CN101080405B - 作为m3拮抗剂的季铵盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及盐或两性离子形式的式(I)化合物：
Figure 200580042976.4_AB_0
其中J、L、M、R1、R2、R3、R4和R5具有说明书中所示含义，它们可用于治疗由毒蕈碱M3受体介导的病症。本发明还描述了含有所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。

Description

作为M3拮抗剂的季铵盐
本发明涉及有机化合物、它们的制备和作为药物的用途。一方面，本发明提供了盐或两性离子形式的式I化合物，
其中
L和M分别是(键和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是C1-C2-亚烷基，
或L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是键；
R1是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基；
R2是氢、羟基或任选被羟基取代的C1-C4-烷基；
R3是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基，
其中R1和R3不相同；
或-CR1R2R3一起形成下式基团
Figure G05842976420070618D000012
其中Ra是键、-O-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、氨基或-N(CH3)-，且Rb是氢、羟基或任选被羟基取代的C1-C4-烷基；
R4是C1-C4-烷基；
R5是被-SO-R6、-S(＝O)2-R6、-CO-R6、-CO-O-R6、-CO-NH-R6或-R7取代的C1-烷基，
或R5是被-O-R6、-S-R6、-SO-R6、-S(＝O)2-R6、-CO-R6、-O-CO-R6、-CO-O-R6、-NH-CO-R6、-CO-NH-R6、-R7或-R8取代的C2-C10-烷基，
或R5是C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，任选被-R7或-R8取代；
R6是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基，
或R6是C1-C10-烷基，任选被C1-C10-烷氧基、-O-R7、C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基取代；
R7是具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基；且
R8是C3-C15-碳环基；或
L和M分别是(键和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是C1-C2-亚烷基，
或L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是键；
R1和R3各自独立地是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基；
R2是氢、羟基或任选被羟基取代的C1-C4-烷基；
R4是C1-C4-烷基；
R5是被-CO-R9、-CO-O-R9或-CO-NH-R9取代的C1-烷基，
或R5是被R9、-CO-R9、-CO-O-R9、-NH-CO-R9或-CO-NH-R9取代的C2-C10-烷基，且
R9是具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基。
说明书中使用的术语具有以下含义：
“任选取代的”意指所涉及的基团可在一个或多个位置、优选一、二或三个位置被所述基团的任意一个或任意组合取代。
本文使用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表第17组(以前的第VII组)的元素，其可为例如氟、氯、溴或碘。
本文使用的“C1-C10-烷基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基。
本文使用的“C1-C2-亚烷基”表示具有1或2个碳原子的直链或支链亚烷基。
本文使用的“C2-C10-链烯基”表示具有2至10个碳原子的直链或支链链烯基。
本文使用的“C2-C10-炔基”表示具有2至10个碳原子的直链或支链炔基。
本文使用的“C1-C10-烷氧基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基。
本文使用的“C3-C15-碳环基”表示具有3至15个环碳原子的碳环基，例如单环基团，其是脂环族的，如C3-C8-环烷基，例如环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或是芳族的，如苯基，其可被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代；或双环基团，如C8-双环、C9-双环或C10-双环基团，其可以是脂环族的或是芳族的，如2，3-二氢茚基、茚基或萘基，同样其中任何一个可被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代。
C3-C15-碳环基可以被取代或未被取代。
本文使用的“C3-C8-环烷基”表示具有3至8个碳原子的环烷基。
本文使用的“C1-C10-卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子、优选一个、两个或三个卤素原子取代的前文所定义的C1-C10-烷基。
本文使用的“C1-C10-烷基羰基”表示与羰基连接的前文所定义的C1-C10-烷基。
本文使用的“C1-C10-烷基磺酰基”表示与-SO2-连接的前文所定义的C1-C10-烷基。
本文使用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基”表示单杂环、双杂环或三杂环基团，其可以是饱和或不饱和的，具有5至12个环原子。5-至12-元杂环基可以未被取代或被例如一个、两个、三个或四个取代基取代。
本文使用的“氨基羰基”表示氨基通过氮原子连接于羰基。
本文使用的“C6-C10-芳基”表示单价碳环芳族基团，其含有6至10个碳原子且可以是例如单环基团如苯基或双环基团如萘基。
本文使用的“C7-C15-芳烷基”表示被前文所定义的C6-C10-芳基取代的前文所定义的烷基，例如C1-C5-烷基。
在式I化合物中，独立或任意组合的以下内容是本发明适合或优选的方面。
R2优选是羟基。但是当R2是C1-C4-烷基时，R2优选是甲基或乙基。
Rb优选是羟基。但是当Rb是C1-C4-烷基时，Rb优选是甲基或乙基。
R4优选是甲基。
R5优选是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，其中R6优选是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基。但是当R5是C2-C10-烷基时，R5优选是C2-C5-烷基，尤其乙基、丙基或丁基。当R5是C2-C10-链烯基时，R5优选是C2-C4-链烯基。且当R5是C2-C10-炔基时，R5优选是C2-C8-炔基，尤其C2-C4-炔基。
R6优选是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基。但是当R6是C1-C10-烷基时，R6优选是C1-C5-烷基，尤其甲基或乙基，且当R6是任选被C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基时，R6优选是在一个、两个或三个位置被C1-C4-烷氧基、尤其甲氧基或乙氧基取代的C1-C5-烷基。
当R1或R3是C3-C15-碳环基时，R1或R3优选是C3-C10-碳环基，例如C3-C8-环烷基、苯基、二氢茚基或萘基，但尤其是环戊基、环己基或苯基。
R1和R3优选是未被取代的C3-C15-碳环基。但是当R1或R3是被取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被一个或多个以下基团取代：卤代(尤其氟代)、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-C10-烷基、C1-C10-卤代烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、-SO2NH2、-COO-C6-C10-芳基、-COO-C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳环基和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基。
