JPS64952B2 - - Google Patents

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JPS64952B2
JPS64952B2 JP56134600A JP13460081A JPS64952B2 JP S64952 B2 JPS64952 B2 JP S64952B2 JP 56134600 A JP56134600 A JP 56134600A JP 13460081 A JP13460081 A JP 13460081A JP S64952 B2 JPS64952 B2 JP S64952B2
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JP
Japan
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formula
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methyl
quaternary ammonium
compound
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JP56134600A
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English (en)
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JPS5835177A (ja
Inventor
Atsuki Nishimura
Shunsuke Naruto
Yasuyuki Mizuta
Toshiaki Kadokawa
Katsuyoshi Kawashima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to DK375882A priority patent/DK155938B/da
Priority to ZA826135A priority patent/ZA826135B/xx
Priority to DE8282304477T priority patent/DE3274239D1/de
Priority to KR828203818A priority patent/KR880001320B1/ko
Priority to EP82304477A priority patent/EP0073645B1/en
Priority to ES515237A priority patent/ES515237A0/es
Priority to US06/411,515 priority patent/US4447439A/en
Priority to PH27780A priority patent/PH17589A/en
Priority to CA000410220A priority patent/CA1175048A/en
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Publication of JPS64952B2 publication Critical patent/JPS64952B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、鎮痙作用等を有する、新規で有用な
２―環状アミノ―２―（１，２―ベンズイソキサ
ゾール―３―イル）酢酸エステル類に関する。更
に詳しくは、一般式（） 〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子または
低級アルコキシ基を意味し、Amは低級アルキル
基で置換されていてもよい５〜８員の環状アミノ
基を意味し、Ｙは
【式】または
【式】を意味し、R2は水素原子 を意味し、R3およびR4は同一または異なつて低
級アルキル基を意味するか、あるいは隣接する窒
素原子とともにピペリジン環を形成し、R5は低
級アルキル基を意味し、ｎは１または２を意味
し、ｑおよびｒはともに２を意味するか、または
ｑは１を、ｒは３を意味する。〕 で表わされる化合物並びにその生理的に許容され
る酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類に関
する。 式（）の化合物の生理的に許容される第４級
アンモニウム塩類は、一般式（′） 〔式中、Ｔは
【式】また は
【式】を意味し、R6は アルキル基またはメチレンジオキシで置換されて
いてもよいフエニルアルキル基を意味し、X-は
生理的に許容されるアニオンを意味し、R1，R2.
R3，R4，R5，Am，ｎ，ｑおよびｒは前掲に同
じものを意味する。〕 で表わされる。 式（）の化合物、その酸付加塩および第４級
アンモニウム塩は１個以上の不斉炭素原子を有
し、また場合によつては幾何異性を生ずるので、
