JPS6018661B2 - １−（１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ピペリジノ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−（１，３−ジオキソラン−４ーイル
メチル）ピベリジノール誘導体ならびにその製造方法に
関するもである。

更に詳しく言えば、本発明は一般式１＜・）（式中、Ｒ
，，Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子、ヒドロキシ
基、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基もしくは置換または非置換の、複素原子を有するこ
とのある芳香族基を意味し、また、Ｒ，，Ｒ２およびＲ
３のうちのいずれか２つは複素原子および（または）炭
化水素基を介してまたは介することなく結合して環を形
成していてもよく、（ただし、前記のＲ，，Ｒ２および
Ｒ３は同時に同一のものであることはなく、そのうちの
少くとも１つは前記の芳香族基である）Ｒ４およびＲ５
は同一かまたは相異なり、それぞれ水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、アラルキル基、または置換また
は非置換の芳香族基を意味し、またＲ４およびＲ５は複
秦原子および（または）炭化水素基を介してまたは介す
ることなく結合して環を形成していてもよい）で表わさ
れる１一（１，３ージオキソランー４ーイルメチル）−
３（または４）一ヒドロキシピベリジンのジまたはトリ
層ｆ製酢酸ェステル、またはその酸付加塩もしくは第四
アンモニウム塩ならびにその製造方法に関する。

これまで多くの合成抗アセチルコリン作用薬が研究開発
されてきたが、薬効、副作用等になお種々の改良さるべ
き問題を残しており、天然産のアトロピン、スコポラミ
ン等を凌駕するに至っていない。

本発明者等は抗アセチルコリン作用の優れた医薬を見出
すべく鋭意研究の結果、前記一般式１の化合物およびそ
の酸付加塩および第四アンモニウム塩が優れた抗アセチ
ルコリン作用を有し医薬して極めて有利であることを見
出し本発明に到達した。前述の如く、一般式１において
Ｒ，，Ｒ２およびＲ３は、同時に同一であることはなく
（すなわちＲ，＝Ｒ２＝Ｒ３であることはなく）、それ
ぞれ水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロ
キシルァルキル基、水酸基または置換または非置換の芳
香族または複素環芳香族基の基を意味する。

アルキル基としては、例えば、直鎖状低級アルキル基（
列えばメチル基、エチル基、プロピル基など）、分岐鎖
状低級アルキル基（例えばイソプロピル基、第２−ブチ
ル基、ィソブチル基、第３ーブチル基など）などが挙げ
られる。シクロアルキル基としては例えばシクロヘキシ
ル基が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては例え
ば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
プロピルなどのヒドロキシ低級アルキル基が挙げられる
。芳香族基としては特にフェニル基が挙げられ、芳香族
または複秦環芳香族の基における置換分としては、ハロ
ゲン、アルコキシ基のほか、直鎖状ァルキル基（例えば
メチル基、エチル基、ｎープロピル基、ｎ−ブチル基な
ど）、分岐鎖状アルキル基（例えばィソプロピル基、第
２−プチル基、ィソブチル基など）などが挙げられる。
Ｒ，，Ｒ２およびＲ３のうち少くとも１つは芳香族また
は複素環芳香族の基であるまたＲ，，Ｒ２およびＲ３の
うち２つは複素原子および（または）炭化水素基を介し
てまたは介さずに結合して、環、例えばキサンテン、フ
ルオレン、ジヒドロアントラセン環を形成していてもよ
い。またＲ４およびＲ５は同一かまたは相異なり、それ
ぞれ水素原子、アルキル基、例えば、直鏡状低級アルキ
ル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基など
）または分岐鎖状低級アルキル基（例えばィソプロピル
基、第２−プロピル基、第２−プチル基、ィソブチル基
など）、シクロアルキル基、例えばシクロヘキシル基、
アラルキル基例えばペンジル基、または置換または非置
換の芳香族基を意味する。またＲ４およびＲ５は直接に
、あるいは複秦原子および（または）炭化水素基をはさ
んで環状に結合して、例えばペンタメチレン、２，２′
ービフェニレン、１，１′ーオキサー２，２′ービフエ
ニレン、１，１′ーメチレンー２，２′ービフエニレン
、などを形成していてもよい。本発明に係る化合物は種
々の方法により製造することができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式１の化合物は、一般式ロ（〇）（式中、Ｒ，
，Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有し、そしてＹは水酸
基または官能性に変えられた水酸基を意味する）で表わ
されるジまたはトリ暦ｆ製酢酸謙導体と、一般式ｍ（ｍ
） （式中、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有し、そしてピ
ベリジン環に結合する水酸基は３‐位または４一位に位
置する）で表わされる３一または４ーヒドロキシピベリ
ジン誘導体と反応させることにより製造することができ
る。

一般式ローこおいて官能性に変えられた水酸基としては
、例えばハロゲン原子または低級ァルコキシなどが挙げ
られる。一般式ロの化合物としてＹが低級アルコキシ（
例えばメトキシ、ェトキシなど）を表わすものを用いて
一般式ｍの化合物とェステル交換反応させるのが特に好
ましい。そのような式ロの化合物としては例えば、ベン
ジル酸メチルェステル、ペンジルェチルェステル、キサ
ンテン酸メチルェステル、キサンテン酸エチルェステル
、トローパ酸メチルェステル、マンデル酸メチルェステ
ル、ｐーィソブチルフェニル−２−メチル酢酸メテルェ
ステル（あるいは２…（ｐ−ィソブチルフェニル）プロ
ピオン酸メチルェステル）、ジフェニル酢酸メチルェス
テル、フルオレン−９ーカルボン酸メチルェステル、９
，１０−ジヒドロアントラセン−９ーカルボン酸メチル
ヱステル、フエニルシクロヘキシルグリコール酸メチル
ェステルなどを挙げることができる。また前記一般式ｍ
の化合物としては例えば１一（２，２ージメチル−１，
３ージオキソランー４ーイルメチル）−４ーヒド。キシ
ピベリジン、１−（２，２−ジメチルー１，３ージオキ
ソランー４−イルメチル）一３−ヒドロキシピベリジン
、１−（２，２−ジフエニルー１，３−ジオキソランー
４−イルメチル）−４ーヒドロキシピベリジン、１−（
２，２ージフエニルー１，３ージオキソランー４ーイル
メチル）−３−ヒドロキシピベリジン、１一（２，２ー
ベンタメチレン−１，３ージオキソランー４−イルメチ
ル）一４一ヒドロキシピベリジン、１−（２−メチル一
２−フエニル−１，３ージオキソランー４ーイルメチル
）一４−ヒドロキシピベリジン、１一（２−シクロヘキ
シル−２−フエニル−１，３−ジオキソランー４ーイル
メチル）−４−ヒドロキシピベリジン、１−（１，３ー
ジオキソランー４−イルメチル）−４−ヒドロキシピベ
リジン、１−（２，２ージベンゾベンタメチレンー１，
３ージオキソランー４ーイルメチル）一４−ヒドロキシ
ピベリジン、１−（２，２ージベンジルー１，３−ジオ
キソランー４ーイルメチル）一４−ヒドロキシピベリジ
ンなどが挙げられる。これら式ｍのピベリジノール誘導
体は、例えば、３一または４ーヒドロキシピベリジンを
、溶媒（例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、メタノール、エタノール、プロパ／−ル、ベンゼン、
テトラヒド。フラン、１，４ージオキサンなど）中、好
ましくは６０〜１００℃の温度範囲で、アルカリ（例え
ば炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなど
）の存在下、一般式ＮＷ （式中Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有し、そしてＸは
ハロゲンを意味する）で表わされる４ーハロゲノメチル
−１，３ージオキソラン誘導体と反応させることにより
好収率に製造することができる。