当R6或R8是C3-C15-碳环基时，其优选是C3-C10-碳环基，例如C3-C8-环烷基、苯基、2，3-二氢茚基或萘基，但尤其是苯基。
R6和R8优选是未取代的C3-C15-碳环基。但是当R6或R8是被取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被一个或多个以下基团取代：卤代(尤其氟代)、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-C10-烷基、C1-C10-卤代烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、-SO2NH2、-COO-C6-C10-芳基、-COO-C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳环基和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基。
当R1、R3、R6或R8是被取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被未取代的苯基取代。
当R1、R3、R6或R8是被卤代取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被氟、氯或溴取代。
当R1、R3、R6或R8是被C1-C10-卤代烷基取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被C1-C4-卤代烷基取代。
当R1、R3、R6或R8是被C1-C10-烷基羰基取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被C1-C4-烷基羰基取代。
当R1、R3、R6或R8是被C1-C10-烷基磺酰基取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被C1-C4-烷基磺酰基取代。
当R1、R3、R6或R8是被-COO-C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被-COO-C6-C8-芳基、尤其-COO-苯基取代。
当R1、R4、R6或R8是被-COO-C7-C15-芳烷基取代的C3-C15-碳环基时，其优选在一个、两个或三个位置被-COO-C7-C10-芳烷基、尤其-COO-C1-C4-烷基苯基取代。
当R1或R3是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基时，R1或R3优选是5-至9-元杂环基，其可以是单杂环基团，如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、三嗪基、噁嗪基或噻唑基，或为双杂环基，如吲哚基(benzazolyl)、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。当R1或R3是5-至9-元杂环基时，其优选是呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并噻唑基，但尤其是噻吩基。5-至12-元杂环基可以未被取代或例如被一个、两个、三个或四个选自以下的取代基取代：卤代、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任选被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基。但是，当R1或R3是5-至12-元杂环基时，其尤其是未取代的噻吩基。
当R6或R9是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基时，其优选是5-至9-元杂环基，其可以是单杂环基，如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、三嗪基、噁嗪基或噻唑基，或为双杂环基，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。当R6或R9是5-至9-元杂环基时，其优选是呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噻唑基，但尤其是噻吩基。5-至12-元杂环基可以未被取代或例如被一个、两个、三个或四个选自以下的取代基取代：卤代、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任选被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基。但是当R6或R9是5-至12-元杂环基时，其最优选是异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基，特别是异噁唑-3-基、吡嗪-2-基、[1，3，5]三嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。
当R7是含有至少一个选自氮、氧的硫的环杂原子的5-至12-元杂环基时，其优选是5-至9-元杂环基，其可以是单杂环基团，如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、三嗪基、噁嗪基或噻唑基，或为双杂环基，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。当R7是5-至9-元杂环基时，其优选是呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噻唑基，但尤其是噻吩基。5-至12-元杂环基可以未被取代或例如被一个、两个、三个或四个选自以下的取代基取代：卤代、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任选被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基。
除非另有要求，遍及本说明书和随后权利要求中的措辞“包含”或其变体“包括”或“包含着”应理解为意指包括所称整数或步骤或整数或步骤的集合，但不排除任意其他整数或步骤或整数或步骤的集合。
优选的化合物包括如下盐或两性离子形式的式I化合物，其中：
L和M是(键和-CH2-CH2-)，且J是C1-C2-亚烷基，
或L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是键；
R1是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基；
R2是羟基；
R3是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧的硫的环杂原子的5-至12-元杂环基，
其中R1和R3不相同；
或-CR1R2R3一起形成下式基团
Figure G05842976420070618D000071
其中Ra是键，且Rb是羟基；
R4是甲基；
R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，
或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C10-烷基；
R6是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基；且
R8是C3-C15-碳环基；或
L和M分别是键和-CH2-CH2-，且J是-C1-C2-亚烷基，
或L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是键；
R1和R3均为C3-C15-碳环基；
R2是羟基；
R4是甲基；
R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；且
R9是具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基。
尤其优选的化合物包括如下盐或两性离子形式的式I化合物，其中：
L和M是(键和-CH2-CH2-)，且J是C1-C2-亚烷基，
或L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是键；
R1是C3-C10-碳环基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基；
R2是羟基；
R3是C3-C10-碳环基，优选苯基或C3-C6-环烷基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基，
其中R1和R3不相同；
或-CR1R2R3一起形成下式基团
Figure G05842976420070618D000081
