KR920003198B1 - 신규한 삼환성 또는 사환성 화합물 및 그 염류의 제조방법 - Google Patents

신규한 삼환성 또는 사환성 화합물 및 그 염류의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 삼환 또는 사환성 화합물 및 그 염류의 제조방법
본 발명은 신규한 삼환(Tricyclic) 또는 사환성(Tetracyclic) 화합물 및 그 염류의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 칼슘 길항 작용을 하여 약제로써 유용한 W-[4-치환-1-(호모)피페라지닐]알카노일아미노기를 함유하는 삼환 또는 사환성 화합물 및 그 염류를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 신규한 삼환 또는 사환성 화합물 자체와 이를 활성성분으로서 함유하는 의약조성물도 포함한다.
종래에 칼슘의 생체내생리에 대한 설명에 따르면 여러가지의 화학구조로 된 칼슘 길항제가 연구되었으며 시판되고 있는 바, 현재 니페디핀, 염산딜티아젬과 같은 칼슘 길항제가 빈혈성 심질환이나 고혈압들의 다양한 질환의 예방과 치료에 사용되고 있기는 하지만 이러한 약제의 작용지속시간은 비교적 짧기때문에 지속시간이 보다 긴 약제의 개발이 요청되고 있었다.
이런 싯점에서 본 발명자들은 W-[4-치환-1-(호모)피페라지닐]알카노일아미노 기를 함유하는 삼환 또는 사환성 화합물이 칼슘 길항작용을 나타낸다는 것을 알아내었는바, 종래의 칼슘 길항제와는 다른 화학구조를 가지면서 효과면에서 더욱 우수한 신규한 화합물을 얻기 위해 연구한 결과, (1) (호모)-피페라지닐기의 4위치에서 치환기부분이 적어도 하나이상의 방향족 탄화수소기나 방향족 복소환기를 함유하고, (2) 삼환 또는 사환성기의 중앙에 있는 고리가 7원환인 경우에 W-[4-치환-1-(호모)피페라지닐]알카노일 아미노기를 함유하는 삼환 또는 사환성 화합물이 강력한 칼슘 길항작용을 나타낼 뿐만 아니라 종래의 칼슘 길항제에 비해 오랫동안 항고혈압 작용을 나타낸다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표현되는 화합물을 제조하는 것이다.
Figure kpo00001
이때 A는 C1-10알킬렌기, Y-Z는
Figure kpo00002
, -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는
Figure kpo00003
, R1은 같거나 다른 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기나 시아노기, R3은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기, R4는 페닐기, 알킬부분이 경우에 따라 하나의 수산기로 치환될 수도 있는 페닐-C1-10알킬기, 페닐-C3-5알케닐기, 디페닐메틸기, 나프틸기, 티아조릴기, 경우에 따라 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수도 있는 피리딜기, 경우에 따라 C1-6알킬기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 퀴노릴기, 벤조일-C1-5알킬기, 벤조일기, 푸로일기, 테노일기, 페닐옥시카보닐기, 페닐옥시설포닐기 또는 페닐설포닐기이고, a는 2 또는 3의 정수, b와 c는 각각 1 또는 2의 정수, d는 0-2의 정수를 의미한다.
단, 상기 페닐기, 페닐부분 또는 나프틸기는 경우에 따라 1∼2개의 할로겐원자, 수산기, 니트로기, C1-6알킬기, 트리플로우로메틸기, C1-6알콕시기로 치환될 수도 있으며, 2개의 치환기가 존재하는 경우에는 2개가 서로 같을 수도 있고 다를수도 있다.
또한 본 발명은 상기 일반식(I)로 표현되는 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 염류와 그 화합물의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 의약조성물을 제공한다.
상기 일반식(I)로 나타내는 화합물의 생리적으로 허용되는 염류에는 예를들어, 염산염, 불화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염등의 무기산염과 옥살레이트, 말레산염(maleate), 푸말산염, 락테이트, 말산염(malate), 시트르산염, 주석산염, 안식향산염, 메탄술폰산염등의 유기산염이 있고, 화합물(I)과 그 염은 경우에 따라서 수화물이나 용해화물의 형태로 존재할 수도 있는데 본 발명의 화합물은 이러한 수화물과 용해화물도 포함한다.
이외에 상기 구조식(I)의 화합물은 한개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖고 있고 경우에 따라서는 한개의 비대칭 황원자를 갖고 있어서 입체이성체의 형태로 존재할 수 있는 바, 본 발명은 이러한 입체이성체나 이들의 혼합물 또는 이들의 라세미 혼합물도 역시 포함한다.
한편, 본 발명에서 사용되어진 화합물질의 용어를 설명하면 다음과 같다.
알킬렌기, 알킬기 알콕시기, 알킬티오기, 페닐알킬기, 페닐알케닐기, 또는 알콕시카보닐기의 알킬이나 알케닐부분은 직쇄상 또는 분지쇄상이어도 좋으나 직쇄상인 것이 더 좋으며, 알킬렌기는 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 등이 있다. 또 할로겐원자는 불소, 염소, 붕소 및 요오드가 있고 이중에서 불소, 염소 및 붕소가 좋으며 불소를 사용하는 것이 특히 좋다.
알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸등이 있으며 메틸을 사용하는 것이 좋다. 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시등이 있으며 메톡시를 사용하는 것이 좋다.
알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 이소프로필티오등이 있으며 메틸티오기를 사용하는 것이 좋다. 또한 경우에 따라 치환되는 페닐기는 페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3-, 또는 4-클로로페닐, 2-, 3-, 또는 4-하이드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-니트로페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3-, 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐등이 있다. 경우에 따라 알킬부분이 한개의 수산기로 치환될 수 있는 페닐알킬기는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 2-하이드록시-2-페닐에틸 및 2-하이드록시-3-페닐프로필이 있으며, 경우에 따라서는 페닐부분이 상기 치환기와 같을 수도 있다. 경우에 따라 치환되어지는 페닐알케닐기는 신아밀과 페닐부분이 상기 치환기와 같을 수 있는 신아밀등이 있다.
경우에 따라 치환되는 디페닐메틸기나 나프틸기는 경우에 따라 페닐이나 나프틸고리가 상기 치환기와 같은 것으로 치환될 수 있는 디페닐메틸이나 나프탈등이 있다.
본 발명에 따른 화합물중 바람직한 경우는 상기 구조식(I)로 나타낸 화합물의 구조에서 A는 -(CH2)n-으로서 n은 1∼5의 정수이고 Y-Z는
Figure kpo00004
, -CH=CH-, -CH2CH2- 또는
Figure kpo00005
이며 R1과 R2중 하나는 수소원자, 다른 하나는 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기, 메틸티오기 또는 시아노기이며, R3는 수소원자, R는 페닐기, 치환기로서 할로겐원자, 하이드록시, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시를 갖고 있는 페닐기, 페닐-C1-5알킬기, 페닐부분이 할로겐원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 페닐-C1-5알킬기, 신아밀기, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 퀴노릴기이며, a는 2, b와 c는 각각 1이며, d는 0-2의 정수인 화합물과 이것의 생리적으로 허용가능한 염류인 경우이다.
