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -SO-R6, -S( = O)2-R6 -CO-R6, -CO-O-R6, -CO-NH-R6o -R7, o R5 es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por -O-R6, -S-R6, -SO-R6, -S( = O)2-R6 -CO-R6, -O-CO-R6, -CO-O-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH-R6 -R7 o -R8, o R5 es alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alqumilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por -R7 o -R8, R6 es un grupo carbocíchco de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíchco de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-R7, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R7 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; o L y M son (un enlace y -CH2-CH2-), (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 y R3 son cada uno independientemente, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-R9, -CO-O-R9 o -CO-NH-R9, o R5 es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -NH-CO-R9 o -CO-NH-R9, y R9 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones, de preferencia una, dos, o tres posiciones, por cualquiera o cualquier combinación de los radicales descritos. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, denota un elemento perteneciente al grupo 17 (anteriormente el grupo Vil) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. "Alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. "Alquileno de 1 a 2 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1 ó 2 átomos de carbono. "Alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. "Alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea cicloalifático, tal como un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo, o bien aromático, tal como fenilo, el cual puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclico, tal como un grupo bicíclico de 8 átomos de carbono, bicíclico de 9 átomos de carbono, o bicíclico de 10 átomos de carbono, el cual podría ser cicloalifático o podría ser aromático, tal como indanilo, indenilo, o naftilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono puede estar sustituido o insustituido. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
"Halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia uno, dos, o tres átomos de halógeno. "Alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, enlazado a un grupo carbonilo. "Alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-sulfonilo", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, enlazado a -SO2-. "Grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, denota un grupo mono-heterocíclico, bi-heterocíclico, o tri-heterocíclico, el cual puede estar saturado o insaturado, que tiene de 5 a 12 átomos del anillo. El grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes. "Amino-carbonilo", como se utiliza en la presente, denota amino unido a través del átomo de nitrógeno con un grupo carbonilo. "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático carbocíclico mono-valente que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como fenilo, o un grupo bicíclico tal como naftilo. "Aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. En los compuestos de la fórmula I los siguientes son los aspectos adecuados o preferidos de la invención, ya sea independientemente o en cualquier combinación: R2 es de preferencia hidroxilo. Sin embargo, cuando R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 es de preferencia metilo o etilo. Rb es de preferencia hidroxilo. Sin embargo, cuando Rb es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es de preferencia metilo o etilo. R4 es de preferencia metilo. R5 es de preferencia alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-NH-R6, en donde R6 es de preferencia un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Sin embargo, cuando R5 es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, R5 es de preferencia alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, en especial etilo, propilo, o butilo. Cuando R5 es alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, R5 es de preferencia alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. Y cuando R5 es alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, R5 es de preferencia alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, en especial alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. R6 es de preferencia un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Sin embargo, cuando R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, R6 es de preferencia alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, en especial metilo o etilo, y cuando R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, R6 es de preferencia alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido en una, dos, o tres posiciones por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metoxilo o etoxilo. Cuando R o R3 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, R1 o R3 es de preferencia un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, indanilo, o naftilo, pero en especial ciclopentilo, ciciohexilo, o fenilo. R1 y R3 son de preferencia grupos carbocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono insustituidos. Sin embargo, cuando R o R3 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por uno o más de halógeno (en especial flúor), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2, -COO-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, -COO-aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Cuando cualquiera de R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, es de preferencia un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, indanilo, o naftilo, pero en especial fenilo.
R6 y R8 son de preferencia grupos carbocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono insustituidos. Sin embargo, cuando cualquiera de R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por uno o más de halógeno (en especial flúor), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-sulfonilo, -SO2NH2, -COO-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, -COO-aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Cuando cualquiera de R1, R3, R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por fenilo insustituido. Cuando cualquiera de R1, R3, R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido por halógeno, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por flúor, cloro, o bromo. Cuando cualquiera de R1, R3, R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido por halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando cualquiera de R1, R3, R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo. Cuando cualquiera de R1, R3, R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-sulfonilo, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo. Cuando cualquiera de R1, R3, R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido por -COO-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por -COO-arilo de 6 a 8 átomos de carbono, en especial -COO-fenilo. Cuando cualquiera de R1, R3, R6 o R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido por -COO-aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, está de preferencia sustituido en una, dos, o tres posiciones por -COO-aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, en especial -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenílo. Cuando R1 o R3 es a grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R1 o R3 es de preferencia un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, el cual puede ser un grupo mono-heterocíclico, tal como furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo, o tiazolilo, o un grupo bi-heterocíclico, tal como benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, y benzotiazolilo. Cuando R1 o R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, es de preferencia furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o benzotiazolilo, pero en especial tienilo. El grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo, y alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Sin embargo, cuando R1 o R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, es en especial tienilo insustituido. Cuando R6 o R9 es a grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, es de preferencia un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, el cual puede ser un grupo monoheterocíclico, tal como furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo, o tiazolilo, o un grupo bi-heterocíclico, tal como benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, y benzotiazolilo. Cuando R6 o R9 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, es de preferencia furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o benzotiazolilo, pero en especial tienilo. El grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo, y alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Sin embargo, cuando R6 o R9 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, más preferiblemente es isoxazolilo, pirazinilo, triazinilo, pirimidinilo, piridinilo, piridazinílo, en particular isoxazol-3-ilo, pirazin-2-ilo, [1 ,3,5]triazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo o piridazin-3-ilo. Cuando R7 es a grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, es de preferencia un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, el cual puede ser un grupo monoheterocíclico, tal como furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo, o tiazolilo, o un grupo bi-heterocíclico, tal como benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, y benzotiazolilo. Cuando R7 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, es de preferencia furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o benzotiazolilo, pero en especial tienilo. El grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo, y alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los compuestos preferidos incluyen aquéllos de la fórmula I en forma de sal o zwiteriónica, en donde: L y M son (un enlace y -CH2-CH2-) y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidroxilo; R3 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde R1 y R3 no son ¡guales; o -CR1R2R3 forman juntos un grupo de la fórmula: en donde Ra es un enlace, y Rb es hidroxilo; R4 es metilo; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-NH-R6, o R5 es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por -O-R6 o -R8; R6 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; o L y M son un enlace y -CH2-CH2- respectivamente, y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 y R3 son ambos grupos carbocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono; R2 es hidroxilo; R4 es metilo; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-NH-R9; R9 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los compuestos especialmente preferidos incluyen aquéllos de la fórmula I en forma de sal o zwiteriónica, en donde: L y M son (un enlace y -CH2-CH2-) y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidroxilo; R3 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde R1 y R3 no son iguales; o -CR1R2R3 forman juntos un grupo de la fórmula: en donde Ra es un enlace, y R es hidroxilo; R4 es metilo; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-NH-R6, o R5 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido por -O-R6 o -R< 8.
R6 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo; o L y M son un enlace y -CH2-CH2- respectivamente, y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 y R3 son ambos grupos carbocíclicos de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo; R2 es hidroxilo; R4 es metilo; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-NH-R9; R9 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, de preferencia isoxazolilo, pirazinilo o triazínilo. Los compuestos de la fórmula I son sales de amonio cuaternario. Los contra-iones adecuados son contra-iones farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoro-acetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-cloro-benzoato, difenil-acetato o trifenil-acetato, o-hidroxi-benzoato, p-hidroxi-benzoato, 1-h id roxi- nafta le n -2 -carboxi lato, 3- hid roxi- nafta len -2 -carb oxi lato, metan-sulfonato, y bencen-sulfonato. Los compuestos de la fórmula I que contienen un centro básico son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico y ácido butírico, de los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético, de los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, pacido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la técnica; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o las sales con amoníaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanol-aminas, bencil-aminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la invención incluyen cuando menos un centro quiral y, por consiguiente, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de la invención son los isómeros individuales, ya sea los enantiómeros individuales o bien los diaestereoisómeros individuales. De una manera sorprendente, estos isómeros individuales permiten que se seleccione el componente más potente de una mezcla, y de una manera sorprendente, pueden ofrecer mejores tiempos de residencia en el receptor M3, y por lo tanto, pueden suministrar agentes con una larga duración de acción, los cuales son particularmente adecuados