数種の立体異性体が存在し得る。本発明にはこれ
らの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体
が包含される。 本明細書における用語を以下に説明する。ハロ
ゲン原子とは、フツ素，塩素，臭素，ヨウ素を意
味する。低級アルキル基とは、炭素原子数１〜３
の直鎖状または分枝鎖状のものを意味し、例えば
メチル，エチル，プロピル，イソプロピルがあげ
られるが、メチル，エチルが好ましい。低級アル
コキシ基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状または
分枝鎖状のものを意味し、例えばメトキシ，エト
キシ，プロポキシ，イソプロポキシがあげられる
が、メトキシが好ましい。Amで表わされる低級
アルキル基で置換されていてもよい５〜８員の環
状アミノ基とは、任意の位置に低級アルキル基を
有していてもよい５〜８員の環状アミノ基を意味
し、例えば１―ピロリジニル，ピペリジノ，メチ
ルピペリジノ，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメ
チレンイミノがあげられるが、ピペリジノ，メチ
ルピペリジノ，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメ
チレンイミノが好ましく、特にヘキサメチレンイ
ミノが好しましい。R6で表わされるアルキル基
とは、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状
のものを意味するが、炭素原子数１〜４のものが
好ましく、特に炭素原子数１〜２のものが好まし
い。フエニルアルキル基とは、フエニル基で置換
された炭素原子数１〜３の直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基を意味し、例えばベンジル，フエネ
チルがあげられる。X-で表わされる生理的に許
容されるアニオンとは、無機または有機の生理的
に許容される強酸からプロトンを除くことによつ
て形成されるアニオンを意味し、例えばハロゲニ
ド（例 クロリド，ブロミド，ヨージド），低級
アルキルスルフエート（例 メチルスルフエー
ト，エチルスルフエート），低級アルキルスルホ
ネート（例 メタンスルホネート），置換または
非置換ベンゼンスルホネート（例 ベンゼンスル
ホネート，ｐ―トルエンスルホネート），ニトラ
ートがあげられるが、特にブロミド，ヨージドが
好ましい。 本発明の化合物の内で好適なものは、式（）
においてR1が水素原子または５もしくは６位の
ハロゲン原子であり、Amがメチル基で置換され
ていてもよい５〜８員の環状アミノ基であり、ｑ
およびｒがともに２であるか、またはｑが１、ｒ
が３であり、R5がメチル基またはエチル基の化
合物である。特に好適な化合物は、R1，ｑ，ｒ
およびR5が上記と同じであり、Amがヘキサメチ
レンイミノ基の化合物である。また、第４級アン
モニウム塩類が特に好適であり、なかんずくR5
およびR6がともにメチル基であるか、または一
方がメチル基、他方がエチル基の化合物が好適で
ある。 式（）の化合物は、例えば一般式（） （式中、R1およびＹは前掲に同じものを意味
し、Halは塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン
原子を意味する。） で表わされる化合物またはその酸付加塩と一般式
（） Ｈ―Am （） （式中、Amは前掲に同じものを意味する。） で表わされる化合物とを反応させることにより得
られる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例として
は、ジクロルメタン，クロロホルム，ジクロルエ
タンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，ジプロピルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン，
トルエン，キシレンのような芳香族炭化水素類、
アセトン，メチルエチルケトン，メチルイソブチ
ルケトンのようなジアルキルケトン類、酢酸エチ
ルのようなエステル類、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドまたはこれらの混合物等があげら
れる。式（）の化合物は、通常式（）の化合
物に対して等モル量ないしやや過剰量（1.1〜５
倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも
可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行う
ことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重
炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムような重炭酸ア
ルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
炭酸アルカリ、トリエチルアミン，Ｎ―メチルモ
ルホリンのような有機塩基等があげられるが、式
（）の化合物を過剰に用いてそれ自体酸受容体
を兼ねさせることもできる。反応温度は通常０〜
150℃、好ましくは20〜70℃であり、反応時間は
通常５分〜24時間である。なお、本反応において
は式（）の化合物は酸付加塩の形で使用するの
が有利である。 式（）の化合物はまた、一般式（） （式中、R1およびAmは前掲に同じものを意味
する。） で表わされる化合物またはその反応性誘導体と一
般式（） HO―Ｙ （） （式中、Ｙは前掲に同じものを意味する。） で表わされる化合物とを反応させることによつて
も得られる。本反応はアミノ酸のエステル化にお
ける常法に従つて実施することができる。 式（）の化合物は常法により単離，精製され
る。化合物（）は、原料化合物の種類，反応お
よび処理条件により遊離または酸付加塩の形で得
られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカ
リ，アンモニアのような塩基で処理することによ
り、遊離の状態に変えることができる。一方、遊
離の塩基は、常法により生理的に許容される各種
の無機酸または有機酸と処理することによつて酸
付加塩に導くことができる。塩形成に用いられる
無機酸としては、例えば塩酸，臭化水素酸，ヨウ
化水素酸，リン酸，硝酸，硫酸が、また有機酸と
しては、例えばクエン酸，シユウ酸，フマール
酸，マレイン酸，乳酸，コハク酸，リンゴ酸，酒
石酸，メタンスルホン酸があげられる。 式（）の化合物は、１以上の不斉炭素原子を
有するのでラセミ体または立体異性体の混合物の
形で得られるが、常法により各立体異性体に分離
することができる。 式（′）で表わされる第４級アンモニウム塩
は、式（）の化合物と一般式（） R6−Ｘ （） （式中、R6は前掲に同じものを意味し、Ｘは
アニオン成分を意味する。） で表わされる化合物とを反応させるとにより得ら
れる。 本反応は、第４級アンモニウム塩製造における
常法に従つて実施することができ、両化合物を無
溶媒下あるいは溶媒中で反応させることにより行
われる。溶媒の具体例としては、ベンゼン，トル
エン，キシレンのような芳香族炭化水素類、テト
ラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル
類、アセトン，メチルエチルケトン，メチルイソ
ブチルケトンのようなジアルキルケトン類、メタ
ノール，エタノール，イソプロピルアルールのよ
うな低級アルコール類、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドまたはこれらの混合物等があげら
れる。反応温度は、化合物（）、化合物（），
反応溶媒の種類により異なるが、通常10〜130℃
であり、反応時間は通常10分〜72時間である。 本反応において、式（）の化合物に対してほ
ぼ等モル量の式（）の化合物を使用すれば、式
（）におけるＹ部分の窒素原子のみが選択的に
４級化される。式（）においてAmが７員以上
の環状アミノ基の場合には、式（）の化合物を
過剰に用いてもＹ部分の窒素原子の選択的４級化
が起こることが多い。 式（）においてＹが
【式】 である化合物と式（）においてR6がR5とは異
なる基である化合物とを反応させる場合には、２
種の第４級アンモニウム塩が約１：１の割合で生
成する。本明細書ではこれら２種の立体異性体に
ついて次のように定義する。すなわち、R5とR6
のうち立体化学の規則で順位の高い方の基が２―
環状アミノ―２―（１，２―ベンズイソキサゾー
ル―３―イル）アセトキシ基に対してトランス配
位をとる第４級アンモニウム塩をα体、他方をβ
体と定義する。従つて、R5，R6がそれぞれメチ
ル基，エチル基であるとき1H―NMRスペクトル
において４級窒素原子に結合するメチル基のシグ
ナルが高磁場に認められるものをα体、当該シグ
ナルがより低磁場に認められるものをβ体と定義
する。 α体とβ体の分離は、例えば高速液体クロマト
グラフイーのようなクロマトグラフイーにより行
うことができる。分別結晶の場合には分離が困難
で、生成物を適当な溶媒から再結晶すると、α体
とβ体の比が約１である混晶が得られることが多
い。また、再結晶溶媒の種類・量等を変えること
により、実施例28に示すように、α体とβ体の比
が約１／９〜約９の範囲の混晶が得られる場合も
ある。 式（′）で表わされる第４級アンモニウム塩
はまた、一般式（） （式中、R1，ＴおよびHalは前掲に同じものを
意味する。） で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物とを反応させることによつても得られる。