其中Ra是键，且Rb是羟基；
R4是甲基；
R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，
或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C4-烷基；
R6是C3-C10-碳环基，优选苯基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基；且
R8是C3-C10-碳环基，优选苯基；或
L和M分别是键和-CH2-CH2-，且J是C1-C2-亚烷基，
或L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是键；
R1和R3均为C3-C10-碳环基，优选苯基；
R2是羟基；
R4是甲基；
R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；且
R9是具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基，优选异噁唑基、吡嗪基或三嗪基。
式I化合物是季铵盐。适合的反离子是药学上可接受的反离子，包括例如氟、氯、溴、碘、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-甲酸、甲磺酸和苯磺酸的离子。
含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐，特别是药学可接受的酸加成盐。式I化合物的药学可接受的酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐，无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机酸例如脂族单元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羟基酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸，如马来酸或琥珀酸；芳族羧酸，如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羟基酸，如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以通过已知成盐工艺由式I化合物制备。
含有酸性基团、例如羧基的式I化合物也能够与碱生成盐，特别是药学上可接受的碱，例如本领域熟知的那些；这类适合的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱的盐，例如乙醇胺、苄胺或吡啶。这些盐可以借助已知的成盐工艺从式I化合物制备。
本发明的化合物含有至少一个手性中心，因此化合物存在单个的光学活性异构形式或其混合物，例如外消旋或非对映异构混合物。本发明涵盖单独的光学活性R和S异构体以及其混合物例如外消旋或非对映异构体混合物。特别优选的本发明化合物是单一的异构体，即单一的对映体或单一的非对映异构体。令人惊讶的是，这些单一的异构体允许选择混合物的最强效组分并令人惊讶地可提供在M3受体处的改进的驻留时间，因此以长作用持续时间递送活性剂，这特别适合于每天一次给药。
具体的尤其优选的本发明化合物是下文实施例中所述的那些。
盐或两性离子形式的式I化合物的具体优选实例还包括：
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基-氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(吡唪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-异噁唑3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；
4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基-氨甲酰基)-甲基]-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基-氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基-氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基-氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(3-异噁唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(2-异噁唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；和
(R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓。
本发明还提供制备式I化合物的方法，其包括
(i)(A)使式II化合物或其钠盐
Figure G05842976420070618D000241
其中J、L、M、R4和R5如前文所定义，
与式III化合物或其酯形成衍生物反应，
Figure G05842976420070618D000251
其中R1、R2和R3如前文所定义；或
(B)使式IV化合物或其被保护形式
Figure G05842976420070618D000252
其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如前文所定义，
与式V化合物反应，
                X-R5    V
其中R5如前文所定义，且X是氯代、溴代或碘代；和
(ii)回收盐或两性离子形式的产物。
方法变体(A)可利用已知用于使羟基化合物或其钠盐与羧酸或其酯形成衍生物如酰卤反应的工艺或或类似于下文实施例所述进行。羟基取代的奎宁环衍生物与羧酸之间的该反应方便地在有机溶剂、例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在偶联剂例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)存在下、优选在惰性气氛例如氮下进行。适合的反应温度为0℃至60℃、优选30℃至50℃、尤其约40℃。
方法变体(B)可利用已知用于使饱和杂环胺与卤化物反应的工艺或类似于下文实施例所述进行。该反应方便地在有机溶剂例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、醚、乙腈或丙酮中进行。该反应在20℃至120℃、方便地在室温至80℃进行。
式II或III化合物是已知的或可通过已知工艺或类似于下文实施例所述制备。
式IV化合物可以以单独的光学活性异构体形式或以其组合物存在，例如外消旋物或非对映异构混合物。优选的式IV化合物是式IVa或IVb化合物或其被保护形式，
Figure G05842976420070618D000261
其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如前文所定义。
当式IV化合物是单一对映体或是非手性时，将叔胺烷基化，得到式I化合物，导致两种非对映异构体的混合物。这些异构体可以通过常规技术、例如通过分步结晶或柱色谱分离。
式IV化合物是已知的或可如下制备：使式VI化合物或其被保护形式
Figure G05842976420070618D000262
其中R1、R2和R3如前文所定义且R10是C1-C4-烷基，
与式VII化合物反应，
其中R4、J、L和M如前文所定义。该反应可利用已知用于使羧酸酯与醇反应的工艺或类似于下文实施例所述进行。该反应方便地在有机溶剂例如环己烷或甲苯中、优选在碱金属例如钠存在下且在惰性气氛如氩下进行。该反应可在40℃至120℃的温度、但优选在回流条件下进行。
其中R2是羟基的式IV化合物可如下制备：使式VIII化合物或其被保护形式
Figure G05842976420070618D000271
其中R1、R4、J、L和M如前文所定义，
与式IX化合物反应，
            XMg-R3    IX
其中R3如前文所定义且X是氯代、溴代或碘代。
式V或VI化合物是已知的或可通过已知工艺或类似于下文实施例所述制备。
式VII化合物是已知的或可烷基化相应的仲胺而制备。例如，其中R4是甲基的式VII化合物可通过使式X化合物与甲醛在甲酸存在下反应而制备，
其中J、L和M如前文所定义。该反应方便地在溶剂例如水中、在40℃至120℃的温度、优选在约80℃进行。
式VIII化合物可如下制备：使其中R4、J、L和M如前文所定义的式VII化合物与式XI化合物反应，
Figure G05842976420070618D000273
其中R1如前文所定义且X是氯代、溴代或碘代。
式IX、X或XI化合物是已知的或可通过已知工艺或类似于下文实施例所述制备。