para la dosificación una vez al día. Los compuestos especialmente preferidos específicos de la invención son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los ejemplos de los compuestos preferidos específicos de la fórmula I en forma de sal o zwiteriónica, también incluyen: (R )-3-(2-h id roxi-2, 2-dif en il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2- idroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-4-il- propil)-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-hid roxi -2, 2-difenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piri midin-5-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piridin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piridin-4-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id rox¡-2, 2-d ¡fen ¡l-acetoxi)- 1 -meti I- 1-(3-pirid¡n-3-¡l-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1-metil-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ¡fen i l-acetoxi)- 1-met¡l-1-(2-pirazin-2-il-etil)-piperidinio; (R )-3-(2-h id roxi-2, 2-dif eni l-acetoxi)-1-m etil-1 -(2-pirim id in-4-il-etil)-piperidínio; (R )-3-(2-h id roxi-2, 2-dif eni l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirim id in-2-il-etil)-piperidinio; (R )-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirim id in-5-il-eti l)-pipe ridinio ; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pi rid in-2-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ¡fen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirid in-3-il-etil )-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1-metil-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -[(5-m etil-isoxazol- 3-il-carbamoil)-metil]-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difen¡l-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)-1 -meti 1-1 -(pi rid azi n-3-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -([1,3, 5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidin¡o; (R)-3-(2-hid roxi-2,2-dife nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-piperidin¡o; (R)-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-fenil-propil)-piperidinio ( R)-3 -(2 -ciclo pen ti l-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi )- 1-m eti 1-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidrox¡-2-fen¡l-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-pirimidin-4-il-propil)-piperidinio; (R )-3-(2-c¡clo pen til-2-h id roxi-2-fen ¡l-acetoxi)- 1 -metil-1 -(3-pir¡midin-2-¡l-prop¡l)-p¡perid¡nio; (R)-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-pirimidin-5-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3- piridin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclo pentil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(3-piridin-4-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(3-piridin-3-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-il propil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fe nil-acetoxi)-1-m etil-1 -fe netil-piperidinio; (R )-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(2-pirazin-2-il-etíl)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-met¡l-1-(2-pirimidin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-c¡clopentil-2- idroxi-2-fen¡l-acetoxi)-1-metil-1-(2-pirimidin-2-il-etil)-piperídinio; (R ) -3 -(2 -ciclo pen til-2-h id roxi-2-fen ¡l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirimid¡n-5-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fenil-acetox¡)-1 -metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-piperidinio; (R )-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclo pentil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-piridin-3-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(2-isoxazol-3-il etil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -[(5-metil isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-¡l-carbamoil-metil)-piper¡dinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fe nil -a cetoxi)-1 -metil-1 - (piridazin-3-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi)- 1-m etil-1 -([1 ,3,5]-triazin-2-il-carbamo¡l-metil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetox¡)-1 -metil-1 -(pirimidin-4-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-fenil-propil)-piperidin¡o; (R)-3-(2-ciclohexil-2- idroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-4-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-pirimidin-5-il-propil)-piperidinio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-piridi n-2-¡l-propíl)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pir¡din-4-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclo exil-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1 -meti I- 1 -(3-pirid i n- 3-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-c¡clohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propi l)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -fe netil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclo hex i l-2-h id roxi-2-fen ¡l-acetoxi)- 1 -metil-1 -(2-pirazin-2-il-etil)-piperidinio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fen¡l-acetox¡)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclo hexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-5-il-et¡l)-piperidin¡o; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hídroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-piridin-3-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi )-1 -(2 -isoxazol -3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1 -meti 1-1 -[(5-metil-isoxazol-3-¡l-carbamoil)-metil]-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(pira zin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohex¡l-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pipdazin-3-il-carbamoil-metíl)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -([1 ,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -(piri midin- 4-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-ox¡)-1 -metil-1 -(3 -fenil-propil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-f luo ren -9 -carb onil-oxi)-1 -metil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; (R )-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-pirimidin-4-il-propil)-piperidin¡o; (R )-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-pirimidin-2-il-propil)-piperidinio; (R )-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-pirimidin-5-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(3-pi ridin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(3-piridin-4-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-pi rid in-3-¡l-propil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -fe netil- piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-pirazin-2-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-f I uoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9 H-f I uoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-f luo ren-9-ca rbon il-oxi)- 1-metil- 1 -(2-pirimidin-5-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9 -carb onil-oxi)-1 -metil-1 -(2-piridin- 2-¡l-etil)-piperidinio; (R) -3 -(9-hidroxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-f luo ren-9-ca rbon il-oxi)- 1-metil- 1 -[(5-m eti I-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-f luo ren -9-ca rbon il-oxi)- 1-metil- 1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-piperid¡nio; (R)-3-(9-hid roxi -9 H-f luo re n-9 -carb onil-oxi)-1 -metil-1 -(piri dazin-3-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9 H-f luoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -([1,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(pirimidin-4-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-4-il-propil)-piperidinío; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-5-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hid roxi -2, 2-d ifenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piri din -2 -il-propil)-piperidinio; 4-(2-hid roxi -2, 2-d ifenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piridin -4 -il-propil)-piperidinio; 4-(2-hid roxi -2, 2-d ifenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piridin-3-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1-metil-piperid in io; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-pi razin -2-il -etil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-pirimidin-4-il-etil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-piri m id i n-2-il-eti I)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-pirimidin-5-il-etil)- piperidinio; 4-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pi rid in-2-il-etil)-piperidinio; 4-(2-hidroxí-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; 4-(2 -hid roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(2-piridi n-3-il-etil)-piperidinio; 4-(2-hid roxi -2, 2-d ifenil-acetoxi)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; 4- (2 -hid roxi -2, 2-difenil-acetoxi)-1 -metil-1 -[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-d¡fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(piri dazin-3-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-m eti I- 1-([1 ,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-hidrox¡-2,2-d¡fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirimidin-4-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -met il-1 -(3-f enil-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetox¡)-1-metil-1-(3-pirimidin-4-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidrox¡-2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(3-pirimidin-5-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piridin -2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piri din -4-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(3-pi rid in-3-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-il-pro pi l)-1 -metil-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -fe netil-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-pirazin-2-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -met il-1 -(2-pirimidin- 4-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-piperidinio; 4-(2 -ciclopentil -2 -hidro xi-2 -fe nil -ace toxi)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-5-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-piri din -2-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidrox¡-2 -fe nil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-piridin -4-il-etil)-piperidinio; 4-(2 -ciclo pe ntil-2-h id rox i -2 -fen i l-acetoxi)- 1 - etil-1 -(2-pirid i n-3- il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2 -fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -[(5-m eti I-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2 -ciclopentil-2-hidroxi-2 -fe nil-acetoxi)-1 -metil-1 -([1,3, 5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil -2 -hidro xi-2 -fe nil-a cetoxi)-1 -metil-1 -(piri midin -4-il-carbamoil-metíl)-piperidinio; 4-(2-ciclo hexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -metil-1 -(3-fenil-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -fe nil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piri midin-4-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxí)-1 -metil-1 -(3-piri midin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin- 5-¡l-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -fe nil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piridin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexíl-2-hid roxi -2 -fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piridin -4 -il-propil)-piper¡din¡o; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piridin-3-il-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1 -metil-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -fe netil-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1-metil-1-(2-pi razin -2-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-4-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(2-pirim id in-5-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1-metil-1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1-metil-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -[(5-m et ¡I-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-piperidinio; 4-(2-cíclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(piri dazin-3-il carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -([1,3, 5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(piri midin -4-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(9-h id roxi-9H -flu oren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-fenil-propil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(9-hid roxi-9H-f luo re n-9-carbonil -o xi )- 1 -metil-1 -(3-piri midin -4-il-propil)-piperidinio; 4-(9-hid roxi-9H-f luo re n-9-carb onil -o xi)-1 -metil-1 -(3-piri midin -2-il-propil)-piperidinio; 4-(9-hid roxi -9 H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(3-pirim idin-5-il-propil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(3-piridin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(3-pi rid in-4-il-propil)-piperidinio; 4-(9-h id roxi-9H -flu oren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-piridin-3-il-propil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1-metil-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-fenetil-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9 -carb on il-oxi)- 1 -metil-1 -(2-pirazin-2-il-etil)-pi pe rid in io ; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-pirimidin-4-il-etil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-pirimidin-2-il-etil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-pirimidin-5-il-etil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo ren -9 -carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(2-piridin-3-il-eti l)-piperid i nio ; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1-metil-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(9-hid roxi-9H-f luo re n-9-carb onil -o xi)-1 -metil-1 -([1,3, 5]-tri azín-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(piri midin -4-il- carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-piperidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-fenil-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclo hexil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi-m etil)- 1-metil- 1 -(3-piraz¡n-2-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-met¡l)-1 -metil-1 -(3-pirimidin-4-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-pirimidin-5-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -(3-piridin-2-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi-met¡l)-1 -metil-1 -(3-p¡r¡din-4-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-(3-isoxazol- 3-il-propil)-1-metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-fenetil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi-m etil)- 1-metil- 1 -(2-pirazin-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fen¡l-acetoxi-metil)-1-rnetil-1-(2-pirimidin-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi-m etil)- 1 -metil-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-pirimidin-5-il-etil)-pirrolídínio; (R)-2-(2-ciclohexil-2- idroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2- idroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-piridin-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-piridin-3-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-(2-isoxazol 3-il-etil)-1 -metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pirrolidinio; (R) -2 -(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -fe nil-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2- idroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-([1,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hid roxi-2 -fe nil-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3- fenil-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-pirazin-2-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-piri midin -4 -il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-pirimidin-5-¡l-propil)-pirrolidinio; (R )-2-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fenil-acetoxi-m etil)- 1-metil- 1 -(3-piridin-2-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-piridin-4-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-piridin-3-il-prop¡l)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetox¡- etil)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1-metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-fenetil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-p¡razin-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclo pe ntil-2-hidroxí-2-fenil-acetoxi-m etil)- 1-metil- 1 -(2-pirimidin-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-pirimidin-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-pirimidin-5-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-piridin-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1- etil-1-(2-piridin-3-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1-metil-pirrolidinio; (R) -2 -(2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fe nil-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -[(5- etil-isoxazol-3-il-carbamoil)-met¡l]-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolídinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1- (piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-([1,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio; (R) -2 -(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1 -meti 1-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-piri idin-4-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-hid roxi -2, 2-di fe nil-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -(3-pir? midin- 2-il-propil)-pirrolidin¡o; (R)-2-(2-hid roxi -2, 2-di fe nil-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -(3-piri idin-5-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1 -metil- 1-(3-pi rid in-2-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id rox i -2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m eti 1-1 -(3-pirid in-4-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-pirrolidínio; (R)-2-(2-h id rox i -2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1 -(3-isoxazol-3-¡ I-propil)-1 -metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-pirazin-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1-m etil-1 -(2-pirim id in-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id rox i -2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-metil- 1 -(2-pirim id in-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2 -(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-metil- 1-(2-pirim id i n-5-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1 -meti 1-1 -(2-pi rid in-2-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id rox i -2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-metil- 1 -(2-pirid in-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-piridin-3-il-etil)-pirrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1 -(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -meti l-pi rrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-metil- 1 -[(5-m eti I-isoxazol-3-il-carbamoil)-m eti l]-pi rrolidinio; (R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-hidroxi-2, 2-d ife nil-a ce toxi-metil)-1 -metil-1 -(pi ridazin-3-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m etil-1 -([1,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(piri idin-4-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1 -metil-1 -(3-fenil-propil)-pi rrolidinio; (R )-2-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi-metil)- 1-m etil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-pí rrolidinio; (R)-2 -(9-h id roxi-9H-fluo ren-9-ca rbon il-oxi-metil)- 1-metil- 1 -(3-pirim id i n-4-il-pro pil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id roxi-9 H-f luo ren -9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-m etil-1 -(3-pirim id i n-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R )-2-(9-h id rox i -9 H-f luo ren -9-ca rbo n il-oxi-metil)- 1-m etil-1 -(3-pirim id i n-5-i l-p ropil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id roxi-9 H-f luo ren -9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-m etil-1 -(3-p¡ rid i n-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2 -(9-h id rox i -9 H-f luo ren -9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-m etil-1 -(3- pirid i n-4-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id roxi-9 H-f luoren-9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-m eti 1-1 -(3-piridin-3-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1 -metil-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h¡droxi-9H-fluoren-9-carbonil-ox¡-metil)-1-metil-1-fenetil-pirrolidinio (R)-2-(9-h id roxi-9 H-f luo re n-9-ca rbo ni l-oxi-m etil)- 1-m etil-1 -(2-pirazin-2-il-eti I )-pi rrolidinio; (R )-2 -(9-h idrox i -9H-fluoren-9-carbon il-oxi-metil )-1 -me ti 1-1 -(2 -piri midin -4 -il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id rox i -9 H-f luo ren -9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-m etil-1 -(2-pirimidín-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi-metil)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-5-il-etil)-pi rrolidinio; (R )-2-(9-h id roxi-9H-f luo ren -9-ca rbon ¡l-oxi-m et¡l)-1 -metil-1 -(2-p¡ rid i n -2 -i I -eti I) -pirro I ¡din ¡o; (R)-2-(9-h id roxi-9 H-f luo re n-9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-m etil-1 -(2-piridin-4-il-etil)-pirrol¡d¡n¡o; (R)-2-(9-h id roxi-9 H-f luo ren -9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-m etil-1 -(2-pirid i n -3-il -eti I )-pí rrolidinio; (R)-2-(9-h¡drox¡-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-met¡l)-1-(2-isoxazol-3-il-eti I)- 1 -metil-pi rrolidinio; (R )-2-(9-hidroxi-9H-f luo ren -9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-m etil-1 -[(5-metil-¡soxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pirrol¡dinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R) -2 -(9-hidroxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi-metil)-1 -metil-1 -([1,3, 5] -triazin-2-il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(pi ri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; y (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pi rrolidinio. La invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, el cual comprende: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: o una sal sódica del mismo, en donde J, L, M, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula lll: R1 HO^ C lll C N R3 II R o o un derivado formador de éster del mismo, en donde R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en la presente; o (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV: o una forma protegida del mismo en donde R1, R2, R3, R4, J, L y M son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula V: X— R5 V en donde R5 es como se define anteriormente en la presente y X es cloro, bromo, o yodo; y (ii) recuperar el producto en forma de sal o zwiteriónica. La variante del proceso (A) se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para hacer reaccionar compuestos de hidroxilo o sales sódicas de los mismos con ácidos carboxílicos o derivados formadores de éster de los mismos, tales como haluros de ácido, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción entre un derivado de quinuclidina sustituida por hidroxilo y un ácido carboxílico se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida (DMF), en la presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo 1 ,1 '-carbonil-di-imidazol (CDl), de preferencia en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 0°C a 60°C, de preferencia de 30°C a 50°C, en especial de aproximadamente 40°C.
La variante del proceso (B) se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas heterocíclicas saturadas con haluros, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo sulfóxido de dimetilo, dimetil-formamida, éter, acetonitrilo o acetona. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 20°C y 120°C, convenientemente entre la temperatura ambiente y 80°C. Los compuestos de la fórmula II ó lll son conocidos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula IV pueden existir en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diaestereoméricas. Los compuestos preferidos de la fórmula IV son los compuestos de la fórmula IVa ó IVb: o una forma protegida de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, J, L y M son como se definen anteriormente en la presente. Cuando un compuesto de la fórmula IV es un solo enantiómero o es aquiral, la alquilación de la amina terciaria para dar un compuesto de la fórmula I da como resultado una mezcla de dos diaestereoisómeros. Estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o cromatografía en columna. Los compuestos de la fórmula IV son conocidos o se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI: o una forma protegida del mismo, en donde R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en la presente y R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula Vil: en donde R4, J, L y M son como se definen anteriormente en la presente. La reacción se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para hacer reaccionar los esteres carboxílicos con alcoholes, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo ciciohexano o tolueno, de preferencia en la presencia de un metal alcalino, por ejemplo sodio, y bajo una atmósfera inerte, tal como argón. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de entre 40°C y 120°C, pero de preferencia bajo condiciones de reflujo. Los compuestos de la fórmula IV en donde R2 es hidroxilo, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII: o una forma protegida del mismo en donde R1, R4, J, L y M son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula IX: XMg— R3 IX e n donde R3 es como se define anteriormente en la presente y X es cloro, bromo, o yodo. Los compuestos de la fórmula V o VI son conocidos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula Vil son conocidos, o se pueden preparar mediante la alquilación de la amina secundaria correspondiente. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula Vil en donde R4 es metilo, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula X: en donde J , L y M son como se definen anteriormente en la presente, con formaldehído, en la presencia de ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente, por ejemplo agua, a una temperatura de 40°C a 120°C, pero de preferencia de aproximadamente 80°C. Los compuestos de la fórmula VI I I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula Vi l en donde R4, J , L y M son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XI : en donde R1 es como se define anteriormente en la presente, y X es cloro, bromo, o yodo. Los compuestos de la fórmula IX, X u XI son conocidos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Cuando se hace referencia en la presente a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Ine, Tercera Edición, 1999, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno. Los compuestos de la fórmula I son sales de amonio cuaternario, y se pueden convertir entre diferentes formas de sal empleando cromatografía de intercambio de iones. Los compuestos se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se pueden purificar, empleando métodos conocidos. Los compuestos inicialmente se aislan como mezclas diaestereoméricas; sin embargo, en la mayoría de los casos, se utilizan de preferencia en las composiciones farmacéuticas de la invención como los enantiómeros o diaestereoisómeros individuales. Los compuestos de la fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o zwiteriónica, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o zwiteriónica para utilizarse como un producto farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como antagonistas muscarínicos, en particular como antagonistas del receptor muscarínico M3, actuando de esta manera como inhibidores de la broncoconstricción.