前記一般式Ｄの化合物および一般式ｍの化合物から一般
式１の化合物を得るにはェステル交換（すなわち一般式
ローこおいてＹがアルコキシ基を表わす化合物を用いる
場合）が特に優れている。

この反応は、無溶媒下、常圧、好ましくは減圧下におい
て行うことができるが、不活性溶媒の存在下に行うこと
もできる。後者の場合の不活性溶媒としては例えば、炭
化水素類（例えばベンゼン、ｎーヘキサン、シクロヘキ
サン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（例えば
ジオキサン、テトラヒドロフランなど）を挙げることが
できる。このェステル交換反応は自体既知の方法により
行うことができる。例えば、アルカリ金属（例えば金属
ナトリウム、金属カリウムなど）、塩基（例えばナトリ
ウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）
または有機金属化合物（例えばｎーブチルリチウムなど
）などの存在下に、前記一般式ロのェステル化合物と前
記一般式皿のピベリジノール誘導体との混合物を加熱し
、発生するアルコールを系外に除くことによって容易に
目的とする一般式１の化合物を得ることができる。この
場合、反応温度は余り高くない方が好ましく、通常１０
０ｏｏ以下で行うのが有利である。これらェステル交換
反応は無溶媒下、溶媒存在下のいずれの場合でも無水条
件下に行うのが有利であり、また遊離するアルコールを
反応系外に留去しながら行うのも有利である。これらェ
ステル交換反応においては一般式Ｄの化合物と一般式ｍ
の化合物の量的割合に特に制限を加えるものではないが
、少くとも等モルか、ないしは僅かに過剰の一般式ｍの
ピベリジノール誘導体を用いてもよい。反応時間、溶媒
の有無、その種類、反応温度に依存し−概に特定化する
ことはできないが、一般に、反応は、無溶媒の場合は約
３０分〜１．虫時間で終了し、溶媒存在下では３〜５時
間で終了する。一般式１の化合物は、更に、一般式０（
式中Ｙは水酸基を意味する）の化合物を１般式ｍの化合
物と反応させることによっても製造することができる。

この反応には、縮合剤として無機または有機のプロトン
酸、例えばトルェンスルホン酸、硫酸、塩化水素などを
用いるのが好ましく、また溶媒としては塩化メチレン、
ジクロロェタン、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどを用いるの
が好ましい。更にこの反応は脱水剤（例えばモレキュラ
ーシーブなど）の共存下に行うのも好ましい。反応温度
は８０〜１２０２○の範囲が好ましく、また反応時間は
通常３〜１餌時間の範囲である。また、この反応は、通
常この種のェステル化に用いられる脱水縮合剤（たとえ
ばジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を用いて行う
こともできる。この場合の反応温度は０〜３０００の範
囲が好ましい。この反応における一般式０の化合物と一
般式ｍの化合物との量的割合に制限を加えるものではな
いが、それぞれ等モルずつで十分であり、化合物の種類
に応じて適宜使用割合を増減させることができる。また
縮合剤の量については、一般式ｍの化合物に対して等モ
ル量より僅かに過剰用いるのが好ましい。本発明の方法
の第二の様式によれば、前記一般式１の化合物は、一般
式レ（Ｖ） （式中Ｒ，，Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有し、そし
てピべＩＪジン環に結合するェステル基は３一位または
４一位に位置することができる）で表わされる１−オキ
シラニルメチル−３（または４）−ヒドロキシピベリジ
ンのェステル譲導体と一般式の（Ｗ） （式中Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する）で表わさ
れるケト化合物とをルイス酸の存在下に反応させること
により製造することができる。

この反応において、一般式町の化合物が常温常圧で液体
であり、かつ溶媒の代用となり得るときは、それ自体を
溶媒として用いることもできる。また一般式川の化合物
が常温常圧で液体でないとき、あるいは溶媒の代用とな
り得ないときは別に溶媒として例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルェンなどを
用いることができる。ルイス酸としては例えば無水四塩
化錫ト無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、三弗化ホ
ウ素などが好ましく、また反応温度は一２０ｑｏないし
室温の範囲が望ましい。この反応において、出発化合物
間の量的割合は特に限定されないが一般式町の化合物は
、それ自体を溶媒として兼用する場合には比較的過剰量
を用い、また、他に溶媒を用いる場合には等モル量で十
分であり、また化物の種類によって両出発化合物の蓮を
適宜増減することができる。またルイス酸の使用量につ
いては、０．１〜１．２モル当量の範囲で使用するのが
好ましく、またルイス酸を添加した反応液が均一相を呈
する場合にはそのモル比をなるべく小さくするのが有利
である。

反応時間は１０分〜３時間程度で十分であり、大抵の場
合反応時間が短くてすむのもこの反応の特徴である。

このようにして得られた反応生成物は常法により反応混
合物から単離、精製することができる。原料化合物であ
る一般式Ｖの化合物は例えば相当するヒドロキシピベリ
ジンとビロモメチルオキシランとをアルカリの存在下に
反応させて得られる生成物を一般式０の化合物と反応さ
せて製造することができ、あるいは、後記一般式血で表
わされる化合物のうちＲ６が水素原子である化合物に直
接プロモメチルオキシランをアルカリの存在下に反応さ
せても製造することができる。

本発明の方法の第三の様式によれば、本発明に係る化合
物は、一般式肌（肌） （式中Ｒ，，Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有し、Ｒ６
は水素原子またはアルキル基を意味し、そしてピベリジ
ン環に結合するヱステル基は３一位または４−位に位置
することができる）で表わされる３（または４）−ヒド
ロキシピベリジンのェステル誘導体と前記一般式Ｗの化
合物とのＮ−三級化またはＮ−四級化反応により製造さ
れる。

この方法により得られる生成物は一般式Ｋ（Ｋ） （式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＸ
は前述の意味を有しそしてピベリジン環に結合するェス
テル基は３−位または４−位に位置することができる）
で表わすことができる。

この反応は、例えばＲ６が水素原子である場合、溶媒、
例えば低級アルコール類（例えばメタノール、エタノー
ルなど）、アセトニトリル、べ′ンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン
などの溶媒中、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下に、好まし
くは室温〜１００ＣＯの範囲で加熱することにより容易
に行うことができる。

一般式肌の化合物と一般式Ｗの化合物との量的割合は、
特に限定されるものではないが、好ましくは等モル割合
、ないいま一般式Ｎの化合物を僅かに過剰に用いるのが
よく、またアルカリの量については約１．５〜２．０当
量位が良い結果を与える。反応時間は原料化合物の種類
、溶媒の種類、温度等に依存し、一概にはいえないが通
常３〜６加持間の範囲で十分である。更にＲ６がアルキ
ル基の場合は、例えば極性溶媒（例えば、メタノール、
エタノールなどの低級アルコール類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドなど）を用い、好ましくは８０〜
１００ｏｏの範囲で、通常５〜８畑時間加熱することに
より、容易に第四アンモニウム塩を製造することができ
る。

このようにして得られた前記一般式Ｋの化合物は常法に
より反応混合物から単離精製することができる。以上説
明した本発明の方法の種々の様式により製造された化合
物のうち、一般式１の化合物は所望によりそれ自体既知
の方法で酸付加塩に変えることができ、また酸付加塩（
一般式はの化合物も含む）をそれ自体既知の方法で塩基
、または別の酸付加塩に変えることができる。

このような酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸
、硫酸、りん酸などの無機酸、あるいは酢酸、フマル酸
、サリチル酸、シュウ酸、トルェンスルホン酸などの有
機酸を挙げることができる。更に、本発明の方法の第四
の様式によればｈ一般式１の化合物のピベリジン環の第
三窒素原子を第四アンモニウム塩に変えることができる
。