또한 더욱 바람직한 경우의 화합물은 A가 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이고, Y-Z는
Figure kpo00006
나 -CH=CH-이며 R1과 R2중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 수소원자, 불소원자, 또는 메틸기, R3는 수소원자, R4는 페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 메틸페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 메톡시페닐기, 벤질기, 플루오로벤질기, 클로로벤질기, 신아밀기, 2-피리딜기, 2-피리미디닐기 또는 2-퀴노릴기이며, a는 2, b와 c는 각각 1이며, d는 0-2의 정수인 화합물과 이것의 생리적으로 허용가능한 염류인 경우이다.
또한 특히 가장바람직한 경우의 화합물은 A가 트리메틸렌이고, Y-Z는
Figure kpo00007
또는 -CH=CH-이며 R1과 R2중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 수소원자, 불소원자, 또는 메틸기, R3는 수소원자, R4는 페닐기 또는 4-플루 오로페닐기이며, a는 2, b와 c는 각각 1이며, d는 0-2의 정수인 화합물과 이것의 생리적으로 허용가능한 염류인 경우이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물의 예는 다음과 같은 화합물과 그의 생리적으로 허용가능한 염류인바, 다음중 처음의 5가지 화합물과 그의 생리적으로 허용가능한 염류는 특히 지속성이 있는 항고혈압작용을 한다는 점에서 바람직한 화합물인 것이다.
11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀, 11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-2-메틸-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀, 3-플루오로-11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀, 11--[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀-5-옥사이드, 11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀-5,5-디옥사이드, 11-[4-(4-페닐-1-피페라지닐]부티릴아미노-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀 5-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-부티릴아미노]-5H-디벤조[a,d]싸이클로헵텐.
본 발명의 화합물은 예를들어 다음과 같은 방법에 의해 제조된다.
방법(a)
다음의 구조식(Ⅱ)로 표현되는 화합물과
Figure kpo00008
(이때, A와 Y-Z,R1,R2,R3,b 및 c는 상기와 같고, X는 알코올의 반응성 에스테르잔기이다.)
다음의 구조식(III)로 표현되는 화합물을 반응시키므로서 상기 구조식(I)로 표현되는 화합물을 제조할 수 있게 된다.
Figure kpo00009
(이때 R4와 a는 상기와 같다.)
상기 구조식(II)에서 X로 나타낸 알코올의 반응성 에스테르 잔기는 염소나 붕소 또는 요오드같은 할로겐원자나 메탄술포닐옥시나 에탄술포닐옥시같은 저급알킬술포닐옥시기 및 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시나 m-니트로벤젠술포닐옥시같은 아릴술포닐옥시기이다.
구조식(II)와 (III)으로 표시되는 화합물의 반응은 무용매하 또는 적당한 용매중에서 이루어지는데, 이때 사용되는 적당한 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌같은 방향족 탄화수소류나 메틸에틸케톤같은 케톤류 또는 테트라하이드로퓨란, 디옥산같은 에테르류, 에탄올, 이소프로필알코올같은 알코올류 및 디메틸포름아미드등이 있고, 이들을 단독으로 또는 2종이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 또 이러한 반응은 염기의 존재하에서 이루어지는게 좋은데, 이때 사용되는 적당한 염기로는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨같은 중탄산알카리금속과 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산알카리금속 및 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모포린, 디싸이크로헥실아민같은 유기염기가 있다.
한편 화합물(III)은 염기로써 작용되어지도록 하기 위해 과량으로 사용될 수도 있고, 이외에 화합물(II)의 X가 염소나 붕소인 화합물을 사용할때에는 반응계에 요오드화나트륨이나 요오드화칼륨같은 요오드화알칼리 금속을 첨가하게 되면 좀더 반응이 잘 진행될 수 있다. 반응온도는 통상 20℃ 내지 200℃인 조건이면 되는데 약 70℃ 내지 150℃로 하는 경우가 바람직하고 이때 반응시간은 통상 1시간 내지 24시간이 걸린다.
구조식(II)로 표시되는 원료화합물내의 Y-Z가 -SCH2-, -CH=CH-, -CH2CH2- 또는
Figure kpo00010
인 화합물은 예를들어 다음의 반응식에서와 같이 구조식(IV')의 화합물과 구조식(V)의 산클로라이드를 통상의 아미드화 조건하에서 반응시켜 제조할 수 있는데, 출발물질(IV')은 다음의 문헌에 기술된 방법(예를들어 Y-Z가 -SCH2-인 화합물(IV')에 대해서는 Collection Czechoslov. Chem. Commun., 45, 517-528(1980)에, Y-Z가 -CH=CH-인 화합물(IV')에 대해서는 Chem. Abstr., 66, 2426a(1967)에, Y-Z가 -CH2CH2-인 화합물(IV')에 대해서는 J. Med. Chem., 6, 255-261(1963)에 Y-Z가
Figure kpo00011
인 화합물(IV')에 대해서는 J. Med. Chem., 17, 72-75(1974)와 Collection Czechoslov. Chem. Commun., 45, 517-528(1980)에 기술)에 의해서 제조될 수 있다.
Figure kpo00012
(이때, A와 Y-Z,R1,R2,R3,b,c 및 X는 상기와 같고 Y'-Z'는 -SCH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는
Figure kpo00013
이다.)
구조식(II)로 표시되는 Y-Z가
Figure kpo00014
나
Figure kpo00015
인 화합물은 구조식(II)의 Y-Z가 -SCH2-인 화합물을 통상의 방법으로 산화시키면 얻을 수 있다.)
방법(b)
다음의 구조식(IV)로 표현되는 화합물과
Figure kpo00016
(이때, Y-Z와 R1,R2,R3,b 및 c는 상기와 같다.)
다음의 구조식(VI)로 표현되는 화합물이나 그 반응성 유도체를 반응시키게 되면 상기의 구조식(I)로 표현되는 화합물을 제조할 수 있게 된다.
Figure kpo00017
(이때, A와 R4및 a는 상기와 같다.)
상기 화합물(VI)의 반응성 유도체로는 예를들면 활성에스테르와 산무수물 및 산할라이드(특히 산클로라이드)를 들수 있는데, 적당한 활성에스테르로는 P-니트로페닐에스테르와 2,4,5-트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 시아노메틸에스테르, N-하이드록시숙신이미드에스테르, N-하이드록시피페리딘에스테르, N-하이드록시-5-노르보렌-2,3-디카복시이미드에스테르, N-하이드록시피페리딘에스테르, 8-하이드록시퀴놀린에스테르, 2-하이드록시페닐에스테르, 2-하이드록시-4,5-디클로로페닐에스테르, 2-하이드록시피리딘에스테르 및 2-피리딜티올에스테르등이 있고, 산무수물은 대칭산무수물 및 혼합산무수물을 다 포함하는 바 혼합산무수물의 예로는 탄산모노에틸에스테르나 탄산모노이소부틸에스테르같은 탄산모노알킬에스테르의 혼합산무수물과 탄산모노페닐에스테르같은 탄산모노아릴에스테르의 혼합산무수물 및 이소발레린산, 피바린산같은 알칸산의 혼합산무수물등이 있다.