La afinidad (Ki) de los agentes de la invención en el receptor muscarínico humano de acetil-colina M3, se puede determinar en un ensayo de enlace de filtración competitivo con el antagonista radio-marcado [3H] cloruro de n-metil-escopolamin-metilo (NMS): Las membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster chino (CHO), se transfectan establemente con el receptor M3 humano a 10 microgramos de proteína/pozo, y luego se incuban con diluciones en serie de los agentes de la invención, [3H]NMS en una concentración Kd (0.25 nM) y regulador de ensayo (HEPES 20 milimolar, MgCI2 1 milimolar, a un pH de 7.4) durante 17 horas a temperatura ambiente. El ensayo se lleva a cabo en un volumen final de 250 microlitros, en la presencia de una concentración final de sulfóxido de dimetilo del 1 por ciento. El enlace total de [3H] NMS se determina en ausencia de los agentes de la invención, con un volumen sustituido correspondiente de regulador de ensayo. El enlace no específico de [3H] NMS se determina en la presencia de bromuro de ipratropio 300 nM. En seguida del período de incubación, las membranas se cosechan sobre una placa de filtro UnifilterMR GF/B conteniendo polietilenimina al 0.05 por ciento, utilizando un cosechador de filtración BrandelMR 9600. Las placas de filtro se secan durante dos horas a 35°C, antes de la adición de un cóctel 'O' MicroscintMR, y se leen en un cintilador Packard TopcountMR empleando un protocolo de Cintilación-3H. Todas las IC50 se calculan con la ayuda de un paquete gráfico XL-Fit, y los valores K¡ se derivan utilizando la corrección de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 223099-3109). Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen en general valores IC50 debajo de 1 µM en el ensayo anterior. Teniendo consideración de su inhibición del enlace de la acetilcolina con los receptores muscarínicos M3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por el receptor muscarínico M3, en particular aquéllas asociadas con un mayor tono parasimpático que conduzca a, por ejemplo, una secreción glandular excesiva, o a contracción del músculo liso. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. Teniendo consideración de su actividad anti-muscarínica, los agentes de la invención son útiles en la relajación del músculo liso bronquial y en el alivio de la broncoconstricción. El alivio de la broncoconstricción se puede medir en modelos tales como los modelos de pletismografía in vivo de Chong y colaboradores, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann y colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766, y en modelos análogos. Los agentes de la invención, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. En vista de su larga duración de acción, es posible administrar los agentes de la invención una vez al día en el tratamiento de tales enfermedades. En otro aspecto, los agentes de la invención exhiben comúnmente características que indican una baja incidencia de efectos secundarios comúnmente encontrados con los agonistas ß2, tales como taquicardia, temblores y ansiedad, siendo estos agentes, de conformidad con lo anterior, adecuados para utilizarse en el tratamiento sobre demanda (de rescate), así como en el tratamiento profiláctico de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico). También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o bronco-constrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 a.m., es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar o de las vías respiratorias (COPD o COAD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria de los pulmones, comúnmente ocupacional, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, fibrosis quística, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-muscarínica, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de una condición que requiera de la relajación del músculo liso del útero, vejiga, o del sistema vascular, por consiguiente, son útiles para la prevención o el alivio de dolores de parto prematuro en el embarazo. También son útiles en el tratamiento de urticaria crónica y aguda, soriasis, conjuntivitis alérgica, actinitis, rinitis incluyendo rinitis alérgica, mastocitosis, trastornos urinarios tales como incontinencia urinaria (en particular la ocasionada por una vejiga sobreactiva), polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, citoespasmo, y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis, y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como bradicardia de seno vagalmente inducida, así como intervenciones oftálmicas. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, descongestionantes, o antitusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con una o más sustancias de fármaco diferentes en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de las otras sustancias de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, descongestionante, o anti-tusiva, estando el agente de la invención y dicha sustancia de fármaco en la misma o diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas no esteroidales del receptor glucocorticoide, tales como los descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafiriukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258 , WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 y WO 05/090345; agonistas de A2A, tales como los descritos en las Patentes Números EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, y WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; y antagonistas de A2B, tales como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298. Los agentes de la invención son útiles en la terapia de combinación con antagonistas del receptor de quimiocina, bloqueadores del canal de calcio, antagonistas del adrenoceptor-alfa, agonistas de dopamina, antagonistas de endotelina, antagonistas de la sustancia-P, inhibidores de 5-LO, antagonistas de VLA-4, y teofilina. Los agentes de la invención también son particularmente útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con agonistas del adrenoceptor beta-2. Los agonistas del adrenoceptor beta-2 adecuados incluyen albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 147719, EP 1440966, EP1460064, EP 1477167, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 y WO 05/07908. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y uno o más agonistas del adrenoceptor beta-2, esteroides, inhibidores de PDE4, agonistas de A2a, antagonistas de A2b, y antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, incluyendo asma, y en particular enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las combinaciones triples preferidas comprenden un agente de la invención, un agonista del adrenoceptor beta-2, y un esteroide. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, particularmente a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describe anteriormente en la presente, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de soriasis; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de fiebre de heno; o de preferencia mediante inhalación, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. En particular, los agentes de la invención se pueden suministrar como una formulación inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I, teniendo un diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio, típicamente estearato de magnesio del 0.05 al 2.0 por ciento. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I, ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención también incluye: (A) un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, en forma libre, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en una forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende este compuesto en una forma inhalable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este compuesto en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene dicho compuesto en una forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.0001 a 30 miligramos/kilogramo, típicamente de 0.01 a 10 miligramos por paciente, mientras que para la administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 miligramos/kilogramo. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
EJEMPLOS Todos los compuestos de estos ejemplos se aislan inicialmente como mezclas de diaestereoisómeros en el átomo de nitrógeno cuaternario. Cuando se indica un diaestereoisómero individual en estos ejemplos, éste se aisla mediante cristalización fraccionaria de esa mezcla. La estereoquímica de estos isómeros individuales se determina mediante resonancia magnética nuclear y/o cristalografía de rayos-X. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula Xll: en donde T es como se muestra en la Tabla 1 más adelante, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente. Todos los compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. El contra-ion relevante se identifica en el método de preparación pertinente.
TABLA 1 Otros compuestos especialmente preferidos de la fórmula I son los compuestos de la fórmula Xlll: en donde T es como se muestra en la Tabla 2 más adelante, describiéndose los métodos de preparación posteriormente en la presente. Todos los compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. El contra-ion relevante se identifica en el método de preparación pertinente.
TABLA 2 Otros compuestos especialmente preferidos de la fórmula I incluyen los com puestos de la fórm u la XIV: en donde T es como se m uestra en la Tabla 3 más adelante, describiéndose los métodos de preparación posteriormente en la presente. Todos los compuestos son sales de amon io cuaternario. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. El contra-ion relevante se identifica en el método de preparación pertinente.
TABLA 3 Otros compuestos especialmente preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula XV: en donde T es como se muestra en la Tabla 4 más adelante, describiéndose los métodos de preparación posteriormente en la presente. Ambos compuestos son sa.es de amonio cuaternario. \_a tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. El contra-ion relevante se identifica en el método de preparación pertinente.
TABLA 4 Todavía otros compuestos especialmente preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula XVI : en donde T es como se muestra en la Tabla 5 más adelante, describiéndose los métodos de preparación posteriormente en la presente. Ambos compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. El contra-ion relevante se identifica en el método de preparación pertinente.
TABLA 5 Todavía otros compuestos especialmente preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula XVl l : en donde T es como se muestra en la Tabla 6 más adelante, describiéndose los métodos de preparación posteriormente en la presente. Ambos compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. El contra-ion relevante se identifica en el método de preparación pertinente.