本反応は、式（）の化合物と式（）の化合物
との反応と同様にして行うことができる。但し、
反応溶媒としては式（）の化合物を溶解させる
ものが好ましく、例えばクロロホルム，ジクロル
エタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、ア
セトン，メチルエチルケトン，メチルイソブチル
ケトンのようなジアルキルケトン類、酢酸エチル
のようなエステル類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドまたはこれらの混合物等があげられ
る。 更に、一般式（′）で表わされる第４級アン
モニウム塩は、一般式（）で表わされる化合物
またはその反応性誘導体と一般式（） HO―Ｔ （） 式中、Ｔは前掲に同じものを意味する。） で表わされる化合物とを反応させることによつて
も得られる。 式（′）におけるX-は常法により他のアニオ
ンに変換することができる。例えば、式（′）
においてＸがX′である化合物を過剰の一般式
（） Ｍ−X″ （） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、
X″はX′とは異なるアニオン成分を意味する。） で表わされる化合物で処理することにより、式
（′）においてＸがX″である化合物に導くこと
ができる。本反応は溶媒中で行われ、溶媒として
は両化合物を溶解させるものが好ましく、例えば
水，低級アルコール類（例 メタノール，エタノ
ール）またはこれらの混合物があげられる。反応
温度は通常室温ないし100℃である。 式（）の化合物の生理的に許容される酸付加
塩および第４級アンモニウム塩は、場合によつて
は水和物または溶媒和物の形で単離される。 式（），式（）および式（）で表わされ
る原料化合物は新規物質で、例えば下記の方法に
より製造することができる。 （式中、R1，Am，Ｙ，ＴおよびHalは前掲に
同じものを意味し、R′は低級アルキル基を意味
する。） 式（Ｘ）の化合物と式（）の化合物との反応
は、通常のエステル化反応条件下に実施すること
ができる。式（Ｘ）の化合物はそのまま用いるこ
ともできるが、酸ハライド，混合酸無水物，活性
エステルのような反応性誘導体に変換した後用い
てもよい。エステル化反応は無溶媒下または溶媒
中、必要に応じて酸または塩基の存在下に行われ
る。溶媒としては、例えばベンゼン，トルエン，
キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、ジク
ロルメタン，クロロホルム，ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミドがあげられる。反応温度は、
式（Ｘ）の化合物を用いるか、その反応性誘導体
を用いるか等によつて異なるが、通常−20〜150
℃、反応時間は通常１〜24時間である。 式（XI）の化合物またはその酸付加塩とほぼ等
モル量のハロゲン化剤とを反応させることによ
り、式（）の化合物またはその酸付加塩が得ら
れる。本反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体
例としては、ジクロルメタン，クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、二硫化炭素、ピリジ
ン、ジオキサン、酢酸またはこらの混合物等があ
げられる。ハロゲン化剤の具体例としては、塩
素，臭素のようなハロゲン、モノ塩化ヨード、Ｎ
―ブロモサクシンイミド，Ｎ―クロルサクシンイ
ミドのようなＮ―ハロゲノアミド類、ピリジン・
パーブロミド，ジオキサン・ジブロミドのような
ハロゲン付加物等があげられる。反応温度は、ハ
ロゲン化剤の種類等によつて異なるが、通常20〜
130℃、反応時間は通常１〜24時間である。式
（）の化合物は、酸付加塩の形で再結晶等によ
り精製してもよいが、粗製のまま次の工程に用い
ることもできる。 式（XII）の化合物と式（）の化合物との反応
は、式（Ｘ）の化合物と式（）の化合物との反
応と同様にして行うことができる。但し、反応溶
媒としては式（）の化合物を溶解させるものが
好ましく、例えばテトラヒドロフラン，ジオキサ
ンのようなエーテル類、クロロホルム，ジクロル
エタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニ
トリルがあげられる。 式（）の化合物並びにその生理的に許容され
る酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類は、
抗アセチルコリン性の強い鎮痙作用を有し、しか
も散瞳，唾液分泌抑制，頻脈のような副作用が弱
いので鎮痙剤等の医薬として有用である。 以下に、本発明の代表的化合物についての薬理
試験の結果を示す。 鎮痙作用 モルモツトより摘出した回腸片を用い、W.D.