当本文提及被保护的官能团或保护基团时，保护基可以按照官能团的性质进行选择，例如“有机合成中的保护基”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc，第三版，1999所述，该参考文献还描述了适合于用氢替代保护基的工艺。
式I化合物是季铵盐，利用离子交换色谱可在不同的盐形式间转化。化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式获得。式I化合物可以从反应混合物中回收并利用已知方法纯化。化合物最初作为非对映混合物分离，但在多数情况下，它们优选作为单一对映体或非对映异构体用于本发明的药物组合物中。
药学可接受的盐或两性离子形式的式I化合物在下文也被称为本发明的活性剂，可用作药物。相应地，本发明还提供了用作药物的药学可接受盐或两性离子形式的式I化合物。本发明的活性剂作为毒蕈碱拮抗剂、特别是毒蕈碱M3受体拮抗剂，从而作为支气管收缩抑制剂。
本发明活性剂对人毒蕈碱乙酰胆碱M3受体的亲和性(Ki)可在使用放射标记的拮抗剂[3H]N-甲基莨菪胺甲基氯(NMS)的竞争性过滤结合测定法中确定。
由用人M3受体稳定转染的CHO细胞制得膜，将该膜以10μg蛋白/孔在室温与本发明活性剂的系列稀释液、Kd浓度(0.25nM)的[3H]NMS和测试缓冲液(20mM HEPES、1mM MgCl2 pH 7.4)温育17小时。以250μL终体积、在最终浓度为1％的二甲基亚砜存在下进行测定。在本发明活性剂不存在下，用相应取代体积的测试缓冲液确定[3H]NMS总结合。在300nM异丙托品存在下确定[3H]NMS的非特异性结合。温育期后，使用BrandelTM过滤收集器9600，将膜收集在含有0.05％聚乙烯亚胺的UnifilterTM GF/B过滤板上。将滤板在35℃干燥2小时，然后加入MicroscintTM‘O’合剂，并使用3H-闪烁方案在Packard TopcountTM闪烁仪上读数。借助XL-拟合曲线包计算所有IC50，利用Cheng-Prusoff校正法(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol 22 3099-3109)获得Ki值。
以下实施例化合物在上述试验中一般具有低于1μM的IC50值。
鉴于本发明活性剂对乙酰胆碱结合于M3毒蕈碱受体的抑制作用，它们可用于治疗由毒蕈碱M3受体介导的病症，特别是那些与导致例如腺体过度分泌或平滑肌收缩的副交感神经紧张(parasympathetic tone)增加有关的病症。根据本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
鉴于本发明活性剂的抗毒蕈碱活性，它们可用于松弛支气管平滑肌和缓解支气管收缩。对支气管收缩的缓解可在模型如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163、Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766的体内体积描计术模型中和类似模型中测定。本发明的活性剂因此可用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。鉴于它们的长作用持续期，在治疗这类疾病时可能每天一次施用本发明的活性剂。另一方面，本发明的活性剂普遍表现出低副作用发生率的特性，所述副作用常常与β2激动剂相伴，如心动过速、震颤和不安，这类活性剂因此适合用于阻塞性或炎性气道疾病的应急(抢救)治疗以及预防性治疗。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下受治疗者的治疗，其表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezy infant)”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重性降低、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过对其他症状疗法的需要减少得到证明，即在症状发作时用于或试图限制或中止的疗法，例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，由哮喘患者的大多数所共有，以例如在清晨4点至6点之间即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间的哮喘发作为特征。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺性或气道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难，肺气肿，以及其他药物疗法、特别是其他吸入性药物疗法之后的气道高反应性的恶化。本发明也适用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊肿性纤维化、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
鉴于本发明活性剂的抗毒蕈碱活性，它们还可用于治疗需要松弛子宫、膀胱和血管系统平滑肌的病症。它们因此可用于预防或缓和妊娠期早产疼痛。它们也可用于治疗慢性和急性风疹、银屑病、过敏性结膜炎、痤疮疹、鼻炎、包括过敏性鼻炎、肥大细胞增生病、尿道障碍如尿失禁(特别是由膀胱过动引起的尿失禁)、频尿、神经源性或不稳定膀胱、cytospasm和慢性膀胱炎；胃肠道障碍如肠易激综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；以及心血管障碍如迷走神经诱发的窦性心动过缓，以及眼科干预。
本发明活性剂也可用作共同治疗剂，用于与其他药物物质联合使用，例如抗炎、支气管扩张、抗组胺、解充血剂或镇咳药物物质，特别是在阻塞性或炎性气道疾病的治疗中，例如上文提到的那些，例如作为这类药物治疗活性的强化剂或者作为减少这类药物所需剂量或潜在副作用的手段。本发明活性剂可以与一种或多种其他药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以与其他药物物质分开、之前、同时或之后施用。因此，本发明包括上述本发明活性剂与抗炎、支气管扩张、抗组胺、解充血剂或镇咳药物物质的组合，所述本发明活性剂和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫美他松，或者如下文献所述类固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾类糖皮质激素受体激动剂，例如如下文献所述那些：DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特或扎鲁司特；PDE4抑制剂，如cilomilast(ArifloGlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和公开在如下文献中的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030725、WO 05/030212、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO05/090345；A2A激动剂，如公开在如下文献中的那些：EP 1052264、EP1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO04/045618和WO 04/046083；和A2B拮抗剂，例如WO 02/42298所述那些。
本发明的活性剂可用于与以下药物的组合治疗中：趋化因子受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、α-肾上腺受体拮抗剂、多巴胺激动剂、内皮素拮抗剂、P-物质拮抗剂、5-LO抑制剂、VLA-4拮抗剂和茶碱。
本发明的活性剂还特别可用作共同治疗剂，用于与β-2肾上腺受体激动剂组合。适合的β-2肾上腺受体激动剂包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其药学上可接受的盐，和引用在此作为参考的WO00/75114的式I化合物(游离或者盐或溶剂合物形式)，优选其实施例化合物，尤其下式化合物
Figure G05842976420070618D000321
及其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或者盐或溶剂合物形式)，还有如下文献的化合物：EP 147719、EP 1440966、EP1460064、EP 1477167、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/089892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908。