TABLA 6 Preparación de compuestos intermediarios Las abreviaturas utilizadas son como sigue: DCM es diclorometano, DMF es dimetil-formamida, y DMSO es sulfóxido de dimetilo, HPLC es cromatografía de líquidos de alto rendimiento, THF es tetrahidrofurano, LC-MS es cromatografía de líquidos-espectrometría de masas, CDl es 1 ,1 '-carbonil-di-imidazol. Intermediario A 2- B ro m o- N -isoxazol -3- i I -a ceta mida: A una solución agitada de bromuro de bromo-acetilo (5.36 mililitros, 61.6 milimoles) en dietil-éter (100 mililitros) a -40°C se le agrega por goteo, durante 20 minutos, una solución de 3-amino-isoxazol (5.0 mililitros, 67.0 milimoles) y trietil-amina (8.5 mililitros, 61.4 milimoles) en dietil-éter (20 mililitros). Se agrega dietil-éter adicional (50 mililitros), y la agitación se continúa durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra, y la solución se lava entonces con una solución de carbonato de sodio 1 M, ácido clorhídrico 1 M, y salmuera. La concentración seguida por purificación mediante cromatografía en columna de sílice por evaporación instantánea (acetato de etilo/ iso-hexano 4:7) da el compuesto del título como un sólido blanco. Intermediario B Bromuro de (1 R/S,2R)-2-hidroxi-metil-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio Paso B1 : 1-etil-éster de 2-terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico: El terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-2-carboxílico (16.11 gramos, 94.1 milimoles) en dicloro-metano (250 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con trietil-amina (26 mililitros, 188 milimoles) y luego se enfría a 0°C con un baño de hielo. A esta solución enfriada se le agrega por goteo cloroformato de etilo (8.99 mililitros, 94.1 milimoles) y la mezcla de reacción se deja agitándose a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se lava con HCl 1M (100 mililitros, 2 veces), agua, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. Paso B2: ((R)-1 -metil-pirrolidin-2-il)-metanol: Una solución enfriada (0°C) y agitada de hidruro de litio y aluminio (200 mililitros de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 207 milimoles) se trata, por medio de una cánula, por goteo, con el 1-etil-éster de 2-terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico (22.86 gramos, 94.1 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros). Después de la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente mientras se agita durante la noche. Entonces la solución se trata con Sal de Rochelle (10 gramos) para apagar parcialmente la reacción y, después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfría (0°C) y se agrega agua por goteo (50 mililitros), asegurando que la temperatura no exceda de 10°C. El solvente se remueve al vacío y el residuo se absorbe en cloroformo:alcohol isopropílíco (300 mililitros de una mezcla de 7:3), y se deja agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión resultante se remueve mediante filtración, y el filtrado se concentra al vacío. El aceite resultante se purifica mediante destilación sobre Kugelrohr para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. Paso B3: Bromuro de (1 R/S, 2R)-2-hidroxi-metil-1 -(¡soxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio: A una solución de 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A) (3.9 gramos, 191 milimoles) en acetonitrilo (95 mililitros) se le agrega ((R)-1 -metil-pirrolidin-2-il)-metanol (2.2 gramos, 191 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego el solvente se remueve al vacío. El aceite resultante se absorbe en acetonitrilo y entonces se agrega acetato de etilo. La solución nebulosa resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, el sobrenadante se decanta, y el sólido se seca al vacío durante dos días, para proporcionar el compuesto del título. Intermediario C Bromuro de (1 R/S12R)-3-hidroxi-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio Paso C1 : Terbutil-éster del ácido (R)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico: A una solución enfriada (0°C) que comprende clorhidrato de (R)-3-hidroxi-piperidina (5.0 gramos, 36.3 milimoles) en agua/ dioxano (200 mililitros de una mezcla de 1:1) se le agrega carbonato ácido de sodio (10.7 gramos, 127 milimoles) seguido por dicarbonato de diterbutilo (9.11 gramos, 41.7 milimoles), en porciones. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 días. La suspensión resultante se filtra a través de Material de filtro Celite®, y se lava con dioxano. El filtrado se concentra al vacío para remover la mitad del solvente, y luego se acidifica a un pH de 3 con ácido cítrico 2M. Esta solución se extrae con dicloro-metano (100 mililitros, 3 veces), y los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran al vacío, para proporcionar el producto del título como un aceite color café. Paso C2: (R)-1-metil-piperidin-3-ol: Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del ((R)-1-metil-pirrolidin-2-il)-metanol (Paso B2) mediante el reemplazo del 1-etil-éster de 2-terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico (Paso B1) con el terbutil-éster del ácido (R)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (Paso C1). Paso C3: Bromuro de (1 R/S,3R)-3-hidroxi-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-met ¡I-pipe ridinio: El (R)-1-metil-piperidin-3-ol (1.15 gramos, 10 milimoles) y la 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A) (2.25 gramos, 11 milimoles) se agitan juntos en cloroformo/acetonitrilo (20 mililitros de una mezcla de 1:1) a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el aceite resultante se purifica empleando cromatografía en columna de fase inversa C-18 (eluyente - agua.acetonitrilo del 0 por ciento al 30 por ciento de acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. Intermediario D Ácido ciclopentil-H-h id roxi-tiofen-2-i I-acético A una suspensión agitada de magnesio (0.232 gramos, 9.7 milimoles) en éter (5 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se le agrega yodo (cantidad catalítica). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se trata con bromuro de ciclopentilo (2 mililitros, 9.7 milimoles) en éter (5 mililitros) en porciones durante 10 minutos, y entonces se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Mientras tanto, un segundo recipiente de reacción que comprende ácido tiofen-glioxílico (1 gramo, 6.5 milimoles) en éter (10 mililitros) enfriado a 0°C, se trata con hidruro de sodio (0.26 gramos de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 6.5 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, y luego se le agrega en porciones el reactivo de Grignard (preparado como se describe anteriormente) durante 5 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se divide entre agua (100 mililitros) y acetato de etilo (100 mililitros). La capa acuosa se acidifica a un pH de 1 con ácido clorhídrico 1M, y luego se extrae con acetato de etilo (50 mililitros). Las porciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, y se evaporan al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Intermediario E Ácido ciclohexil-hidroxi-tiofen-2-il-acético Este compuesto se prepara mediante un método que es análogo al empleado para preparar el ácido ciclopentil-H-hidroxi-tiofen-2-il-acético (Intermediario D) mediante el reemplazo del bromuro de ciclopentil-magnesio con bromuro de ciclohexil-magnesio. Intermediario F 1-metil-piperidin-4-il-éster del ácido hidroxi-difenil-acético Una mezcla que comprende l-metil-piperidin-4-ol (20 gramos, 170 milimoles) y bencilato de metilo (63.1 gramos, 250 milimoles) en ciciohexano (300 mililitros) se calienta a 60°C y se trata con sodio (0.39 gramos, 17 milimoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se calienta entonces a 85°C durante 5 horas, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtra, y el sólido se lava con ciciohexano. El residuo crudo resultante se seca al vacío, y se recristaliza a partir de acetonitrilo caliente, para proporcionar el compuesto del título. Intermediario G 2- Bromo- N-p i razin -2 -i l-a ceta mida Este compuesto se prepara mediante un método análogo al de la 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A) mediante el reemplazo del 3-amino-isoxazol con la 2-amino-pirazina. Intermediario H Bromuro de 4-hidroxi-1-metil-1 -(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bro uro de (1R/S,3R)-3-h¡droxi-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio (Intermediario C) mediante el reemplazo del (R)-1-metil-piperidin-3-ol (paso C3) con 1 -metil-piperidin-4-ol y mediante el reemplazo de la 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A) con la 2-bromo-N-pirazin-2-il-acetamida (Intermediario G). Intermediario I Bromuro de 4-h¡droxi-1-(isoxazol-3-il-carbamo¡l-metil)-1-metil-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,3R)-3-hidroxi-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio (Intermediario C) mediante el reemplazo del (R)-1-metil-piperidin-3-ol (paso C3) con 1 -metil-piperidin-4-ol. Intermediario J 2-Bromo-N-[1 ,3,51triazin-2-il-acetamida Este compuesto se prepara mediante un método análogo al de la 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A) mediante el reemplazo del 3-amino-isoxazol con [1 ,3,5]triazin-2-il-amina. Intermediario K Bromuro de 4-hidroxi-1-metil-1-(3-fenil-propil)-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,3R)-3-hidroxi-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio (Intermediario C) mediante el reemplazo del (R)-1-metil-piperidin-3-ol (paso C3) con 1-metil-piperidin-4-ol y mediante el reemplazo de la 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A) con bromuro de 3-fenil-propilo.
Intermediario L Bromuro de 4-h¡droxi-1-metil-1-(2-fenoxi-etil)-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,3R)-3-hidroxi-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio (Intermediario C) mediante el reemplazo del (R)-1-metil-piperidin-3-ol (paso C3) con 1-metil-piperidin-4-ol y mediante el reemplazo de la 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A) con bromuro de 2-fenoxi-etílo.
Preparación de Ejemplos Específicos Ejemplo 1 Bromuro de (1 R/S.2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-h¡drox¡-2-fenil-acetoxi-metil)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -meti l-pi rrol idin ¡o A una solución que comprende bromuro de (1 R/S,2R)-2-hidroxi-meti I- 1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-meti I)- 1 -meti l-p i rrolidinio (Intermediario B) (0.230 gramos, 0.718 milimoles) en dimetilformamida (2 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (0.057 gramos, de una dispersión al 60 por ciento en aceite, 1.44 milimoles) en una porción. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Mientras tanto, en un segundo recipiente de reacción, una solución del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético (0.160 gramos, 0.68 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros) se trata con 1,1'-carbonil-di-imidazol (0.11 gramos, 0.68 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El intermediario de 1 ,1'-carbonil-di-imidazol resultante se agrega al recipiente de reacción que contiene la sal sódica del bromuro de (1R/S,2R)-2-hidroxi-metil-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua (2 mililitros) y 0.13 mililitros de HBr (solución al 48 por ciento en agua), y se purifica empleando cromatografía en columna de fase inversa C-18 (eluyente - agua:acetonitrilo, del 0 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 2 Bromuro de (1 R/S.3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-meti I)- 1-(isoxazol-3-il-carbamoil-meti I)- 1 -meti l-pi rrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del bromuro de (1 R/S,2R)-2-hidroxi-metil-1-( isoxazol-3-il-carbamoil-meti I)- 1 -meti l-pi rrolidinio (Intermediario B) con bromuro de (1 R/S,2R)-3-hidroxi-1 -(¡soxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio (Intermediario C). Ejemplo 3 Bromuro de 4-(2-ciclohexi l-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1 -(isoxazol-3-il-ca rbamo i l-met i l)-1 -metil-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-meti I)- 1-(¡soxazol-3-M-carbamoil-meti I)- 1 -meti l-pi rrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del bromuro de (1 R/S,2R)-2-hidroxi-metil-1- (isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio (Intermediario B) con bromuro de 4-hidroxi-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio (Intermediario I). Ejemplo 4 Bromuro de 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1- (pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pi eridinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-meti I)- 1-(isoxazol-3-il-carbamoil-meti I)- 1 -metil-pi rrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del bromuro de (1 R/S,2R)-2-hidroxi-metil-1- (isoxazol-3-il-carbamoil-meti I )-1 -meti l-pi rrolidinio (Intermediario B) con bromuro de 4-hidroxi-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio (Intermediario H). Ejemplo 5 Bromuro de (1 R/S.2R)-2-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-met¡l)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-meti I)- 1-(¡soxazol-3-M-carbamoil-meti I)- 1 -meti l-pi rrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido ciclopentil-mandélico. Ejemplo 6 Bromuro de (1 R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-piperidinio (Ejemplo 2) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acétíco con ácido ciclopentil-mandélico. Ejemplo 7 Bromuro de 4-( 2 -ciclo pen ti l-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-(isoxazol-3-i I-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de 4-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio (Ejemplo 3) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido ciclopentil-mandélico. Ejemplo 8 Bromuro de 4- (2 -cid o pen ti l-2-h id roxi -2 -fe ni l-acetoxi)- 1 -meti 1-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de 4-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-metil- 1- (pirazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio (Ejemplo 4) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido ciclopentil-mandélico. Ejemplo 9 Bromuro de 4-(( R)-2-ci clopentil -2-h id roxi-2-fe ni l-acetoxi)- 1-metil- 1 - (3-fen¡l-propil)-piper¡dinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi- metil)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-pirrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del bromuro de (1 R/S,2R)-2-hidroxi-metil-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-met¡l)-1 -metil-pirrolidinio (Intermediario B) con bromuro de 