M.Patonの方法〔Br.J.Pharmacol.12，119
（1957）〕に準拠して試験した。経壁刺激
（0.1msec，20V，５Hz 12sec）による収縮を50
％抑制する試験化合物の濃度（ID50）を算出し
た。試験結果を表１に示す。
【表】
【表】 式（）の化合物並びにその生理的に許容され
る酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類は通
常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で経
口的，非経口的あるいは直腸的に投与される。こ
れらの製剤はまた治療上価値のある他の成分を含
有していてもよい。製剤の具体例としては、錠
剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロツ
プ剤，注射剤等があげられる。これらの製剤は常
法により調製される。 式（）の化合物並びにその生理的に許容され
る酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類の臨
床投与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症
状・年令等により異なるが、0.05〜40mg／Kg／
日、好ましくは0.1〜20mg／Kg／日である。 以下に参考例および実施例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。なお、化合物の同定
は元素分析値，マス．スペクトル，IRスペクト
ル，NMRスペクトル等により行つた。融点の後
のカツコ内の溶媒は再結晶溶媒を表わす。 参考例 １ １―メチル―４―ピペリジル１，２―ベンズイ
ソキサゾール―３―アセテート臭化水素酸塩 １，２―ベンズイソキサゾール―３―酢酸2.0
ｇの無水トルエン200ml溶液にｐ―トルエンスル
ホン酸クロリド2.16ｇを溶解し、これに４―ヒド
ロキシ―１―メチルピペリジン４ｇを加えて室温
で一夜撹拌する。反応液に５％炭酸ナトリウム水
溶液20mlと水100mlを加えて振とうする。トルエ
ン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解
し、これに47％臭素水素酸のエタノール溶液を加
える。析出する結晶を取し、エタノールとジエ
チルエーテルの混液から再結晶して目的物2.8ｇ
を得た。融点 179〜181℃ 参考例 ２ １―メチル―３―ピペリジル１，２―ベンズイ
ソキサゾール―３―アセテート臭化水素酸塩 １，２―ベンズイソキサゾール―３―酢酸2.0
ｇの無水ジオキサン13ml溶液に３―ヒドロキシ―
１―メチルピペリジン１，３ｇを加え、次いでオ
キシ塩化リン0.7ｇを滴下する。反応混合物を80
〜90℃で23時間加熱したのち減圧下に濃縮乾固す
る。残渣に水を加え、アンモニアアルカリ性と
し、トルエンで抽出する。トルエン層を水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣
を参考例１と同様に処理して目的物2.7ｇを得た。 融点 128〜129℃ 参考例 ３ ２―ジエチルアミノエチル ５―クロロ―１，
２―ベンズイソキサゾール―33―アセテート臭
化水素酸塩 ５―クロロ―１，２―ベンズイソキサゾール―
３―酢酸1.05ｇに五塩化リン1.2ｇ加え、室温で
３時間撹拌したのち反応混合物を減圧下に濃縮乾
固する。残渣をジクロルメタン10mlに溶解し、こ
の溶液およびトリエチルアミン0.7ｇのジクロル
メタン３ml溶液を順次２―ジエチルアミノエタノ
ール0.85ｇのジクロルメタン20ml溶液に氷冷下撹
拌しながら滴下する。反応混合物を氷冷下に１時
間撹拌したのち５％炭酸ナトリウム水溶液でアル
カリ性とする。ジクロルメタン層を分取し、水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残
渣を参考例１と同様に処理して目的物1.3ｇを得
た。融点 131〜132℃ 参考例 ４〜15 対応する１，２―ベンズイソキサゾール―３―
酢酸類とアミノアルコール類を用い、参考例１〜
３と同様に反応・処理し、必要に応じて常法によ
り酸付加塩を生成させて表２に示す化合物を得
た。
【表】 ＊Ａ：エタノール，Ｅ：ジエチルエーテ
ル，Ｍ：メタノール
参考例 16 １―メチル―４―ピペリジル ２―ブロモ―２
―（１，２―ベンズイソキサゾール―３―イ
ル）アセテート臭化水素酸塩 １―メチル―４―ピペリジル １，２―ベンズ
イソキサゾール―３―アセテート臭化水素酸塩