이와같이 화합물(VI)을 사용할 경우에는 디싸이클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드하이드로클로라이드, 카보닐디이미다졸, 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린등의 축합제 존재하에서 반응을 시킬 수 있고, 디싸이클로헥실카보디이미드를 축합제로 사용한 경우에는 반응계에 N-하이드록시숙신이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸, 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3, 벤조트리아진 및 N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카복시이미드등을 첨가하여 반응시킬 수 있다.
한편, 화합물(IV)와 화합물(VI) 또는 그 반응성 유도체와의 반응은 통상적으로 용매중에서 이루어지는데, 이때 사용되는 용매는 원료화합물의 종류에 따라 선택하게 되고, 이러한 용매의 예를들어보면 벤젠, 톨루엔, 크실렌같은 방향족 탄화수소류와 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산같은 에테르류, 염화메틸렌 클로로포름같은 할로겐화 탄화수소류, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 물 등을 들수 있고, 이 용매를 단독으로 또는 2종류 이상을 배합하여 사용할 수도 있다. 또 이러한 반응은 필요에 따라 염기의 존재하에서 이루어질 수 있는데 그 염기의 예로는 방법(a)에서 열거한 것과 같다. 또한 반응온도는 원료화합물의 종류에 따라 달라지게 되는데 통상적으로는 -40℃ 내지 150℃이면되고, -20℃ 내지 80℃인 경우가 바람직하며, 이때 소요되는 반응시간은 통상 1시간 내지 24시간이다.
구조식(IV)의 Y-Z가 -SCH2-, -CH=CH-, -CH2CH2- 또는
Figure kpo00018
인 원료화합물은 방법(a)에서도 기술한 문헌의 방법에 따라 제조할 수 있고, 구조식(IV)의 Y-Z가
Figure kpo00019
나
Figure kpo00020
인 화합물은 구조식(IV)의 Y-Z가 -SCH2-인 화합물을 제조하는 과정에서 적절한 시기에 통상의 방법에 의해 산화시켜 제조할 수 있다.
방법(c)
다음의 구조식(VII)로 표현되는 화합물과
Figure kpo00021
(이때, R1와 R2,b 및 c는 상기와 같다.)
다음의 구조식(VIII)로 표현되는 화합물을 반응시키게 되면 일반식(I)의 Y-Z가 -CH=CH-인 화합물을 제조할 수 있게 된다.
Figure kpo00022
(이때, A와 R3,R4및 a는 상기와 같다.)
화합물(VII)와 화합물(VIII)과의 반응은 통상적으로 포름산이나 아세트산같은 산성용매중에서 이루어지고, 반응온도는 통상 20℃ 내지 200℃이고 40℃ 내지 120℃인 경우가 바람직하며, 반응시간은 통상 1시간 내지 24시간이다.
이때 사용되는 원료화합물(VII)은 시판되고 있거나 J. Am. Chem. Soc., 73, 1673-1678(1951) 또는 J. Med. Chem., 20, 1557-1562(1977)에 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있는 대응하는 옥소화합물을 통상의 방법에 따라 환원시켜서 제조할 수 있다.
방법(d)
다음의 구조식(I')의 화합물을 산화시키므로서 구조식(I)의 Y-Z가
Figure kpo00023
인 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00024
(이때, A와 R1,R2,R3,R4,a,b 및 c는 상기와 같다.)
이때의 반응은 통상적으로 적당한 용매중에서 화합물(I')를 산화제로 처리하여 이루어지게 되는데, 이러한 반응에 사용되는 산화제로는 메타과요소산나트륨, 과산화수소같은 무기과산화물과 과초산, 과안식향산, m-클로로과안식향산, 모노과프탈산같은 유기과산화물이 사용되며, 그 사용량은 화합물(I')에 대해서 화학양론의 양만큼이나 또는 약간 과량으로 사용하게 된다. 또 용매는 산화제의 종류에 따라 선택하게 되는데 예를들면 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소류와 염화메틸렌, 클로로포름, 염화에틸렌같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산같은 에테르류, 메탄올, 에탄올같은 알코올류 및 물등이 사용된다. 반응온도는 산화제의 종류에 따라 다르게 되나 통상적으로 0℃ 내지 100℃이며, 반응시간도 통상적으로 30분 내지 6시간이다.
원료화합물(I')는 상기 방법(a)나 (b)에 의해서 제조될 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 각각의 제조방법에 의해 생성된 화합물(I)는 크로마토그래피, 재결정 또는 재침전등과 같은 통상적인 방법에 의해 단리정제될 수 있다.
또한, 화합물(I)은 원료화합물의 종류 및 반응ㆍ처리조건에 따라 유리염기나 염, 또는 수화물이나 용매화물의 형태로 얻을 수 있는 바, 염은 통상의 방법으로 수산화 알카리금속과 같은 염기로 처리하게 되면 유리염기로 치환할 수 있으며, 한편으로 유리여기는 통상의 방법으로 각종 산으로 처리하여 염으로 치환할 수 있다. 예를들어 화합물(I)과 적당한 산을 용매속에서 반응시켜 생성물을 재결정 또는 재침전시켜 정제하면 화합물(I)의 염을 얻을 수 있게 되고 이때 사용되는 용매는 예를들어 클로로포름과 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 및 물등이 있으며, 반응온도는 통상적으로 10℃ 내지 80℃이다.
한편으로 본 발명의 대표적인 화합물과 병행해서 시판되고 있는 공지의 칼슘 길항제인 염산 딜티아젬 및 니페디핀의 약리시험의 결과를 표시하여 본 발명에 따른 화합물의 약리작용을 비교 설명하면 다음과 같다.
시험 1. 칼슘 길항작용
본 시험은 Godfraind et al. 의 방법(Br. J. Pharmac., 36, 549-560(1960)에 따라 실시하였다.
300g 무게의 숫놈 Wistar계 쥐의 머리에 충격을 주어 죽인 다음 흉부 대동맥을 절개하고 3-4mm의 폭과 30mm의 길이로 시험절편을 만들었다. 그 다음 이 절편을 95% O2＋5% CO2의 혼합가스를 통기시키고 10ml의 37℃ 온도의 Krebs 비카보네이트 용액중에서 현탁시키고 1g의 장력을 가한다음 시험절편의 수축반응을 장력-변위 트란스듀서(Transducer)를 넣어서 ink-writing 오시로그래프(oscillograph)로 기록하였다.
우선 시험절편이 들어있는 용액을 Ca++이 함유되어 있지 않은 (Ca++-유리) 높은 K+Krebs 비카보네이트용액으로 교환하여 탈분극(depolarization)을 일으키게 한다음 CaCl2를 누적해서 첨가하여 Ca++용량-수축곡선을 만든다.
다음에는 시험화합물 존재하에서 같은 형태의 시험을 하여 Ca++용량-수축곡선을 만든다.
본 시험에서는 Van Rossum의 방법(Arch. int. Pharmacodyn., 143, 299-330(1963))에 따라 칼슘 길항작용의 pA2를 산출하는데, 이때 pA2란 Ca++용량-수축곡선(시험화합물이 존재하지 않는 상태에서)을 2배의 고농도로 평행이동시키는데 필요한 시험화합물의 몰농도의 역대수(negative logarithm)로 정의된다.
