JPH0358341B2 - - Google Patents

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JPH0358341B2
JPH0358341B2 JP59168532A JP16853284A JPH0358341B2 JP H0358341 B2 JPH0358341 B2 JP H0358341B2 JP 59168532 A JP59168532 A JP 59168532A JP 16853284 A JP16853284 A JP 16853284A JP H0358341 B2 JPH0358341 B2 JP H0358341B2
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Mikio Kurokawa
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Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、優れたカルシウム拮抗作用を有する
新規アミン誘導体及びその塩類に関する。 従来、カルシウム拮抗作用を有する化合物とし
ては、プレニラミン系、ベラパミル系、ニフエジ
ピン系あるいはジルチアゼム系の化合物が知られ
ているが、本発明者らは、そのいずれの系統にも
属さない新しいタイプのカルシウム拮抗剤を見い
だすべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成し
た。 本発明は、一般式（） （式中、R1は
【式】又は
【式】で示さ れる基を意味し、Ａ環はベンゼン環又はシクロヘ
キサン環を意味し、Ｙ及びＺは共に水素原子を意
味するか、あるいはＹとＺが一緒になつて、単結
合、−Ｏ−、−Ｓ−、−CH＝CH−、−CH2CH2−、
【式】−CH2O−又は
【式】を形成し、R2は水素原子、低級ア ルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、R3は
同一又は異なつて水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基、トリフル
オロメチル基又は低級アルコキシ基を意味し、
R4は同一又は異なつて水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を
意味し、R5は同一又は異なつて水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は
シアノ基を意味し、Ｗはカルボニル基又はスルホ
ニル基を意味し、Ｘは炭素原子数１〜10のアルキ
レン基を意味し、ａは２〜３の整数の意味し、ｂ
は０〜５の整数を意味し、ｃは１〜５の整数を意
味し、ｄ及びｅはそれぞれ１〜４の整数を意味
し、ｆは０〜２の整数を意味する。但し、Ａ環が
シクロヘキサン環のとき、Ｙ及びＺは共に水素原
子を意味するか、あるいはＹとＺが一緒になつて
【式】を形成し、R4は水素原子を意味す る。）で表されるアミン誘導体及びの塩類を提供
するものである。 式（）で表される化合物の塩類としては、生
理的に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸塩、及びシユウ酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩が挙げられる。式（）の化合物
及びその塩は水和物又は溶媒和物の形で存在する
こともあるので、これらの水和物及び溶媒和物も
また本発明の化合物に包含される。 式（）の化合物は、場合によつては１個以上
の不斉炭素原子を有し、更に場合によつては１個
の不斉イオウ原子を有するので、立体異性体とし
て存在し得る。これらの立体異性体、それらの混
合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含され
る。 本明細書に於ける用語を以下に説明する。 低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基又はアルキレン基は、直鎖状でも分枝
鎖状でもよいが、直鎖状のものが好ましい。ハロ
ゲン原子とは、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素を意
味するが、フツ素、塩素、臭素が好ましく、なか
んずくフツ素が好ましい。低級アルキル基とは、
炭素原子数１〜６のものを意味し、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等
が挙げられるが、メチルが好ましい。低級アルコ
キシ基とは、炭素原子数１〜６のものを意味し、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ等が挙げられるが、メトキシが好まし
い。低級アルキルチオ基とは、炭素原子数１〜６
のものを意味し、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等が挙げら
れるが、メチルチオが好ましい。アルキレン基と
は、炭素原子数１〜10のものを意味し、例えばメ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメ
チレン等が挙げられる。 本発明の化合物の内で好適なものは、式（）
に於いてＡ環がベンゼン環であり、ＹとＺが一緒
になつて−Ｓ−、−CH＝CH−、−CH2CH2−
【式】又は
【式】を形成し、 R2が水素原子であり、R3が水素原子、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メチル基、トリ
フルオロメチル基又はメトキシ基であり、R4及
びR5の一方が水素原子であり、他方が水素原子、
ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、メチルチ