共同治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明和盐酸非索那丁。
可以使用本发明活性剂与一种或多种β-2肾上腺受体激动剂、类固醇、PDE4抑制剂、A2a激动剂、A2b拮抗剂和LTD4拮抗剂的组合，例如用于治疗气道疾病，包括哮喘和特别是COPD。优选的三元组合包括本发明的活性剂、β-2肾上腺受体激动剂和类固醇。
按照上述，本发明也提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括对有需要的受治疗者、特别是人类受治疗者施用如上所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。另一方面，本发明提供用在药物制备中的如上所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该药物用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。
本发明活性剂可以借助任意适当的途径施用，例如口服，例如片剂或胶囊的形式；肠胃外，例如静脉内；局部给药于皮肤，例如治疗银屑病；鼻内，例如治疗枯草热；或优选通过吸入，特别是治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的活性剂可作为可吸入制剂递送用于治疗COPD和哮喘。
进一方面，本发明也提供药物组合物，包含式I化合物的游离形式或者其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，可选地以及药学上可接受的稀释剂或载体。这类组合物可以利用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术加以制备。因而，口服剂型可以包括片剂和胶囊。局部给药制剂可以采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统、例如贴剂的形式。吸入组合物可以包含气雾剂或者其他可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物构成气雾剂时，它优选地含有例如氢氟烷烃(HFA)推进剂，例如HFA134a或HFA227或者这些的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物构成干粉制剂时，它优选地含有例如粒径至多10微米的式I化合物，可选地以及所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和帮助保护产品性能不因水分受破坏的化合物如硬脂酸镁，通常为0.02至2.0％硬脂酸镁。当组合物构成雾化制剂时，它优选地含有例如溶解或悬浮在载体中的式I化合物，所述载体含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，它可以是表面活性剂。
本发明还包括(A)可吸入形式的如上所述的式I化合物的游离形式或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(B)可吸入的药物，包含可吸入形式的这类化合物以及可吸入形式的药学可接受的载体；(C)药物产品，包含可吸入形式的这类化合物以及吸入装置；和(D)吸入装置，含有可吸入形式的这类化合物。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然将因例如所治疗的特定病症、所需效果和施用方式而异。一般而言，适合于吸入施用的每日剂量在0.0001至30mg/kg、通常0.01至10mg每患者的量级，而适合于口服施用的每日剂量在0.01至100mg/kg的量级。
通过以下实施例阐述本发明。
实施例
所有这些实施例化合物最初作为季铵氮原子处的非对映异构混合物形式分离。当在这些实施例中指示单独的非对映异构体时，其通过该混合物的分步结晶分离。这些单一异构体的立体化学通过nmr和/或x-射线晶体学确定。
尤其优选的式I化合物包括式XII化合物
Figure G05842976420070618D000341
其中T如以下表1所示，制备方法为下文所述。所有化合物均为季铵盐。
该表还显示质谱数据。相关的反离子在相关制备方法中确定。
                            表1
Figure G05842976420070618D000342
Figure G05842976420070618D000351
其他尤其优选的式I化合物是式XIII化合物，
Figure G05842976420070618D000352
其中T如以下表2所示，制备方法为下文所述。所有化合物均为季铵盐。
该表还显示质谱数据。相关的反离子在相关制备方法中确定。
                        表2
其他尤其优选的式I化合物包括式XIV化合物
Figure G05842976420070618D000361
其中T如以下表3所示，制备方法为下文所述。所有化合物均为季铵盐。
该表还显示质谱数据。相关的反离子在相关制备方法中确定。
                        表3
Figure G05842976420070618D000362
其他尤其优选的式I化合物包括式XV化合物
Figure G05842976420070618D000363
其中T如以下表4所示，制备方法为下文所述。两种化合物均为季铵盐。
该表还显示质谱数据。相关的反离子在相关制备方法中确定。
表4
Figure G05842976420070618D000371
其他尤其优选的式I化合物包括式XVI化合物
Figure G05842976420070618D000372
其中T如以下表5所示，制备方法为下文所述。两种化合物均为季铵盐。
该表还显示质谱数据。相关的反离子在相关制备方法中确定。
表5
Figure G05842976420070618D000373
其他尤其优选的式I化合物包括式XVII化合物
Figure G05842976420070618D000374
其中T如以下表6所示，制备方法为下文所述。两种化合物均为季铵盐。
该表还显示质谱数据。相关的反离子在相关制备方法中确定。
                        表6
Figure G05842976420070618D000381
中间体化合物的制备
所使用的缩写如下：DCM是二氯甲烷，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜，HPLC是高效液相色谱，THF是四氢呋喃，LC-MS是液相色谱质谱，CDI是1，1’-羰基二咪唑。
中间体A
2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺：
向溴乙酰基溴(5.36ml，61.6mmol)在二乙醚(100ml)中的-40℃搅拌溶液中历经20分钟滴加3-氨基异噁唑(5.0ml，67.0mmol)和三乙胺(8.5ml，61.4mmol)在二乙醚(20ml)中的溶液。加入另外的二乙醚(50ml)，继续搅拌3小时。将反应混合物过滤，然后用1M碳酸钠溶液、1M盐酸和盐水洗涤溶液。浓缩，继而通过快速硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/异己烷4∶7)，得到标题化合物，为白色固体。
中间体B
溴化(1R/S，2R)-2-羟甲基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓
步骤B1：(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-叔丁基酯1-乙基酯：
将氩惰性气氛下含(R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(16.11g，94.1mmol)的DCM(250ml)用三乙胺(26ml，188mmol)处理，然后用冰浴冷却至0℃。向该经冷却的溶液滴加氯甲酸乙酯(8.99ml，94.1mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物用1M HCl(2×100ml)、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为澄清油。
步骤B2：((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇：