すなわち前記一般式１の化合物を式肌Ｒ６′Ｘ′
（肌） （式中Ｒ６′はアルキル基を意味し、そしてＸ′はハロ
ゲン、ｐ−トルェンスルホン酸残基またはアルキル硫酸
残基を意味する）で表わされる化合物と反応させること
により、一般式Ｘ（Ｘ）（式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４
，Ｒ５，Ｒ６′およびＸ′は前述の意味を有し、ピベリ
ジン環に結合するェステル基は３一位または４一位に位
置することができる）で表わされる第四アンモニウム塩
が得られる。

この反応は、例えば、溶媒の存在下または非存在下に、
０〜１００ｑｏの範囲で、必要に応じ加圧下に行われ通
常３０分〜１の時間程度でほぼ定量的に目的化合物を与
える。前記溶媒としては例えばメタノール、エタノール
などの低級アルコール類、アセトニトリル、アセトソ、
塩化メチレン、ベンゼン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、エーテルなどが挙げられる。このようなして
本発明により製造された一般式１，ＫまたはＸで表わさ
れる１一（１，３−ジオキソランー４−イルメチル）一
３（または４）一ヒドロキシピベリジンのジまたはトリ
暦モ製酢酸ェステル誘導体またはその酸付加塩もしくは
第四アンモニウム塩は極めて優れた抗アセチルコリン作
用を有しており、特に第四アンモニウム塩ＫまたはＸに
おいては中枢神経に対する作用が極めて弱く、この種の
化合物には不可避とされている散瞳作用、口潟作用、擬
脈等の副作用も低い一方強力な鎮庫作用、抗漬場作用を
示す。

これら一般式１の化合物、およびその酸付加塩および第
四アンモニウム塩のうちペンジル酸のヱステルについて
行った薬理試験結果の具体例をいくつか次の表に示す。

化合物必 章ヲラご茎裏奉遷 Ｒ４ Ｒ５ Ｒ。 Ｘ
ＰＡよ１）ＰＱ＊２）＊１）、＊２）モルモットの摘出
腸管に対するそれぞれ競合的および非競合的な抗アセチ
ル‐コー．リン作用の効果を指数で表わしたもの。＊３
） 化合物豚１０は１一（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イルメチル）−１−メチル−４−（
キサンテン−９−カルボニルオキシ）ピベリジニウムプ
ロマイドである。以上はモルモット摘出眼管を用いたｉ
ｎｖｉｔｒｏ実験であるが、ウサギを用いたｉｎｓｉ山
実験によれば化合物Ｎｏ．２の化合物は静脈内投与した
場合、アトロピンの２９７倍、スコポラミンーＮーブチ
ルプロマィドの１．４３倍という強力な顔屋効果を示し
た。

またこれらの化合物を副作用の点からみると、マウスで
の散瞳、口潟作用ともアトロピンよりも明らかに弱く、
また急性叢性（マウス静注）も、スコポラミンーＮ−ブ
チルブロマイドよりも有意に低かった。このようにこの
一連の化合物はいずれも著しい鍵塵効果を有しているが
、特に化合物地．２の化合物は生体位実験での効果が著
しく、また副作用も微弱で安全性が高く、医薬としての
価値は極めて高い。

次に具体的な実施例を詳述するが、本発明はこれら実施
例に限定されるものではない。

実施例 １ ４−ペンジロイルオキシ−１一（２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソランー４−イルメチル）ピベリジンの製
造１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イルメチル）一４ーヒドロキシピベピリジン２．６０
夕（０．０１２モル）に金属ナトリウム５５．２の９（
０．００２４モル）を添加し、８０００に加熱蝿拝し溶
解させる。

水素ガス発生の止んだ後ペンジル酸メチル３．４８夕（
０．０１４４モル）を添加し発生するメタノールを減圧
留去する。このメタノール発生は約３０分でほぼ終了す
るが、２仇奴日夕の一定減圧下に８０℃にて更に３び分
加熱蝿拝を行う。次いでベンゼン５０の‘を添加しそし
て水５０の【ずつを用いて２回洗浄する。そのベンゼン
層を分液し、主硝で乾燥し、炉過し、その炉液を濃縮す
る。この残澄をエタノール２０地に溶解し、その溶液に
別途合成したピリジン塩酸塩１．斑夕（０．０１２モル
）を添加して塩酸塩交換を行い、直接このエタノールか
ら再結晶する。ペンジル酸１一（２，２ージメチルー１
，３−ジオキソランー４ーイルメチル）一４ーピベリジ
ニルの塩酸塩４．９１夕（収率母８６％）が融点１６９
〜１７１００の寒色針状結晶として得られた。ＩＲ肥「
し。日３３５０，しＣｉ。１７３５ＮＭＲａｃ地ｏ
ｌ．３０，１．４０（紺，ダブルｓ）７．３０（１岬，
ａｒｏｍ，ｍ） 元素分析値（日Ｃそ塩）Ｃ２５日８２Ｃ〆Ｎ０５分子量
４６１．職Ｃ 日 Ｎ（ＨＣそ塩） この方法は目的化合物の酸付加塩の合成、単藤および精
製を一度に行えるので特に有利である。

なお、原料化合物として用いた１−（２，２ージメチル
−１，３ージオキソラン−４−イルメチル）−４−ヒド
ロキシピベリジンは次のようにして製造した。まず既知
の方法によりプロモメチルオキシランとアセトンより４
ープロモメチル−２，２ージメチルー１，３ジオキソラ
ンを製造した。

この化合物の諸性質は次の通りである。沸点 ７５．０
〜７６．０ｑＣ／１８肋日タＭＡＳＳ（３氏Ｖ） ｍ／
ｅ１８１，１７９（Ｍ十一１５），１０１ＮＭＲ６ｃＤ
ｃそ３ １．３５ １．４４（柵，ダブル）、３．３５
（が，Ｂｒ‐ＣＱ，ｍ）、３．８０〜４．３０（班，ｍ
） この化合物９７．５夕（０．５モル）と４一ヒドロキシ
ピベリジン５０．５夕（０．５モル）とを、炭酸カリウ
ム６９．０夕（０．５モル）の存在下、アセトニトリル
中で２鶴時間還流する。

その反応混合物を次いで炉過し「炉液を濃縮し、ジクロ
ロメタン２００の‘を添加し〜水５０の‘ずつで２回洗
浄する。次いでそのジクロロメタン層を分取し、苦硝で
乾燥後炉８Ｕし濃縮する。その残澄を減圧蒸留して油状
の１−（２，２ージメチル−１，３−ジオキソランー４
ーイルメチル）一４−ヒドロキシピベリジン９６．１夕
（収率８９．３９％）を得た。沸点 １５６℃／１１
肋Ｈｇ、融点３７〜３９午ＯＮＭＲ６ｃ。ｃそ３ １．
３３，１．３８（細、ダブルＳ）４．０８（ＩＨ，○日
，Ｓ） ＩＲＮ肌鰭ｒ レ。

日３３８０ ５ＭＡＳＳ（３
氏Ｖ） Ｍ十２１５ｍ／ｅ２００（Ｍ−１５），１２９
，１０３，９５実施例 ２ ４−ペンジロイルオキシ−１−（２，２ージメチルー１
，３−ジオキソランー４ーイルメチＺＯル）ピベリジン
の製造１−（２，２ージメチルー１，３ージオキソラン
−４−イルメチル）一４−ヒドロキシピベリジン５．２
０夕（０．０２４２ル）に水素化ナトリウム１１５脚（
０．００４私モル）を添加する。