4-hidroxi-1 -metil-1 -(3-fenil-propil)-piperidinio (Intermediario K) y mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido ciclopentil-mandélico. Ejemplo 10 Bromuro de 4-( (R)-2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(2-fenoxi-etil)-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de 4-((R)-2-ciclopentil-2-h id roxi -2 -fe ni l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-fenil-propil)-piperidinio (Ejemplo 9) mediante el reemplazo del bromuro de 4-hidroxi-1-metil-1-(3-fenil-propil)-piperidinio (Intermediario K) con bromuro de 4-hidroxi-1-metil-1-(2-feno?i-etil)-piperidinio (Intermediario L). Ejemplo 11 Bromuro de (1 R/S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi-metil)-1 - (isoxazol-3-il-carbamoil-meti I )-1 -meti l-pi rrolidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-meti I)- 1-(isoxazol-3-M-carbamoil-meti I )-1 -meti l-pi rrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido bencílico. Ejemplo 12 Bromuro de (1 R/S,3R)-3-(2-hidroxi-2.2-difenil-acetoxi-metil)-1- (isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinío: Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-piperidinio: (Ejemplo 2) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido bencílico. Ejemplo 13 Bromuro de 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio A una solución agitada que comprende 1 -metil-piperidin-4-il-éster del ácido hidroxi-difenil-acético (Intermediario F) (0.25 gramos, 0.77 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, y luego se agrega agua. El acetonitrilo se remueve al vacío, y la mezcla resultante se decanta en un matraz limpio, y se deja durante la noche. El sólido que se forma se filtra para proporcionar el producto del título. Ejemplo 14 Bromuro de 4- (2-h id roxi -2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-metil- 1-(pirazin-2-i I-carbamoil-metiQ-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-piperidinio (Ejemplo 13) mediante el reemplazo de la 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediario A) con 2-bromo-N-piraz¡n-2-il-acetamida (Intermediario G). Ejemplo 15 Bromuro de 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetox¡)-1-metil-1-(f1 ,3.51-triazin-2-¡l-carbamoil-metil)-piperidinio Una solución que comprende 1-metil-piperidin-4-il-éster del ácido hidroxi-difenil-acético (Intermediario F) (0.3 gramos, 0.9 milimoles) y 2-bromo-N-[1 ,3,5]triazin-2-il-acetamida (Intermediario J) (0.2 gramos, 0.9 milimoles) en acetonitrilo/cloroformo (2 mililitros de una mezcla de 1:1) se agita bajo una atmósfera inerte de argón, a temperatura ambiente durante 2 días. El producto del título se observa mediante LC-MS. (M+ 462.2) Ejemplo 16 Bromuro de (1 R/S.2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi-metil)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-pi rrolidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-meti I)- 1-(isoxazol-3-il-carbamoil-met¡ I)- 1 -meti l-pi rrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con el ácido ciclohexil-hidroxi-tiofen-2-il-acético (Intermediario E). Ejemplo 17 Bromuro de (1 R/S.3R)-3-((R/S)-.2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi-metil)-1-(isoxazol-3-il-carbamo i l-metil)-1 -metil-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi )-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-meti I)- 1 -metil-piperidinio: (Ejemplo 2) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con el ácido ciclohexil-hidroxi-tiofen-2-il-acético (Intermediario E). Ejemplo 18 Bromuro de (1 R/S,2R)-2-(,R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi-metil)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-meti I )-1 -meti l-pi rrolidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-meti I)- 1-(isoxazol-3-il-carbamoil-meti I)- 1 -meti l-p i rrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con el ácido ciclopentil-H-hidroxi-tiofen-2-il-acético (Intermediario E). Ejemplo 19 Bromuro de (1 R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi-metil)-1 -(isoxazol-3-i l-ca rbamoi l-meti I )-1 -metil-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-meti I)- 1 -metil-piperidinio: (Ejemplo 2) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con el ácido ciclopentil-H-hidroxi-tiofen-2-il-acético (Intermediario E). Ejemplo 20 (1R/S,2R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-(isoxazol-3-i l-ca rbamo i l-meti I )-1 -meti l-pi rrolidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-meti I)- 1-(isoxazol-3-i l-ca rbamoi l-meti I)- 1 -metil-pi rrolidinio (Ejemplo 1) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con el ácido 9-hidroxi-9-fluoren-carboxílico. Ejemplo 21 ( 1 R/S, 3 R)-3-(9-h id rox¡-9 H-f luo re n-9-ca rbo n il-oxi-metil)- 1 -(isoxazol-3-i l-ca rbamoi l-meti I )-1 -metil-piperidinio Este compuesto se prepara mediante un método análogo al del bromuro de (1 R/S,2R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hídroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-i l-ca rbamoi l-meti I)- 1 -metil-piperidinio: (Ejemplo 2) mediante el reemplazo del ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con el ácido 9-hidroxi-9-fluoren-carboxílico.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I en forma de sal o zwiteriónica, en donde: L y M son (un enlace y -CH2-CH2-), (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R3 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde R1 y R3 no son iguales; o -CR R R forman juntos un grupo de la fórmula: en donde Ra es un enlace, -O-, -S- , -CH2-, -CH = CH-, -CH2-CH2-, amino o -N(CH3)-, y Rb es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -CO-O-R6, -CO-NH-R6 o -R7, o R5 es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por -O-R6, -S-R6, -SO-R6, -S( = O)2-R6, -CO-R6, -O-CO-R6, -CO-O-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH-R6, -R7 o -R8, o R5 es alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por -R7 o -R8; R6 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-R7, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R7 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; o L y M son (un enlace y -CH2-CH2-), (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 y R3 son cada uno independientemente, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO- R9, -CO-O-R9 o -CO-NH-R9, o R5 es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -NH-CO-R9 o -CO-NH-R9, y R9 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: L y M son (un enlace y -CH2-CH2-) y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidroxilo; R3 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde R1 y R3 no son iguales; o -CR R2R3 forman juntos un grupo de la fórmula: en donde Ra es un enlace, y Rb es hidroxilo; R4 es metilo; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-NH-R6, o R5 es alquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por -O-R6 o -R8; R6 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; o L y M son un enlace y -CH2-CH2- respectivamente, y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 y R3 son ambos grupos carbocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono; R2 es hidroxilo; R4 es metilo; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-NH-R9; y R9 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: L y M son (un enlace y -CH2-CH2-) y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidroxilo; R3 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde R1 y R3 no son iguales; o -CR1R2R3 forman juntos un grupo de la fórmula: en donde Ra es un enlace, y R es hidroxilo; R4 es metilo; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO- NH-Re o R5 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido por -O-R o -Re; R6 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo; o L y M son un enlace y -CH2-CH2- respectivamente, y J es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o L y M son (-CH2- y -CH2-CH2-) o (-CH2-CH2- y -CH2-) respectivamente, y J es un enlace; R1 y R3 son ambos grupos carbocíclicos de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo; R2 es hidroxilo; R4 es metilo; R5 es alquilo de 1 átomo de carbono sustituido por -CO-NH-R9; y R9 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, de preferencia isoxazolilo, pirazinilo o triazinilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste en: bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fen il-acetoxi-m etil)- 1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio; bromuro de (1 R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fe nil-a ce toxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-piperidinio; bromuro de 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-me ti I-pipe ridinio; bromuro de 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-me ti 1-1 -(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio; bromuro de (1 R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(¡soxazol-3-¡l-carbamoil-metil)-1 -metil-piperidinio; bromuro de 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-me ti I-pipe ridinio; bromuro de 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; bromuro de 4-((R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-fenil-propil)-pipe ridinio; bromuro de 4-((R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2 -fenoxi-etil)-pipe ridinio; bromuro de (1 R/S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi- m etil)- 1-(isoxazol-3-i l-ca rbamoil-m etil)- 1 -metil-pirrolidinio; bromuro de (1 R/S,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi-m eti I)- 1- (isoxazol -3 -i l-ca rba oil-m etil)- 1 -metil-piperidinio; bromuro de 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1 -(¡soxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-piperidinio; bromuro de 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1 -(pirazin-2-il-c a rbamoil-metil)-pipe ridinio; bromuro de 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1 -metil-1 -([1,3, 5] -triazin-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; bromuro de (1 R/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi-metil)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio; bromuro de ( ;•iR/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi-metil)- • 1-(isoxazol-3-il-ca rbamoi l-meti I )-1 -metil-piperidinio; bromuro de ( ;'iR/S,2R)-2-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-t iofen-2- i I -acetoxi -meti I) )-- 1-(isoxazol-3-i l-ca rbamoil-meti I)- 1 -meti I-pirrolidinio; bromuro de ( ;'iR/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi-metil)- •1-(isoxazol-3-i l-ca rbamoi l-meti I)- 1-metil-piperidinio; (1R/S,2R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-(isoxazol-3-il-ca rbamoil-m etil)-1 -metil-pi rrolidinio; y (1R/S,3R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-(isoxazol-3-i l-ca rbamoil-meti I)- 1 -metil-piperidinio.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste en: (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifenil-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2, 2-d ifenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piri midin-4-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-hidroxi-2, 2-d ¡fe nil-acetox¡)-1 -metil-1 -(3-piri midin-2-¡l-propil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)-1-m etil-1 -(3-pirim idin - 5-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen ¡l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-pirid i n-2-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-pirid in-4-il-propil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-pirid in-3-il-propil)-piperidinio; (R )-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1 -(3-isoxazol-3-il-propil)- 1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-metil- 1-(2-pirazin-2-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-hídroxi-2, 2-di fe nil-a cetoxi)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-hid roxi -2, 2-d ifenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2, 2-d ifenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-5-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-metil- 1-(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirid in-3-il-etil)-piperidinio; (R )-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; (R )-3-(2-h id roxi -2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-metil- 1 -[(5-m eti I-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pipe ridinio; (R)-3-(2-hidrox¡-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoíl-metil)-píper¡dinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(piridazin-3- ¡l-carbamoil-metil)-p¡pe ridinio; (R)-3-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-metil- 1 -([1,3, 5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-hid roxi-2, 2 -difenil -ace toxi)-1 -metil-1 -(piri midin -4-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-fenil-propil)-pipe ridinio (R )-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -metil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3- piri midin -4 -il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2- idroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-piri idin-5-il-propil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-piridin-2-il-propil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-piri din -4 -il-propil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-piridin-3-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -(3-isoxazol-3-il-propil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fe