将冷却(0℃)、搅拌的氢化铝锂溶液(200ml 1M THF溶液，207mmol)用含(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-叔丁基酯1-乙基酯(22.86g，94.1mmol)的THF(300ml)经由导管逐滴处理。加入后，使反应混合物升温至室温，同时搅拌过夜。然后用罗谢尔盐(四水合酒石酸钾钠)(10g)处理溶液，以部分淬灭反应，30分钟后，将反应混合物冷却(0℃)并滴加水(50ml)，确保温度不超过10℃。在真空中除去溶剂，将残余物置于氯仿∶异丙醇(300ml 7∶3混合物)中，在室温搅拌3小时。过滤除去所得悬液，在真空中浓缩滤液。所得油用Kugelrohr经蒸馏纯化，得到标题化合物，为澄清油。
步骤B3：溴化(1R/S，2R)-2-羟基甲基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓：
向2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A)(3.9g，191mmol)在乙腈(95ml)中的溶液加入含((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(2.2g，191mmol)的乙腈(5ml)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中除去溶剂。将所得油置于乙腈中，然后加入乙酸乙酯。将所得浑浊溶液在室温搅拌30分钟。随后，滗去上请液，将固体在真空下干燥两天，得到标题化合物。
中间体C
溴化(1R/S，2R)-3-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓
步骤C1：(R)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
向在水/二噁烷(200ml 1∶1混合物)中包含(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(5.0g，36.3mmol)的冷却(0℃)溶液中逐份加入碳酸氢钠(10.7g，127mmol)，继而加入二碳酸二叔丁基酯(9.11g，41.7mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌2天。将所得悬液经硅藻土过滤材料过滤，用二噁烷洗涤。在真空中浓缩滤液，以除去一半溶剂，然后用2M柠檬酸酸化至pH 3。将该溶液用DCM(3×100ml)萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题产物，为褐色油。
步骤C2：(R)-1-甲基-哌啶-3-醇：
通过类似于((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(步骤B2)的方法，用(R)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤C1)代替(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-叔丁基酯1-乙基酯(步骤B1)，制备该化合物。
步骤C3：溴化(1R/S，3R)-3-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓：
将(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(1.15g，10mmol)和2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A)(2.25g，11mmol)在室温于氯仿/乙腈(20ml 1∶1混合物)中一起搅拌1小时。在真空中除去溶剂，所得油使用C-18反相柱色谱纯化(洗脱剂：水∶乙腈，0％至30％乙腈)，得到标题化合物。
中间体D
环戊基-H-羟基-噻吩-2-基-乙酸
向氩惰性气氛下镁(0.232g，9.7mmol)在醚(5ml)中的搅拌悬液中加入碘(催化量)。5分钟后，将反应混合物用含环戊基溴(2ml，9.7mmol)的醚(5ml)逐份处理10分钟，然后在室温搅拌20分钟。同时，将第二反应容器中冷却至0℃的含2-噻吩二羟乙酸(1g，6.5mmol)的醚(10ml)用氢化钠(0.26g60％矿物油分散体，6.5mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后历经5分钟逐份加入格氏试剂(如上所述制备)。在室温搅拌4小时后，使反应混合物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。将水层用1M盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机部分，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体E
环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸
通过类似于用于制备环戊基-H-羟基-噻吩-2-基-乙酸(中间体D)的方法，用环己基溴化镁代替环戊基溴化镁，制备该化合物。
中间体F
羟基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯
将1-甲基-哌啶-4-醇(20g，170mmol)和二苯乙醇酸甲酯(63.1g，250mmol)在环己烷(300ml)中的混合物加热至60℃，用钠(0.39g，17mmol)分小份处理。然后将反应混合物加热至85℃达5小时，然后冷却至室温过夜。过滤混合物，用环己烷洗涤固体。将所得粗残余物在真空下干燥，从热乙腈中重结晶，得到标题化合物。
中间体G
2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺
通过类似于2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A)的方法，用2-氨基吡嗪代替3-氨基异噁唑，制备该化合物。
中间体H
溴化4-羟基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，3R)-3-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(中间体C)的方法，用1-甲基-哌啶-4-醇代替(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(步骤C3)，用2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(中间体G)代替2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A)，制备该化合物。
中间体I
溴化4-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，3R)-3-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(中间体C)的方法，用1-甲基-哌啶-4-醇代替(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(步骤C3)，制备该化合物。
中间体J
2-溴-N-[1，3，5]三嗪-2-基-乙酰胺
通过类似于2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A)的方法，用[1，3，5]三嗪-2-基胺代替3-氨基异噁唑，制备该化合物。
中间体K
溴化4-羟基-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，3R)-3-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(中间体C)的方法，用1-甲基-哌啶-4-醇代替(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(步骤C3)，用3-苯基丙基溴代替2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A)，制备该化合物。
中间体L
溴化4-羟基-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，3R)-3-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(中间体C)的方法，用1-甲基-哌啶-4-醇代替(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(步骤C3)，用2-苯氧基-乙基溴代替2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A)，制备该化合物。
具体实施例的制备
实施例1
溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑 -3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓
向溴化(1R/S，2R)-2-羟基甲基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中间体B)(0.230g，0.718mmol)在DMF(2ml)中的溶液一次性加入氢化钠(0.057g 60％油分散体，1.44mmol)。将该悬液在室温搅拌2小时。同时，在第二反应容器中，将环己基-羟基-苯基-乙酸(0.160g，0.68mmol)在DMF(2ml)中的溶液用CDI(0.11g，0.68mmol)一次性处理。将反应混合物在室温搅拌2小时。将所得CDI中间体加至含有溴化(1R/S，2R)-2-羟基甲基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓钠盐的反应容器中，并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。用水(2ml)和0.13ml HBr(48％水溶液)稀释反应混合物，用C-18反相柱色谱纯化(洗脱剂-水∶乙腈，乙腈由0％至100％)，得到标题化合物。
实施例2
溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3- 基-氨甲酰基-甲基)-1-甲基-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用溴化(1R/S，2R)-3-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(中间体C)代替溴化(1R/S，2R)-2-羟基甲基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中间体B)，制备该化合物。
实施例3
溴化4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-甲基-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用溴化4-羟基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(中间体I)代替溴化(1R/S，2R)-2-羟基甲基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中间体B)，制备该化合物。
实施例4
溴化4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲 基)-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用溴化4-羟基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓(中间体H)代替溴化(1R/S，2R)-2-羟基甲基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中间体B)，制备该化合物。
实施例5
溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑 -3-基-氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用环戊基-扁桃酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例6
溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3- 基氨甲酰基-甲基)-1-甲基-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(实施例2)的方法，用环戊基-扁桃酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例7
溴化4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-甲基-哌啶鎓
通过类似于溴化4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(实施例3)的方法，用环戊基-扁桃酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例8
溴化4-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲 基)-哌啶鎓
通过类似于溴化4-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓(实施例4)的方法，用环戊基-扁桃酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例9
溴化4-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌 啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用溴化4-羟基-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓(中间体K)代替溴化(1R/S，2R)-2-羟基甲基-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中间体B)，用环戊基-扁桃酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例10
溴化4-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)- 哌啶鎓
通过类似于溴化4-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓(实施例9)的方法，用溴化4-羟基-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓(中间体L)代替溴化4-羟基-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓(中间体K)，制备该化合物。
实施例11
溴化(1R/S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰 基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用二苯乙醇酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例12
溴化(1R/S，3R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰 基甲基)-1-甲基-哌啶鎓：
通过类似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(实施例2)的方法，用二苯乙醇酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例13
溴化4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基 -哌啶鎓
向氩惰性气氛下羟基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯(中间体F)(0.25g，0.77mmol)在乙腈(5ml)中的搅拌溶液加入2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A).。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入水。在真空中除去乙腈，将所得混合物滗入干净的烧瓶中，放置过夜。过滤所形成的固体，得到标题产物。
实施例14
溴化4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)- 哌啶鎓
通过类似于溴化4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(实施例13)的方法，用2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(中间体G)代替2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(中间体A)，制备该化合物。
实施例15
溴化4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基 甲基)-哌啶鎓
将羟基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯(中间体F)(0.3g，0.9mmol)和2-溴-N-[1，3，5]三嗪-2-基-乙酰胺(中间体J)(0.2g，0.9mmol)在乙腈/氯仿(2ml1∶1混合物)中的溶液在氩惰性气氛下于室温搅拌2天。通过LC-MS观察到标题化合物(M+462.2)。