直ちに水素ガスが発山生するが、それが止まった後（約
２０分後）、８０ｑｏに加熱雛拝しながらペンジル酸メ
チル６．４４＃（０．０２６６モル）を添加し、発生す
るメタノールを減圧留去する。このメタノール発生は約
３０分で止まるが、２比収Ｈｇの一定圧下、８０００に
て更に３０分２０加熱櫨拝する。次いでベンゼン５０Ｍ
を添加し、水３０の‘ずつで２回水洗し、ベンゼン層を
若硝で乾燥後炉過し濃縮する。目的物は実施例１と同様
の方法で酸付加塩として単離することができるが、ここ
ではシリカゲル（ワコーゲルＣ‐２００）力ラム２５ク
ロマトグラフィーを用いて単離精製して油状の目的物９
．２０夕（収率８９．４９％）を得た。ＩＲＮ抑留ｒ
レ。日３４７５ レＣ＝。１７３０ＮＭＲ６ｃｏｃ夕３
１．３２，１．３７（組，ダブルｓ）５．０１（ＩＨ
， ｍ） ３．４３（ＩＨ，ＯＨ，ｓ）、７．３５（１０日．ａｒ
ｏｍ．ｍ，ＭＡＳＳ（７企Ｖ） ｍ／ｅ４２５（Ｍ十）
，４１０（Ｍ−１５），３２４（ベースピーク）、２１
５，２００，１８２，１１４，１０５ ９６ ７７実施
例 ３４ーベンジロイルオキシ一１一（２，２ージフエ
ニルー１，３ージオキソランー４ーイルメチル）ピベリ
ジンの製造１−（２，２−ジフエニルー１，３−ジオキ
ソラン−４−イルメチル）一４一ヒドロキシピベリジン
１０．２０夕（０．０３０モル）を乾燥ベンゼン５帆｛
に溶解し、これに水素化ナトリウム７２の９（０．００
３モル）を添加し加熱還流して溶解させる。

次いでペンジル酸メチル７．２６夕（０．０３０モル）
をベンゼン３０の‘に溶解した溶液を徐々に満加し、そ
の際発生するメタノールをベンゼンと共に共沸留去する
。ペンジル酸メチルのベンゼン溶液を全量瓶加後、約１
時間にわたって乾燥ベンゼンを滴加しながら同様に発生
するメタノールを共沸留去する。次いでベンゼンおよび
残存メタノールを減圧下に留去し、再びベンゼン５０の
‘を添加し、水３０の【ずつで２回洗い、ベンゼン層を
葦硝で乾燥し、炉過して濃縮する得られた残澄をシリカ
ゲル（ワコーゲルＣ−２００）カラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製して油状の目的化合物１５．０５夕（収
率９１．３％）を得た。ｍを解１ レｏＨ３４７５
〃ｃ〒ｏ１７２８ＮＭＲ６Ｃ。

Ｃそ３ １７２（４日，ｍ）， ２．４２（細， Ｃ生２−，ｍ） ３．６６（ＩＨ，ｍ），４．１５（が，ｍ），４．９５
（ＩＨ，ｍ）， ７．３０（２０日，ａｒｏｍ，ｍ） なお、このようにして得られた目的化合物３．９６夕（
０．００７２モル）をアセトニトリル１０の‘に溶解し
、これにピリジン塩酸塩８２７雌（０．００７２モル）
を添加溶解して塩酸塩交換を行い、直接そのアセトニト
リルから再結晶して前記目的化合物の塩酸塩を無色針状
晶として３．１９夕（収率７５．５％）得た。

融点 ２０３．５〜２０６００ ｍ職ｒ１ レ。

日３２２０，しＣニ。１７３３ＮＭＲ６ＣＤ的Ｄ ５．
１８（ＩＨ，ｍ）， ７．３３（２皿，ａｒｏｍ，ｍ） 元素分析値（Ｃ３５Ｈ＄ＣそＮ０５、分子量斑６．１１
）（ＨＣ〆塩）Ｃ 日 Ｎ この酸付加塩はこの方法のみならず、前述の如く、直接
反応液から、従って塩基としての化合物を単離すること
なく製造することもでき、またここに例示した酸付加塩
交換法のほかに、酸付加塩製造のために通常用いられる
任意の方法を用いることができる。

また、原料化合物として用いた１−（２，２ージフエニ
ルー１，３ージオキソラン−４ーイルメチル）−４一ヒ
ドロキシピベリジンは次のようにして製造した。

まず既知の方法により、４ープロモメチルー２，２−ジ
フェニルー１，３ージオキソランを製造した。

この化合物の諸性質は次の通りである。融点 ７１．０
〜７３．０ｑｏ（ィソプロピルアルコ−ル）ＮＭＲ６ｃ
。ｃ夕３ ３．４０（汎，ｍ）４．００（犯，ｍ），４
．５０（ＩＨ，ｍ），７．３５（１０日，ａｒｏｍ，ｍ
）ＭＡＳＳ（３企Ｖ） ｍ／ｅ３２０（Ｍ十十２），３
１８（Ｍ十），２４３，２４１，１９７，１８２，１０
５ ７７この化合物３１．９夕（０．１モル）をアセト
ニトリル３００のとに溶解し、これに４一ヒドロキシピ
ベリジン１１．１１夕（０．１１モル）を溶解し、更に
その溶液に炭酸カリウム１３．８夕（０．１モル）を懸
濁させる。

この混合物を１幼時間還流後、反応液を炉別し濃縮する
。その残澄にジクロロメタン１００肌【を添加して溶解
し、水５０の【ずつで２回洗浄し、ジクロロメタン層を
分液し、三硝乾燥後炉過し、溶媒を蟹去する。残澄をア
セトンから再結合して目的化合物２８．７夕（収率滋．
７％）を融点１０１．７『０の針状結晶として得た。Ｍ
ＡＳＳ（３企Ｖ） Ｍ＋３３３ ｍ／ｅ２６２（Ｍ十一
７７），２２５１８２，１５７，１１４，１０５ ７７
実施例 ４４ーベンジロイルオキシ−１一（２，２ーベ
ンタメチレンー１，３ージオキソラン−４ーイルメチル
）ピベリジンの製造４ーヒドロキシー１−（２，２ーベ
ンタメチレン−１，３−ジオキソラン−４ーイルメチル
）ピベリジン５．１夕（０．０２モル）に水素化ナトリ
ウム４８のｏ（心．００２モル）を添加し、８０００で
１５分間燈梓する。

次いでペンジル酸メチル４．８４夕（０．０２モル）を
添加し、８５〜９０℃に加熱し、約１０肋Ｈｇの減圧下
に遊離してくるメタノールを留去しながらその温度で５
時間蝿拝する。次いで水２０の‘を添加し、ジクロロメ
タンで抽出する。その抽出液をＥ硝で乾燥し、炉過し、
溶媒を留夫後カラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ
−２００１００夕）を行って精製し目的化合物８．５６
夕（収率９２．０％）を淡黄色油状物として得た。ＩＲ
Ｎ肌鷲・ｔ リ。

日３４００，しＣ＝。１７３５ＮＭＲ６Ｃ。

Ｃ〆３ １．５５（１０日，ｂｒ），５‐２０（ＩＨ，
ｍ），７．３５（１０日，ａｒｏｍ，ｍ） なお原料化合物として用いた４ーヒドロキシ−１−（２
，２ーベンタメチレンー１，３ージオキソラン−４−ィ
ルメチル）ピベリジンは次のようにして製造した。