オ基又はシアノ基であり、Ｗがカルボニル基であ
り、Ｘが−（CH2）ｎ−で、ｎが１〜５の整数で
あり、ａが整数２，ｂが０又は１の整数、ｃ、ｄ
及びｅがそれぞれ整数１、ｆが０〜２の整数であ
る化合物及びその生理的に許容される塩類であ
る。 更に好適な化合物は、Ａ環がベンゼン環であ
り、ＹとＺが一緒になつて−CH＝CH−又は
【式】を形成し、R2が水素原子であり、 R3が水素原子、フツ素原子、塩素原子、メチル
基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であ
り、R4及びR5の一方が水素原子であり、他方が
水素原子、フツ素原子又はメチル基であり、Ｗが
カルボニル基であり、Ｘがエチレン基、トリメチ
レン基又はテトラメチレン基であり、ａが整数
２、ｂが０又は１の整数、ｃ、ｄ及びｅがそれぞ
れ整数１、ｆが０〜２の整数である化合物及びそ
の生理的に許容される塩類である。 特に好適な化合物は、Ａ環ベンゼン環であり、
ＹとＺが一緒になつて−CH＝CH−又は
【式】を形成し、R2が水素原子であり、 R3が水素原子又は４位のフツ素原子であり、R4
及びR5の一方が水素原子であり、他方が水素原
子、フツ素原子又はメチル基であり、Ｗがカルボ
ニル基であり、Ｘがトリメチレン基であり、ａが
整数２、ｂが整数０、ｃ、ｄ及びｅがそれぞれ整
数１、ｆが０〜２の整数である化合物及びその生
理的に許容される塩素である。 本発明の化合物のうちで特に好適なものとし
て、例えば次の化合物及びその生理的に許容され
る塩類が挙げられる。 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン、 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−２−
メチル−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チ
エピン、 ３−フルオロ−11−［３−［４−（４−フルオロ
フエニル）−１−ピペラジニル］プロピルカルボ
キサミド］−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］
チエピン、 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン−５−
オキシド、 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン−５，
５−ジオキシド、 11−［３−（４−フエニル）−１−ピペラジニル）
プロピルカルボキサミド］−６，11−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン、及び ５−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−5H−
ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン 本発明化合物は例えば以下の方法により製造す
ることができる。 方法(a)： 一般式（） （式中、R1、R2、Ｗ及びＸは前掲に同じものを
意味し、Ｖはアルコールの反応性エステル残基を
意味する。） で表される化合物と、一般式（） （式中、R3、ａ、ｂ及びｃは前掲に同じものを
意味する。） で表される化合物とを反応させることにより、一
般式（）で表される化合物を得ることができ
る。 式（）に於いてＶは表されるアルコールの反
応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、
ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｍ−ニ
トロベンゼンスルホニルオキシのようなアリール
スルホニルオキシ基が挙げられる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、無溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒
の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケト
ンのようなケトン類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以
上を混合して使用できる。本反応は塩基の存在下
に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸
アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
な炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる
が、式（）の化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。また、式（）に於いてＶが塩素又は臭素
である化合物を用いるときは、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化
物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度
は通常約０℃ないし約180℃、好ましくは約20℃
ないし約150℃であり、反応時間は通常10分ない
し24時間である。 方法(b)： 一般式（） （式中、R1及びR2は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と、一般式（） （式中、R3、Ｘ、ａ、ｂ及びｃは前掲に同じも
のを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応
させることにより、式（）に於いてＷがカルボ
ニル基である化合物を得ることができる。 式（）の化合物の反応性誘導体としては、例
えば活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に
酸クロリド）を挙げることができる。活性エステ
ルの具体例としてはｐ−ニトロフエニルエステ
ル、２，４，５，−トリクロロフエニルエステル、
ペンタクロロフエニルエステル、シアノメチルエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル等が挙
げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は
混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例
としては炭酸エチル、炭酸イソブチルのような炭
酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、炭酸
フエニルのような炭酸モノアリールエステルとの
混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のような
アルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。 式（）の化合物を用いる場合には、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リンのような縮合剤の存在下に反応させることが
できる。 式（）の化合物と式（）の化合物又はその
反応性誘導体との反応は通常、溶媒中で行われ
る。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従つ
て適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼ
ン、トルエン、キレシンのような芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸
エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、こ
れらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上
混合して用いられる。本反応は必要に応じて塩基
の存在下に行われ、塩基の具体例としては、(a)法
の部分で述べた塩基の具体例をそのまま挙げるこ
とができる。反応温度は用いる原料化合物の種類
等により異なるが、通常約０℃ないし約150℃で
あり、反応時間は通常10分ないし24時間である。 方法(c)： 一般式（） （式中、R4、R5、ｄ及びｅは前掲に同じものを
意味する。） で表される化合物と、一般式（） （式中、R2、R3、Ｘ、ａ、ｂ及びｃは前掲に同
じものを意味する。） で表される化合物とを反応させることにより、式
（）に於いてＹとＺが一緒になつて−CH＝CH
−を形成し、Ｗがカルボニル基である化合物を得
ることができる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は通常、ギ酸、酢酸のような酸性溶媒中で行われ
る。反応温度は通常約20℃ないし約200℃、好ま
しくは約40℃ないし約120℃であり、反応時間は
通常10分ないし24時間である。 方法(d)： 式（′） （式中、Ａ環、R2、R3、Ｗ、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、
ｄ及びｅは前掲に同じものを意味し、R4及びR5
は低級アルキルチオ基以外の前掲に同じものを意
味する。） で表される化合物を酸化することにより、式
（）に於いてＹとＺが一緒になつて
【式】を形成し、R4及びR5が低級アル キルチオ基以外の基である化合物を得ることがで
きる。 本反応は通常、適当な溶媒中で式（′）の化
合物を酸化剤で処理することにより行われる。酸
化剤としては、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸
化水素のような無機過酸化物、過酢酸、過安息香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モト過フタル酸のよ
うな有機過酸化物が挙げられる。酸化剤の使用量
は、式（′）の化合物に対して化学量論量ない
しやゝ過剰量である。溶媒は、酸化剤の種類に応
じて適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、塩化メ
チレン、クロロホルム、塩化エチレンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキ
サンのようなエーテル類、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、水等が挙げられる。反
応温度は、酸化剤の種類等により異なるが、通常
約０℃ないし約100℃であり、反応時間は通常30
分ないし６時間である。 上記各製法により生成する式（）の化合物
は、クロマトグラフイー、再結晶又は再沈殿等の
常法により単離、精製される。 式（）の化合物は、原料化合物の選定、反
応・処理条件等により、遊離塩基もしくは塩、又
は水和物もしくは溶媒和物の形で得られる。塩
は、常法、例えば水酸化アルカリのような塩基で
処理することにより、遊離塩基に変えることがで
きる。一方、遊離塩基は、常法に従つて各種の酸
と処理することにより、塩に導くことができる。 式（）の化合物及びその生理的に許容される
塩類は、優れたカルシウム拮抗作用を有するの
で、虚血性循環器障害及び／又は高血圧症の予防
並びに治療に有用である。 以下に、本発明の代表的化合物並びに市販のカ
ルシウム拮抗剤である塩酸ジルチアゼム及び塩酸
ベラパミルについての薬理試験の結果を示し、本
発明の化合物の薬理作用を説明する。 試験例 カルシウム拮抗作用 本試験は、Godfraindらの方法［Br.J.
Pharmac.36、549〜560（1969）］に準じて行つた。 体重250〜300ｇの雄性ウイスター（Wistar）
系ラツトの摘出胸部大動脈を螺旋状に切開し、幅
３〜４mm、長さ約30mmの動脈切片標本を作製し
た。95％O2＋５％CO2の混合ガスを通気し、37℃
に保温した10mlのクレブス・ビカーボネート液中
に標本を懸垂し、１ｇの張力を加えた。標本の収
縮反応は張力−変位トランスジユーサーを介して
インク書きオシログラフで記録した。 まず、標本の懸垂したマグヌス槽内の溶液を
Ca++を含まない高K+クレブス・ビカーボネート
液に交換し、脱分極を惹起させた後に、CaCl2を
累積的に添加し、Ca++による用量−収縮曲線を求
めた。次に試験化合物存在下に同様の実験を行
い、Ca++による用量−収縮曲線を求め、Van
Rossumの方法［Arch.int Pharmacodyn.，143、
299〜330（1963）］に準じてカルシウム拮抗作用の
pA2を算出した。なお、pA2とは、Ca++による用
量−収縮曲線（試験化合物非存在下）を２倍だけ
高濃度側へ平行移動させるのに必要な試験化合の
モル濃度の逆対数で定義される数値である。 結果を表１に示す。表中の数値は、３〜６標本
についての平均値±標準誤差を表す。
【表】
【表】 式（）の化合物及びその生理的に許容される
塩類は、経口又は非経口で投与される。その投与
量は、年令、体重、症状、投与方法、投与回数等
により異なるが、経口投与の場合１回につき５mg
〜500mgの範囲で、非経口投与の場合１回につき
0.05mg〜50mgの範囲で投与される。 式（）の化合物及びその生理的に許容される
塩類は、単独であるいは製剤用担体と共に調製し
た製剤の形で投与される。製剤としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、エリ
キシル剤、シロツプ剤等の経口投与剤や、注射
剤、坐剤等の非経口投与剤が挙げられる。これら
の製剤は常法に従つて調製される。経口用固体製
剤の担体としては、デンプン、乳糖、マンニトー
ル、結晶セルロース等の賦形剤、β−シクロデキ
ストリン等の包接化剤、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム等の結合剤、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤等、製剤分野に於いて常用
される担体が使用される。経口用液体製剤の担体
としては、一般に用いられる不活性な希釈剤、例
えば精製水、エタノールが挙げられる。この製剤
は希釈剤以外に、懸濁化剤、保存剤、甘味剤、芳
香剤等を含有していてもよい。注射剤用担体とし
ては、蒸留水、生理食塩水、植物油（例えば、オ
リーブ油）、プロピレングリコール、アルコール
類（例えば、エタノール）、ポリソルベート80等
の溶剤や溶解補助剤が用いられる。注射剤は更
に、安定剤、保存剤、懸濁化剤等を含有していて
もよい。坐剤用担体としては、通常用いられる基
剤、例えばカカオ脂、合成油脂等が挙げられる。 本発明を更に具体的に説明するために、以下に
参考例及び実施例を挙げるが、本発明はこれら実
施例に限定されるものではない。なお、化合物の
固定は元素分析値、マス・スペクトル、IRスペ
クトル、NMRスペクトル等により行つた。 また、以下の参考例及び実施例に於いて記載の
簡略化のために次の略号を使用することもある。 Me：メチル基 Et：エチル基 Ph：フエニル基 Ａ：エタノール AE：酢酸エチル CH：クロロホルム Ｅ：ジエチルエーテル Ｈ：ｎ−ヘキサン Ｍ：メタノール Ｔ：トルエン 参考例 １ トランス−11−（３−クロロプロピルカルボキ
サミド）−６，6a，７，８，９，10，10a，11
−オクタヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピンの
製造： (1) トランス−６，6a，７，８，９，10，10a，
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピン６ｇ及びギ酸アンモニウム40ｇの
混合物を220℃で２時間溶融攪拌した後、ギ酸
アンモニウム40ｇを追加し、220℃で更に２時
間攪拌する。冷後反応混合物に水を加え、析出
する油状物をトルエンで抽出する。抽出液を水
洗したのち減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
で溶出してトランス−11−ホルムアミド−６，
6a，７，８，９，10，10a，11−オクタヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン５ｇを油状物とし
て得る。 (2) 上記11−ホルムアミド体５ｇ、エタノール40
ml及び濃塩酸20mlの混合物を100℃で30分間加
熱還流する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に10
％炭酸カリウム水溶液を加え、析出する油状物
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮して
トランス−11−アミノ−６，6a，７，８，９，
10，10a，11−オクタヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピン４ｇを抽状物として得る。 (3) 上記11−アミノ体2.56ｇ、トルエン50ml及び
４−クロロ酪酸クロリド1.9ｇの混合物を130℃
で16時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルムで溶出して目的物3.0ｇを
油状物として得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：
337（M+） 参考例 ２ 11−（４−クロロブチルカルボキサミド）−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピンの製
造： 11−アミノ−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピン8.8ｇ、５−クロロ吉草酸クロリド
6.0ｇ及びジオキサン100mlの混合物を攪拌下に15
時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣を
エタノールから再結晶して目的物12.5ｇを得る。 融点155〜156℃ 参考例 ３〜36 対応する原料化合物を用い、参考例２と同様に
反応・処理して表２〜４に示す化合物を得る。
【表】
【表】
【表】 参考例 37 11−（３−クロロプロピルカルボキサミド）−２
−メチル−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピン−５，５−ジオキシドの製造： 11−（３−クロロプロピルカルボキサミド）−２
−メチル−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］
チエピン5.0ｇをクロロホルム100mlに溶解し、こ
れに氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸12ｇを加えた
後、０℃で１時間攪拌する。反応液を10％水酸化
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルム
を留去し、残渣をメタノールから再結晶して目的
物5.1ｇを得る。融点203〜204℃ 参考例 38 11−（３−クロロプロピルカルボキサミド）−
６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン
−５，５−ジオキシドの製造： 対応する原料化合物を用い、参考例37と同様に
反応・処理して目的物を得る。融点215〜227℃
（メタノールから再結晶） 実施例 １ トランス−11−［３−［４−（４−フルオロフエ
ニル）−１−ピペラジニル］プロピルカルボキ
サミド］−６，6a，７，８，９，10，10a，11
−オクタヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピンの
製造： トランス−11−（３−クロロプロピルカルボキ
サミド）−６，6a，７，８，９，10，10a，11−
オクタヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン3.0ｇ、
１−（４−フルオロフエニル）ピペラジン3.5ｇ及
びキシレン50mlの混合物を150℃で16時間加熱還
流する。溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（100：３）で溶出して、目的
物2.0ｇを油状物として得る。マス・スペクトル
ｍ／ｚ：481（M+） 実施例 ２ 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピンの製
造； (1) 11−（３−クロロプロピルカルボキサミド）−
６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン
5.0ｇ、１−（４−フルオロフエニル）ピペラジ
ン5.5ｇ、ヨウ化ナトリウム5.0ｇ及びジメチル
ホルムアミド50mlの混合物を100℃で1.5時間攪
拌する。冷後10％炭酸カリウム水溶液100mlを
加え、クロロホルム300mlで３回抽出する。抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（100：
３）で溶出して目的物5.0ｇを得る。融点194〜
194.5℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再
結晶） (2) 上記遊離塩基2.38ｇをクロロホルム30mlとエ
タノール100mlの混液に溶解し、濃塩酸0.5mlの
エタノール100ml溶液を加え、溶媒を減圧で留
去する。残渣にエタノール100mlと水50mlを加
え、析出結晶を濾取して目的物の塩酸塩2.16ｇ
を得る。融点234℃（エタノール−水から再結
晶） (3) 上記遊離塩基4.4ｇをクロロホルム40mlに溶
解し、マレイン酸1.2ｇのエタノール10ml溶液
を加え、溶媒を減圧で留去する。残渣にエタノ
ール30mlを加えて溶解し、室温でしばらく静置
した後、析出結晶を濾取して目的のマレイン酸
塩5.29ｇを得る。融点149〜150℃（エタノール
から再結晶） (4) 上記遊離塩基2.0ｇ及びクエン酸0.88ｇをエ
タノール50mlに溶解した後、減圧で約10mlまで
濃縮する。このエタノール溶液を攪拌下ジエチ
ルエーテル200mlに滴下し、析出してきた沈殿
を濾取して目的物のクエン酸塩2.3ｇを得る。
融点104〜105℃（エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶） 実施例 ３ 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−２
−メチル−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピンの製造： (1) 11−（３−クロロプロピルカルボキサミド）−
２−メチル−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピン10ｇ、１−（４−フルオロフエニ
ル）ピペラジン10ｇ、ヨウ化ナトリウム10ｇ及
びジメチルホルムアミド100mlの混合物を100℃
で1.5時間攪拌する。冷後10％炭酸カリウム水
溶液100mlを加え、クロロホルム300mlで３回抽
出する。抽出液を実施例２(1)と同様に処理して
目的物9.2ｇを得る。融点205〜207℃（酢酸エ
チルから再結晶） (2) 上記遊離塩基を用い、実施例２(2)と同様に反
応・処理して目的物の塩酸塩・9/4水和物を得
る。融点151〜153℃（エタノール−水から再結
晶） (3) 上記遊離塩基とマレイン酸を用い、実施例２
(4)と同様に反応・処理して目的物のマレイン酸
塩を得る。融点90〜95℃（エタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶） (4) 上記遊離塩基1.1ｇをクロロホルム８mlに溶
解し、フマル酸0.4ｇのエタノール５ml溶液を
加えた後、溶媒を減圧で留去する。残渣にエタ
ノール８ml及び水16mlを加え、室温でしばらく
静置する。析出結晶を濾取して目的物の1/2フ
マル酸塩・1/2水和物1.1ｇを得る。融点197℃
（分解）（エタノール−水から再結晶） (5) 上記遊離塩基490mgをクロロホルム８ml、メ
タノール８ml及び水２mlの混液に溶解し、これ
にメタンスルホン酸106mgを加えた後、溶媒を
減圧で留去する。残渣にエタノール20ml及び水
10mlを加え、析出結晶を濾取して目的物のメタ
ンスルホン酸塩・3/4水和物447mgを得る。融点
204℃（分解）（エタノール−水から再結晶） (6) 上記遊離塩基とリン酸を用い、実施例３(5)と
同様に反応・処理して目的物のリン酸塩を得
る。融点224℃（分解）（エタノール−水から再
結晶） 実施例 ４ 11−［４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチルカルボキサミド］−６，11−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、ｅ］チエピンの製造： (1) 11−（４−クロロブチルカルボキサミド）−
６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン
1.3ｇ、１−フエニルピペラジン1.5ｇ、ヨウ化
ナトリウム５ｇ及びジメチルホルムアミド20ml
の混合物を85℃で15時間攪拌する。冷後10％炭
酸カリウム水溶液50mlを加え、トルエン100ml
で３回抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
トルエンを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（100：３）で溶出して目的物0.9ｇを得
る。融点183〜184℃（エタノール−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶） (2) 上記遊離塩基とマレイン酸を用い、実施例２
(4)と同様に反応・処理して目的物のマレイン酸
塩を得る。融点176〜177℃（エタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶） 実施例 ５ ３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プロ
ピルカルボキサミドシクロヘキシルフエニルメ
タノールの製造： ３−クロロプロピルカルボキサミドシクロヘキ
シルフエニルメタン3.0ｇ、１−フエニルピペラ
ジン4.1ｇ、ヨウ化ナトリウム15ｇ及びジメチル
ホルムアミド30mlの混合物を室温で17時間攪拌す
る。反応混合物を実施例４(1)と同様に処理して目
的物3.1ｇを得る。融点156〜157℃（トルエン−
ｎ−ヘキサンから再結晶） 実施例 ６ ３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プロ
ピルカルボキサミドジフエニルメタンの製造： ３−クロロプロピルカルボキサミドジフエニル
メタン2.0ｇ、１−フエニルピペラジン2.8ｇ及び
キシレン50mlの混合物を攪拌下に６時間加熱還流
する。冷後トルエン250mlを加え、10％炭酸カリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（100：３）で溶
出して目的物2.0ｇを得る。融点130〜131℃（ト
ルエンから再結晶） 実施例 ７ ５−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジエル］プロピルカルボキサミド］−5H
−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテンの製造： (1) ５−（３−クロロプロピルカルボキサミド）−
5H−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン5.0
ｇ、１−（４−フルオロフエニル）ピペラジン
5.8ｇ、ヨウ化ナトリウム5.0ｇ及びジメチルホ
ルムアミド50mlの混合物を100℃で1.5時間攪拌
する。冷後10％炭酸カリウム水溶液100mlを加
え、クロロホルム300mlで３回抽出する。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（100：
３）で溶出して目的物5.4ｇを得る。融点233〜
235℃（クロロホルム−酢酸エチルから再結晶） (2) 上記遊離塩基を用い、実施例２(2)と同様に反
応・処理して目的物の塩酸塩を得る。融点250
〜253℃（分解）（メタノールから再結晶） (3) 上記遊離塩基とマレイン酸を用い、実施例２
(4)と同様に反応・処理して目的物のマレイン酸
塩を得る。融点164〜167℃（エタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶） (4) 上記遊離塩基を用い、実施例２(4)と同様に反
応・処理して目的物のクエン酸塩を得る。融点
100〜105℃（エタノール−ジエチルエーテルか
ら再結晶） (5) 上記遊離塩基と酒石酸を用い、実施例２(4)と
同様に反応・処理して目的物の酒石物酸塩・１
水和物を得る。融点107〜110℃（エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶） 実施例 ８ 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジエル］プロピルカルボキサミド］−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピンの製
造： 11−アミノ−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピン2.3ｇ、４−［４−（４−フルオロフ
エニル）−１−ピペラジエニル］酪酸2.9ｇ、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド2.3ｇ及び塩化メチ
レン50mlの混合物を室温で15時間攪拌する。析出
物を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。残渣をクロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物
1.9ｇを得る。融点194〜194.5℃ 実施例 ９ 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−２
−メチル−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピンの製造： 11−アミノ−２−メチル−６，11−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン2.4ｇ、４−［４−（４
−フルオロフエニル）−１−ピペラジニル］酪酸
2.9ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド2.3ｇ及
び塩化メチレン50mlの混合物を室温で15時間攪拌
する。析出物を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。
残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物2.0ｇを
得る。融点205〜207℃ 実施例 10 ５−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−Ｎ
−メチル−5H−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘ
プタンの製造： ４−［４−（４−フルオロフエニル）−１−ピペ
ラジニル］酪酸1.5ｇ、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド1.3ｇ及びクロロホルム20mlの混合物を
０℃で１時間攪拌する。これに、５−メチルアミ
ノ−5H−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン1.3
ｇを加え、室温で16時間攪拌する。析出物を濾去
し、濾液を減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルムで
溶出して目的物1.2ｇを得る。融点114〜116℃
（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶） 実施例 11 ５−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−5H
−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプタンの製造： 5H−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン−５
−オール200mg、４−［４−（４−フルオロフエニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチルアミド300mg及び
酢酸８mlの混合物を70℃で20時間攪拌する。酢酸
を減圧で留去し、残渣にクロロホルム100mlを加
え、10％炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（100：３）で溶出して目的物250mgを得
る。融点233〜235℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶） 実施例 12 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン−５
−オキシド−Ａ及び−Ｂの製造（ジアステレオ
マーの分離）： 11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン3.0ｇ
をジオキサン50mlに溶解し、これにメタ過ヨウ素
酸ナトリウム５ｇの水10ml溶液を加え、室温で１
時間攪拌する。反応液を10％チオ硫酸ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、
残渣をシリカケルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（100：３）で溶
出する。先に溶出する部分から11［３−［４−（４
−フルオロフエニル）−１−ピペラジニル］プロ
ピルカルボキサミド］−６，11−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ｅ］チエピン−５−オキシド−Ａ（以下、
立体異性体Ａという）2.0ｇを、後に溶出する部
分から11−［３−［４−（４−フルオロフエニル）−
１−ピペラジニル］プロピルカルボキサミド］−
６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン−
５−オキシド−Ｂ（以下、立体異性体Ｂという）
1.1ｇを得る。 立体異性体Ａは融点181〜182℃（メタノール−
ジエチルエーテルから再結晶）を示し、立体異性
体Ｂのシユウ酸塩は融点157〜160℃（エタノール
−ジエチルエーテルから再結晶）を示す。 実施例 13〜152 対応する原料化合物を用い、実施例１〜12と同
様に反応・処理して表５〜９に示す化合物を得
る。
【表】
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Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は 【式】又は 【式】 で示される基を意味し、Ａ環はベンゼン環又はシ
    クロヘキサン環を意味し、Ｙ及びＺは共に水素原
    子を意味するか、あるいはＹとＺが一緒になつ
    て、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−CH＝CH−、−
    CH2CH2−、【式】−CH2O−又は 【式】を形成し、R2は水素原子、低級ア ルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、R3は
    同一又は異なつて水素原子、ハロゲン原子、ヒド
    ロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基、トリフル
    オロメチル基又は低級アルコキシ基を意味し、
    R4は同一又は異なつて水素原子、ハロゲン原子、
    低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を
    意味し、R5は同一又は異なつて水素原子、ハロ
    ゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル
    基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は
    シアノ基を意味し、Ｗはカルボニル基又はスルホ
    ニル基を意味し、Ｘは炭素原子数１〜10のアルキ
    レン基を意味し、ａは２〜３の整数を意味し、ｂ
    は０〜５の整数を意味し、ｃは１〜５の整数を意
    味し、ｄ及びｅはそれぞれ１〜４の整数を意味
    し、ｆは０〜２の整数を意味する。但し、Ａ環が
    シクロヘキサン環のとき、Ｙ及びＺは共に水素原
    子を意味するか、あるいはＹとＺが一緒になつて
    【式】を形成し、R4は水素原子を意味す る。） で表されるアミン誘導体及びその塩類。 ２ 一般式 （式中、R2、R3、R4、R5、Ｗ、Ｘ、ａ、ｂ、
    ｃ、ｄ、ｅ、Ａ、Ｙ及びＺは前掲と同じものを意
    味する。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミン
    誘導体及びその塩類。 ３ 一般式 （式中、R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、ニトロ基、メチル基、トリフルオロメチ
    ル基又はメトキシ基を意味し、R4及びR5の一方
    は水素原子であり、他方は水素原子、ハロゲン原
    子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基又はシ
    アノ基を意味し、Ｙ及びＺは一緒になつて−Ｓ
    −、−CH＝CH−、−CH2CH2−、
    【式】又は【式】を形成し、 ｎは１〜５の整数を意味し、ｂは０又は１の整数
    を意味し、ｆは０〜２の整数を意味する。） で表わされる特許請求の範囲第２項記載のアミン
    誘導体及びその塩類。 ４ R3が水素原子、フツ素原子、塩素原子、メ
    チル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基で
    あり、R4及びR5の一方が水素原子であり、他方
    が水素原子、フツ素原子又はメチル基であり、Ｙ
    及びＺが一緒になつて−CH＝CH−又は
    【式】を形成し、ｎが２〜４の整数であ り、ｂが０又は１の整数であり、ｆが０〜２の整
    数である特許請求の範囲第３項記載のアミン誘導
    体及びその塩類。 ５ R3が水素原子又は４位のフツ素原子であり、
    R4及びR5の一方が水素原子であり、他方が水素
    原子、フツ素原子又はメチル基であり、Ｙ及びＺ
    が一緒になつて−CH＝CH−又は【式】 を形成し、ｎが整数３であり、ｂが整数０であ
    り、ｆが０〜２の整数である特許請求の範囲第３
    又は４項記載のアミン誘導体及びその塩類。 ６ 一般式 （式中、R3は水素原子又はフツ素原子を意味し、
    R4及びR5の一方は水素原子であり、他方は水素
    原子、フツ素原子又はメチル基を意味する。）で
    表わされる特許請求の範囲第３、４又は５項記載
    のアミン誘導体及びその塩類。 ７ R3が水素原子又はフツ素原子であり、R4が
    水素原子であり、R5が水素原子又はメチル基で
    ある特許請求の範囲第３、４、５又は６項記載の
    アミン誘導体及びその塩類。 ８ 塩類が塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、ク
    エン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、シ
    ユウ酸塩又は酒石酸塩である特許請求の範囲第１
    〜７項の内の一項記載のアミン誘導体の塩類。 ９ アミン誘導体及びその塩類が11−［３−［４−
    （４−フルオロフエニル）−１−ピペラジニル］プ
    ロピルカルボキサミド］−６，11−ジヒドロジベ
    ンゾ［ｂ、ｅ］チエピン及びその塩類である特許
    請求の範囲第１〜８項の内の一項記載のアミン誘
    導体及びその塩類。 １０ 塩類がマレイン酸塩である特許請求の範囲
    第９項記載のアミン誘導体の塩類。
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