그 결과는 다음의 표 1과 같고 표에 나타낸 수치는 3-6개의 시험절편의 평균치 ±표준오차를 의미한다.
[표 1]
칼슘 길항작용
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
상기 표 1로부터 알수 있듯이, 시험한 본 발명에 따른 화합물의 대부분은 니페디핀보다 약하긴 하나 염산딜티아젬보다는 강한 칼슘 길항작용을 나타낸다.
시험 2. 고혈압 자연발병쥐(SHR)에서의 항고혈압작용
본 시험에서는 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd 종합연구소에서 자가번식시킨 생후 18-26주 가량된 숫놈의 SHR(Okamoto and Aoki계; Jap. Circul. J., 27, 282-293(1963))을 이용했다.
Weeks et al.의 방법(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646-649(1960))에 따라서 쥐의 흉부 대동맥에 캐뉼러(미국 Clay Adams Co., Ltd., 폴리에틸렌제튜브, PE-50)를 삽입시켰다.
캐뉼러의 다른쪽 끝은 목의 뒷부분의 피부 밑에 노출시켜 고정시켰다. 1 내지 4일후에 캐뉼러를 압력 트랜스듀서(Transducer)(Nihon Kodon Co., Ltd. 제, Japan; Model MP-4T)에 접속시켜 직접법에 의해 혈압을 측정했다. 시험당일, 투여전의 혈압을 1시간 동안 측정한 후, 0.5% 트라가칸트(tragacanth) 수용액에 현탁시켜 시험화합물을 경구투여(3.0mg/kg)하여 5시간 동안 혈압을 측정했다.
다음의 표 2에서는 시험화합물을 투여하기 전의 혈압과 최대의 강압효과를 나타내는 시간(최대점을 나타내는 시간), 최대점을 나타내는 시간 및 투여후 5시간 경과후의 혈압변화를 나타내었다.
여기서 5시간 경과후의 강압작용의 정도는 시험화합물의 작용지속시간을 평가하기 위한 좋은 척도라고 여겨진다.
다음의 표 2에서 혈압변화는 수축기 혈압 및 확장기 혈압으로부터 산출된 평균 혈압을 표시하였다.
[표 2]
항고혈압작용
Figure kpo00028
*) 실시예의 화합물을 나타낸다.
상기 표 2로 부터 알수 있듯이, 실시예 1(3), 2(3), 42, 136 및 138의 화합물은 30mg/kg의 경구투여에서 투여후 4-5시간경과후에 최대의 강압효과(투여전 혈압의 12 내지 14% 저하됨)을 나타낸 반면 염산 딜티아젬은 동량투여로 혈압강압효과를 그다지 나타내지 못했으며, 50mg/kg의 경구 투여시 투여후 20분 경과후에 최대 강압효과(13% 저하됨)를 나타내었다. 또한, 니페디핀은 3ng/kg의 경구투여시 투여후 30분쯤 경과된 후 최대감압효과(17% 저하됨)를 나타내었다. 뿐만 아니라 투여후 5시간 경과후에 본 발명의 화합물은 최대효과 또는 그 정도의 효과를 나타내었지만 염산딜티아겜과 니페디핀은 투여전 혈압의 각각 3% 약 7%를 나타내었다.
이상의 데이타는 본 발명의 화합물의 항고혈압작용의 지속시간이 시판되고 있는 칼슘 길항제보다 길다는것을 나타내고 있다.
시험 3. 쥐의 빈혈성 심질환모델에 관한 효과
(1) 바소프레신(Vasopressin)에 의해 유도되는 ST 하강의 억제 작용(협심중모델에 대한 효과) 본 시험은 Hatano et al. 방법(Pharmacometris, 19, 311-317 (1980)에 따라 이루어졌다.
체중 130-180g의 숫컷 Donryu계 쥐를 펜토바비탈나트륨 60mg/kg(i.p.)으로 마취시켜 심전도를 제II유도에서 기록하여 바소프레신 0.2IU/kg(i.p.)을 정맥내 주사해서 유도되는 ST 하강을 5분후 마다 일정간격으로 기록하였다.
시험화합물은 0.5% 트라가칸트 수용액에 현탁시켜 바소프레신 투여하기 1-7시간 전에 경구 투여했다.
ST 하강의 강도를 컴퓨터로 측정하여 시험화합물의 효과 측정을 하였는바, 이때 측정은 대조용 그룹과 시험화합물투여 그룹의 2원배치의 분산분석측정에 의해 이루어졌다.
그 결과는 다음의 표 3과 같다.
[표 3]
바소프레신에 의해 유도되는 ST 하강 억제작용
Figure kpo00029
*) 실시예의 화합물을 나타낸다.
＋ : 대조용과 상당한 차이가 있는 경우(P＜0.05)
- : 별다른 차이가 없는 경우
상기표 3으로 부터 알 수 있듯이, 실시예 1(3), 2(3) 및 79(3)의 화합물은 염산 딜티아젬보다 지속시간이 긴 ST 하강억제 효과를 나타내었다.
(2) 메타콜린(methacholine)에 의해 유도되는 ST 상승의 억제작용(이형협심중 모델에 대한 효과)
본 시험은 Sakai et al의 방법(J. phamocol. Methods, 5, 325-336, (1981)에 따라 이루어졌다.
체중 500g의 숫놈 SD계 쥐를 펜토바비탈나트륨 80mg/kg(i.p.)으로 마취시켜 실험에 사용했다. 삼전도를 제II유도에서 기록하여 오른쪽 경동맥으로 삽입한 캐뉼라를 통해 메타콜린 8.0㎍을 관동맥에 투여하여 ST상승을 일으켰다. 5% 에탄올 생리식염수에 용해시킨 시험화합물을 생리식염수로 용해시켜 정맥내 주사한후 0.5, 5, 10분후 및 그 이후에는 10분 간격으로 메타콜린투여에 다른 ST 상승을 콤퓨터로 측정해서 시험과합물투여전의 메타콜린에 따른 ST 상승치와 비교해서 시험화합물의 효과를 측정했다. 결과를 다음의 표 4와 같이 나타내며 표 4에서 기재의 간략화를 위해 메타콜린을 M으로 표시한다.
[표 4]
메타콜린에 따라 유도되는 ST상승 억제작용
Figure kpo00030
*,**) 상당한 차이가 있는 경우9* : p＜0.05, ** : p＜0.01)
***) 실시예의 화합물을 나타낸다.
상기 표 4로 부터 알수 있듯이 실시예 1(3), 2(3), 6(1) 및 79(3)의 화합물은 염산 딜티아젬과 같은 정도의 억제효과를 나타낸다.
시험 4. 급성독성
STD-ddy계 생쥐를 10마리씩 그룹을 형성시켜 이용했다. 시험화합물을 경구투여 또는 복막내 투여한 후 7일동안 관찰하였다. 그 결과, 실시예 1(3) 또는 79(3)의 화합물이 경구투여시에는 LD50이 4g/kg 보다도 크고 복막내 투여시에는 LD50이 1g/kg 보다도 큰것으로 나타났다.