まず〜既知の方法により、プロモメチルオキシランとシ
クロヘキサノンより４ープロモメチルー２，２−ペンタ
メチレンー１，３ージオキソランを好収率で得た。

この化合物の諸性質は次の遜りである。沸点 １１５ｑ
ｏ／１仇吻Ｈｇ ＮＭＲ６。

。。そ３ １‐５５（１０日，ｍ），３．４０（２日，
ｍ），３．７０〜４．５０（緋，ｍ） ＭＡＳＳ（３比Ｖ） ｍ／ｅ２３６（Ｍ十十２），２３
４（Ｍ＋），２０７，２０５ １９３ １９１，１４１
，聡このようにして得られた４ープロモメチル−２，２
ペンタメチレンー１，３−ジオキソラン２．３５夕（０
．０１モル）をエタノール３０泌に溶解し、これに４一
ヒドロキシピベリジン１．０夕（０．０１モル）を添加
し、更に炭酸カリウム１．３８夕（０．０１モル）を添
加する。

その混合物を１加時間加熱還流後炉過し、その炉液を濃
縮後カラムクロマトグラフィ−（ワコーゲルＣ−２００
）により精製して油状の目的化合物２０６夕（収率８０
．７％）を得た。ＮＭＲ６ｃＤｃそ３ １．５５（１皿
，ｍ），３．４５〜３．８５（２日，ｍ），３．９５〜
４．５０（幻，ｍ） ＭＡＳＳ（３氏Ｖ） Ｍ十２５５，ｍ／ｅ２１２（Ｍ十
一４３），１５０ １４１，１１４，擬実施例 ５ ４ーマンデロイルオキシ一１一（２，２−ジメチルー１
，３−ジオキソランー４ーイルメチル）ピベリジンの製
造１一（２，２ージメチル１，３ージオキソランー４−
イルメチル）−４一ヒドロキシピベリジン２．１５夕（
０．０１モル）に水素化ナトリウム２４の９（０．００
１モル）を添加し、縄拝し、水素ガス発生が終了した後
マンデル酸メチル１．６６夕（０．０１モル）を添加す
る。

その混合物を１００℃に加熱し、１仇吻Ｈｇの一定圧下
に遊離するメタノールを留去しながら１時間半燈梓を続
ける。次いでジクロロメタン５０の‘を添加し、水２０
の上ずつを用いて２回洗浄する。ジクロロメタン層を分
取後芋硝で乾燥し、炉過し、その炉液から溶媒を蟹去す
る。その残笹をカラムクロマトグライ一（ワコーゲルＣ
−２００）により精製して油状の目的化合物２．９１夕
（収率８３．２％）を得た。ＩＲ滋２ｔ レ。日３４２
０’レＣ＝。１７４０ＮＭＲ６ｃＤｃと３ １．３１，
１．３６，（細，ダブルｓ），３．４０（一ＩＨ，ＯＨ
，ｓ），５．１５（ＩＨ，ｓ），７．１５〜７．５０ （班，ａｒｏｍ，ｍ） ＭＡＳＳ（３比Ｖ） Ｍ十３４９，ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋
−１５），２４９ ２４８ １職実施例 ６ １一（２，２−ジメチルー１，３−ジオキソランー４ー
イルメチル）一４一〔２一（ｐーイソブチルフエニル）
プロピオニルオキシ〕ピベリジンの製造１−（２，２−
ジメチル−１，３ージオキソランー４ーイルメチル）−
４ーヒドロキシピベリジン１．２９夕（０．００６モル
）に水素化ナトリウム４８のｏ（０．００１モル）を添
加し、水素ガス発生の終了後、２一ｐ−ィソブチルフェ
ニルプロピオン酸メチル１．５０夕（０．００粥モル）
を添加するその混合物を７５〜８５ｑｏに加熱し、１５
肋Ｈｇにて遊離するメタノールを蟹去しながら、１時間
半額拝する。

メタノールの遊離が終了した後、エーテル４０の‘を添
加し、水２０の上ずつを用いて２回洗浄する。エーテル
層を分液し、苧硝で乾燥後炉過し、その炉液から溶媒ひ
を留去する。残澄をカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００）により精製して油状の目的化合物１．
９２夕（収率７９．４９％）を得た。融点（塩酸塩とし
て）１４４〜１４７０（分解）ＩＲ髄〆１レ。ニ０１７
３５ＮＭＲ６ｃｏｃそ３ ０．８９（細 ，ｄ）１．３３，１．３９（餌， ，ダブルｓ）、 １．３１（犯， ｄ）、２．４５ ，ｄ）、４．８０ （ＩＨ， ｍ）、７．１７（４日，ａｒｏｍ，ｍ） 元素分析値（塩酸塩Ｃ２４日３８ＣそＮ０４，分子量４
４０．０１）Ｃ 日 Ｎ 実施例 ７ ３−ペンジロイルオキシー１−（２，２ージメチルー１
，３ージオキソラン−４ーイルメチル）ピべＩＪジンの
製造１一（２，２ージメチルー１，３ージオキソラン−
４ーイルメチル）−３−ヒドロキシピベリジン１．０７
５９（０．００５モル）を無水トルェン２０の‘に溶解
した溶液に、ｎ−プチルリチウムの２０％ｎーヘキサン
溶液１．２の‘を添加し、３０分加熱還流する。

次いでペンジル酸メチル１．４５夕（０．００６モル）
を無水トルェン３０机こ溶解した溶液を４粉ご間で滴奴
すると共に遊離するメタノールをトルェンと共沸蟹去す
る。滴加終了後、更に無水トルェン１００の‘を３時間
で瓶加すると共に、同様に、遊離するメタノールを留去
する。反応終了後、溶媒を蟹去し、残澄にジクロロメタ
ン３０の‘を添加し、更に、水２０の‘ずつで２回洗浄
する。ジクロロメタン層を分液し、き硝で乾燥後炉遇し
、炉液から溶媒を蟹去し、残澄をカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲルＣ−２００，１００夕）により精製し
て油状の目的化合物１．９０夕（収率８９．５％）を得
た。ＩＲＮ肌鷲ｔ 〃ｏＨ３４４リリｃ＝。１７３０Ｎ
ＭＲ６ｃＤｃ夕３ １．３０，１．３５（細，，ダブル
ｓ）、１．６０（４日，ｍ）、２，４５（岬，ｍ）、３
．５２（ＩＨ，ｔ）、４．９５（ＩＨ，ｍ）、７．３０
（１０日，ａｒｏｍ，ｍ）こうして得られた目的物であ
る３−ペンジロィルオキシ−１一（２，２ージメチルー
１，３−ジオキソランー４−イルメチル）ピベリジンの
８３９ｗ９（０．００１９６モル）をエタノール５の‘
に溶かし、これにピリジンの塩酸塩２３１のｐ（０．０
０２モル）を加えて溶解させたのち、溶媒および遊離す
るピリジンを蟹去し、メタノールーェーテルから再結晶
してｍ．Ｐ．１９４．５〜１９５．５ｑｏ（分解）の無
色針状結晶８５６の９（９５．３％）を得た。

元素分析値（塩酸塩）Ｃ２虹３２ＣそＮ０５分子量４６
１．９８Ｃ 日 Ｎ なお、原料化合 として用いた１−（２，２ージメチル
ー１，３ージオキソランー４−イルメチル）一３−ヒド
ロキシピベリジンは、次のようにして製造した。

４ープロモメチルー２，２ージメチルー１，３−ジオキ
ソラン１９．５夕（０．１モル）をアセトニトリル３０
０叫に溶かし、これに３一ヒドロキシピベリジン１０．
１夕（０．１モル）と炭酸カリウム１３．８夕（０．１
モル）を加え、１幼時間加熱還流する。