2.0ｇを酢酸８mlに溶解し、臭素1.12ｇの酢酸２
ml溶液を撹拌下60℃で滴下する。反応液を同温度
で３時間加熱したのち約半量に減圧濃縮する。残
液にアセトンを加えて溶解後わずかに濁りが生じ
るまでジエチルエーテルを加える。析出する結晶
を取して粗製の目的物1.9ｇを得た。本品をエ
タノールから再結晶すれば融点169〜171℃の精製
品が得られる。 参考例 17 ２―ヘキサメチレンイミノ―２―（１，２―ベ
ンズイソキサゾール―３―イル）酢酸・塩酸塩 １，２―ベンズイソキサゾール―３―酢酸メチ
ルエステル3.82ｇをクロロホルム15mlと酢酸５ml
の混液に溶解し、60℃で臭素3.2ｇのクロロホル
ム５ml溶液を加える。反応液を同温度で30分間加
熱したのち水50mlを加え、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、クロロホルムを留去して油状の２―ブロモ―
２―（１，２―ベンズイソキサゾール―３―イ
ル）酢酸メチルエステル4.48ｇを得た。 上記ブロム体4.45ｇをクロロホルム15mlに溶解
し、ヘキサメチレンイミン５mlを加え、室温で30
分間撹拌したのち濃縮乾固する。残渣に水40mlと
トルエン100mlを加えて振とうする。トルエン層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して油
状の２―ヘキサメチレンイミノ―２―（１，２―
ベンズイソキサゾール―３―イル）酢酸メチルエ
ステル4.75ｇを得た。 上記ヘキサメチレンイミノ体4.73ｇをエタノー
ル50mlに溶解し、水酸化ナトリウム0.9ｇと水５
mlを加え、60℃で１時間加熱する。反応液を減圧
下に濃縮乾固し、残渣に水を加え、塩酸酸性とし
た後トルエンとともに振とうする。水層を分取
し、炭酸ナトリウムでPH約5.5とし酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮して固状の２―ヘキサメチレン
イミノ―２―（１，２―ベンズイソキサゾール―
３―イル）酢酸を得た。これをアセトンに溶解
し、塩酸酸性としたのちアセトンを留去する。残
渣をアセトンとジエチルエーテルの混液から再結
晶して目的物1.2ｇを得た。 融点 130〜135℃（分解） 実施例 １ ２―ジエチルアミノエチル ２―ヘキサメチレ
ンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキサゾー
ル―３―イル）アセテート・シユウ酸塩 ２―ジエチルアミノエチル １，２―ベンズイ
ソキサゾール―３―アセテート臭化水素酸塩3.0
ｇを酢酸６mlに溶解し、臭素1.34ｇの酢酸３ml溶
液を滴下したのち60℃で40分間加温する。反応液
に水100mlを加え、クロロホルム100mlで２回抽出
する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮して粗製の２―ジエチルアミノエチル
２―ブロモ―２―（１，２―ベンズイソキサゾー
ル―３―イル）アセテート臭化水素酸塩3.2ｇを
得た。これをクロロホルム７mlに溶解し、ヘキサ
メチレンイミン4.2mlを加え、室温で一夜撹拌し
たのち減圧下に濃縮乾固する。残渣に水50mlを加
え、トルエン100mlで２回抽出後トルエン層を５
％塩酸70mlで抽出する。水層をアンモニアアルカ
リ性とし、トルエンで抽出し、トルエン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。油状の
残渣1.5ｇのエタノール10ml溶液にシユウ酸0.55
ｇを加えて溶解させ、約半量のエタノールを減圧
留去した後わずかに濁りが生じるまでジエチルエ
ーテルを加える。析出する結晶を取し、アセト
ンから再結晶して目的物1.45ｇを得た。 融点 134〜136℃ 実施例 ２〜26 対応する１，２―ベンズイソキサゾール―３―
酢酸エステル類とアミン類を用い、実施例１と同
様に反応・処理し、必要に応じて常法により酸付
加塩を生成させて表３に示す化合物を得た。
【表】
【表】 ＊ＡＣ：アセトン，Ｈ；ヘキサン
実施例 27 １―メチル―４―ピペリジル ２―ヘキサメチ
レンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキサゾ
ール―３―イル）アセテート １―メチル―４―ピペリジル ２―ブロモ―２
―（１，２―ベンズイソキサゾール―３―イル）
アセトテート臭化水素酸塩46ｇをクロロホルム
200mlに懸濁し、ヘキサメチレンイミン52ｇを撹
拌しながら室温で滴下したのち同温度で20時間撹