nil-a cetoxi)-1-met ¡1-1-fenetil-piperidinio; (R )-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -metí 1-1 -(2-pirazin-2-il-et¡l)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(2-piri midin -4 -il-etil)-pipe ridinio; ( R)-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(2-pirimidin-5-il-etil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(2-piridin-2-il-etil)-pipe ridinio; (R ) -3 -(2 -cid o pen ti I -2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -meti 1-1 -(2-piri din -4 -il-etil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -meti 1-1 -(2-piridin-3-il-etil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen ¡l-acetoxi)- 1 -(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetox¡)-1-metil-1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-ace toxi)-1 -metil-1 -(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-piper¡d¡nío; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hid roxi-2-f enil-ace to xi)- 1 -metil-1 -(piridaz¡n-3-¡l-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hid roxi-2-f enil-ace toxi)-1 -metil-1 -([1, 3,5] -triazin-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclo pe ntil-2-h id rox¡-2-fen¡l-acetox¡)- 1-metil- 1 - (piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclo hexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-fenil-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -metil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-pipe ridinio; ( R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-piri midin -4 -il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclo hexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-pirimidin-2-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1 -metil-1 -(3- pirimidin-5-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclo hexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -metí 1-1 -(3-piridin-2-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-piridin-4-il-propil)-piperidínio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1 -metil-1 -(3-piridin-3-il-propil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi )-1 -(3-¡soxazol-3-il-propil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hid roxi-2 -fe nil -a cetoxi)-1 -metil-1 -fenetil-piperidinio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirazin-2-il-etil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1 -metil-1 -(2-piri midin -4 -il-etil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-píperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-5-il-etil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-f en i l-acetoxi)- 1-metil- 1 -(2-piridin-2-il-etil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclo hexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-piri din -4 -il-eti I ) -pi pe ridinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-piridin-3-il-etil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1 -(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1 -metil-1 -[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen i l-acetoxi)- 1 -metil-1 - (pi razin -2 -il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R )-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fen il-acetoxi)- 1 -metil-1 -(piridazin-3-il-ca rbamoil-m etil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -f enil-ace toxi)-1 -metil-1 -([1,3, 5] -triazin-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hid roxi-2 -fe nil-a cetoxi)-1 -metil-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R )-3-(9-h id roxi-9 H-f luo ren -9-ca rbon il-oxi)- 1 -metil-1 -(3-fenil-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9 H-f luoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-f I uoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-piri midin -4-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9 H-f luoren-9-ca rbon il-oxi)- 1 -metil-1 -(3-pirimidin-2-il-propil)-pipe ridinio; (R )-3-(9-h id roxi-9H-fluo re n-9-ca rbon il-oxi)- 1-metil- 1 -(3-pirimidin-5-il-propil)-pipe ridinio; (R )-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-piridin-2-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m eti 1-1 -(3- piri din -4 -il-pro pil)-pi pe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluo re n-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-piridin-3-il-propil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1-metil-piperídinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-fenetil-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluo ren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m eti 1-1 -(2-pirazin-2-il-etil)-pipe ridinio; (R )-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(2-piri midin -4 -il-eti l)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluo ren-9-ca rbon il-oxi)- 1-metil- 1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-5-il-etil)-pipe ridinio; (R )-3-(9-h id roxi-9H-f luo ren-9-ca rbon il-oxi)- 1 -metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-metil- 1 -(2-piri din -4 -il-eti I ) -pi pe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(2-piridin-3-il-etil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-fluo ren -9-ca rbon il-oxi)- 1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; (R)-3-(9-h id roxi-9H-f luo ren-9-ca rbon il-oxi)- 1-metil- 1 -[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pipe ridinio; (R)-3-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(piraz¡n-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-h id rox i -9 H-f luo ren -9-ca rbon il-oxi)- 1-metil- 1 -(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-hid roxi -9 H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 - ([1,3, 5] -triazin-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; (R)-3-(9-hid roxi-9H-f luo re n-9 -carb onil -o xi)-1 -metil-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirazin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-4-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2, 2 -difenil -a cetoxi)-1 -metil-1 -(3-piri midin-5-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piridin-2-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(3-piridin-4-il-propil)-piperidinio; 4- (2-h id roxi-2,2-d ifen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-pi rid in-3-il-propil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1 -metil-piperidinio; 4- (2-h id rox ¡-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-m eti I- 1 -(2 -pi razin -2 -i I- etil)-piperidinio; 4 -(2-h id rox i -2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(2-pirim id i n -4-il-etil)-piperidinio; 4- (2-h id rox i -2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2-pirim id i n-2-il-eti l)-piperid inio ; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-pirimidin-5-il-etil)-piperidinio; 4-(2-hid roxi-2, 2 -difenil -a cetoxi)-1 -metil-1 -(2-piri din -2 -il-etil)-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2, 2-d ifenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-piridin -4 -il-etil)-piperidinio; 4-(2-hidrox¡-2, 2 -difenil -a ceto xi)-1 -metil-1 -(2-piridin-3-¡l-etil)-piperidinio; 4-(2-h id roxi-2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1-metil-piperidinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pipe ridinio; 4-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi)- 1 -metil-1 -([1 ,3,5]-triazin- 2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4 -(2-h id rox i -2, 2-d ifen i l-acetoxi)- 1-m etil-1 -(piri m id in-4-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-fenil-propil)-piperidinio; 4-(2-ciclo pentil-2-hidroxi-2-fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f e nil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piri midin -4 -il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-h id rox i -2-f en il-acetoxi)- 1-metil- 1 -(3-pirimidin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-5-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piridin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi-2 -fe nil-a ceto xi)-1 -metil-1 -(3-piridin -4 -il-pro pi l)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentíl-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-i l-p rop i I )- 1 -metil-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-feneti piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-pirazin-2-il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-piri midin - -il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-ace toxi)-1 -met il-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2- pirimidin-5-il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi-2 -fe nil-a ceto xi)-1 -metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-piridin-4-il-etil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi-2 -fe nil-a ceto xi)-1 -met il-1 -(2-piridin-3-il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fe nil-a ceto xi)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -f enil-ace toxi)-1 -metil-1 -[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamo¡l)-metil]-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-([1,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-ciclopentil-2-hid roxi -2-f enil-ace toxi)-1 -metil-1 -(pirí midin -4 -il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-fenil-propil)-piperidin¡o; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetox¡)-1 -metil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(3-piri midin -4 -il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-pirimidin-5-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piridin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piri din -4-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1-(3-isoxazol-3-i l-p ro p i I ) - 1 -metil-piperidinio; 4-(2 -ciciohexil -2 -hidro xi-2 -fe nil-acetoxi)-1-metil-1 -fe netil-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(2-pirazin-2-il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 -(2-piri midin -4 -i l-eti l)-pi pe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metíl-1-(2-piri midin -2 -i I -eti l)-pi pe ridinio; 4-(2 -cid o hex i I-2 -hid roxi -2 -fe ni l-acetoxi)- 1-m eti 1-1 -(2-pirimidin-5-il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-piridin-2-íl-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(2-píri din -4 -i l-eti l)-p i pe ridinio; 4-(2 -ciciohexil -2-h id roxi -2 -fen il-acetoxi)- 1-m etil-1 -(2- piridin-3-il-etil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-piperidinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1-metil-1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hid roxi -2 -fe nil-a ce toxi)-1 -metil-1 -(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-([1,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-piperidinio; 4-(2-ciclohexil -2 -hid roxi -2-f enil-acetoxi)-1 -metil-1 - (piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(3-fenil-propil)-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(3-pirazin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(3-piri midin -4 -il-pro pi l)-pi pe ridinio; 4-(9-h id roxi-9 H-f luo ren -9-ca rbon il-oxi)- 1-m eti 1-1 -(3-pirimidin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(9-h id roxi-9 H-f luo ren -9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-pirimidin-5-il-propil)-pipe ridinio; 4-(9-h id roxi-9 H-f luo re n-9-ca rbon il-oxi)- 1-m etil-1 -(3-piridin-2-il-propil)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(3-piri din -4 -il-propi l)-pi pe ridinio; 4-(9-hid roxi-9H-f luo ren -9-ca rbonil-oxi)-1-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-(3-isoxazol-3-il-propi l)-1 -metil-piperidinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -fe netil-piperidinio; 4-(9-hid roxi-9H-f luo ren -9-ca rbonil-oxi)-1-metil-1-(2-pirazin-2-il-etil)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-piri midin -4 -il-eti l)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-piri idin-2-il-etil)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9 -carbonil -oxi)-1-metil-1-(2-pirimidin-5-il-etil)-pipe ridinio; 4-(9-hid roxi-9H-f luo re n-9 -carbonil -o xi)-1 -metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-(2-piri din -4 -il-eti I ) -pi pe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(2-piridin-3-il-etíl)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9 -carbonil -o xi)-1-(2-isoxazol-3-il-eti I )- 1 -metil-piperidinio; 4-(9-hid roxi -9 H-f luo re n-9 -carbonil -o xi)-1-met¡l-1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(pi razin- 2-il -carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(9-hid roxi-9H-f luo re n-9-carbonil-oxi)-1 -metil-1 -(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi)-1-metil-1-([1 ,3,5]-triazin-2-il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4 -(9-h id rox i -9 H-f luo ren -9-ca rbon il-oxi)- 1-m eti 1-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pipe ridinio; 4-(9-hid roxi-9H-f luo ren -9-ca rbonil-oxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pipe ridinio; (R) -2 -(2-c iclohexil-2-hidroxi-2-f enil-ace toxi-metil)-1 -metil- 1 -(3 -fe n i l-p rop i I )-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-pi razin -2 -i I -p ro pi I ) -pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -f enil-ace to xi-metil)-1 -metíl-1 -(3-pirim id i n -4-i l-propi I )-p i rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hídroxi-2 -f enil-ace to