次いで炉別、濃縮後、ジクロルメタン１００の上を加え
て溶解し、水３０の【で２回水洗した後、ジクロルメタ
ン層を分取し、苧硝で乾燥した後、炉別、濃縮する。残
澄を減圧蒸留にて精製し、油状の目的物１７．２夕（７
９．８％）を得た。ｂ．ｐ．１６３ｑｏ（６側Ｈｇ）Ｎ
ＭＲ６ｃｏｃそ３ １，３２，１．３７（細，ダブルｓ
）３．６０くＩＨ，○日，Ｓ） ＭＡＳＳ（３氏Ｖ）Ｍ＋２１５，ｍ／ｅ２００（Ｍ十一
１５）、１４０，１１４実施例 ８ 夕 ３−ペンジロイルオキシー１−（２，２ージフエ
ニルー１，３ージオキソランー４ーイルカメチル）ピベ
リジンの製造１−（２，２−ジフエニル）−１，３ージ
オキソランｍ４ーイルメチル）−４一ヒドロキシピべ０
リジン１０．２０夕（０．０３０モル）に水素化ナトリ
ウム７次９（０．００３モル）を添加し、１００ｄＣに
て３０分間加熱する。

次いでペンジル酸メチル７．２６夕（０．０３０モル）
を添加し、９００〜１００℃で４肌Ｈｇの減圧下に４時
間燭拝しながら遊離してくるメタノールを留去する。次
いでジクロロメタン１００の‘を添加し、その溶液を水
５０の‘で洗浄する。ジクロロメタン層を分取し、き硝
で乾燥後、炉遇し、その炉液を濃縮する。残糟をカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）により精
製して淡黄色油状の目的化合物１１．４１夕（収率６９
．３％）を得た。この化合物３．９３夕（０．００７２
モル）をアセトニトリル５０泌に溶解し、これにピリジ
ン塩酸塩８２７のｏ（０．００７２モル）を添加し、室
温に３時間放置後、溶媒を蟹去する。残澄をジクロロメ
タンーェーテルから再結晶して目的化合物の塩酸塩２．
５６夕（収率６１．０％）を融点１７４．６〜１７７．
０ｏｏの無色針状結晶として得た。元素分析（塩酸塩Ｃ
３５氏６Ｃ〆Ｎ０５、分子量５８６．１１）Ｃ 日
Ｎ なお原料化合物として用いた１−（２，２−ジフエニル
−１，３ージオキソランー４ーイルメチル）一３一ヒド
ロキシピベリジンは次のようにして製造した。

４−フロモメチル−２，２−ジフエニルー１，３ージオ
キソラン３１．９夕（０．１モル）および３−ヒドロキ
シピベリジン１０．１夕（０．１モル）をアセトニトリ
ル２００奴に溶解し、その溶液に炭酸カリウム１３．８
夕（０．１モル）を懸濁させ、１５時間加熱還流する。

次いで反応混合物を炉過し、炉液を濃縮し、残澄をカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）により
精製して油状の目的化合物２８．３夕（収率８３．４％
）を得た。ＮＭＲ６ｃ。

ｃ〆３ １．５０（岬，ｍ）、２．５０（紺，ｍ）、２
．７３（ＩＨ，ＯＨ，ｓ）、３．５０〜４．５０（岬，
ｍ）ＭＡＳＳ（３企Ｖ） Ｍ十３３９．ｍ／ｅ３２１（
Ｍ＋一１８）、２６２（Ｍ＋−７７）、１８２，１１４
，１０５，７７融点（塩酸塩として）１７９．５〜１８
１．５ｏｏ（分解）実施例 ９４ーベンジロイルオキシ
−１一（２，２ージメチルー１，３ージオキソラン−４
−イルメチル）ピベリジンの製造４ーベンジロイルオキ
シピベリジン６６２のｏ（０．００２モル）をアセトニ
トリル２０机に溶解し、これに炭酸カリウム２７６の９
（０．００２モル）を懸濁させ、更に４ーブロモメチル
−２，２−ジメチルー１，３−ジオキソラン３９０の９
（０．００２モル）を添加し溶解させる。

その混合物を４錨時間加熱還流後、溶媒を蟹去し、ジク
ロロメタン３０の‘を添加して残澄を熔解し、その溶液
を水２０の【ずつで２回洗浄する。ジクロロメタン層を
分液し、苧硝で乾燥し、炉遇してその炉液を濃縮する。
残湾をカラムクロマトグラフイー（アルミニウムオキサ
イド９０、ェ・メルク社製）により精製して油状の目的
化合物６７２の９（収率７９．１％）を得た。この化合
物は前記実施例１および２の目的化合物と、ＩＲ，ＮＭ
Ｒ，ＭＡＳＳ薄層クロマトグラフィー、および塩酸塩で
の富虫点および混融試験で一致した。実施例 １０４−
ペンジロイルオキシ−１一（２，２ージイソプロピルー
１，３ージオキソランー４ーイルメチル）ピベリジンの
製造４ーベンジロイルオキシピベリジン６．６６夕（０
．０２１４モル）をアセトニトリル５０の‘に溶解し、
更に４−ブロモメチルメチルー２，２ージィソプロピル
ー１，３ージオキソラン６．４５夕（０．０２５７モル
）を溶解する。

この混合物に炭酸カリウム２．９５夕（０．０２１４モ
ル）を懸濁させ、１２独特間加熱還流後、溶媒を留去す
る。ジクロロメタン５０Ｍを添加して残澄を溶解し、そ
れを水２０の【ずつで２回洗浄する。ジクロロメタン層
を分液し、三硝で乾燥し、炉過した後溶媒を蟹去する残
溝をエタノール３０の【に溶解し、ピリジン塩酸塩２．
５夕（０．０２１６モル）を添加し、２０分後エタノー
ルを留去し、生じ０る沈澱をアセトンーヱーテルから再
結晶して目的化合物８．１９夕（収率７４．０％）を融
点１６がｏの無色針状結晶として得た。ＩＲ機よ し。

日３３００，しＣ＝。１７２５元素分析値（塩酸塩、Ｃ
幻日４ｏＣ〆Ｎ０５、分子量夕５１８．腿）Ｃ 日 Ｎ 計算値 ６７．２３ ７．７８ ２．７０実
測値 ６７．３５ ７．６３ ２．８１なお
、原料として用いた４−フロモメチル−０２，２ージイ
ソプロピルー１，３ージオキソランは前述の如き既知の
方法により製造した。

この化合物の諸性質は次の通りである。沸点 ８５ｏ
ｏ／７肌Ｈｇ ＮＭＲ６ｃｏｃ夕３ ０．９５（１が，ｄ），２．１〜
２．６夕 （２日，ｍ）ＭＡＳＳ（３氏Ｖ
）ｍ／ｅ２５１（Ｍ十十 ２）、２４９（Ｍ＋）、２０
９，１９５，１８１実施例 １１ １−（２，２−ジメチルー１，３ージオキソ０ ラン−
４ーイルメチル）−４一（９ーキサンテンカルボニルオ
キシ）ピベリジンの製造４一（９ーキサンテンカルボニ
ルオキシ）ピベリジン５，６２夕（０．０１８２モル）
および４ーフロモメチルー２，２ージメチル−１，３ー
ジオキソラタン４．６２夕（０．０２１８モル）をアセ
トニトリル５０机上に溶解し、これに炭酸カリウム２．
５１夕（０．０１８２モル）を懸濁ごてた後２餌時間還
流する。

次いで無機塩等の沈澱物を炉別し、炉液を濃縮する。残
澄をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−０２０
０，２００夕）により精製して淡黄色油状の目的化合物
４．９４夕（収率６４．２％）を得た。ＲＮ肌鱒ｉｔ
ｙＣ＝。１７３５ ＮＭＲ６。