상기 시험결과로 부터 알수 있듯이 화합물(I)과 생리적으로 허용 가능한 염류는 강력한 칼슘길항작용을 나타내며 독성도 약해서 칼슘길항제로서 고혈압증 및 빈혈성심질환의 예방과 치료에 사용할수 있게 된다. 특히 11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀, 11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-2-메틸-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀, 몇몇 다른 화합물 및 그의 생리적으로 허용 가능한 염류는 시판되고 있는 공지의 칼슘 길항제에 비해 지속시간이 긴 항고혈압작용을 나타내므로 지속성을 갖는 항고혈압제로서 유용하다.
구조식(I)의 화합물과 그 생리적으로 허용가능한 염류의 투여경로는 경구투여와 비경구투여 및 직장내 투여가 있는데, 경구투여가 바람직하다. 화합물(I)과 그의 염의 투여량은 화합물의 종류, 투여방법 및 환자의 증상ㆍ연령등에 따라 달라지지만 통상적으로 0.01-20mg/kg/day이며 0.1-5mg/kg/day가 좋으며 이 투여량을 2 내지 여러번에 걸쳐 나누어서 투여할 수 있다.
화합물(I)가 그 염은 통상적으로 제제용 조성물과 혼합해서 조제한 제제의 형태를 투여하는데 제제용 조성물로는 제제분야에서 통상적으로 사용되는 활성화합물(I) 또는 그 염류와 반응하지 않는 물질이 이용되는데, 구체적으로는 예를들어 락토오스와 글루코즈, 만니톨, 덱스트린, 싸이클로덱스트린, 전분, 슈크로즈, 마그네슘 알루미노실리케이트 테트라하이드레이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 결정셀룰로우즈, 카복시메틸 셀룰로우즈 나트륨, 하이드록시프로필 스타치, 카복시메틸 셀룰로우즈 칼슘, 이온교환수지, 메틸셀룰로우즈, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루탄, 하이드록시프로필 셀룰로우즈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로우즈, 하이드록시 메틸셀룰로우즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 경질 무수규산, 스테아린산 마그네슘, 탤크, 트라가칸트, 벤토나이트, 비검(Veegum), 카복시비닐폴리머, 산화티탄, 소비탄지방산에스테르, 라우릴 황산 나트륨, 카카오지, 글리세린, 지방산 글리세린 에스테르, 정제라노린, 글리세로젤라틴, 폴리소베이트, 마크로골, 식물유, 왁스, 프로필렌 글리콜 및 물등이 있다.
제형으로는 정제, 캡슐제, 미립제, 세립제, 분말, 시럽제, 현탁제, 주사제 및 좌제 등이 있으며, 이러한 제제는 통상의 방법으로 제조된다.
즉, 액체제제에 있어서는 사용시 물이나 그 밖의 적당한 용매에 용해시키거나 현탁시킨 형태로 있어도 좋으며 정제와 미립제 및 세립제는 주지의 방법으로 코우팅 시켜도 좋다.
이러한 제제는, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염을 중량비로 0.5% 이상, 좋기로는 1-70% 함유할 수 있으며 그 제제는 치료상으로 가치 있는 다른 활성화합물을 포함하여도 좋다.
본 발명을 실시하기 위한 가장 좋은 형태의 실시예
본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 다음의 실시예 및 비교예(대조용)을 들어 설명하지만 본 발명은 그 실시예에 한정되는 것은 아니며, 화합물의 확인은 원소분석치, 매스스펙트럼, IR스펙트럼 및 NMR 스펙트럼등에 의해 이루어진다.
다음의 실시예와 비교예에서는 다음과 같은 약호를 사용하였다.
Me : 메틸기, Et : 에틸기, Pr : 프로필기, Bu : 부틸기, Ph : 페닐기, A : 에탄올, AC : 아세톤, AE : 에틸 아세테이트, AN : 아세토니트릴, CH : 클로로포름, E : 디에틸 에테르, H : n-헥산, IA : 이소프로필 알코올, M : 메탄올, T : 톨루엔.
11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-6, 11-디하이드로디벤조[b,e] 티에핀의 제조.
(1) 5.0g의 11-(4-클로로부티릴아미노)-6, 11-디하이드로 디벤조[b,e] 티에핀과 5.5g의 1-(4-플루오로페닐)피페라진, 5g의 요오드화나트륨 및 50ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 100℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 상온으로 냉각시켜 10% 탄산 칼륨수용액 100ml를 첨가하고 클로로포룸 300ml로 3번 추출한다. 추출액을 물과 포화염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 클로로포름은 증류 제거시키며 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(100 : 3)용액으로 용출시키며 크로마토그래피를 하여 m.p.가 194-194.5℃인 얻고자 하는 상기 화합물을 5g얻게 된다(클로로포름-n-헥산으로부터 재결정).
(2) (1)에서 얻은 유리염기를 2.38g를 30ml의 클로로포름과 100ml의 에탄올 혼합물에 용해시키고 0.5ml의 진한 염산을 함유하는 100ml의 에탄올을 첨가시킨다. 이 용액을 감압하에서 농축시켜 잔류물에 100ml의 에탄올과 50ml의 물을 첨가시킨다. 석출결정은 여과하여 얻고자하는 화합물의 염산염을 2.16g얻게 된다. 이 화합물의 m.p는 234℃이다(에탄올-물로 부터 재결정).
(3) 상기(1)에서 얻은 유리염기 4.4g을 40ml의 클로로포름에 용해시켜 말레산 1.2g함유 에탄올 10ml을 첨가시킨다. 이 용액을 감압하에서 농축시켜 잔여분에 30ml의 에탄올을 첨가시킨다. 이를 실온에서 잠시 놓아둔 후 석출결정을 여과시켜 얻고자하는 화합물의 말레산염 5.2g을 얻었다. 이 화합물의 m.p는 149-150℃이다(에탄올로부터 재결정).
(4) 상기 (1)에서 얻은 유리염기 2.0g과 0.89g의 시트로산을 에탄올 50ml에 용해시켜 그 용액을 감압하에서 10ml의 부피로 증축시킨다. 그 에탄올 200ml의 디애틸에테르에 교반시키면서 첨가시킨다. 석출 결정을 여과하여 얻고자하는 화합물의 시트르산염을 2.3g 얻었다. 그 화합물의 m.p는 104-105℃이다. (에탄올-디에틸에테르로부터 재결정).
[실시예 2]
11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-2-메틸-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀의 제조.
(1) 11-(4-클로로부티릴아미노]-2-메틸-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀 10g과 1-(4-플루오로페닐)피페라진 10g 및 요오드화 나트륨 10g의 혼합물을 100ml의 디메틸포름아미드와 함께 100℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 상온에서 냉각시킨 다음 10% 탄산칼륨 수용약 100ml를 첨가하여 클로로포름 300ml로 3번 추출한다. 추출액을 실시예 1(1)과 같은 방법으로 처리하여 얻고자 하는 상기 화합물을 9.2g얻었다(아세테이트로부터 재결정).
(2) 상기(1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(2)와 같은 방법으로 처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 염산염 9/4수화물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 151-153℃이다(에탄올-물로부터 재결정).
(3) 상기(1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 처리하되 시트르산 대신에 말레산을 사용하여 얻고자 하는 상기 화합물의 말레산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 90-95℃이다(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정).
(4) 상기(1)에서 얻은 유리염기 1.1g을 8ml이 클로로포름에 용해시켜 0.4g의 푸말산함유 에탄올 5ml를 첨가시킨다. 이 용액을 감압하에서 농축시켜 잔류물에 8ml의 에탄올과 16ml의 물을 첨가시킨다. 이 용액을 잠시 상온에서 방치한 다음 석출결정을 여과하여 얻고자 하는 상기 화합물의 ½푸말산염ㆍ½수화물을 1.1g얻었다. 이 화합물의 m.p.는 197℃(분해)이다(에탄올-물로부터 재결정).
(5) 상기(1)에서 얻은 유리염기 490ml을 클로로포름 8ml와 메탄올 8ml 및 물 2ml의 혼합물에 용해시켜 메탄술폰산 108ml을 첨가시킨다. 이 용액을 감압하에서 농축시켜 잔류물에 20ml의 에탄올과 10ml의 물을 첨가시킨다. 석출결정을 여과하여 얻고자 하는 화합물의 메탄술폰산염ㆍ¾수화물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 204℃(분해)이다(에탄올-물로부터 재결정).
(6) 상기(1)에서 얻은 유리염기를 실시예 2(5)와 같은 방법으로 처리하되 메탄술폰산 대신에 인산을 사용하여 얻고자 하는 상기 화합물의 인산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 224℃(분해)이다. (에탄올-물로부터 재결정).
[실시예 3]
11-[5-(4-페닐-1-피페라지닐)-발레릴아미노]-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀의 제조.
(1) 11-(5-클로로발레릴아미노)-6, 11-디하이드로디벤조[b,e] 티에핀 1.3g과 1-페닐피페라진 1.5g 및 요오드화 나트륨 1.3g의 혼합물과 디메틸포름 아미드 20ml를 85℃의 온도에서 15시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각시킨 다음 10% 탄산칼륨 수용액 50ml를 첨가시키고 그 용액을 톨루엔 100ml로 3번 추출한다. 추출액을 물과 포화염화나트륨 수용액으로 계속 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 톨루엔은 증류 제거시킨다. 잔류물은 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(100:3)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 얻고자 하는 화합물을 0.9g얻었다(에탄올-n-헥산으로부터 재결정).
(2) 상기(1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 처리하되 시트르산 대신에 말레산을 사용하여 얻고자 하는 화합물의 말레산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 176-177℃이다(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정).
[실시예 4-78]
다음의 표 5에 열거한 화합물을 대응하는 원료화합물을 이용하여 실시예 1-3과 같은 방법으로 반응, 처리하여 얻었다.
[표 5]
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
[실시예 79]
5-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-5H-디벤조[a,
Figure kpo00036
]싸이크로헵텐의 제조.
(1) 5-(4-클로로부티릴아미노)-5H-디벤조[a,d]싸이크로 헵텐 5.0g/과 1-(4-플루오로페닐) 피페라진 5.8g 및 요오드화 나트륨 5.0g의 혼합물과 50ml의 디메틸포름아미드를 100℃에서 1.5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켜 10% 탄산칼륨 수용액 100ml를 첨가하고 그 용액을 300ml의 클로로포름으로 3번 추출한다. 추출액을 물과 염화나트륨 수용액으로 계속세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시켜서 클로로포름은 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔상으로 클로로포름-메탄올(100:3)으로 용출시키며 크로그래피하면 얻고자하는 상기 화합물을 5.4g 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 233-235℃이다(클로로포름-에틸아세테이트로부터 재결정).
(2) 상기(1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(2)와 같은 방법으로 처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 염산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 260-253℃(분해)이다(메탄올로부터 재결정).
(3) 상기(1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 처리하되 시트르산 대신에 말레산을 사용하여 얻고자 하는 상기 화합물의 말레산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 164-167℃이다(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정).
(4) 상기(1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 시트르산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 100-105℃이다(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정).
(5) 상기(1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 처리하되 시트르산 대신에 주석산을 사용하여 얻고자 하는 상기 화합물의 주석산염ㆍ수화물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 107-110℃이다(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정).
[실시예 80-128]
다음의 표 6에 열거한 각종 화합물은 대응하는 원료 화합물을 이용하여 실시예 79와 같은 방법으로 반응, 처리하여 얻었다.
[표 6]
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
*)분해
[실시예 129]
11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐] 부티릴아미노]-2-메틸-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀-5,5-디옥사이드의 제조.
11-(4-클로로부티릴아미노)-2-메틸-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀-5,5-디옥사이드 2.0g과 1-(4-플루오로페닐) 피페라진 2.0g 및 요오드화 나트륨 2.0g의 혼합물을 20ml의 디메틸포름아미드와 100℃와 온도에서 1시간 동안 교반시킨다.
반응혼합물을 실온으로 냉각한 다음 10% 탄산 칼륨 수용액이 100ml를 첨가시키고 300ml의 클로로포름으로 3번 추출한다. 추출용액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고 클로로포름을 증류제거한다. 잔류물은 클로로포름-디에틸에테르로 재결정하여 얻고자 하는 상기 화합물 2.1g을 얻었다(m.p.는 163-165℃이다).
[실시예 130]
11-[4-(4-신아밀-1-피페라지닐] 부티릴아미노]-2-메틸-6, 11-디하이드로디벤조[b,e] 티에핀-5,5-디옥사이드의 제조.
얻고자 하는 화합물은 대응하는 원료화합물을 이용하여 실시예 129와 같은 방법으로 처리하여 얻게 되며, 이 생성물을 통상의 방법으로 말레산염으로 변화시켜 얻고자 하는 상기 화합물의 2말레산염ㆍ½수화물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 174-176℃이다(에탄올로부터 재결정).
[실시예 131-141]
다음의 표 7에서 열거한 각종 화합물은 대응하는 원료 화합물을 이용하여 실시예 1-3과 실시예 79-129와 같은 방법으로 처리하여 얻었다.
[표 7]
Figure kpo00041
*) 실시예 136의 화합물의 입체이성체
[실시예 142]
11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀의 제조.
(1) 11-아미노-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀 2.3g과 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐] 부티르산 2.9g 및 디싸이크로헥실카보디이미드 2.3g의 혼합물과 50ml의 염화메틸렌을 상온에서 15시간동안 교반시킨다.
여과로 석출결정을 제거한 다음 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 잔유물은 클로로포름-n-헥산으로부터 재결정하여 얻고자하는 상기 화합물 1.9g을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 194-194.5℃이다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(2)와 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 염산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 234℃이다.(에탄올-물로부터 재결정)
(3) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(3)와 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 말레산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 149-150℃이다.(에탄올로부터 재결정)
(4) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 시트르산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 104-105℃이다.(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정)
[실시예 143]
11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-2-메틸-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀의 제조.
(1) 11-아미노-2-메틸-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀 2.4g과 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐] 부티르산 2.9g 및 디싸이크로헥실카보디이미드 2.3g의 혼합물과 염화메틸렌 50ml를 상온에서 15시간 동안 교반시킨다. 여과로 석출결정을 제거한 다음, 여과액을 감압하여서 농축시킨다. 잔유물은 에틸아세테이트로부터 재결정하여 얻고자 하는 상기 화합물 2.0g을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 205-207℃이다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(2)와 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 염산염ㆍ
Figure kpo00042
수화물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 151-153℃이다.(에탄올-물로부터 재결정)
(3) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 반응처리하되 시트르산 대신에 말레산을 사용하여 얻고자 하는 상기 화합물의 말레산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 90-95℃이다.(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정)
(4) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 2(4)와 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자하는 상기 화합물의 ½푸말산ㆍ½수화물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 197℃(분해)이다.(에탄올-물로부터 재결정)
(5) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 2(5)와 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자하는 상기 화합물의 메탄술폰산염ㆍ¾수화물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 204℃(분해)이다.(에탄올-물로부터 재결정)
(6) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 2(6)과 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 인산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 224℃(분해)이다.(에탄올-물로부터 재결정)
[실시예 144]
5-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-N-메틸-5H-디벤조[a,d]-싸이크로헵텐의 제조
[4-[4-(플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티르산] 1.5g과 디싸이크로헥실 카보디이미드 1.3g 및 클로로포름 20ml의 혼합물을 0℃의 온도에서 1시간동안 교반시킨 다음, 5-메틸아미노-5H-디벤조[a,d]싸이크로헵텐 1.3g을 첨가시킨다.
이 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반시키고 석출 결정을 여과로 제거시킨 다음, 여과액을 감압하여서 농축시킨다.
잔유물은 실리카겔상에서 클로로포름으로 용출시키며 크로마토그래피를 하여 얻고자하는 상기 화합물 1.2g을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 114-116℃이다.(디에틸에테르-n-헥산으로부터 재결정)
[실시예 145-282]
실시예 3-127과 실시예 129-141의 얻고자 하는 화합물은 대응하는 원료물질을 이용하여 실시예 142-144와 같은 방법으로 하여 제조하였다.
[실시예 283]
5-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-5H-디벤조[a,d]-싸이크로헵텐의 제조
(1) 5H-디벤조[a,d]-싸이크로헵텐-5-올 200mg과 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티르아미드 300mg 및 초산 8ml의 혼합물을 70℃의 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 초산은 감압하여서 증류시키면서 제거하고 클로로포름 100ml를 잔유물에 첨가시킨다. 그용액을 10% 탄산칼륨수용액과 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 계속 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키며 클로로포름은 증류제거한다. 잔유물은 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(100:3)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 얻고자하는 상기 화합물을 250mg 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 233-235℃이다.(클로로포름-n-핵산으로부터 재결정)
(2) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(2)와 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 염산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 250-253℃(분해)이다.(메탄올로부터 재결정)
(3) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 반응처리하되, 시트르산 대신에 말레산을 사용하여 얻고자 하는 상기 화합물의 말레산염을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 164-167℃이다.(에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정)
(4) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 반응처리하여 얻고자 하는 상기 화합물의 시트르산을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 100-105℃이다.(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정)
(5) 상기 (1)에서 얻은 유리염기를 실시예 1(4)와 같은 방법으로 반응처리하되, 시트르산 대신에 주석을 사용하여 얻고자하는 상기 화합물의 주석산 수화물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 107-110℃(분해)이다.(에탄올-디에틸에테르로부터 재결정)
[실시예 284-333]
대응하는 원료물질을 이용하여 실시예 283과 같은 방법으로 실시예 80-128과 141의 얻고자하는 화합물을 얻었다.
[실시예 334]
11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀-5-옥사이드-A와 -B(디아스테레오머의 분리)
11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀 3.0g을 50ml의 디옥산에 용해시키고 메타 과요소산나트륨 5g을 함유하는 물 10ml 용액을 첨가시킨다. 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반시킨 다음, 10% 티오황산나트륨수용액과 물 및 포화 염화나트륨용액으로 계속 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거한 후 잔유물을 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(100:3)로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 처음에 용출된 부분으로부터 11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]부티릴아미노]-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀-5-옥사이드-A(이하 입체이성체 A로 칭함) 2.0g을 후에 용출된 부분으로부터 11-[4-[4-(4-플루오로페닐)-1-]피페라지닐]부티릴아미노]-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀-5-옥사이드-B(이하 입체이성체 B라 칭함) 1.1g을 얻었다.
입체이성체 A의 m.p.는 181-182℃이며(메탄올-디에틸에테르로부터 재결정) 입체이성체 B의 옥살산염의 m.p.는 157-160℃이다.(에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정)
[비교예 1]
11-(5-클로로발레릴아미노)-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀의 제조.
11-아미노-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀 8.8g과 5-클로로발레릴 클로라이드 6.0g 및 100ml의 디옥산의 혼합물을 15시간동안 교반시키면서 가열 환류시킨다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한다. 잔유물을 에탄올로부터 재결정하여 얻고자 하는 상기 화합물을 12.5g 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 155-156℃이다.
[비교예 2-35]
다음의 표 8-10에서 열거한 각종 화합물은 대응하는 원료물질을 이용하여 비교예 1과 같은 방법으로 처리하여 얻었다.
[표 8]
Figure kpo00043
*) m/z(M+)(이하 동일하다)
[표 9]
Figure kpo00044
*) m/z(M+)(이하 동일하다)
[표 10]
Figure kpo00045
[비교예 36]
11-(4-클로로부티릴아미노)-2-메틸-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀 5,5-디옥사이드의 제조
11-(4-클로로부티릴아미노)-2-메틸-6, 11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀 5.0g을 100ml의 클로로포름에 용해시켜 m-클로로 과안식향산 12g을 얼음냉동시키면서 첨가시킨다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시키고 10% 수산화나트륨수용액과 물 및 포화 염화나트륨용액으로부터 계속 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다.
클로로포름을 증류제거하고 잔유물은 메탄올로부터 재결정하여 얻고자하는 상기 화합물 5.1g을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 203-204℃이다.
[비교예 37]
11-(4-클로로부티릴아미노)-6, 11-디하이드로디벤조 b,e 티에핀-5,5-디옥사이드의 제조
대응하는 원료물질을 이용하여 비교예 36과 같은 방법으로 얻고자하는 상기 화합물을 얻었다. 이 화합물의 m.p.는 215-227℃이다. (메탄올로부터 재결정)
[실시예 335]
정제의 제조
Figure kpo00046
통상의 방법으로 상기 각 성분을 혼합하고 미세한 입자로 만들어 압축성형에서 1정당 150mg인 정제를 1000개 조제한다. 다음에 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈와 텔크, 산화티탄 및 소비탄모노올레이트를 이용하여 통상의 방법으로 코우팅시켜 필름으로 코우팅된 1000개의 정제를 얻었다.
[실시예 336]
캡슐제의 제조
Figure kpo00047
통상의 방법으로 상기 각 성분을 혼합하고 미세한 입자로 만들어 1000개의 캡슐에 채워넣어 1개의 100mg인 캡슐제를 조제하였다.
[실시예 337]
세립제(細粒劑)의 제조
Figure kpo00048
통상의 방법으로 상기 각 성분을 혼합하고 미세한 입자로 만든 다음, 미립상은 디메틸아미노에틸 아크릴 레이트-메타아크릴레이트 공중합체와 마크로골, 산화티탄, 탤크 및 스테아린산 마그네슘을 이용하여 코우팅시켜 미세한 정제를 얻었다.
상기 구조식(I)의 화합물과 그의 생리적으로 허용가능한 염류는 칼슘길항제로서 사람을 포함한 포유동물에서 고혈압증세 및 빈혈성 심질환을 예방하고 치료하는데에 유용하게 사용되는 것이다.

Claims (4)

  1. 다음 구조식(II)로 표시되는 화합물과 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 반응시켜서 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 삼환(Tricyclic) 또는 사환성(Tetracyclic) 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염류를 제조하는 방법.
    Figure kpo00049
    이때 A는 C1-10알킬렌기, Y-Z는
    Figure kpo00050
    , -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는
    Figure kpo00051
    , R1은 같거나 다른 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기나 시아노기, R2는 같거나 수소원자, 할로겐원자, C56알킬기, C1-6알킬티오기나 시아노기, R3은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기, R4는 페닐기, 알킬부분이 경우에 따라 하나의 수산기로 치환될 수도 있는 페닐-C1-10알킬기, 페닐-C3-5알케닐기, 디페닐메틸기, 나프틸기, 티아조릴기, 경우에 따라 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수도 있는 피리딜기, 경우에 따라 C1-6알킬기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 퀴노릴기, 벤조일-C1-5알킬기, 벤조일기, 푸로일기, 테노일기, 페닐옥시카보닐기, 페닐옥시설포닐기 또는 페닐설포닐기이고, a는 2 또는 3의 정수, b와 c는 각각 1 또는 2의 정수, d는 0-2의 정수를 의미한다. 단, 상기 페닐기, 페닐부분 또는 나프틸기는 경우에 따라 1∼2개의 할로겐원자, 수산기, 니트로기, C1-6알킬기, 트리플로우로메틸기, C1-6알콕시기로 치환될 수도 있으며, 2개의 치환기가 존재하는 경우에는 2개가 서로 같을 수도 있고 다를수도 있다.
    Figure kpo00052
    이때, A와 Y-Z,R1,R2,R3,b 및 c는 상기 구조식(Ⅰ)경우와 같고, X는 알코올의 반응성 에스테르잔기를 의미한다.
    Figure kpo00053
    이때 R4와 a는 상기 구조식(I)의 경우와 같다.
  2. 다음 구조식(IV)로 표시되는 화합물과 다음 구조식(VI)로 표시되는 화합물을 반응시켜서 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 삼환 또는 사환성 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염류를 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    이때 A는 C1-10알킬렌기, Y-Z는
    Figure kpo00055
    , -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는
    Figure kpo00056
    , R1은 같거나 다른 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기나 시아노기, R2는 같거나 다른 수소원자, 할로겐원자, C1-6알콕시기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기나 시아노기, R3은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기, R4는 페닐기, 알킬부분이 경우에 따라 하나의 수산기로 치환될 수도 있는 페닐-C1-10알킬기, 페닐-C3-5알케닐기, 디페닐메틸기, 나프틸기, 티아조릴기, 경우에 따라 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수도 있는 피리딜기, 경우에 따라 C1-6알킬기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 퀴노릴기, 벤조일-C1-5알킬기, 벤조일기, 푸로일기, 테노일기, 페닐옥시카보닐기, 페닐옥시설포닐기 또는 페닐설포닐기이고, a는 2 또는 3의 정수, b와 c는 각각 1 또는 2의 정수, d는 0-2의 정수를 의미한다. 단, 상기 페닐기, 페닐부분 또는 나프틸기는 경우에 따라 1∼2개의 할로겐원자, 수산기, 니트로기, C1-6알킬기, 트리플로우로메틸기, C1-6알콕시기로 치환될 수도 있으며, 2개의 치환기가 존재하는 경우에는 2개가 서로 같을 수도 있고 다를수도 있다.
    Figure kpo00057
    이때, Y-Z와 R1, R2, R3, b 및 c는 상기 구조식(I)의 경우와 같다.
    Figure kpo00058
    이때, A와 R4및 a는 상기 구조식(I)의 경우와 같다.
  3. 다음 구조식(VII)로 표시되는 화합물과 다음 구조식(VIII)으로 표시되는 화합물을 반응시켜서 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 삼환 또는 사환성화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염류를 제조하는 방법.
    Figure kpo00059
    이때 A는 C1-10알킬렌기, Y-Z는 -CH=CH-, R1은 같거나 다른 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기나 시아노기, R2는 같거나 다른 수소원자, 할로겐원자, C1-6알콕시기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기나 시아노기, R3은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기, R4는 페닐기, 알킬부분이 경우에 따라 하나의 수산기로 치환될 수도 있는 페닐-C1-10알킬기, 페닐-C3-5알케닐기, 디페닐메틸기, 나프틸기, 티아조릴기, 경우에 따라 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수도 있는 피리딜기, 경우에 따라 C1-6알킬기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 퀴노릴기, 벤조일-C1-5알킬기, 벤조일기, 푸로일기, 테노일기, 페닐옥시카보닐기, 페닐옥시설포닐기 또는 페닐설포닐기이고, a는 2 또는 3의 정수, b와 c는 각각 1 또는 2의 정수를 의미한다. 단, 상기 페닐기, 페닐부분 또는 나프틸기는 경우에 따라 1∼2개의 할로겐원자, 수산기, 니트로기, C1-6알킬기, 트리플로우로메틸기, C1-6알콕시기로 치환될 수도 있으며, 2개의 치환기가 존재하는 경우에는 2개가 서로 같을 수도 있고 다를수도 있다.
    Figure kpo00060
    이때, R1과 R2, b 및 c는 상기 구조식(I)의 경우와 같다.
    Figure kpo00061
    이때, A와 R3, R4및 a는 상기 구조식(I)의 경우와 같다.
  4. 다음 구조식(I')로 표시되는 화합물을 산화시켜서 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 삼환 또는 사환성 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염류를 제조하는 방법.
    Figure kpo00062
    이때 A는 C1-10알킬렌기, Y-Z는
    Figure kpo00063
    , R1은 같거나 다른 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기나 시아노기, R3은 수소원자, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기, R4는 페닐기, 알킬부분이 경우에 따라 하나의 수산기로 치환될 수도 있는 페닐-C1-10알킬기, 페닐-C3-5알케닐기, 디페닐메틸기, 나프틸기, 티아조릴기, 경우에 따라 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수도 있는 피리딜기, 경우에 따라 C1-6알킬기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 퀴노릴기, 벤조일-C1-5알킬기, 벤조일기, 푸로일기, 테노일기, 페닐옥시카보닐기, 페닐옥시설포닐기 또는 페닐설포닐기이고, a는 2 또는 3의 정수, b와 c는 각각 1 또는 2의 정수를 의미한다. 단, 상기 페닐기, 페닐부분 또는 나프틸기는 경우에 따라 1∼2개의 할로겐원자, 수산기, 니트로기, C1-6알킬기, 트리플로우로메틸기, C1-6알콕시기로 치환될 수도 있으며, 2개의 치환기가 존재하는 경우에는 2개가 서로 같을 수도 있고 다를수도 있다.
    Figure kpo00064
    이때, A와 R1, R2, R3, R4및 a, b 및 c는 상기 구조식(I)의 경우와 같다.
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