拌を続ける。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣
に５％炭酸ナトリウム水溶液100mlを加えクロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をジ
エチルエーテルとヘキサンの混液から再結晶して
目的物28ｇを得た。融点 78〜80℃ 実施例 28 １―エチル―１―メチル―４―〔２―ヘキサメ
チレンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキサ
ゾール―３―イル）アセトキシ〕ピペリジニウ
ムヨージド １―メチル―４―ピペリジル ２―ヘキサメ
チレンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキサ
ゾール―３―イル）アセテート1.0ｇをアセト
ン８mlに溶解し、ヨウ化エチル2.1ｇを加えて
１時間還流する。反応液を減圧下に濃縮乾固
し、残渣をイソプロピルアルコール25mlから再
結晶して目的物1.3ｇを得た。融点 158〜159
℃ 1H―NMR（CDCl3）δ：3.30（ｓ），3.45（ｓ）
（Ｎ―CH3，ピーク面積比 約１：１）。 NMRスペクトルのデータから、本品はα体
とβ体の比が約１の混晶であることがわかる。 ）で得た生成物８ｇをクロロホルム酢酸エ
チル―ジイソプロピルエーテル混液（４：１：
１）から３回再結晶して、α体とβ体の比が約
９である目的物0.35ｇを得た。融点 148℃ １―メチル―４―ピペリジル ２―ヘキサメ
チレンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキサ
ゾール―３―イル）アセテート2.0ｇをアセト
ニトリル30mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン
酸エチル5.3ｇを加え16時間還流する。反応液
を濃縮し、残渣をジエチルエーテル50mlで洗浄
後アセトン―酢酸エテル―ジエチルエーテル混
液（３：３：１）から再結晶して、α体とβ体
の比が約１である１―エチル―１―メチル―４
―〔２―ヘキサメチレンイミノ―２―（１，２
ベンズイソキサゾール―３―イル）アセトキ
シ〕ピペリジニウム ｐ―トルエンスルホネー
ト2.07ｇを得た。 融点 132〜140℃ 本品をアセトン―酢酸エチル―ジエチルエーテ
ル混液（４：５：５）から再結晶して、α体とβ
体の比が約１／４，融点138〜140℃の結晶0.8ｇ
を得た。この結晶0.5ｇをメタノール30mlに溶解
し、ヨウ化カリウム2.6ｇの水50ml溶液を加えた
のちメタノールを留去する。残液をクロロホルム
で抽出し、クロロホルム層を濃縮する。残渣をア
セトン―酢酸エチル―ジエチルエーテル混液
（１：１：４）から再結晶して、α体とβ体の比
が約１／９である結晶0.30ｇを得た。 融点 170〜174℃ 実施例 29 １―ベンジル―１―メチル―４―〔２―ヘキサ
メチレンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキ
サゾール―３―イル）アセトキシ〕ピペリジニ
ウムブロミド １―メチル―４―ピペリジル ２―ヘキサメチ
レンイミノー２―（１，２―ベンズイソキサゾー
ル―３―イル）アセテート1.0ｇをトルエン５ml
に溶解し、ベンジルブロミド3.2mlを加え100℃で
40分間加熱する。反応液にジエチルエーテルをを
加え、析出する沈澱を取し、エタノールとジエ
チルエーテルの混液から再結晶してα体とβ体の
比が約３／２である目的物0.58ｇを得た。 融点 190〜192℃ 実施例 30 １―メチル―１―（３，４―メチレンジオキシ
ベンジル）―４―〔２―ヘキサメチレンイミノ
―２―（１，２―ベンズイソキサゾール―３―
イル）アセトキシ〕ピペリジニウム ブロミド １―メチル―４―ピペリジル ２―ヘキサメチ
レンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキサゾー
ル―３―イル）アセテートと３，４―メチレンジ
オキシベンジルブロミドとを実施例29と同様に反
応・処理してα体とβ体の比が約３／７である目
的物を得た。融点 180〜190℃（アセトン―エタ
ノール―ジエチルエーテル） 実施例 31 １，１―ジメチル―４―〔２―ヘキサメチレン
イミノ―２―（１，２―ベンズイソキサゾール
―３―イル）アセトキシ〕ピペリジニウム ヨ
ージド １―メチル―４―ピペリジル ２―ヘキサメチ
レンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキサゾー
ル―３―イル）アセテート0.35ｇをトルエン２ml
に溶解し、ヨウ化メチル0.6mlを加え100℃で20分
間加熱する。反応液にジエチルエーテルを加え、
析出する結晶を取しエタノールから再結晶して
目的物0.23ｇを得た。融点 210〜211℃ 実施例 32〜59 対応する２―環状アミノ―２―（１，２―ベン
ズイソキサゾール―３―イル）酢酸エステル類と
表４に示す化合物R6Xを用い、実施例31と同様に
反応・処理して表４に示す化合物を得た。なお、
生成物の環状アミン部分に結合する二つの基が異
なるときは、すべての場合においてα体とβ体の
比が約１の化合物が得られている。
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素原子、ハロゲン原子または
    低級アルコキシ基を意味し、Amは低級アルキル
    基で置換されていてもよい５〜８員の環状アミノ
    基を意味し、Ｙは【式】または 【式】を意味し、R2は水素原子 を意味し、R3およびR4は同一または異なつて低
    級アルキル基を意味するか、あるいは隣接する窒
    素原子とともにピペリジン環を形成し、R5は低
    級アルキル基を意味し、ｎは１または２を意味
    し、ｑおよびｒはともに２を意味するか、または
    ｑは１を、ｒは３を意味する。］ で表わされる化合物並びにその生理的に許容され
    る酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類。 ２ 一般式 （式中、R1′は水素原子または５もしくは６位
    のハロゲン原子を意味し、Am′はメチル基で置換
    されていてもよい５〜８員の環状アミノ基を意味
    し、ｑおよびｒはともに２を意味するか、または
    ｑは１を、ｒは３を意味し、R5′はメチル基また
    はエチル基を意味する。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物
    およびその生理的に許容される酸付加塩類。 ３ Am′がヘキサメチレンイミノ基である特許請
    求の範囲第２項記載の化合物およびその生理的に
    許容される酸付加塩類。 ４ 一般式 ［式中、R1は水素原子、ハロゲン原子または
    低級アルコキシ基を意味し、Amは低級アルキル
    基で置換されていてもよい５〜８員の環状アミノ
    基を意味し、Ｔは【式】ま たは【式】を意味し、こ こにR2は水素原子を意味し、R3およびR4は同一
    または異なつて低級アルキル基を意味するか、あ
    るいは隣接する窒素原子とともにピペリジン環を
    形成し、R5は低級アルキル基を意味し、R6はア
    ルキル基またはメチレンジオキシで置換されてい
    てもよいフエニルアルキル基を意味し、ｎは１ま
    たは２を意味し、ｑおよびｒはともに２を意味す
    るか、またはｑは１を、ｒは３を意味し、X-は
    生理的に許容されるアニオンを意味する。］ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の第４級
    アンモニウム塩類。 ５ 一般式 （式中、R1′は水素原子または５もしくは６位
    のハロゲン原子を意味し、Am′はメチル基で置換
    されていてもよい５〜８員の環状アミノ基を意味
    し、ｑおよびｒはともに２を意味するか、または
    ｑは１を、ｒは３を意味し、R5′はメチル基また
    はエチル基を意味し、R6はアルキル基またはメ
    チレンジオキシで置換されていてもよいフエニル
    アルキル基を意味し、X-は生理的に許容される
    アニオンを意味する。） で表わされる特許請求の範囲第４項記載の第４級
    アンモニウム塩類。 ６ Am′がヘキサメチレンイミノ基である特許請
    求の範囲第５項記載の第４級アンモニウム塩類。 ７ R5′およびR6がともにメチル基であるか、ま
    たは一方がメチル基、他方がエチル基である特許
    請求の範囲第５項または第６項記載の第４級アン
    モニウム塩類。 ８ X-がブロミドまたはヨージドである特許請
    求の範囲第４項ないし第７項のいずれかに記載の
    第４級アンモニウム塩類。 ９ １―エチル―１―メチル―４―［２―ヘキサ
    メチレンイミノ―２―（１，２―ベンズイソキサ
    ゾール―３―イル）アセトキシ］ピペリジニウム
    ヨージドである特許請求の範囲第８項記載の第
    ４級アンモニウム塩。
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