〇Ｃそ３ １．３２，１．３８（ＱＨ、、ダブルｓ）１
．筋（岬，ｍ）、４．７１（ＩＨ，ｍ）、４．９３（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７，１５（細，ｍ）実施例 １２ ４ーベンジロイルオキシ一１一（２，２ージメチルー１
，３ージオキソランー４ーイルメチル）ピベリジンの製
造ペンジル酸１．１４夕（０．００５モル）をベンゼン
４０叫に溶解し、これに１−（２，２−ジメチル−１，
３ージオキソランー４−イルメチル）一４一ヒドロキシ
ピベリジン１．０７５夕（０．００５モル）を添加し溶
解する。

次いでｐートルェンスルホン酸処７の９（０．００５５
モル）を添加し、１０時間還流する。その後反応液に室
温で水酸化ナトリウムの水溶液をアルカリ性になるまで
添加し、そしてベンゼン層を更に水３０ｍ‘で水洗する
。ベンゼン層を苧硝で乾燥後炉遇して濃縮する。銭澄を
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）に
より精製して油状の目的化合物７０１の９（斑．０％）
を得た。この化合物は前記実施例２および９の目的化合
物と、ＮＭＲ，ＩＲ、ガスクロマトグラフィ一、薄層ク
ロマトグラフィー、および塩酸塩での融点および混融試
験において一致した。実施例 １３ ４−（９−フルオレンカルボニルオキシ）一１一（２，
２ージメチルー１，３−ジオキソランー４−ィルメチル
）ピベリジンの製造・９ーフルオレンカルボン酸９．０
夕（０．０４２８モル）と１一（２，２ージメチル−１
，３ージオキソラン−４ーイルメチル）−４一ヒドロキ
シピベリジン８．３６夕（０．０３８９モル）をアセト
ン５０の‘に溶解させ、これにジシクロヘキシルカルボ
ジイミド８．８２夕（０．０４２４８モル）をすばやく
添加し、かくはんしながら１餌時間室温にて反応させる
。

のち、沈澱物をろ過し、一度溶媒を留去したのちこれに
エーテルを加え、再び沈澱物をろ過し、ろ液を濃縮する
。残澄をエタノール３０叫にとかし、別途合成したピリ
ジン塩酸塩４．４９夕（０．０斑９モル）をこれに加え
、塩酸塩交換する。これを濃縮し、アセトンーェーテル
より再結晶し、無色の針状結晶ｍ．ｐ．２０７〜２０８
０を１５．７夕（９１．３％）得た。ＩＲ脇ｒ１ ひＣ
：０１７３０ＮＭＲ６ＣＤ３０Ｄ Ｉ．３５ １．４５
（餌．ダブルｓ）４．８０（ＩＨ， ｓ）７．５０ ■日，ａｒ。

ｍ，ｍ）ＭＡＳＳ（７氏Ｖ）ｍ／ｅ４０７（一日Ｃそ）
，３９２，３０ん１６５ＭＡＳＳ（７比Ｖ）但し、塩基
としてｍ／ｅ４０７（Ｍ＋）３９２（Ｍ−１５）、３０
８ ３０６（ベースピーク）、１６５実施例 １４ ４−ペンジロイルオキシー１−（２，２−ジメチルー１
，３−ジオキソランー４ーイルメチル）ピベリジソの製
造４−ペンジロイルオキシー１ーオキシラニルメチルピ
ベリジン１８３の９（０．０００５モル）をアセトン１
０の‘に溶解し、鰻拝しながら四塩化錫１．０４夕（０
．００４モル）を徐々に滴加する。

液色は直ちに黄褐色に変化するが、そのまま１時間鷹拝
を続ける。反応終了後反応液に炭酸カリウムを十分アル
カリ性になるまで添加し、更に損拝を続ける。反応液は
わずかに黄色を呈する。沈澱を炉別し、炉液を濃縮し、
残澄にジクロロメタン３０叫を添加して溶解した後水２
０の‘で洗浄するジクロロメタン層を分取し、三硝で乾
燥後炉過し、炉液を濃縮する。残澄をカラムクロマトグ
ラフイー（ワコーゲルＣ−２００）により精製して油状
の目的化合物９５．３ｍｏ（収率４４．８％）を得た。
この化合物は前記実施例２，９および１２の目的化合物
と、ＩＲ，ＮＭＲ．ガスクロマトグラフイ一、薄層ク。
マトグラフイー、塩酸塩での融点および混融試験におい
て一致した。なお原料化合物として用いた４−ペンジロ
ィルオキシー１ーオキシラニルメチルピベリジンは次の
２つの方法により製造した。

製造法 １ ４一ヒドロキシピベリジン１．０１夕（０．０１モル）
およびプロモメチルオキシラン２０６夕（０．０１５モ
ル）をアセトニトリル３助けこ溶解し、これに炭酸カリ
ウム１．斑夕（０．０１モル）を懸濁させ、８時間加熱
還流する。

次いで炉則し、炉液を濃縮後カラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−２００）により精製して淡黄色油状の
目的化合物１．３６夕（収率８６．９％）を得た。ｍ母
皇室ｔレ。

日３３５０この化合物１．０夕（０．００６４モル）に
水素化ナトリウム２４のｏ（０．００１モル）を添加し
、水素ガスの発生が終了した後ペンジル酸メチル１．５
７夕（０．００６５モル）を添加し、８０ｑ Ｃに加熱
しながら、２４肋Ｈｇの減圧下に遊離するメタノールを
留去する。

４時間後これにジクロロメタン５０の‘を添加し、水２
０の‘で洗浄する。ジクロロメタン層を分取し、辛硝で
乾燥後、炉過し、炉液を濃縮後、擬澄をカラムクロマト
グラフイー（アルミニウムオキサィド９０）により精製
し、生成物をアセトンから再結晶して目的化合物１．９
５夕（収率８３．１％）を融点９８．５〜９９．５ｑｏ
の無色棒状結晶として得た。ＩＲ孫亘「 抑日３４１０
’レＣ＝ｏ１７２９ＮＭＲ６ｃｏｃ夕３ ２．班（ＩＨ
，ｍ）、４．５１ （ＩＨ，ＯＨ，Ｓ）、４．斑（ＩＨ， ｍ）、 ７．３２（１０日，ａｒｏｍ，ｍ） ＭＡＳＳ（３企Ｖ） Ｍ＋３６７，ｍ／ｅ３２４，１８
３，１８２，１０５，７７元素分析値（Ｃ２２日２５Ｎ
０４、分子量３６７．４３）Ｃ 日 Ｎ製造法 ２ ４−ペンジロイルオキシピベリジン１．５６夕（０．０
０５モル）およびプロモメチルオキシラン１．３７夕（
０．０１モル）をアセトニトリル２０Ｍに溶解し、これ
に炭酸カリウム６９０のｏ（０．００５モル）を懸濁さ
せ、１２時間加熱還流する。

次いで反応液を炉過し、炉液を濃縮後、ジクロロメタン
５０の‘を添加し、水２０地で水洗する。ジクロロメタ
ン層を分取し、羊硝で乾燥後炉過し濃縮する。残燈をカ
ラムクロマトグラフイー（アルミニウムオキサイド９０
）により精製した後アセトンから再結晶を行つて目的化
合物１．１０夕（収率５９．９５％）を融点斑．０〜９
９．０℃の無色棒、状結晶として得た。この化合物は製
造法１で得られた化合物と、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＡＳＳ、
ガスクロマトグラフィ一、薄層クロマトグラフィーおよ
び渡融試験で一致した。実施例 １５ ４−ペンジロイルオキシー１一（２，２ージメチルー１
，３ージオキソランー４ーイルメチル）一１−メチルピ
ベリジニウムプロマイドの製造４ーベンジロイルオキシ
一１一（２，２ージメチルー１，３ージオキソランー４
ーイルメチル）ピベリジン５．１０夕（０．０１２モル
）をエタノール３０の‘に溶解し、０℃に冷却する。