实施例16
溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(异 噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(中间体E)代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例17
溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(异 噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(实施例2)的方法，用环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(中间体E)代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例18
溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(异 噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用环戊基-H-羟基-噻吩-2-基-乙酸(中间体E)代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备标题化合物。
实施例19
溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(异 噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(实施例2)的方法，用环戊基-H-羟基-噻吩-2-基-乙酸(中间体E)代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例20
(1R/S，2R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-甲基-吡咯烷鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(实施例1)的方法，用9-羟基-9-芴甲酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。
实施例21
(1R/S，3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-甲基-哌啶鎓
通过类似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(实施例2)的方法，用9-羟基-9-芴甲酸代替环己基-羟基-苯基-乙酸，制备该化合物。

Claims (7)

1.药学可接受盐形式的式I化合物，
Figure FSB00000259958200011
其中
J是C1-C2-亚烷基；
R1是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基；
R2是羟基；
R3是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基，
其中R1和R3不相同；
或-CR1R2R3一起形成下式基团
其中Ra是键，且Rb是羟基；
R4是C1-C4-烷基；
R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，
或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C10-烷基；
R6是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基；
R8是C3-C15-碳环基；或
J是C1-C2-亚烷基；
R1和R3都是C3-C15-碳环基；
R2是羟基；
R4是C1-C4-烷基；
R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；
R9是具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
J是C1-C2-亚烷基；
R1是C3-C10-碳环基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基；
R2是羟基；
R3是C3-C10-碳环基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基，
其中R1和R3不相同；
或-CR1R2R3一起形成下式基团
Figure FSB00000259958200021
其中Ra是键，且Rb是羟基；
R4是甲基；
R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，
或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C4-烷基；
R6是C3-C10-碳环基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基；且
R8是C3-C10-碳环基；或
J是C1-C2-亚烷基；
R1和R3均为C3-C10-碳环基；
R2是羟基；
R4是甲基；
R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；且
R9是具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基。
3.根据权利要求2的化合物，其中
J是C1-C2-亚烷基；
R1是C3-C10-碳环基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基；
R2是羟基；
R3是苯基或C3-C6-环烷基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基，
其中R1和R3不相同；
或-CR1R2R3一起形成下式基团
其中Ra是键，且Rb是羟基；
R4是甲基；
R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，
或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C4-烷基；
R6是苯基，或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-元杂环基；且
R8是苯基；或
J是C1-C2-亚烷基；
R1和R3均为苯基；
R2是羟基；
R4是甲基；
R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；且
R9是异
Figure FSB00000259958200032
唑基、吡嗪基或三嗪基。
4.根据权利要求1的化合物，其选自下组：
溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异
Figure FSB00000259958200041
唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异
Figure FSB00000259958200042
唑-3-基-氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
溴化(1R/S，2R)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(异
Figure FSB00000259958200043
唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(异
Figure FSB00000259958200044
唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(异唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
溴化(1R/S，2R)-2-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(异
Figure FSB00000259958200046
唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓。
5.包含根据权利要求1至4任一项的化合物作为活性成分的药物组合物。
6.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中化合物是单一对映体。
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