xi-metil)-1-metil-1-(3-pirimidin-5-il-propil)-p¡ rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil- 1-(3-piridin-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1 -(3-p i ri din -4 -i l-prop i l)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1 -metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -f enil-ace toxi-metil)-1-metil-1-fenetil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hid roxi-2-f enil-acet oxi-metil)-1 -metil- 1-(2-pirazín-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-pirimidin-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi-m etil)- 1 -metil-1-(2-pirimidin-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R )-2-(2-ciclohexil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi-m etil)- 1 -meti I-1-(2-pirimidin-5-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-pi rid i n-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hid roxi-2-f enil-ace toxi-metil)-1 - etil- 1-(2-pi rid in-4-il-etil)-pi rrolidinio; (R) -2 -(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-f enil-ace toxi-metil)-1-metil-1 -(2 -p i rid i n -3 -i I -e ti I )-p i rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2 -f enil-ace to xi-metil)-1-metil-1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1 -metil- 1-(piridazin-3-¡l-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-([1, 3, 5] -triazin-2-il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1 -(piri m id in-4-i l-ca rbamoi l-metil)-p¡ rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1- etil-1 -(3-fenil-propil)-pirrolidinio; (R) -2 -(2-c iclopentil-2-hidroxi-2-f enil-acet oxi-metil)-1-metil-1-(3-pirazin-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1 -(3-pirim id i n-4-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(3-pirimidin-2-il-propil)-p¡ rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1 -(3-pirimidin-5-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi-m etil)-1 -metil-1 -(3-piridin-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R )-2-( 2 -c i clopentil -2-h id roxi -2 -fe nil-a cetoxi-me til) -1 -metil-1 -(3-piri din -4 -il-propil)-pirrolidinio; (R )-2-(2-ciclo pen til-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi-m etil)- 1 -metil-1 -(3-piridin-3-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-(3-isoxazol-3-il-propil)-1 -metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1 -fenetil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hid roxi-2-f enil-ace toxi-metil)-1 -metil-1 -(2 -pirazin-2 -i I -etil )-p i rrolidinio; (R) -2 -(2-c iclopentil-2-hidroxi-2-f enil-acet oxi-metil)-1-metil- -(2-pirim idin-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hid roxi-2-f enil-ace toxi-metil)-1 -metil-1 -(2-pirimidin-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1-(2-pirimidin-5-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R )-2-( 2-c i clopentil -2- hid roxi -2 -fen i I -acetoxi- me til)-1-metil-1 -(2-pir¡ din -4 -il-etil)-pirrolidinio; (R) -2 -(2-c iclopentil-2-hidroxi-2-f enil-ace toxi-metil)-1 -metil-1 -(2-piridin-3-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi-metil)-1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1-metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidrox¡-2 -f enil-ace toxi-metil)-1 -metil-1 -[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pirrolidinio; (R) -2 -(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-f enil-acet oxi-metil)-1-metil-1 -(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -f enil-ace to xi-metil)-1-metil-1-(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-p¡ rrolidinio; (R) -2 -(2-ciclopentil -2 -hidro xi-2-f enil-ace toxi-metil)-1 -metil-1 -([1,3, 5] -triazin -2 -il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-ciclopentil-2-h id roxi-2-fen il-acetoxi-m etil)- 1- metil-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -(3-pirazin-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-metil)- 1-m etil-1 -(3-piri midin -4 -i l-prop i l)-p i rrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-metil)-1 -metil-1 -(3-pi ri m id i n -2 -i l-p ro pi I) -pi rrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m eti 1-1 -(3-pirimidin-5-il-propil)-pirrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-metil)- 1-m etil-1 -(3-pi rid i n-2-il-propil)-p¡ rrolidinio; (R)-2 -(2-h id rox i -2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m etil-1 -(3-pirid i n-4-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi -2, 2-d ifen il-acetoxi-metil)- 1-metil- 1 -(3-piridin-3-il-propil)-pirrolidinío; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1 -(3-isoxazol-3-i l-p ro p i I ) - 1 -metil-pirrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1-m eti 1-1 -(2-p i razin -2 -i I -eti I )-pi rrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m etil-1 -(2-pirimidin-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m etil-1 -(2-pi rim id i n-2 -i I -e t i I ) -p i rrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-metil- 1 -(2-pirim id i n -5-i I -eti I )- p i rrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-metil)- 1-m etil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m etil-1 -(2-pirid i n -4-i I -eti I )-pi rrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-metil)- 1-metil- 1 -(2-piridin-3-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-h id rox i-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1-(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m etil-1 -[(5-metil-isoxazol-3-il-c a rbamoil)-metil]-p¡ rrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m etil-1 -(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R )-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1-metil- 1 -(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m eti I)- 1-m etil-1 - ([1,3, 5] -triazin -2 -il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(2-h id roxi-2, 2-d ifen il-acetoxi-m etil)- 1 -metil-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1 -(3-f en i l-propi l)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(3-pirazin-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon ¡l-oxi-m eti I)- 1 -metil-1 -(3-pirimid¡n-4-¡l-propil)-pirrol¡din¡o; (R)-2-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon il-oxi-metil)- 1-m eti I- 1-(3-pirimidin-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(3-pirimidin-5-il-propil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-f luo re n-9 -carb onil -oxi-metil)-1-metil-1-(3-piridin-2-il-propil)-pi rrolidinio; (R )-2-(9-h id rox i -9 H-f I u o ren -9-ca rbon il-oxi-metil)- 1-m eti I -1- (3 -piri din -4 -i l-pro p il)-p i rrolidinio; (R )-2-(9-h id rox i -9 H-f luo ren -9-ca rbon il-oxi-metil)- 1 -metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-pi rrolidinio; (R )-2-(9-h id roxi-9H-f luo ren -9-ca rbon il-oxi-metil)- 1 -(3-isoxazol-3-il-propil)-1-metil-pirrolidinio; (R)-2-(9-hidroxí-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-fenetil-pirrolidinio (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1 - (2 -p i razin -2 -i l-eti I )-p i rro I id inio; (R)-2-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-metil-1-(2-piri midin -4 -il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id roxi-9 H-f luoren -9-ca rbon il-oxi-metil)- 1-m etil-1-(2-pirimidin-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R )-2-(9-h id roxi-9H -flu o ren-9-ca rbon il-oxi-metil)- 1-m eti I- 1-(2-pirimidin-5-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-ca rbon i l-oxi-m etil)- 1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(2-piridin-4-il-etil)-pirrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(2-piridin-3-il-etil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-h id roxi-9H-fluoren-9-carboni l-oxi-m etil)-1 -(2-isoxazol-3-il-etil)-1 -metil-pirrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-pirrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-(piridazin-3-il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-metil-1-([1 ,3, 5]-triazin-2-i l-ca rbamoil-metil)-p¡ rrolidinio; (R)-2-(9-hid roxi-9H-f luo re n-9 -carbonil -oxi-metil)-1-metil-1 -(piri midin -4 -il-carbamoil-metil)-pi rrolidinio; y (R)-2-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carbonil-oxi-metil)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -metil-pirrolidinio.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en combinación con cuando menos una sustancia de fármaco, la cual es una sustancia de fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, descongestionante, o anti-tusiva.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico.
  8. 8. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  9. 9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por el receptor muscarínico M3.
  10. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
  11. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto es un solo enantíómero.
  12. 12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, como se reclama en la reivindicación 1, el cual comprende: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: o una sal sódica del mismo, en donde J, L, M, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula lll: lll C Xp3 II R o un derivado formador de éster del mismo, en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1; o (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV: o una forma protegida del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, J, L y M son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V: X— R en donde R es como se define en la reivindicación 1 , y X es cloro, bromo, o yodo; y (ii) recuperar el producto en forma de sal o zwiteriónica.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0428416D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
ES2554646T3 (es) 2007-02-23 2015-12-22 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de difenilmetilo de amonio cuaternario, de utilidad como antagonistas de receptores muscarínicos
BRPI0816219B8 (pt) 2007-09-07 2021-05-25 Theravance Biopharma R&D Ip Llc compostos contendo guanidina úteis como antagonistas de receptor muscarínico, composição farmacêutica e uso
US8017617B2 (en) 2007-12-14 2011-09-13 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
DE102008020746A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-29 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von quarternären Salzen von Piperidyl Estern der Mandelsäure
JP6363616B2 (ja) 2012-12-19 2018-07-25 ノバルティス アーゲー オートタキシン阻害剤
BR112015023153A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Bodor Laboratories Inc utilização de um composto e composto
KR20160120341A (ko) * 2014-02-17 2016-10-17 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마 메펜졸레이트 광학 활성체 및 그것을 유효 성분으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제
US20150259283A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Brickell Biotech, Inc. Formulation for soft anticholinergic analogs
US20170037030A1 (en) 2014-04-24 2017-02-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
CA2963422A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center Poly(adp-ribose) polymerase 1 inhibitors structurally unrelated to nad
US10472664B2 (en) 2014-10-03 2019-11-12 Institute For Cancer Research Screening assay for identification of poly(ADP-ribose) polymerase 1 inhibitors
MX2018000918A (es) 2015-07-21 2018-08-15 Bodor Laboratories Inc Formulacion para analogos anticolinergicos blandos.
TWI767507B (zh) 2016-07-21 2022-06-11 美商波德實驗股份有限公司 軟性抗膽鹼類似物之製劑
MX2022011194A (es) * 2020-03-11 2022-11-08 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canales ionicos cargados y metodos de uso.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2746966A (en) * 1953-11-02 1956-05-22 Lakeside Lab Inc Esters of bis-(nu-substituted-3-hydroxypiperidinium) alkanes
GB833820A (en) * 1957-10-17 1960-04-27 Beecham Res Lab Improvements in or relating to the preparation of pyrrolidyl esters and quaternary compounds thereof
US2956062A (en) * 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
JPS6018661B2 (ja) * 1976-01-01 1985-05-11 太田製薬株式会社 １−（１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ピペリジノ−ル誘導体
JPS5427570A (en) * 1977-07-30 1979-03-01 Ota Pharma Stereoisomer of 44acyloxyy11 alkyll11*1*33dioxolanee44 ylmethyl* pideridinium salt derivative
JPS5679688A (en) * 1979-12-04 1981-06-30 Ota Seiyaku Kk 4-acyloxy-1- 1,3-dioxoran-2-ylmethyl piperidine derivative and its production
JPS5835177A (ja) * 1981-08-26 1983-03-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類
JPS58208270A (ja) * 1982-05-28 1983-12-03 Dainippon Pharmaceut Co Ltd α−環状アミノフエニル酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類
GB9023023D0 (en) * 1990-10-23 1990-12-05 Barlow Richard B Pharmaceutical compositions
DK0937041T3 (da) * 1996-11-11 2003-08-11 Christian R Noe Anvendelse af et farmaceutisk egnet salt af (3R,2'R)-3-[(cyclopentil-hydroxyphenylacetyl)oxyl]-1,1-dimethyl-pyrrolidinium til fremstilling af et lægemiddel
EP1302458A4 (en) * 2000-07-11 2005-10-19 Banyu Pharma Co Ltd ESTERDERIVATE
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
WO2004056767A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
AR044851A1 (es) * 2003-06-24 2005-10-05 Novartis Ag Compuestos heterociclicos, antagonistas del receptor m3 muscarinico
WO2006018708A2 (en) * 2004-08-19 2006-02-23 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists

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