この溶液に予め冷却した臭化メチル５．７０夕（０．０
６０モル）を添加して反応容器を密栓し、室温に８時間
放置する。次いで過剰の臭化メチルおよび溶媒を蟹去し
、残澄をアセトニトリルーェーテルから再結晶を行って
目的化合物５．９２２夕（収率９４．９％）を融点１８
６〜１９が○（分解）の無色針状結晶として得た。ＩＲ
解」 し。日３４００ レＣ＝。１７３３元素分析値（
Ｃ２６日３４ＢｒＮＱ、分子量５２０．４６）Ｃ 日
Ｎ実施例 １６ ４ーベンジロイルオキシ一１一（２，２−ジフエニル−
１，３−ジオキソランー４−イルメチル）一１−メチル
ピベリジニウムブロマイド０ の製造４−ペンジロイル
オキシ−１−（２，２ージフエニルー１，３ージオキソ
ランー４ーイルメチル）ピベリジン５．５０夕（０．０
１０モル）をエタノール５０の‘に溶解し０℃に氷袷す
る。

この溶液に予めタ氷冷した臭化メチル４．７５夕（０．
０５０モル）を添加し直ちに反応容器を密栓し室温に１
ｍ時間放置する。次いで過剰の臭化メチルおよび溶媒を
蟹去し、・残湾をエタノールから再結晶して目的化合物
６．０９夕（収率９４．５％）を融点２１８〜２２０ｑ
ｏ（分解）０の無色針状結晶として得た。元素分析値（
Ｃ３６日３８ＢｒＮＱ、分子量６４４．５９）Ｃ 日
Ｎ実施例 １７ ３ーベンジロイルオキシ一１一（２，２ージメチル−１
，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−１ーメチルピ
ベリジニウムブロマイドの製造３ーベンジロイルオキシ
−１−（２，２−ジメチル−１，３ージオキソランー４
−イルメチル）ピベリジン１０２のｏ（０．０００２４
モル）をアセトニトリル１０舷に溶解し０℃に冷却する
。

この溶液に予め氷冷した臭化メチル６８奴（０．０００
７２モル）を添加し、直ちに反応容器を密栓して室温に
６時間放置する。次いで過剰の臭化メチルおよび溶媒を
留去し、残澄をアセトニトリルーェーテルから再結晶し
て目的化合物１２４の９（収率１００％）を融点２２８
．８〜２２９．がｏ（分解）の無色針状結晶として得た
。ＩＲ斑ｒ ひ。Ｈ＄５〇れ＝。１７４５ 元素分析値（Ｃ２６日３４ＢｒＮＱ、分子量５２０．４
６）Ｃ 日 Ｎ実施例 １８ ３−ペンジロイルオキシー１一（２，２ージフエニル−
１，３−ジオキソランー４−イルメチル）一１−メチル
ピベリジニウムブロマイドの製造３ーベンジロイルオキ
シ一１−（２，２ージフエニル−１，３−ジオキソラン
−４ーイルメチル）ピベリジン５３５の９（０．００１
モル）をアセトニトリル２０泌に溶解し０℃に氷冷する
。

この溶液に予め氷冷した臭化メチル９５０の９（０．０
１０モル）を添加し、直ちに反応容器を密栓して室温に
８時間放置する。次いで過剰の臭化メチルおよび溶媒を
留去し、残澄をエタノールから再結晶して目的化合物６
３０の９（収率９７．７４％）を融点２１５．８〜２１
７．５こ０（分解）の無色針状結晶として得た。ＩＲ職
ｒ１ レ。

日３３７５ レＣ：。１７４３元素分析値（Ｃ３汎３８
ＢｒＮＱ、分子量６４４．５９）Ｃ 日 Ｎ実施例 １
９ １一（２，２−ジメチルー１，３ージオキソラソ−４ー
イルメチル）−４ーマンデロイルオキシ−１−メチルピ
ベリジニウムブロマイドの製造１一（２，２−ジメチル
ー１，３−ジオキソランー４−イルメチル）−４ーマン
デロイルオキシピベリジン６９８雌（０．００２モル）
をアセトニトリルタ ２０の‘に溶解し、０℃に氷冷す
るこの溶液に予め氷冷した臭化メチル１．３６夕（０．
０１４３モル）を添加し、直ちに反応容器を密栓し、１
凪時間室温に放置する。

次いで過剰の臭化メチルおよび溶媒を蟹去し、残績とし
て目的化合物を定量的収率で得た。０薄層クロマトグラ
フィーにより不純物の混在は見られなかった。

ＩＲ粉事ｔレ肌３３８ふひＣ＝。

１７３５ ＮＭＲ６ｃＤ桝Ｄ Ｉ．３９，１．４５（餌，ダブルｓ
）、５．１０（ＩＨ，ｍ）、５．３４ ｓ）、７．４２ （班，ａｍｍ，ｍ）３．２０（犯， ＝Ｎ−℃Ｈ３、ｂｒ，ｓ） 実施例 ２０ ４−（２−ｐ−イソブチルフエニルプロピオニルオキシ
）一１一（２，２ージメチル−１，３０ ３ージオキソ
ランー４ーイルメチル）一１−メチルーピベリジニウム
ブロマィドの製造４一（２一ｐーイソブチルフエニルプ
ロピオニルオキシ）−１−（２，２ージメチル−１，３
−ジオキソラン−４ーイルメチル）ピベリジン４０３３
５の９（０．００１モル）をエタノール１０の‘に溶解
し、０℃に氷冷する。

この溶液に予め氷冷した臭化メチル９６５のｏ（０．０
１０１モル）を添加し、直ちに反応容器を密栓し８時間
室温に放置する、次いで溶媒および過剰の臭化メチルを
留去し、残澄をエーテル４０で洗浄し、乾燥して目的化
合物４８４の９（収率９７．１％）を得た。薄層クロマ
トグラフィーにより不純物の混在は認められなかった。
ＩＲ滋子ｔ仇＝。

１７３５ ＮＭＲ６ｃｏｃ夕３ ０．８９（斑， ｄ） （母日， ダブルｓ）２．４８ ｄ）３．２９ （祖，＝Ｎ‐−ＣＨ３ 、ｂｒ，ｓ） ４．３１（犯， ｍ） ５．０９（ＩＨ， 、ｍ）、 ７．１５（４日，ａｒｏｍ，ｍ） 実施例 ２１ ４−ペンジロイルオキシー１一（２，２ージフエニル−
１，３ージオキソランー４ーイルメチル）−１ーメチル
ピベリジニウムブ。

マイドの製造４ーベンジロイルオキシ一１ーメチルピベ
リジン１．４０夕（０．００４モル）をジメチルホルム
アミド２物‘に溶解し、更に４−フロモメチル−２，２
ージフエニルー１，３−ジオキソラン１．２７夕（０．
００４モル）を添加して溶解し、９０００に７２時間加
熱する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は、そぞれ水素
   原子、ヒドロキシ基、アルキル基、フエニル基またはア
   ルキルフエニル基であり、この場合には、Ｒ＿１，Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、同時に同一のものであることはなく
   、そのうちの少なくとも１つはフエニル基またはアルキ
   ルフエニル基であり、あるいは、Ｒ＿１は水素原子であ
   りＲ＿２とＲ＿３とが一緒になつてフルオレン環または
   キサンテン環を形成している基であり、Ｒ＿４およびＲ
   ＿５は、同一かまたは相異なり、それぞれ水素原子、ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはフエニル基を意味す
   るか、あるいはＲ＿４とＲ＿５とは一緒になつてシクロ
   アルカン環を形成している基である） で表わされる１
   −（１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−３（ま
   たは４）−ヒドロキシピペリジンのエステル誘導体又は
   その酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩。