JPH07100688B2

JPH07100688B2 - 環状アミン誘導体

Info

Publication number: JPH07100688B2
Application number: JP2815386A
Authority: JP
Inventors: 準宇野; 美貴雄黒川; 文憲佐藤; 俊介成戸; 和細木; 邦彦武山
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-02-12
Filing date: 1986-02-12
Publication date: 1995-11-01
Anticipated expiration: 2010-11-01
Also published as: JPS62187452A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、カルシウム拮抗作用等を有する、新規で有用
な環状アミン誘導体及びその塩類に関する。

従来の技術近年、生体内カルシウムの生理が解明されるにつれ、種
々の化学構造を有するカルシウム拮抗剤が市販あるいは
研究されてきた。代表的なものとして、プリニラミン
系，ベラパミル系，ニフェジピン系あるいはジルチアゼ
ム系の化合物が知られている。

発明の目的本発明は、従来のカルシウム拮抗剤のいずれの系統にも
属さない、新しいタイプのカルシウム拮抗剤を提供する
ものである。

発明の構成及び効果本発明によれば、一般式（Ｉ）（式中、R₁はで示される基を意味し、Ａ環はベンゼン環又はシクロヘ
キサン環を意味し、Ｙ及びＺは両者が一緒になって、単
結合,-O-,-S-,-CH＝CH-,-CH₂CH₂‐，を形成し、R₂は水素原子，低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を意味し、R₃は下記（ａ），（ｂ），（ｃ）又
は（ｄ）で示される基を意味し、Ｂ環はベンゼン環又はシクロヘキサン環を意味し、R₄は
同一又は異なって水素原子，ハロゲン原子，低級アルキ
ル基，トリフルオロメチル基，低級アルコキシ基，低級
アルキルチオ基又はシアノ基を意味し、R₅は同一又は異
なって水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，トリ
フルオロメチル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチ
オ基又はシアノ基を意味し、R₆は水素原子，低級アルキ
ル基，ヒドロキシ基，アシルオキシ基又は低級アルコキ
シカルボニル基を意味し、R₇は同一又は異なって水素原
子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，低級アルコキシ基，
アラルキルオキシ基，アシルオキシ基，ニトロ基，アミ
ノ基又はアシルアミノ基を意味し、R₈は水素原子又はヒ
ドロキシ基を意味し、R₉は低級アルコキシカルボニル
基，アラルキルオキシカルボニル基，フェニル基，置換
フェニル基（該置換基はハロゲン，低級アルキル又は低
級アルコキシである）又はアラルキル基を意味するか、
あるいはR₉がピペリジン環の４位にあるときはR₈一緒に
なってエチレンケタール基又はオキソ基を形成してもよ
く、Ｗはカルボニル基又はスルホニル基を意味し、Ｘは
アルキレン基を意味し、ａ及びｂはそれぞれ１〜４の整
数を意味し、ｃは０〜２の整数を意味し、ｄは１〜３の
整数を意味し、ｅは０又は１を意味するが、ｄとｅの和
は２以上の整数であり、ｆは１〜３の整数を意味する。
但し、（ｉ）R₃が（ｃ）又は（ｄ）で示される基である
とき、Ｗはカルボニル基を意味し、（ii）Ａ環がシクロ
ヘキサン環のとき、Ｙ及びＺは両者が一緒になってを形成し、R₄は水素原子を意味する。］で表される環状アミン誘導体及びその塩類が提供され
る。

するものである。

式（Ｉ）で表される化合物の塩類とは、式（Ｉ）におい
てR₃が前記（ａ）又は（ｂ）で示される基である化合物
の塩類及びR₃が前記（ｃ）又は（ｄ）で示される基で、
R₇がアミノ基である化合物の塩類を意味する。塩類とし
ては、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸
塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩
等の無機酸塩、及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル
酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安
息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物又は溶媒和物
の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶
媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

式（Ｉ）の化合物は、場合によっては１個以上の不斉炭
素原子を有し、更に場合によっては１個の不斉イオウ原
子を有するので、立体異性体として存在し得る。これら
の立体異性体，それらの混合物及びセラミ体は本発明の
化合物に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ
基又はアルキレン基は、直鎖状でも分鎖状でもよいが、
直鎖状のものが好ましい。ハロゲン原子とは、フッ素，
塩素，臭素，ヨウ素を意味するが、フッ素，塩素，臭素
が好ましい。低級アルキル基とは、炭素原子数１〜６の
ものを意味し、例えばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル等が挙げられる。低級アルコキシ基と
は、炭素原子数１〜６のものを意味し、例えばメトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ等が挙げら
れる。低級アルキルチオ基とは、炭素原子数１〜６のも
のを意味し、例えばメチルチオ，エチルチオ，プロピル
チオ，イソプロピルチオ等が挙げられる。アシル基と
は、炭素原子数１〜７の脂肪族カルボン酸残基を意味
し、例えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル等が挙げられる。アラルキル基とは、アルキル部分が
炭素原子数１〜４のものを意味し、例えばベンジル，フ
ェネチル，ナフチルメチル等が挙げられる。アルキレン
基とは、炭素原子数１〜10のものを意味し、例えばメチ
レン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペン
タメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン等が挙げ
られる。

本発明化合物は例えば以下の方法により製造することが
できる。

方法（ｉ）：一般式（II）（式中、R₁，R₂,W及びＸは前掲に同じものを意味し、Ｖ
はアルコールの反応性エステル残基を意味する。）で表される化合物と、一般式（III）Ｈ−R₃′ （III）［式中、R₃′は前記R₃の定義における（ａ）又は（ｂ）
で示される基を意味する。］で表される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）
においてR₃が前記（ａ）又は（ｂ）で示される基である
化合物を得ることができる。

式（II）においてＶで表されるアルコールの反応性エス
テル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素のような
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ，エタンスルホ
ニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ,p−トルエンスルホニルオキ
シ,m−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリー
ルスルホニルオキシ基が挙げられる。

式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、無
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン，トルエン，キシレンのような芳香族炭
化水素類，メチルエチルケトンようなケトン類、テトラ
ヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、エタノ
ール，イソプロピルアルコールのようなアルコール類、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以上を混
合して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好
ましく、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム，重
炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはトリエ
チルアミン,N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙
げられるが、式（III）の化合物の過剰量で兼ねること
もできる。また、式（II）においてＶが塩素又は臭素で
ある化合物を用いるときは、ヨウ化ナトリウム，ヨウ化
カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反
応は円滑に進行する。反応温度は通常約０℃ないし約20
0℃、好ましくは約40℃ないし約150℃である。

方法（ii）：一般式（IV）（式中、R₁及びR₂は前掲に同じものを意味する。）で表
される化合物と、一般式（Ｖ） HO-CO−Ｘ−R₃ （Ｖ）（式中、R₃及びＸは前掲に同じものを意味する。）で表
される化合物又はその反応性誘導体とを反応させること
により、式（Ｉ）においてＷがカルボニル基である化合
物を得ることができる。

式（Ｖ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活性
エステル、酸無水物，酸ハライド（特に酸クロリド）を
挙げることができる。活性エステルの具体例としてはp-
ニトロフェニルエステル,2,4,5,-トリクロロフェニルエ
ステル，ペンタクロロフェニルエステル，シアノメチル
エステル,N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル,N-ヒド
ロキシフタルイミドエステル等が挙げられる。酸無水物
としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、
混合酸無水物の具体例としてはクロルギ酸エチル，クロ
ルギ酸イソブチルのようなクロルギ酸アルキルエステル
との混合酸無水物、クロルギ酸フェニルのようなクロル
ギ酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸，
ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙
げられる。

式（Ｖ）の化合物を用いる場合には、ジシクロヘキシル
カルボジイミド,1-エチル‐3-（3-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩，カルボニルジイミダゾー
ル,1-エトキシカルボニル‐2-エトキシ‐1,2-ジヒドロ
キノリンのような縮合剤の存在下に反応させることがで
きる。

式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物又はその反応性誘
導体との反応は通常、溶媒中で行われる。使用する溶媒
は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきで
あるが、例えばベンゼン，トルエン，キシレンのような
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン，
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。本反
応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例
としては、（ｉ）法の部分で述べた塩基の具体例をその
まま挙げることができる。反応温度は用いる原料化合物
の種類等により異なるが、通常約‐20℃ないし約150
℃、好ましくは約０℃ないし約80℃である。

上記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマ
トグラフィー，再結晶又は再沈澱等の常法により単離，
精製される。

式（Ｉ）においてR₃が上記（ａ）又は（ｂ）で示される
基である化合物及びR₃が上記（ｃ）又は（ｄ）で示され
る基で、R₇がアミノ基である化合物は、原料化合物の選
定，反応・処理条件等により、遊離塩基又は塩の形で得
られる。塩は、常法、例えば炭酸アルカリのような塩基
で処理することにより、遊離塩基に変えることができ
る。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理す
ることにより、塩に導くことができる。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
優れたカルシウム拮抗作用を有するので、高血圧症及び
／又は虚血性循環器障害の予防並びに治療に有用であ
る。

以下に、本発明の代表的化合物並びに市販のカルシウム
拮抗剤である塩酸ジルチアゼム及びニフェジピンについ
ての薬理試験の結果を示し、本発明の化合物の薬理作用
を説明する。

試験例カルシウム拮抗作用本試験は、Godfraindらの方法［Br.J.Pharmac.,36,549
〜560（1969）］に準じて行った。

体重250〜300gの雄性ウィスター（Wistar）系ラットの
摘出胸部大動脈を螺旋状に切開し、幅３〜4mm,長さ約30
mmの動脈切片標本を作製した。95％O₂＋５％CO₂の混合
ガスを通気し、37℃に保温した10mlのクレブス・ビカー
ボネート液中に標本を懸垂し、1gの張力を加えた。標本
の収縮反応は張力−変位トランスジューサーを介してイ
ンク書きオシログラフで記録した。

まず、標本を懸垂したマグヌス槽内の溶液をCaを含ま
ない高K⁺クレブス・ビカーボネート液に交換し、脱分極
を惹起させた後に、CaCl₂を累積的に添加し、Caによ
る用量‐収縮曲線を求めた。次に試験化合物存在下に同
様の実験を行い、Caによる用量‐収縮曲線を求め、Va
n Rossumの方法［Arch.int.Pharmacodyn.,143,299〜330
（1963）］に準じてカルシウム拮抗作用のpA₂を算出し
た。なお、pA₂とは、Caによる用量‐収縮曲線（試験
化合物非存在下）を２倍だけ高濃度側へ平行移動させる
のに必要な試験化合物のモル濃度の逆対数で定義される
数値である。

結果を表１に示す。表中の数値は、３〜６標本について
の平均値±標準誤差を表す。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与，非経口投与あるいは直腸内
投与のいずれでもよいが、経口投与が望ましい。その投
与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状・年令等
により異なるが、通常0.005〜20mg/kg/日である。式
（Ｉ）の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合し
て調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合物
又はその塩と反応しない物質が用いられる。具体的に
は、例えば乳糖，ブドウ糖，マンニット，デキストリ
ン，シクロデキストリン，デンプン，白糖，メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結
晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロー
ス，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプ
ロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニ
ルピロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケイ
酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，トラガント，
ベントナイト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，
酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸
ナトリウム，カカオ脂，グリセリン，脂肪酸グリセリン
エステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソル
ベート，マクロゴール，植物油，ロウ，プロピレングリ
コール，水等が挙げられる。剤型としては、錠剤，カプ
セル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，
注射剤，坐剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従
って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水又
は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよ
い。また錠剤，顆粒剤，細粒剤は周知の方法でコーティ
ングしてもよい。

これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許
容される塩を0.5％以上、好ましくは１〜70％の割合で
含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価
値ある他の成分を含有していてもよい。

また、以下の参考例及び実施例にいて記載の簡略化のた
めに次の略号を使用することもある。

Me:メチル基 Et:エチル基 Pr:プロピル基 Ph:フェニル基 Ac:アセチル基 A :エタノール AE:酢酸エチル CH:クロロホルム E :ジエチルエーテル H :n-ヘキサン IE:ジイソプロピルエーテル参考例１ 11-（5-クロロバレリルアミノ）‐6,11-ジヒドロジベン
ゾ［b,e］チエピンの製造： 11-アミノ‐6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン8.8
g,5-クロロ吉草酸クロリド6.0g及びジオキサン100mlの
混合物を撹拌下に15時間加熱還流する。溶媒を減圧で留
去し、残渣をエタノールから再結晶して目的物12.5gを
得る。

融点155〜156℃ 参考例２〜12 対応する原料化合物を用い，参考例１と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

・11-（4-クロロブチリルアミノ）‐6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン融点169〜171℃（トルエンから
再結晶）・11-（3-クロロプロピオニルアミノ）‐6,11-ジヒドロ
ジベンゾ［b,e］チエピン・1/5EtoH 融点177〜177.5℃（エタノールから再結晶）・11-（4-クロロブチリルアミノ）‐6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］チエピン融点189〜190℃（エタノールから再結晶）・11-（4-クロロブチリルアミノ）‐2-フルオロ‐6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン融点187〜189℃（酢酸エチルから再結晶）・11-（4-クロロブチリルアミノ）‐2-メチル‐6,11-ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］チエピン融点188〜190℃（酢酸エチルから再結晶）・11-（4-クロロブチリルアミノ）‐3-メチル‐6,11-ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］チエピン融点174〜176℃（酢酸エチルから再結晶）・11-（4-クロロブチリルアミノ）‐3-メトキシ‐6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン融点170〜172℃（酢酸エチルから再結晶）・5-（4-クロロブチリルアミノ）‐5H-ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン融点220〜223℃（トルエンから再結
晶）・5-（4-クロロブチリルアミノ）‐1-クロロ‐5H-ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン融点230〜233℃（クロロホルムから再結晶）・5-（4-クロロブチリルアミノ）‐3-ブロモ‐5H-ジベ
ンゾ［a,b］シクロヘプテン融点210〜212℃（クロロホルム‐酢酸エチルから再結
晶）・5-（4-クロロブチリルアミノ）‐5H-10,11-ジヒドロ
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン融点220〜222℃（トルエンから再結晶）参考例13 11-（4-クロロブチリルアミノ）‐6,11-ジヒドロジベン
ゾ［b,e］チエピン‐5,5-ジオキシドの製造： 11-（4-クロロブチリルアミノ）‐6,11-ジヒドロジベン
ゾ［b,e］チエピン5.0gをクロロホルム100mlに溶解し、
これに氷冷下m-クロロ過安息香酸12gを加えた後、０℃
で１時間撹拌する。反応液を10％水酸化ナトリウム，
水，飽和食塩水で順次洗浄したのち硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶
して目的物5.1gを得る。融点215〜227℃ 参考例14 11-（4-クロロブチリルアミノ）‐6,11-ジヒドロジベン
ゾ［b,e］チエピン‐5-オキシドの製造： 11-（4-クロロブチリルアミノ）‐6,11-ジヒドロジベン
ゾ［b,e］チエピン10gを塩化メチレン500mlに溶解し、
これに氷冷下m-クロロ過安息香酸7.0gを加えた後、室温
で30分撹拌する。反応液を10％水酸化ナトリウム，水，
飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。塩化メチレンを留去し、残渣をクロロホルム‐n-
ヘキサンから再結晶して目的物8.0gを得る。

融点210〜212℃ 参考例15 トランス‐11-（4-クロロブチリルアミノ）‐6,6a,7,8,
9,10,10a,11-オクタヒドロジベンゾ［b,e］チエピンの
製造：（１）トランス‐6,6a,7,8,9,10,10a,11-オクタヒドロ
‐11-オキソジベンゾ［b,e］チエピン6g及びギ酸アンモ
ニウム40gの混合物を220℃で２時間溶融撹拌した後、ギ
酸アンモニウム40gを追加し、220℃で更に２時間撹拌す
る。冷後、反応混合別に水を加え、析出する油状物をト
ルエンで抽出する。抽出液を水洗したのち減圧で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出してトランス‐11-ホルムアミ
ド‐6,6a,7,8,9,10,10a,11-オクタヒドロジベンゾ［b,
e］チエピン5gを油状物として得る。

（２）上記11-ホルムアミド体5g,エタノール40ml及び濃
塩酸20mlの混合物を100℃で30分間加熱還流する。反応
液を減圧で濃縮し、残渣に10％炭酸カリウムを加え、析
出する油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮してト
ランス‐11-アミノ‐6,6a,7,8,9,10,10a,11-オクタヒド
ロジベンゾ［b,e］チエピン4gを油状物として得る。

（３）上記11-アミノ体2.56g,トルエン50ml及び4-クロ
ロ酢酸クロリド1.9gの混合物を130℃で16時間加熱還流
する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して目的
物3.0gを油状物として得る。マス・スペクトルm/z:337
（M⁺）実施例１ 11-［4-（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン‐2-イ
ル）ブチリルアミノ］‐6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピンの製造： 11-（4-クロロブチリルアミノ）‐6,11-ジヒドロジベン
ゾ［b,e］チエピン1.0g,1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン1.4g,ヨウ化ナトリウム4.0g及びジメチルホルムア
ミド20mlの混合物を100℃で１時間撹拌する。冷後、10
％炭酸カリウムを加えクロロホルムで抽出する。抽出液
を水、次いで飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノール
（100:2）で溶出して目的物の1/4水和物1.2gを得る。融
点145〜148℃（クロロホルム‐n-ヘキサンから再結晶）実施例２ 11-［［3-（1,2,3,4-テトラヒドロインキノリン‐2-イ
ル）プロピル］スルホンアミド］‐6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］チエピンの製造： 11-［（3-クロロプロピル）スルホンアミド］‐6,11-ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］チエピン1,8g,1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリン1.2g,ヨウ化ナトリウム4.0g及びジメ
チルホルムアミド10mlの混合物を100℃で2.5時間撹拌す
る。冷後、反応液を実施例１と同様に後処理してアメ状
の目的物1.17gを得る。

この遊離塩基をエタノール10mlに溶解し、マレイン酸0.
3gのエタノール3ml溶液を加えた後、エタノールを留去
し、残渣をエタノール‐ジエチルエーテルから再結晶し
て、目的物のマレイン酸塩・3/4水和物1.1gを得る。融
点101〜103℃ 実施例３ 11-［4-（インドリン‐1-イル）ブチリルアミノ］‐6,1
1-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピンの製造： 11-アミノ‐6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン
1.0g,4-（インドリン‐1-イル）酪酸1.0g,1-エチル‐3-
（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩1.
1g及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を室温で２時
間撹拌する。反応液に水50mlを加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒で留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して目
的物1.0gを得る。

融点151〜153℃ 実施例４ 11-［N-エチル‐N-［4-（インドリン‐1-イル）ブチリ
ル］アミノ］‐6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］エチピン
の製造： 11-メチルアミノ‐6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チエ
ピン0.3g,4-（インドリン‐1-イル）酪酸0.3g,1-エチル
‐3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩0.3g及びジメチルホルムアミド6mlの混合物を室温で
1.5時間撹拌する。反応液に水40mlを加えてトルエンで
抽出し、抽出液を水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで溶出してアメ状の
目的物0.2gを得る。マス・スペクトルm/z:428（M⁺）実施例５ 11-［4-（2-オキソインドリン‐1-イル）ブチリルアミ
ノ］‐6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピンの製造： 11-アミノ‐6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン2.0
g,4-（2-オキソインドリン‐1-イル）酪酸2.0g,1-エチ
ル‐3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩1.7g及び塩化メチレン50mlの混合物を室温で３時間
撹拌する。反応液にクロロホルム200mlを加え、10％炭
酸カリウム，水,10％塩酸，水，飽和食塩水で順次洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、
残渣をクロロホルム‐酢酸エチルから再結晶して目的物
3.1gを得る。

融点216〜217℃ 実施例６ 11-［4-（フタルイミド‐2-イル）ブチリルアミノ］‐
6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピンの製造： 11-アミノ‐6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン2.0
g,4-（フタルイミド‐2-イル）酪酸2.6g,ジシクロヘキ
シルカルボジイミド2.0g及び塩化メチレン50mlの混合物
を室温で15時間撹拌する。析出物を濾去し、濾液を減圧
で濃縮する。残渣をクロロホルム‐酢酸エチルから再結
晶して目的物2.8gを得る。融点207〜209℃ 実施例７〜42 対応する原料化合物を用い、実施例１〜６と同様に反応
・処理して表２に示す化合物を得る。

実施例43〜63 対応する原料化合物を用い、実施例１〜６と同様に反応
・処理して表３に示す化合物を得る。

実施例64〜69 対応する原料化合物を用い、実施例３〜６と同様に反応
・処理して表４に示す化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 217/04 401/12 ２１７ 405/12 ２０９ 409/12 ２０９２１１２１７ 491/113 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＤ 31/47 ＡＢＵ 31/55 ＡＢＳ 31/645 (72)発明者武山邦彦奈良県生駒市光陽台112 (56)参考文献薬学雑誌，Ｖｏｌ．100（９），945−８（1980)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、R₁はで示される基を意味し、Ａ環はベンゼン環又はシクロヘ
キサン環を意味し、Ｙ及びＺは両者が一緒になって、単
結合,-O-,-S-,−CH＝CH−，−CH₂CH₂−，を形成し、R₂は水素原子，低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を意味し、R₃は下記（ａ），（ｂ），（ｃ）又
は（ｄ）で示される基を意味し、Ｂ環はベンゼン環又はシクロヘキサン環を意味し、R₄は
同一又は異なって水素原子，ハロゲン原子，低級アルキ
ル基，トリフルオロメチル基，低級アルコキシ基，低級
アルキルチオ基又はシアノ基を意味し，R₅は同一又は異
なって水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，トリ
フルオロメチル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチ
オ基又はシアノ基を意味し、R₆は水素原子，低級アルキ
ル基，ヒドロキシ基，アシルオキシ基又は低級アルコキ
シカルボニル基を意味し、R₇は同一又は異なって水素原
子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基、低級アルコキシ基，
アラルキルオキシ基，アシルオキシ基，ニトロ基，アミ
ノ基又はアシルアミノ基を意味し、R₈は水素原子又はヒ
ドロキシ基を意味し、R₉は低級アルコキシカルボニル
基，アラルキルオキシカルボニル基，フェニル基，置換
フェニル基（該置換基はハロゲン，低級アルキル又は低
級アルコキシである）又はアラルキル基を意味するか、
あるいはR₉がピペリジン環の４位にあるときはR₈と一緒
になってエチレンケタール基又はオキソ基を形成しても
よく、Ｗはカルボニル基又はスルホニル基を意味し、Ｘ
はアルキレン基を意味し、ａ及びｂはそれぞれ１〜４の
整数を意味し、ｃは０〜２の整数を意味し、ｄは１〜３
の整数を意味し、ｅは０又は１を意味するが、ｄとｅの
和は２以上の整数であり、ｆは１〜３の整数を意味す
る。但し、（ｉ）R₃が（ｃ）又は（ｄ）で示される基で
あるとき、Ｗはカルボニル基を意味し、（ii）Ａ環がシ
クロヘキサン環のとき、Ｙ及びＺは両者が一緒になってを形成し、 R₄は水素原子を意味する。〕で表される環状アミン誘導体及びその塩類。