JP2904926B2 - 血中脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物 - Google Patents
血中脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な血中脂質低下性化合物、それらの製
造方法およびそれらの製造のための新規中間体、それら
を含有する薬学的組成物、並びに医薬、特にアテローム
硬化（atherosclerosis）の様な高血中脂質症の予防お
よび治療におけるそれらの使用に関する。
造方法およびそれらの製造のための新規中間体、それら
を含有する薬学的組成物、並びに医薬、特にアテローム
硬化（atherosclerosis）の様な高血中脂質症の予防お
よび治療におけるそれらの使用に関する。
血中脂質低下状態は、しばしば低密度リポ蛋白（LD
L）コレステロールおよび超低密度リポ蛋白（VLDL）コ
レステロールの血漿濃度上昇を伴う。そのような濃度
は、腸管からの胆汁酸の吸収を減少させることにより下
げることができる。これを達成するための一つの方法
は、末端回腸における胆汁酸活性吸収計を阻害すること
である。そのような阻害は、肝臓によるコレステロール
の胆汁酸への変換を促進し、その結果上昇するコレステ
ロールに対する要求により、血漿または血清からのLDL
およびVLDLコレステロールのクリアランス速度が対応し
て上昇する。
L）コレステロールおよび超低密度リポ蛋白（VLDL）コ
レステロールの血漿濃度上昇を伴う。そのような濃度
は、腸管からの胆汁酸の吸収を減少させることにより下
げることができる。これを達成するための一つの方法
は、末端回腸における胆汁酸活性吸収計を阻害すること
である。そのような阻害は、肝臓によるコレステロール
の胆汁酸への変換を促進し、その結果上昇するコレステ
ロールに対する要求により、血漿または血清からのLDL
およびVLDLコレステロールのクリアランス速度が対応し
て上昇する。
ここに、血漿または血清のLDLおよびVLDLコレステロ
ール濃度を低下させ、その結果、血中脂質低下剤として
特に有用な新規複素関化合物類が向い出された。血漿中
のコレステロールおよびコレステロールエステル濃度を
減少させることにより、本発明の化合物は、アテローム
硬化性の病変の増進を遅らせ、冠動脈性心臓疾患関連の
イベント（event）の発生を低下させる。後者は、血漿
あるいは血清中のコレステロールおよびコレステロール
エステル濃度の上昇にともなった心臓イベントと定義さ
れている。
ール濃度を低下させ、その結果、血中脂質低下剤として
特に有用な新規複素関化合物類が向い出された。血漿中
のコレステロールおよびコレステロールエステル濃度を
減少させることにより、本発明の化合物は、アテローム
硬化性の病変の増進を遅らせ、冠動脈性心臓疾患関連の
イベント（event）の発生を低下させる。後者は、血漿
あるいは血清中のコレステロールおよびコレステロール
エステル濃度の上昇にともなった心臓イベントと定義さ
れている。
本明細書において、高脂血状態とは、血漿あるいは血
清中の総コレステロール濃度（LDL＋VLDL）が、240mg/d
L（6.21mmol/L）を超えるいずれもの状態と定義する
（J.Amer.Med.Assn.256,20.2869−2858（1986））。
清中の総コレステロール濃度（LDL＋VLDL）が、240mg/d
L（6.21mmol/L）を超えるいずれもの状態と定義する
（J.Amer.Med.Assn.256,20.2869−2858（1986））。
米国特許第3,362,962号は、筋肉弛緩および鎮痙活性
を有する本発明の範囲外のベンゾチアゼピン類を記載し
ているが、この特許明細書には、そこに記載されている
化合物が血中脂質低下剤として有用であり得るという開
示はない。
を有する本発明の範囲外のベンゾチアゼピン類を記載し
ているが、この特許明細書には、そこに記載されている
化合物が血中脂質低下剤として有用であり得るという開
示はない。
本発明によれば、式（Ｉ） （ここで、１は、０から４の整数； ｍは、０から５の整数； ｎは、０から２の整数； ＲおよびＲ′は、ハロゲン、ニトロ、フェニルアルコキ
シ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ
（CH2）pSO3R″（ｐは、１から４の整数、Ｒ″は、水素
またはＣ１〜６アルキル）から独立して選ばれる原子ま
たは基であって、上記フェニルアルコキシ、アルコキシ
およびアルキル基は、場合によって１またはそれ以上の
ハロゲン原子で置換されてもよい； R4はＣ１〜６の直鎖、すなわち枝分かれしていないア
ルキル基；および R5は、Ｃ２〜６の直鎖、すなわち枝分かれしていない
アルキル基）によって表わされる化合物およびその塩、
溶媒和物および生理学的機能性誘導体を提供する。
シ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ
（CH2）pSO3R″（ｐは、１から４の整数、Ｒ″は、水素
またはＣ１〜６アルキル）から独立して選ばれる原子ま
たは基であって、上記フェニルアルコキシ、アルコキシ
およびアルキル基は、場合によって１またはそれ以上の
ハロゲン原子で置換されてもよい； R4はＣ１〜６の直鎖、すなわち枝分かれしていないア
ルキル基；および R5は、Ｃ２〜６の直鎖、すなわち枝分かれしていない
アルキル基）によって表わされる化合物およびその塩、
溶媒和物および生理学的機能性誘導体を提供する。
薬学的に許容され得る塩は、それらが親、すなわち基
礎の化合物に比べて水溶性が高いため、医薬への適用に
特に適している。そのような塩は、薬学的に許容され得
るアニオンまたはカチオンを明らかに有しなければなら
ない。本発明の化合物の好ましい薬学的に許容され得る
酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、
硝酸、スルホン酸および硫酸の様な無機酸および酢酸、
ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコン酸グリコール酸、イソチオ
ン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘
導されたものを含む。塩化物塩は、医薬目的に特に好ま
しい。好ましい薬学的に許容され得る塩基塩には、アン
モニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩の様なアル
カリ金属塩およびマグネシウム塩およびカルシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩が含まれる。
礎の化合物に比べて水溶性が高いため、医薬への適用に
特に適している。そのような塩は、薬学的に許容され得
るアニオンまたはカチオンを明らかに有しなければなら
ない。本発明の化合物の好ましい薬学的に許容され得る
酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、
硝酸、スルホン酸および硫酸の様な無機酸および酢酸、
ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコン酸グリコール酸、イソチオ
ン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘
導されたものを含む。塩化物塩は、医薬目的に特に好ま
しい。好ましい薬学的に許容され得る塩基塩には、アン
モニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩の様なアル
カリ金属塩およびマグネシウム塩およびカルシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩が含まれる。
薬学的に許容され得ないアニオンを有する塩は、薬学
的に許容され得る塩の製造または精製のための有用な中
間体としておよび／または例えばイン・ビトロの様な非
治療的適用における使用において本発明の範囲に含まれ
る。
的に許容され得る塩の製造または精製のための有用な中
間体としておよび／または例えばイン・ビトロの様な非
治療的適用における使用において本発明の範囲に含まれ
る。
ここで用いられる「生理学的機能性誘導体」の用語
は、ここでは例えばエステルのような本発明の化合物の
いずれもの生理学的に許容され得る誘導体であって、例
えば人間のような哺乳類に投与すると、（直接的または
間接的に）本発明の化合物またはその活性な代謝物を提
供することができるものを指す。
は、ここでは例えばエステルのような本発明の化合物の
いずれもの生理学的に許容され得る誘導体であって、例
えば人間のような哺乳類に投与すると、（直接的または
間接的に）本発明の化合物またはその活性な代謝物を提
供することができるものを指す。
本発明のさらなる側面は、本発明の化合物のプロドラ
ッグである。そのようなプロドラッグは、イン・ビボに
おいて本発明の化合物を与えることができる。これらの
プロドラッグは、そのもの自体は活性でも活性でなくて
もよい。
ッグである。そのようなプロドラッグは、イン・ビボに
おいて本発明の化合物を与えることができる。これらの
プロドラッグは、そのもの自体は活性でも活性でなくて
もよい。
本発明の化合物は、例えば非晶形や結晶形の様な異な
った多形で存在することもできる。本発明の化合物のす
べての多形は、本発明およびそのさらなる側面の範囲内
である。
った多形で存在することもできる。本発明の化合物のす
べての多形は、本発明およびそのさらなる側面の範囲内
である。
ここで用いられる「アルキル」の用語は、特に断りが
ない限り、１価の直鎖また分岐鎖の基をいう。同様に、
「アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して親分子基に
結合する１価の直鎖また分岐鎖の基をいう。「フェニル
アルコキシ」の用語は、それ自体は酸素原子を介して親
分子基に結合する２価のＣ１〜６アルキレン基に結合し
た、１価のフェニル基をいう。
ない限り、１価の直鎖また分岐鎖の基をいう。同様に、
「アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して親分子基に
結合する１価の直鎖また分岐鎖の基をいう。「フェニル
アルコキシ」の用語は、それ自体は酸素原子を介して親
分子基に結合する２価のＣ１〜６アルキレン基に結合し
た、１価のフェニル基をいう。
式（Ｉ）の化合物は、炭素中心−Ｃ（R4）（R5）−お
よび−CHPh（Ｒ′）ｍ−（ここでPhは、フェニル基）の
一方または両方がキラルである形態で存在できる。本発
明の範囲には、おのおの存在しうる光学異性体が実質的
に単独（すなわち、他のいずれもの光学異性体を５％未
満ともなう）でも含まれるし、またラセミ混合物を含
む、１またはそれ以上のいずれもの性質の光学異性体の
混合物も含まれる。
よび−CHPh（Ｒ′）ｍ−（ここでPhは、フェニル基）の
一方または両方がキラルである形態で存在できる。本発
明の範囲には、おのおの存在しうる光学異性体が実質的
に単独（すなわち、他のいずれもの光学異性体を５％未
満ともなう）でも含まれるし、またラセミ混合物を含
む、１またはそれ以上のいずれもの性質の光学異性体の
混合物も含まれる。
本明細書では、先に述べた炭素中心の絶対キラリテイ
ーは、初めに−Ｃ（R4）（R5）−、次に−CHPh（Ｒ′）
ｍ−の順序で示されている。例えば、“（RS）−”の接
頭辞は、−Ｃ（R4）（R5）−における（Ｒ）配置および
−CHPh（Ｒ′）ｍ−における（Ｓ）配置を表わし、
“（RS,SR）”の接頭辞は、一方が、−Ｃ（R4）（R5）
−において（Ｒ）配置および−CHPh（Ｒ′）ｍ−におい
て（Ｓ）配置そして他方が−Ｃ（R4）（R5）−において
（Ｓ）配置および−CHPh（Ｒ′）ｍ−において（Ｒ）配
置である２の異性体の混合物を意味する。その他の置換
は、当業者にとって明らかであろう。
ーは、初めに−Ｃ（R4）（R5）−、次に−CHPh（Ｒ′）
ｍ−の順序で示されている。例えば、“（RS）−”の接
頭辞は、−Ｃ（R4）（R5）−における（Ｒ）配置および
−CHPh（Ｒ′）ｍ−における（Ｓ）配置を表わし、
“（RS,SR）”の接頭辞は、一方が、−Ｃ（R4）（R5）
−において（Ｒ）配置および−CHPh（Ｒ′）ｍ−におい
て（Ｓ）配置そして他方が−Ｃ（R4）（R5）−において
（Ｓ）配置および−CHPh（Ｒ′）ｍ−において（Ｒ）配
置である２の異性体の混合物を意味する。その他の置換
は、当業者にとって明らかであろう。
−Ｃ（R4）（R5）−および−CHPh（Ｒ′）ｍ−におけ
る絶対立体化学が決定されていない場合は、本発明の化
合物は、R4/R5置換基およびH/Ph（Ｒ′）ｍ置換基の相
対位置によって定義される。したがって、R4とR5置換基
のうち、より量高のほう、すなわち質量のより大きい置
換基と、Ph（Ｒ′）ｍ置換基の両方がチアゼピン環の同
じ側に位置する化合物をここでは「シス」と呼び、それ
らが環の反対側に位置する化合物を「トランス」と呼
ぶ。本発明の「シス」および「トランス」化合物の両方
が、偏光面が、試料化合物を通り抜けるときの偏光面の
回転方向によって、それぞれ「（＋）−」または
「（−）−」と表示される２つの鏡像異性体形で存在で
きることは当業者にとって明らかであろう。それぞれの
鏡像異性体が分割されていない本発明のシスまたはトラ
ンス化合物は、ここでは「（＋−）−」の接頭辞を用い
て示される。
る絶対立体化学が決定されていない場合は、本発明の化
合物は、R4/R5置換基およびH/Ph（Ｒ′）ｍ置換基の相
対位置によって定義される。したがって、R4とR5置換基
のうち、より量高のほう、すなわち質量のより大きい置
換基と、Ph（Ｒ′）ｍ置換基の両方がチアゼピン環の同
じ側に位置する化合物をここでは「シス」と呼び、それ
らが環の反対側に位置する化合物を「トランス」と呼
ぶ。本発明の「シス」および「トランス」化合物の両方
が、偏光面が、試料化合物を通り抜けるときの偏光面の
回転方向によって、それぞれ「（＋）−」または
「（−）−」と表示される２つの鏡像異性体形で存在で
きることは当業者にとって明らかであろう。それぞれの
鏡像異性体が分割されていない本発明のシスまたはトラ
ンス化合物は、ここでは「（＋−）−」の接頭辞を用い
て示される。
特に望ましい血中脂質低下特性を有する式（Ｉ）の好
ましい化合物は、 ｎが2; R4がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル；お
よび／または R5がエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル を表わすものを含む。
ましい化合物は、 ｎが2; R4がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル；お
よび／または R5がエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル を表わすものを含む。
これらの中で、（RR）−、（SS）−および（RR,SS）
−トランス化合物が特に好ましい。
−トランス化合物が特に好ましい。
優れた血中脂質低下特性を有する式（Ｉ）の化合物
は、トランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1
−ジオキサイドの両（RR）−および（RR,SS）−体、す
なわち、それぞれ（−）−（RR）−３−ブチル−３−エ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベ
ンゾチアゼピン1,1−ジオキサイドおよび（＋−）−ト
ランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオ
キサイドである。前者は特に好ましく、従って以下に示
す： 本発明のさらなる側面によれば、以下のものも提供さ
れる。
は、トランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1
−ジオキサイドの両（RR）−および（RR,SS）−体、す
なわち、それぞれ（−）−（RR）−３−ブチル−３−エ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベ
ンゾチアゼピン1,1−ジオキサイドおよび（＋−）−ト
ランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオ
キサイドである。前者は特に好ましく、従って以下に示
す： 本発明のさらなる側面によれば、以下のものも提供さ
れる。
（ａ）例えばアテローム硬化症の様な、高脂血症の様
に、特に胆汁酸の吸収阻害剤が必要とされる臨床状態の
予防および治療における治療剤として用いる、式（Ｉ）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物
および生理学的機能性誘導体； （ｂ）式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬学的に
許容され得る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導
体のうちの１、少なくとも１の薬学的に許容され得る担
体および場合によっては、１またはそれ以上の他の生理
学的に活性な薬剤を含む薬学的組成物； （ｃ）例えばアテローム硬化症の様な高脂血症の様に、
胆汁酸の吸収阻害剤が必要とおされる臨床状態の予防ま
たは治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしく
は生理学的機能性誘導体の使用； （ｄ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、哺乳
類に対して胆汁酸吸収を阻害するのに有効な量投与する
ことを含む人間など哺乳類の腸管からの胆汁酸の吸収を
阻害する方法； （ｅ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、哺乳
類に対してコレステロールを減少させるのに有効な量投
与することを含む、人間など哺乳類の血漿あるいは血清
のLDLおよびVLDLコレステロール濃度を低下させる方
法； （ｆ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、哺乳
類に対してコレステロールおよびコレステロールエステ
ルを減少させるのに有効な量投与することを含む、人間
など哺乳類の血漿あるいは血清中のコレステロールおよ
びコレステロールエステル濃度を低下させる方法； （ｇ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、哺乳
類に対して胆汁酸の便中の排出を上昇させるのに有効な
量投与することを含む、人間など哺乳類の胆汁酸の便中
への排出を上昇させる方法； （ｈ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学液機能性誘導体を、哺乳
類に対して治療的に有効な量投与することを含む、例え
ば人間など哺乳類のアテローム硬化症の様な、高脂血症
の様に、胆汁酸の吸収阻害剤が必要とされる臨床状態の
予防または治療のための方法； （ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、冠動
脈性心臓疾患関連イベントの減少に有効な量投与するこ
とを含む、人間など哺乳類の冠動脈心臓疾患関連イベン
トの発生を減少させる方法； （ｊ）式（Ｉ）の化合物を、コレステロールを低下させ
るのに有効な量投与することを含む、人間など哺乳類血
漿あるいは血清中のコレスエロール濃度を低下させる方
法； （ｋ）式（Ｉ）の化合物（ここで定義されているその
塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を含む）を合
成する方法；および （ｌ）式（Ｉ）の化合物の製造において中間体として用
いる式（II）の化合物。
に、特に胆汁酸の吸収阻害剤が必要とされる臨床状態の
予防および治療における治療剤として用いる、式（Ｉ）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物
および生理学的機能性誘導体； （ｂ）式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬学的に
許容され得る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導
体のうちの１、少なくとも１の薬学的に許容され得る担
体および場合によっては、１またはそれ以上の他の生理
学的に活性な薬剤を含む薬学的組成物； （ｃ）例えばアテローム硬化症の様な高脂血症の様に、
胆汁酸の吸収阻害剤が必要とおされる臨床状態の予防ま
たは治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしく
は生理学的機能性誘導体の使用； （ｄ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、哺乳
類に対して胆汁酸吸収を阻害するのに有効な量投与する
ことを含む人間など哺乳類の腸管からの胆汁酸の吸収を
阻害する方法； （ｅ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、哺乳
類に対してコレステロールを減少させるのに有効な量投
与することを含む、人間など哺乳類の血漿あるいは血清
のLDLおよびVLDLコレステロール濃度を低下させる方
法； （ｆ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、哺乳
類に対してコレステロールおよびコレステロールエステ
ルを減少させるのに有効な量投与することを含む、人間
など哺乳類の血漿あるいは血清中のコレステロールおよ
びコレステロールエステル濃度を低下させる方法； （ｇ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、哺乳
類に対して胆汁酸の便中の排出を上昇させるのに有効な
量投与することを含む、人間など哺乳類の胆汁酸の便中
への排出を上昇させる方法； （ｈ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学液機能性誘導体を、哺乳
類に対して治療的に有効な量投与することを含む、例え
ば人間など哺乳類のアテローム硬化症の様な、高脂血症
の様に、胆汁酸の吸収阻害剤が必要とされる臨床状態の
予防または治療のための方法； （ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体を、冠動
脈性心臓疾患関連イベントの減少に有効な量投与するこ
とを含む、人間など哺乳類の冠動脈心臓疾患関連イベン
トの発生を減少させる方法； （ｊ）式（Ｉ）の化合物を、コレステロールを低下させ
るのに有効な量投与することを含む、人間など哺乳類血
漿あるいは血清中のコレスエロール濃度を低下させる方
法； （ｋ）式（Ｉ）の化合物（ここで定義されているその
塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を含む）を合
成する方法；および （ｌ）式（Ｉ）の化合物の製造において中間体として用
いる式（II）の化合物。
以下、「式（Ｉ）の化合物」と言及するものはすべ
て、上記の式（Ｉ）の化合物ならびにここで定義された
それらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を指
す。
て、上記の式（Ｉ）の化合物ならびにここで定義された
それらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を指
す。
所望の生物学的効果を得るために要求される式（Ｉ）
の化合物の量は、例えば選択された特定の化合物、意図
する用途、投与方法および被投与者の臨床的症状など多
くのファクターに当然依存する。一般に、１日の投与量
は、１日体重1kgあたり0.3mgから100mg（一般的に3mgか
ら50mg）の範囲で、例えば３−10mg/kg/日である。静脈
投与量は、例えば0.3mgから1.0mg/kgの範囲で、これ
は、慣用的には１分、1kg当たり10ngから100ngの輪液投
与となる。この目的に適した輪液は、例えば1ml当たり
0.1ngから10mg、一般的に1ngから10mgを含有することが
できる。単位投与量は、例えば1mgから10gの活性化合物
を含有することができる。したがって、注射用アンプル
は、例えば1mgから100mgを、また例えば錠剤またはカプ
セルのような経口投与に可能な単位投与処方では、例え
ば1.0から1000mg、一般的に10から600mgを含有すること
ができる。薬学的に許容され得る塩の場合は、上に示し
た重量は、その塩から誘導されたベンゾチアゼピンイオ
ンの重量を指す。
の化合物の量は、例えば選択された特定の化合物、意図
する用途、投与方法および被投与者の臨床的症状など多
くのファクターに当然依存する。一般に、１日の投与量
は、１日体重1kgあたり0.3mgから100mg（一般的に3mgか
ら50mg）の範囲で、例えば３−10mg/kg/日である。静脈
投与量は、例えば0.3mgから1.0mg/kgの範囲で、これ
は、慣用的には１分、1kg当たり10ngから100ngの輪液投
与となる。この目的に適した輪液は、例えば1ml当たり
0.1ngから10mg、一般的に1ngから10mgを含有することが
できる。単位投与量は、例えば1mgから10gの活性化合物
を含有することができる。したがって、注射用アンプル
は、例えば1mgから100mgを、また例えば錠剤またはカプ
セルのような経口投与に可能な単位投与処方では、例え
ば1.0から1000mg、一般的に10から600mgを含有すること
ができる。薬学的に許容され得る塩の場合は、上に示し
た重量は、その塩から誘導されたベンゾチアゼピンイオ
ンの重量を指す。
上述の症状の予防または治療に対しては、式（Ｉ）の
化合物は、その化合物単独で用いることができるが、こ
れらの化合物は、許容され得る担体とともに薬学的組成
物の形態で提供されることが好ましい。担体は、当然、
組成物の他の成分と相容（適合）するという意味におい
て許容され得るものでなければならず、また被投与者に
とって有害であってはならない。担体は、固体あるいは
液体あるいはその両方であることができ、例えば錠剤の
ように単位投与組成物として本発明の化合物と共に処方
されることが好ましい。この単位投与組成物は、活性化
合物を0.05重量％から95重量％含有することができる。
式（Ｉ）の別の化合物を含み、他の薬学的に活性な物質
が存在することもできる。本発明の薬学的組成物は、実
質的に成分を混合することよりなる、薬学において周知
のいずれもの技術によって調整することができる。
化合物は、その化合物単独で用いることができるが、こ
れらの化合物は、許容され得る担体とともに薬学的組成
物の形態で提供されることが好ましい。担体は、当然、
組成物の他の成分と相容（適合）するという意味におい
て許容され得るものでなければならず、また被投与者に
とって有害であってはならない。担体は、固体あるいは
液体あるいはその両方であることができ、例えば錠剤の
ように単位投与組成物として本発明の化合物と共に処方
されることが好ましい。この単位投与組成物は、活性化
合物を0.05重量％から95重量％含有することができる。
式（Ｉ）の別の化合物を含み、他の薬学的に活性な物質
が存在することもできる。本発明の薬学的組成物は、実
質的に成分を混合することよりなる、薬学において周知
のいずれもの技術によって調整することができる。
本発明に従った薬学的組成物は、経口投与、直腸投
与、局所投与、頬投与（例、舌下投与）および非経口投
与（例、皮下投与。筋中投与、皮内投与または静脈投
与）に適するものを含むが、これらいかなる場合におい
ても最も適した経路は、治療される症状の性質と重度お
よび用いられる特定の式（Ｉ）の化合物の性質に依存す
る。エンテリックコートされた（entric−coated）製剤
およびエンテリックコートされた除放剤もまた本発明の
範囲内に含まれる。適したエンテリックコート剤は、フ
タル酸セルロースアセテート、フタル酸ポリビニルアセ
テート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステル
のアニオン性ポリマーを含む。
与、局所投与、頬投与（例、舌下投与）および非経口投
与（例、皮下投与。筋中投与、皮内投与または静脈投
与）に適するものを含むが、これらいかなる場合におい
ても最も適した経路は、治療される症状の性質と重度お
よび用いられる特定の式（Ｉ）の化合物の性質に依存す
る。エンテリックコートされた（entric−coated）製剤
およびエンテリックコートされた除放剤もまた本発明の
範囲内に含まれる。適したエンテリックコート剤は、フ
タル酸セルロースアセテート、フタル酸ポリビニルアセ
テート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステル
のアニオン性ポリマーを含む。
経口投与に適した薬学的組成物は、粉末あるいは顆粒
として、水または非水の液体の溶液あるいは懸濁液とし
てあるいは水中油型または油中水型エマルジョンとし
て、式（Ｉ）の化合物をそれぞれ所定の量含有するカプ
セル、カッシェ、ロゼンジまたは錠剤の様な分離した単
位で提供することができる。既述のように、そのような
組成物は、活性化化合物および（１またはそれ以上の付
属成分を構成することができる）担体を合体させる工程
を含む薬学上適するいかなる方法によっても合成するこ
とができる。組成物は一般に、活性化合物を液体あるい
は細かく砕かれた固体の担体と、あるいはその両者と均
一にそして密接に混合し、続いてもし必要ならば生成物
を成形して調整される。例えば錠剤は、化合物の粉末あ
るいは顆粒を、必要に応じて１あるいはそれ以上の付属
成分とともに圧縮あるいは成形することにより製造する
ことができる。圧縮錠剤は、適当な装置の中で粉末ある
いは顆粒のような自由流動の形態にある化合物を、場合
に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／また表
面活性剤／懸濁剤とともに圧縮することにより製造する
ことができる。成形錠剤は、適当な装置の中で、内部液
体希釈剤で湿らせた粉末化合物を成形することにより製
造することができる。
として、水または非水の液体の溶液あるいは懸濁液とし
てあるいは水中油型または油中水型エマルジョンとし
て、式（Ｉ）の化合物をそれぞれ所定の量含有するカプ
セル、カッシェ、ロゼンジまたは錠剤の様な分離した単
位で提供することができる。既述のように、そのような
組成物は、活性化化合物および（１またはそれ以上の付
属成分を構成することができる）担体を合体させる工程
を含む薬学上適するいかなる方法によっても合成するこ
とができる。組成物は一般に、活性化合物を液体あるい
は細かく砕かれた固体の担体と、あるいはその両者と均
一にそして密接に混合し、続いてもし必要ならば生成物
を成形して調整される。例えば錠剤は、化合物の粉末あ
るいは顆粒を、必要に応じて１あるいはそれ以上の付属
成分とともに圧縮あるいは成形することにより製造する
ことができる。圧縮錠剤は、適当な装置の中で粉末ある
いは顆粒のような自由流動の形態にある化合物を、場合
に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／また表
面活性剤／懸濁剤とともに圧縮することにより製造する
ことができる。成形錠剤は、適当な装置の中で、内部液
体希釈剤で湿らせた粉末化合物を成形することにより製
造することができる。
頬投与（舌下投与）に適した薬学的組成物は、通常シ
ョ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント（tragacan
th）の風味付けされた基剤中に、式（Ｉ）の化合物を含
むロゼンジおよびゼラチンおよびグリセリンまたはショ
糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中に式（Ｉ）
の化合物を含む香錠を含む。
ョ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント（tragacan
th）の風味付けされた基剤中に、式（Ｉ）の化合物を含
むロゼンジおよびゼラチンおよびグリセリンまたはショ
糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中に式（Ｉ）
の化合物を含む香錠を含む。
非経口投与に適した薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合
物の、好ましくは治療対象の血液と等張の滅菌水溶製剤
を慣用的に含む。これらの製剤は、好ましくは静脈投与
されるが、投与は、皮下、筋肉中あるいは皮内注射によ
っても効果を達成することができる。そのような製剤
は、通常水と化合物とを混合し、生成する溶液を滅菌
し、血液と等張にすることにより製造することができ
る。本発明に従った注射可能な組成物は、活性化合物を
0.1から5w/w％含有することができる。
物の、好ましくは治療対象の血液と等張の滅菌水溶製剤
を慣用的に含む。これらの製剤は、好ましくは静脈投与
されるが、投与は、皮下、筋肉中あるいは皮内注射によ
っても効果を達成することができる。そのような製剤
は、通常水と化合物とを混合し、生成する溶液を滅菌
し、血液と等張にすることにより製造することができ
る。本発明に従った注射可能な組成物は、活性化合物を
0.1から5w/w％含有することができる。
直腸投与に適した薬学的組成物、好ましくは、単位投
与量の坐薬として提供される。これらは、式（Ｉ）の化
合物を１あるいはそれ以上の、例えばココアバターの様
な通常の固体担体、と混合した後生成する混合物を成形
することにより調製することができる。
与量の坐薬として提供される。これらは、式（Ｉ）の化
合物を１あるいはそれ以上の、例えばココアバターの様
な通常の固体担体、と混合した後生成する混合物を成形
することにより調製することができる。
皮膚への局所投与に適した薬学的組成物は、好ましく
は軟膏、クリーム、ローション、パスタ、ジェル、スプ
レイ、エアーゾールまたは油の形態をとる。用いること
のできる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリ
コール、アルコールおよびこれらの２またはそれ以上の
組み合わせを含む。活性化合物は、一般に組成物の0.1
から15％（w/w）、例えば、0.5から２％の濃度で提供さ
れる。
は軟膏、クリーム、ローション、パスタ、ジェル、スプ
レイ、エアーゾールまたは油の形態をとる。用いること
のできる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリ
コール、アルコールおよびこれらの２またはそれ以上の
組み合わせを含む。活性化合物は、一般に組成物の0.1
から15％（w/w）、例えば、0.5から２％の濃度で提供さ
れる。
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した薬学的
組成物は長期に渡り被投与者の外皮に密接に接触した状
態で維持できるように適合させた個別のパッチとして提
供することができる。そのようなパッチは、好ましく
は、場合に応じて緩衝された水溶液中に、粘着剤中に溶
解させておよび／または懸濁させて、あるいはポリマー
中に懸濁させて、活性化合物を含有することができる。
活性化合物の好ましい濃度は、約１％ないし35％、好ま
しくは、約３ないし15％である。一つの特別の可能性と
しては、活性化合物はパッチから、例えばPharmaceutic
al Research、３（６）,318（1986）に記載されている
ようにエレクトロトランスポート（electrotransport）
あるいはイオン浸透療法（iontophoresis）によって運
搬することができる。
組成物は長期に渡り被投与者の外皮に密接に接触した状
態で維持できるように適合させた個別のパッチとして提
供することができる。そのようなパッチは、好ましく
は、場合に応じて緩衝された水溶液中に、粘着剤中に溶
解させておよび／または懸濁させて、あるいはポリマー
中に懸濁させて、活性化合物を含有することができる。
活性化合物の好ましい濃度は、約１％ないし35％、好ま
しくは、約３ないし15％である。一つの特別の可能性と
しては、活性化合物はパッチから、例えばPharmaceutic
al Research、３（６）,318（1986）に記載されている
ようにエレクトロトランスポート（electrotransport）
あるいはイオン浸透療法（iontophoresis）によって運
搬することができる。
本発明の化合物は、当業者に公知の通常の方法によ
り、あるいは文献に記載されている方法に類似の工程に
よって合成することができる。
り、あるいは文献に記載されている方法に類似の工程に
よって合成することができる。
例えば、ｎ＝０である式（Ｉ）の化合物は、式（II） （ここで、ｌ、ｍ、Ｒ、Ｒ′、R4およびR5は、前に定義
したとおり）で表わされる化合物のイミン結合を、例え
ばボランの様なホウ素化合物を用いて、例えばTHFのよ
うな適当な溶媒中で還元するか、または例えば10％Pd/C
の様なパラジウム触媒を用た接触水素化により合成する
ことができる。
したとおり）で表わされる化合物のイミン結合を、例え
ばボランの様なホウ素化合物を用いて、例えばTHFのよ
うな適当な溶媒中で還元するか、または例えば10％Pd/C
の様なパラジウム触媒を用た接触水素化により合成する
ことができる。
ここに定義される式（II）の化合物は、新規であると
考えられ、本発明のさらなる側面を構成する。
考えられ、本発明のさらなる側面を構成する。
式（II）の化合物は、式（III） （ここで、ｌ、ｍ、Ｒ、Ｒ′、R4およびR5は、前に定義
したとおり）で表わされる化合物を、例えば共沸蒸留に
よって、または例えばモレキュラーシーブの様な乾燥剤
の存在下、例えば2,6−ルチジンの様な適当な溶媒中
で、例えば塩酸の様な適当な酸の存在下で還流させるこ
とにより、閉環させることにより合成することができ
る。
したとおり）で表わされる化合物を、例えば共沸蒸留に
よって、または例えばモレキュラーシーブの様な乾燥剤
の存在下、例えば2,6−ルチジンの様な適当な溶媒中
で、例えば塩酸の様な適当な酸の存在下で還流させるこ
とにより、閉環させることにより合成することができ
る。
式（III）の化合物は、式（IV） （ここで、ｌ、ｍ、ＲおよびＲ′は、上で定義したとお
り）で表わされる化合物を、式（Ｖ） （ここで、R4およびR5は、前に定義したとおり）で表わ
される化合物と、典型的には例えばメタノールの様な極
性溶媒中で反応させることにより合成することができ
る。
り）で表わされる化合物を、式（Ｖ） （ここで、R4およびR5は、前に定義したとおり）で表わ
される化合物と、典型的には例えばメタノールの様な極
性溶媒中で反応させることにより合成することができ
る。
式（III）の化合物は、式（XVIII） （ここで、ｌ、ｍ、ＲおよびＲ′は、前に定義したとお
り、Ｌは、例えばハロゲンのような適当な離脱基）で表
わされる化合物を式HSCH2（R4）（R5）NH2で表わされる
化合物（ここで、R4およびR5は、前に定義したとおり）
で表わされる化合物と反応させることにより合成するこ
とができる。
り、Ｌは、例えばハロゲンのような適当な離脱基）で表
わされる化合物を式HSCH2（R4）（R5）NH2で表わされる
化合物（ここで、R4およびR5は、前に定義したとおり）
で表わされる化合物と反応させることにより合成するこ
とができる。
式（XVIII）の化合物は、式（XIX） （ここで、ｌ、ＬおよびＲは、前に定義したとおり）で
表わされる化合物を式Ph（Ｒ′）mH（ここで、Phはフェ
ニル基、ｍおよびＲ′は、前に定義したとおり）で表わ
される化合物と、典型的には、例えば塩化アルミニウム
を用いた、フリーデル−クラフツ反応により、反応させ
ることにより合成することができる。
表わされる化合物を式Ph（Ｒ′）mH（ここで、Phはフェ
ニル基、ｍおよびＲ′は、前に定義したとおり）で表わ
される化合物と、典型的には、例えば塩化アルミニウム
を用いた、フリーデル−クラフツ反応により、反応させ
ることにより合成することができる。
式（IV）の化合物は、式（VI） （ここで、ｌおよびＲは、前に定義したとおり）で表わ
される化合物を、式（Ｒ′）mPhCN（ここで、Phは、フ
ェニル基、ｍおよびＲ′は、前に定義したとおり）で表
わされる化合物と反応させることにより合成することが
できる。この反応は、典型的には、N,N,N′,N′−テト
ラメチルエチレンジアミン（TMEDA）の存在下で例えば
ｎ−ブチルリチウムを用いて、式（VI）の化合物のリチ
オ化して、その後、例えばシクロヘキサンのような非極
性溶媒中で、適当なベンゾニトリルと反応させることに
より行うことができる。
される化合物を、式（Ｒ′）mPhCN（ここで、Phは、フ
ェニル基、ｍおよびＲ′は、前に定義したとおり）で表
わされる化合物と反応させることにより合成することが
できる。この反応は、典型的には、N,N,N′,N′−テト
ラメチルエチレンジアミン（TMEDA）の存在下で例えば
ｎ−ブチルリチウムを用いて、式（VI）の化合物のリチ
オ化して、その後、例えばシクロヘキサンのような非極
性溶媒中で、適当なベンゾニトリルと反応させることに
より行うことができる。
式（IV）の化合物は、前に定義した式（XVIII）の化
合物を硫化ナトリウムと供に反応させることによっても
製造することができる。
合物を硫化ナトリウムと供に反応させることによっても
製造することができる。
前に定義した式（Ｖ）、（XIX）、（VI）および
（Ｒ′）mPhCNの化合物は、商業的に入手することがで
き、または当業者に公知のまたは化学文献から得られる
方法で製造することができる。すなわち、式（Ｖ）の化
合物は対応する２位置換の２−アミノエタノールから合
成することができる。
（Ｒ′）mPhCNの化合物は、商業的に入手することがで
き、または当業者に公知のまたは化学文献から得られる
方法で製造することができる。すなわち、式（Ｖ）の化
合物は対応する２位置換の２−アミノエタノールから合
成することができる。
ｎ＝０である式（Ｉ）の化合物は、式（VIII） （ここで、ｌ、ｍ、Ｒ、Ｒ′、R4およびR5は、前に定義
したとおり、Ｌ′は、例えば臭素の様なハロゲン）で表
わされる化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムの様な強
塩基によって、THFの様な適当な溶媒中で、例えば−78
℃の様な低温で処理することにより閉環させることによ
っても製造することができる。
したとおり、Ｌ′は、例えば臭素の様なハロゲン）で表
わされる化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムの様な強
塩基によって、THFの様な適当な溶媒中で、例えば−78
℃の様な低温で処理することにより閉環させることによ
っても製造することができる。
式（VIII）の化合物は、式（IX） （ここで、ｌ、Ｌ′、Ｒ、Ｒ′、R4およびR5は、前に定
義したとおり）で表わされる化合物と式（Ｒ′）mPhCHO
（ここで、Phは、フェニル基、ｍおよびＲ′は前に定義
したとおり）で表わされる化合物との反応によって合成
することができる。この反応は、典型的には、例えばト
ルエンのような非極性溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン
酸の様な酸の存在下に行われる。
義したとおり）で表わされる化合物と式（Ｒ′）mPhCHO
（ここで、Phは、フェニル基、ｍおよびＲ′は前に定義
したとおり）で表わされる化合物との反応によって合成
することができる。この反応は、典型的には、例えばト
ルエンのような非極性溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン
酸の様な酸の存在下に行われる。
式（IX）の化合物は、式（XI） （ここで、ｌ、Ｌ′およびＲは、前に定義したとおり）
で表わされる化合物を式（Ｖ）の化合物（ここで、R4お
よびR5は、前に定義したとおり）と典型的にはメタノー
ルの様な極性溶媒中で反応させることにより合成するこ
とができる。
で表わされる化合物を式（Ｖ）の化合物（ここで、R4お
よびR5は、前に定義したとおり）と典型的にはメタノー
ルの様な極性溶媒中で反応させることにより合成するこ
とができる。
式（IX）の化合物は、前に定義された式（XI）の化合
物を式（XVII） （ここで、R4およびR5は、前に定義したとおり）で表わ
される化合物と、例えば塩化リチウムの様なルイス酸の
存在下、170〜210℃の様な高温で反応させることにより
製造することができる。
物を式（XVII） （ここで、R4およびR5は、前に定義したとおり）で表わ
される化合物と、例えば塩化リチウムの様なルイス酸の
存在下、170〜210℃の様な高温で反応させることにより
製造することができる。
前に定義した式（Ｒ′）mPhCHO、（XI）および（XVI
I）の化合物は商業的に入手可能であるが、当業者に公
知の方法または化学文献から得られる方法によって合成
することもできる。すなわち式（XI）の化合物は、対応
するジスルフィドから、式（XVII）の化合物は、対応す
る２位置換の２−アミノエタノールから製造することが
できる。
I）の化合物は商業的に入手可能であるが、当業者に公
知の方法または化学文献から得られる方法によって合成
することもできる。すなわち式（XI）の化合物は、対応
するジスルフィドから、式（XVII）の化合物は、対応す
る２位置換の２−アミノエタノールから製造することが
できる。
ｎ＝０である式（Ｉ）の化合物は、式（XIII） （ここで、ｌ、Ｒ、R4およびR5は、前に定義したとお
り）で表わされる化合物を、例えば（Ｒ′）mPhLi、
（Ｒ′）mPhCu、（Ｒ′）mPhZn、または（Ｒ′）mPhMgB
r（ここで、Phは、フェニル基、ｍおよびＲ′は、前に
定義したとおり）などのような有機金属化合物を用いて
フェニル化することによっても合成できる。
り）で表わされる化合物を、例えば（Ｒ′）mPhLi、
（Ｒ′）mPhCu、（Ｒ′）mPhZn、または（Ｒ′）mPhMgB
r（ここで、Phは、フェニル基、ｍおよびＲ′は、前に
定義したとおり）などのような有機金属化合物を用いて
フェニル化することによっても合成できる。
式（XIII）の化合物は、対応する式（XIV） （ここで、ｌ、Ｒ、R4およびR5は、前に定義したとお
り）で表わされる化合物を、例えば2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DDQ）の様な酸化剤を
用いて、例えばトルエンの様な適当な溶媒中で脱水素化
させることにより合成することができる。
り）で表わされる化合物を、例えば2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DDQ）の様な酸化剤を
用いて、例えばトルエンの様な適当な溶媒中で脱水素化
させることにより合成することができる。
式（XIV）の化合物は、対応する式（XV） （ここで、l,R,R4およびR5は、前に定義したとおり）で
表わされる化合物のアミドカルボニル基を、例えば水素
化リチウムアルミニウムを用いて還元することにより合
成することができる。
表わされる化合物のアミドカルボニル基を、例えば水素
化リチウムアルミニウムを用いて還元することにより合
成することができる。
式（XV）の化合物は、式（XVI） （ここで、ｌおよびＲは、前に定義したとおり、Ｚは、
例えばメトキシの様なＣ１〜４アルコキシ）で表わされ
る化合物を式（Ｖ）（ここで、R4およびR5は、前に定義
したとおり）で表わされる化合物と反応させることによ
り合成することができる。
例えばメトキシの様なＣ１〜４アルコキシ）で表わされ
る化合物を式（Ｖ）（ここで、R4およびR5は、前に定義
したとおり）で表わされる化合物と反応させることによ
り合成することができる。
ｌ＝０である式（XVI）で表わされる化合物は、商業
的に入手可能な2,2′−ジチオサリチル酸から当業者に
公知の方法によって合成することができる。ｌが０でな
い式（XVI）によって表わされる化合物は、商業的に入
手することもでき、または当業者に公知の方法によって
または、化学文献から得られる方法によって合成するこ
とができる。
的に入手可能な2,2′−ジチオサリチル酸から当業者に
公知の方法によって合成することができる。ｌが０でな
い式（XVI）によって表わされる化合物は、商業的に入
手することもでき、または当業者に公知の方法によって
または、化学文献から得られる方法によって合成するこ
とができる。
ｎが１または２である式（Ｉ）の化合物は、対応す
る、ｎが０である式（Ｉ）の化合物を酸化することによ
って、または対応の、ｎ＝０である式（III）の化合物
を、閉環および還元して式（Ｉ）の化合物とする前に、
例えばｎを２にするような場合には、30％過酸化水素水
をトリフルオロ酢酸の存在下の様な、適当な酸化条件を
用いて酸化することにより合成することができる。
る、ｎが０である式（Ｉ）の化合物を酸化することによ
って、または対応の、ｎ＝０である式（III）の化合物
を、閉環および還元して式（Ｉ）の化合物とする前に、
例えばｎを２にするような場合には、30％過酸化水素水
をトリフルオロ酢酸の存在下の様な、適当な酸化条件を
用いて酸化することにより合成することができる。
式（Ｉ）の、実質的に他の光学異性体を含まない個々
の光学異性体は、例えばアジリジン（Ｖ）の様な適切な
キラルを有する出発物質を用いるキラル合成をすること
によって、または例えばキラルhplc.の様な、アキラル
合成によって得られる生成物の分割（resolution）によ
って得られる。
の光学異性体は、例えばアジリジン（Ｖ）の様な適切な
キラルを有する出発物質を用いるキラル合成をすること
によって、または例えばキラルhplc.の様な、アキラル
合成によって得られる生成物の分割（resolution）によ
って得られる。
式（Ｉ）の化合物は、場合に応じて例えば先に述べた
ような酸のうちの適当なものの溶液と反応させることに
より対応の酸付加塩へ転化することができる。対応する
塩基塩へは、例えば水酸化ナトリウムの様な適当な塩基
の溶液との反応によって場合に応じて転化することがで
きる。エステルの様な、生理学的機能性誘導体には、当
業者に公知の方法または化学文献から得られる方法によ
って場合に応じて転化することができる。
ような酸のうちの適当なものの溶液と反応させることに
より対応の酸付加塩へ転化することができる。対応する
塩基塩へは、例えば水酸化ナトリウムの様な適当な塩基
の溶液との反応によって場合に応じて転化することがで
きる。エステルの様な、生理学的機能性誘導体には、当
業者に公知の方法または化学文献から得られる方法によ
って場合に応じて転化することができる。
本発明がよりよく理解されるように、説明のために以
下に実施例を示すが、これらは、以下なる場合において
も本発明の範囲を制限する様に解釈されるべきではな
い。
下に実施例を示すが、これらは、以下なる場合において
も本発明の範囲を制限する様に解釈されるべきではな
い。
合成例１ （−）−（RR）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキサイドの合成 （ａ）２−アミノ酪酸エチル塩酸塩 ２−アミノ酪酸（100g,Aldrich）のスラリーを無水エ
タノール（300ml）に加え、窒素雰囲気下０℃で撹拌
し、塩化チオニル（120.79g）を滴下した。反応溶液を
０℃で一晩撹拌した後徐々に室温まで暖める。得られた
白色スラリーを還流しながら３時間熱し、10分間放置冷
却した後、冷却したジエチルエーテル（600ml）中で手
で撹拌しながら注いだ。懸濁液をろ過し、固体の生成物
を乾燥すると所望の白色固体生成物（150g）を得た。1H
NMRは、提示された構造と一致した。
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキサイドの合成 （ａ）２−アミノ酪酸エチル塩酸塩 ２−アミノ酪酸（100g,Aldrich）のスラリーを無水エ
タノール（300ml）に加え、窒素雰囲気下０℃で撹拌
し、塩化チオニル（120.79g）を滴下した。反応溶液を
０℃で一晩撹拌した後徐々に室温まで暖める。得られた
白色スラリーを還流しながら３時間熱し、10分間放置冷
却した後、冷却したジエチルエーテル（600ml）中で手
で撹拌しながら注いだ。懸濁液をろ過し、固体の生成物
を乾燥すると所望の白色固体生成物（150g）を得た。1H
NMRは、提示された構造と一致した。
（ｂ）２−ベンジリデンアミノ酪酸エチル 工程（ａ）の生成物（149.57g）、硫酸マグネシウム
（74.32g）およびトリエチルアミン（246ml）のジクロ
ロメタン（1500ml）溶液を室温で窒素雰囲気下撹拌し、
ベンズアルデヒド（94.91g、Aldrich）を滴下した。混
合物を室温で３時間撹拌した後ろ過する。ろ液を濃縮
し、ジエチルエーテル中で砕き（triturate）、ろ過
し、濃縮すると所望の黄色の油（174g）を得た。1H NMR
は、提示された構造と一致した。
（74.32g）およびトリエチルアミン（246ml）のジクロ
ロメタン（1500ml）溶液を室温で窒素雰囲気下撹拌し、
ベンズアルデヒド（94.91g、Aldrich）を滴下した。混
合物を室温で３時間撹拌した後ろ過する。ろ液を濃縮
し、ジエチルエーテル中で砕き（triturate）、ろ過
し、濃縮すると所望の黄色の油（174g）を得た。1H NMR
は、提示された構造と一致した。
（ｃ）２−ベンジリデンアミノ−２−エチルヘキサン酸
エチル 水素化ナトリウム（32.49g,60％油中懸濁液）および
N,N−ジエチルフォルムアミド（DMF）（700ml）を窒素
雰囲気下室温で撹拌し、工程（ｂ）の生成物（178.13
g）のDMF溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、沃
化ブチル（149.48g）のDMF溶液を滴下し、得られた反応
溶液をさらに２時間撹拌した。反応溶液を、水（560m
l）、ジエチルエーテル（300ml）および塩化アンモニウ
ム（120g）の氷冷混合液中に注いだ。得られた有機層を
炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮すると、所望の茶色油
（220g）を得た。
エチル 水素化ナトリウム（32.49g,60％油中懸濁液）および
N,N−ジエチルフォルムアミド（DMF）（700ml）を窒素
雰囲気下室温で撹拌し、工程（ｂ）の生成物（178.13
g）のDMF溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、沃
化ブチル（149.48g）のDMF溶液を滴下し、得られた反応
溶液をさらに２時間撹拌した。反応溶液を、水（560m
l）、ジエチルエーテル（300ml）および塩化アンモニウ
ム（120g）の氷冷混合液中に注いだ。得られた有機層を
炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮すると、所望の茶色油
（220g）を得た。
（ｄ）２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エチル 工程（ｃ）の生成物（233.02g）を石油エーテルと10
％（w/w）塩酸（421ml）とに分配し、室温で２時間撹拌
した。水層を石油エーテルで２回抽出し、氷塩浴中で酢
酸エチルとともに冷却した。混合液に水酸化ナトリウム
錠を加えて、この水層のPhを10にした。後者を酢酸エチ
ルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル層を炭酸カリウム
上で乾燥し、濃縮後、減圧留去し、所望の無色の油を得
た。1H NMRは、提示された構造と一致した。
％（w/w）塩酸（421ml）とに分配し、室温で２時間撹拌
した。水層を石油エーテルで２回抽出し、氷塩浴中で酢
酸エチルとともに冷却した。混合液に水酸化ナトリウム
錠を加えて、この水層のPhを10にした。後者を酢酸エチ
ルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル層を炭酸カリウム
上で乾燥し、濃縮後、減圧留去し、所望の無色の油を得
た。1H NMRは、提示された構造と一致した。
（ｅ）２−アミノ−２−エチルヘキサン−１−オール 水素化リチウムアルミニウム（22.22g）を無水ジエチ
ルエーテル（450ml）の窒素雰囲気下添加した。工程
（ｄ）の生成物（129.0g）をジエチルエーテルで希釈
し、滴下した。混合溶液を１時間還流した後室温まで冷
却した。1Mの水酸化ナトリウム（23ml）、続いて脱イオ
ン水を滴下した。得られた懸濁液をろ過し、絽液を濃縮
し所望の無色油（87.9g）を得た。1H NMRは、提示され
た構造と一致した。
ルエーテル（450ml）の窒素雰囲気下添加した。工程
（ｄ）の生成物（129.0g）をジエチルエーテルで希釈
し、滴下した。混合溶液を１時間還流した後室温まで冷
却した。1Mの水酸化ナトリウム（23ml）、続いて脱イオ
ン水を滴下した。得られた懸濁液をろ過し、絽液を濃縮
し所望の無色油（87.9g）を得た。1H NMRは、提示され
た構造と一致した。
（ｆ）２−ブチル−２−エチルアジリジン アセトニトリル（150ml）および工程（ｅ）の生成物
（20.0g）を窒素雰囲気下混合し、２〜３℃に冷却し、
温度を10℃に保ちながらクロロスルホン酸（16.04g,Ald
rich）を滴下した。冷却液を除去し、スラリーを室温で
80分間撹拌した。反応溶液を減圧下（in vacuo）濃縮
し、水（50ml）とともに共蒸留した。50％水酸化ナトリ
ウム水（55.2g）および水（50ml）を添加し、混合液を
大気圧下で蒸留した。有機層を蒸留物から回収し、固体
水酸化カリウムで乾燥し、所望の生成物（12.8g）を得
た。1H NMRは、提示された構造と一致した。
（20.0g）を窒素雰囲気下混合し、２〜３℃に冷却し、
温度を10℃に保ちながらクロロスルホン酸（16.04g,Ald
rich）を滴下した。冷却液を除去し、スラリーを室温で
80分間撹拌した。反応溶液を減圧下（in vacuo）濃縮
し、水（50ml）とともに共蒸留した。50％水酸化ナトリ
ウム水（55.2g）および水（50ml）を添加し、混合液を
大気圧下で蒸留した。有機層を蒸留物から回収し、固体
水酸化カリウムで乾燥し、所望の生成物（12.8g）を得
た。1H NMRは、提示された構造と一致した。
（ｇ）２−チオベンゾフェノン N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（TMED
A）（104.6g）のシクロヘキサン（500ml）溶液を冷却
し、2.5Mのｎ−ブチルリチウム（360ml）を添加した。
チオフェノール（50.0g）のシクロヘキサン（100ml）溶
液をブチルリチウム溶液に徐々に添加し、反応物を一晩
室温で撹拌した。ベンゾニトリル（46.4g,Aldrich）を
シクロヘキサン（100ml）に加えたものを添加するとス
ラリーがえられ、これを一晩室温で撹拌した。水（500m
l）を添加し、混合物を30分間撹拌した後、水層を分離
し、固体の水酸化ナトリウムで処理し、pHを14にした。
この溶液を90分間沸騰させ、室温にまで冷却し濃塩酸に
よりpH1〜２に酸性化した。この酸性溶液をジクロロメ
タンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、赤色
油を得た。この油を1M水酸化ナトリウム水溶液で処理
し、ジクロロメタンで抽出し、水層を分離し、濃塩酸で
処理し、油を得る。この油をジクロロメタン中に抽出
し、抽出物を集めて乾燥し、所望の橙赤色の油状生成物
（83.4g）を得た。1H NMRは、提示された構造と一致し
た。
A）（104.6g）のシクロヘキサン（500ml）溶液を冷却
し、2.5Mのｎ−ブチルリチウム（360ml）を添加した。
チオフェノール（50.0g）のシクロヘキサン（100ml）溶
液をブチルリチウム溶液に徐々に添加し、反応物を一晩
室温で撹拌した。ベンゾニトリル（46.4g,Aldrich）を
シクロヘキサン（100ml）に加えたものを添加するとス
ラリーがえられ、これを一晩室温で撹拌した。水（500m
l）を添加し、混合物を30分間撹拌した後、水層を分離
し、固体の水酸化ナトリウムで処理し、pHを14にした。
この溶液を90分間沸騰させ、室温にまで冷却し濃塩酸に
よりpH1〜２に酸性化した。この酸性溶液をジクロロメ
タンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、赤色
油を得た。この油を1M水酸化ナトリウム水溶液で処理
し、ジクロロメタンで抽出し、水層を分離し、濃塩酸で
処理し、油を得る。この油をジクロロメタン中に抽出
し、抽出物を集めて乾燥し、所望の橙赤色の油状生成物
（83.4g）を得た。1H NMRは、提示された構造と一致し
た。
（ｈ）２−（２−アミノ−２−エチルヘキシルチオ）ベ
ンゾフェノン 工程（ｇ）の生成物をメタノールに溶解し（総体積25
0ml）等モル量の工程（ｆ）の生成物をメタノールに加
えたもの（総体積120ml）を20分間に渡り添加した。混
合物を室温で75分間撹拌し、減圧下濃縮し、濃い赤色の
油を得た。この油をジエチルエーテル（400ml）中に回
収し、ろ過して混入した固体を除去した。所望の生成物
がエーテル溶液として残留しこれは工程（ｉ）で用いら
れた。1H NMRは、提示された構造と一致した。
ンゾフェノン 工程（ｇ）の生成物をメタノールに溶解し（総体積25
0ml）等モル量の工程（ｆ）の生成物をメタノールに加
えたもの（総体積120ml）を20分間に渡り添加した。混
合物を室温で75分間撹拌し、減圧下濃縮し、濃い赤色の
油を得た。この油をジエチルエーテル（400ml）中に回
収し、ろ過して混入した固体を除去した。所望の生成物
がエーテル溶液として残留しこれは工程（ｉ）で用いら
れた。1H NMRは、提示された構造と一致した。
（ｉ）３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−2,3−
ジヒドロベンゾチアゼピン 1Mのエーテル塩酸（275ml）を工程（ｈ）で得られた
生成物（85.0g）のジエチルエーテル溶液に添加し、混
合物を減圧下濃縮した。残渣を、2,6−ルチジン（175m
l）を添加することにより共沸蒸留し、デイーン−スタ
ーク（Dean−Stark）装置中で一晩還流した。混合物減
圧下濃縮し、５％重量炭酸ナトリウムを添加することに
より中性にした後、赤色油状物質を溶解するのに必要な
最少体積の酢酸エチルを添加した。この有機層を分離
し、塩水（brine）で洗浄し、乾燥し濃縮した。洗残渣
をシリカ上の、トルエンを溶離剤とするカラムクロマト
グラフィーに供することにより精製した。該当する分画
の濃縮物により所望の精製物（63.7g）を得た。1H NMR
は、提示された構造と一致した。
ジヒドロベンゾチアゼピン 1Mのエーテル塩酸（275ml）を工程（ｈ）で得られた
生成物（85.0g）のジエチルエーテル溶液に添加し、混
合物を減圧下濃縮した。残渣を、2,6−ルチジン（175m
l）を添加することにより共沸蒸留し、デイーン−スタ
ーク（Dean−Stark）装置中で一晩還流した。混合物減
圧下濃縮し、５％重量炭酸ナトリウムを添加することに
より中性にした後、赤色油状物質を溶解するのに必要な
最少体積の酢酸エチルを添加した。この有機層を分離
し、塩水（brine）で洗浄し、乾燥し濃縮した。洗残渣
をシリカ上の、トルエンを溶離剤とするカラムクロマト
グラフィーに供することにより精製した。該当する分画
の濃縮物により所望の精製物（63.7g）を得た。1H NMR
は、提示された構造と一致した。
（ｊ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチ
アゼピン 1Mジボラン（211ml,THF溶液）を窒素雰囲気下、工程
（ｉ）の生成物（63.7g）のTHF溶液に45分かけて添加し
た。反応溶液を室温で17時間撹拌した。50％塩酸（125m
l）を添加し、混合物を減圧下濃縮した。残渣を水酸化
ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を
乾燥し、濃縮するとシスとトランス異性体を含む、オレ
ンジイエローの油状生物（67.5g）が得られ、これを知
シリカ上で、トルエンを溶離剤とするカラムクロマトグ
ラフィーに供し、所望の、薄黄色の油状生成物（27.3
g）を得た。1H NMRは、提示された構造と一致した。
2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチ
アゼピン 1Mジボラン（211ml,THF溶液）を窒素雰囲気下、工程
（ｉ）の生成物（63.7g）のTHF溶液に45分かけて添加し
た。反応溶液を室温で17時間撹拌した。50％塩酸（125m
l）を添加し、混合物を減圧下濃縮した。残渣を水酸化
ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を
乾燥し、濃縮するとシスとトランス異性体を含む、オレ
ンジイエローの油状生物（67.5g）が得られ、これを知
シリカ上で、トルエンを溶離剤とするカラムクロマトグ
ラフィーに供し、所望の、薄黄色の油状生成物（27.3
g）を得た。1H NMRは、提示された構造と一致した。
（ｋ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチ
アゼピン 1,1−ジオキサイド 30％過酸化水素水（73.1g）およびトリフルオロ酢酸
（TFA）（225ml）を冷却し、工程（ｊ）の生成物（70.0
g）のTFA（200ml）溶液を添加した。反応混合物を室温
で24時間撹拌し、水（1000ml）に添加し、固体水酸化ナ
トリウムで塩基性にした。得られた不溶固形物をろ過
し、1M水酸化ナトリウム溶液で暖め、酢酸エチル中に抽
出した。抽出物を集め、減圧留去し所望の生成物（69.0
g）を得た。1H NMRは、提示された構造と一致した。
2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチ
アゼピン 1,1−ジオキサイド 30％過酸化水素水（73.1g）およびトリフルオロ酢酸
（TFA）（225ml）を冷却し、工程（ｊ）の生成物（70.0
g）のTFA（200ml）溶液を添加した。反応混合物を室温
で24時間撹拌し、水（1000ml）に添加し、固体水酸化ナ
トリウムで塩基性にした。得られた不溶固形物をろ過
し、1M水酸化ナトリウム溶液で暖め、酢酸エチル中に抽
出した。抽出物を集め、減圧留去し所望の生成物（69.0
g）を得た。1H NMRは、提示された構造と一致した。
（ｌ）（−）−（RR）−３−ブチル−３−エチル2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピ
ン 1,1−ジオキサイド 工程（ｋ）の生成物（208.3g）をジエチルエーテル
（1500ml）と混合し、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ
−酒石酸（225.2g,Schweitzerhall）をジエチルエーテ
ルに加えたものを添加した。放置後、白色固体が沈殿
し、ろ別し、アセトン／ヘキサンから再結晶すると所望
の生成物が酸塩として得られた。発明の名称の化合物
は、1M水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで
抽出すると、その塩から遊離した。集められた抽出物を
減圧留去し、所望の白色固体（83.0g）生成物を得た。m
p115〜116℃。
5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピ
ン 1,1−ジオキサイド 工程（ｋ）の生成物（208.3g）をジエチルエーテル
（1500ml）と混合し、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ
−酒石酸（225.2g,Schweitzerhall）をジエチルエーテ
ルに加えたものを添加した。放置後、白色固体が沈殿
し、ろ別し、アセトン／ヘキサンから再結晶すると所望
の生成物が酸塩として得られた。発明の名称の化合物
は、1M水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで
抽出すると、その塩から遊離した。集められた抽出物を
減圧留去し、所望の白色固体（83.0g）生成物を得た。m
p115〜116℃。
分析結果：計算値 C70.55;H7.61;N3.92;S8.97 測定値 C70.58:H7.56;N3.96;S8.881 HNMR（DMSO−d6）δ:0.81−0.92（6H,m,2xCH3）;1.15
−1.40（4H,m,2xCH2）;1.47−1.70（3H,m,CH2＋NH）;1.
80−1.90（1H,m,CH2）;2.13−2.24（1H,m,CH2）;3.07−
3.46（2H,q,CH2SO2）;6.09（1H,s,CH）;6.71−6.74（1
H,m,Ar−Ｈ）;7.26−7.41（7H,m,Ar−Ｈ）;8.10−8.13
（1H,m,Ar−Ｈ） （−）−（RR）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1,ジオキサイドの別の合成 （ａ）２−アミノ酪酸エチル塩酸塩 塩化チオニル（1.25mol）を２−アミノ酪酸（1mol）
のSD12A3（95％エタノール/5％トルエン）溶液に、＜５
℃の温度で添加した。添加終了後混合物を27℃で16時間
撹拌し、得られた沈殿をろ過し、メチルｔ−ブチルエー
テルで洗浄し、所望の白色固体生成物を得た（収率97
％）。
−1.40（4H,m,2xCH2）;1.47−1.70（3H,m,CH2＋NH）;1.
80−1.90（1H,m,CH2）;2.13−2.24（1H,m,CH2）;3.07−
3.46（2H,q,CH2SO2）;6.09（1H,s,CH）;6.71−6.74（1
H,m,Ar−Ｈ）;7.26−7.41（7H,m,Ar−Ｈ）;8.10−8.13
（1H,m,Ar−Ｈ） （−）−（RR）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1,ジオキサイドの別の合成 （ａ）２−アミノ酪酸エチル塩酸塩 塩化チオニル（1.25mol）を２−アミノ酪酸（1mol）
のSD12A3（95％エタノール/5％トルエン）溶液に、＜５
℃の温度で添加した。添加終了後混合物を27℃で16時間
撹拌し、得られた沈殿をろ過し、メチルｔ−ブチルエー
テルで洗浄し、所望の白色固体生成物を得た（収率97
％）。
（ｂ）２−ベンジリデンアミノ酪酸エチル トリエチルアミン（2mol）を工程（ａ）の生成物（1m
ol）のトルエン溶液に添加した。添加終了後、ベンズア
ルデヒド（1mol）を添加した。混合物を、水がもう収集
できなくなるまで共沸させた後、室温まで冷却し、ろ過
した。ろ液を減圧留去し油状の所望の生成物を得た。
ol）のトルエン溶液に添加した。添加終了後、ベンズア
ルデヒド（1mol）を添加した。混合物を、水がもう収集
できなくなるまで共沸させた後、室温まで冷却し、ろ過
した。ろ液を減圧留去し油状の所望の生成物を得た。
（ｃ）２−ベンジリデンアミノ−２−エチルヘキサン酸
エチル ｎ−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液（33mol、Ald
rich）を、ジイソプロピルアミン（40mol）のTHF（21m
l）溶液に５〜10℃の温度で添加した。添加終了後、混
合物を、工程（ｂ）の生成物（30mol）のTHF（20ml）溶
液に５〜10℃の温度で添加した。添加終了後、ｎ−沃化
ブチル（40mmol）を添加し、混合物を室温まで暖める。
20時間後、混合物を水／ジエチルエーテル（1.1L/0.5
L）中に注ぎ、有機層を分離し、塩水（1.1L）で洗浄
し、乾燥し、減圧留去し、として所望のコハク色の液体
生成物を得た（収率100％）。
エチル ｎ−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液（33mol、Ald
rich）を、ジイソプロピルアミン（40mol）のTHF（21m
l）溶液に５〜10℃の温度で添加した。添加終了後、混
合物を、工程（ｂ）の生成物（30mol）のTHF（20ml）溶
液に５〜10℃の温度で添加した。添加終了後、ｎ−沃化
ブチル（40mmol）を添加し、混合物を室温まで暖める。
20時間後、混合物を水／ジエチルエーテル（1.1L/0.5
L）中に注ぎ、有機層を分離し、塩水（1.1L）で洗浄
し、乾燥し、減圧留去し、として所望のコハク色の液体
生成物を得た（収率100％）。
（ｄ）２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エチル 工程（ｃ）の生成物（1mol）の1N塩酸水溶液（1.2mo
l）を10分間室温で撹拌した後、トルエンで洗浄した。
残った水相のpHを、12.5％（w/v）水酸化ナトリウムを
用いて７に調整し、10℃に冷却し、さらにpH12の塩基性
にしてトルエンで抽出した。抽出物を集め、塩水で洗浄
し、乾燥し、減圧留去した。残渣を蒸留し、所望の油状
生成物を得た（収率70〜80％）。
l）を10分間室温で撹拌した後、トルエンで洗浄した。
残った水相のpHを、12.5％（w/v）水酸化ナトリウムを
用いて７に調整し、10℃に冷却し、さらにpH12の塩基性
にしてトルエンで抽出した。抽出物を集め、塩水で洗浄
し、乾燥し、減圧留去した。残渣を蒸留し、所望の油状
生成物を得た（収率70〜80％）。
（ｅ）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸 豚の肝臓エステラーゼ（0.1g,Sigma−Aldrich−Fluk
a）の水中懸濁液を、工程（ｄ）の生成物（100g）の水
溶液に添加した。添加完了後、混合物のpHを、1N水酸化
ナトリウム水溶液を用いて9.7に調整し、さらに1N水酸
化ナトリウム水溶液を添加することにより、この値を維
持した。あらかじめ決められた量の1N水酸化ナトリウム
水溶液添加後（10時間に渡り85g）、混合物をジエチル
エーテルで洗浄し、未反応の（Ｓ）−２−アミノ−２−
エチルヘキサン酸エチルを除去した。残った水相を減圧
留去し、所望の生成物およびそのナトリウム塩を含む白
色固体を得た（収率40〜45％）。
a）の水中懸濁液を、工程（ｄ）の生成物（100g）の水
溶液に添加した。添加完了後、混合物のpHを、1N水酸化
ナトリウム水溶液を用いて9.7に調整し、さらに1N水酸
化ナトリウム水溶液を添加することにより、この値を維
持した。あらかじめ決められた量の1N水酸化ナトリウム
水溶液添加後（10時間に渡り85g）、混合物をジエチル
エーテルで洗浄し、未反応の（Ｓ）−２−アミノ−２−
エチルヘキサン酸エチルを除去した。残った水相を減圧
留去し、所望の生成物およびそのナトリウム塩を含む白
色固体を得た（収率40〜45％）。
（ｆ）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン−１−
オール 工程（ｅ）の生成物（20g）を1M水素化リチウムアル
ミニウムTHF溶液（1.5モル当量）に添加し、混合物を３
時間還流し、続いて16時間室温で撹拌した。混合物を約
０℃に冷却し、水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム水
溶液を添加した。得られた固体をさらに水を添加して砕
き、懸濁液を50℃で５分間加熱し、室温にまで冷却し、
ジエチルエーテル（100ml）を添加し、ろ過した。ろ液
を減圧留去し、所望の油状生成物を得た（収率82％）。
オール 工程（ｅ）の生成物（20g）を1M水素化リチウムアル
ミニウムTHF溶液（1.5モル当量）に添加し、混合物を３
時間還流し、続いて16時間室温で撹拌した。混合物を約
０℃に冷却し、水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム水
溶液を添加した。得られた固体をさらに水を添加して砕
き、懸濁液を50℃で５分間加熱し、室温にまで冷却し、
ジエチルエーテル（100ml）を添加し、ろ過した。ろ液
を減圧留去し、所望の油状生成物を得た（収率82％）。
（ｇ）（Ｒ）−２−ブチル−２−エチルアジリジン 塩化スルホン酸（１モル当量）を工程（ｆ）の生成物
（15g）のジクロロエタン（90ml）溶液に、＜16℃の温
度で添加した。添加終了後、混合物を２時間室温で撹拌
し、減圧留去した。水（60ml）および50％（w/v）水酸
化ナトリウム水溶液（41ml）を添加し、混合物を大気圧
下で蒸留した。蒸留物の有機相を分離し、水酸化カリウ
ム上で乾燥し、所望の生成物を溶液を得た。（収率77
％）。
（15g）のジクロロエタン（90ml）溶液に、＜16℃の温
度で添加した。添加終了後、混合物を２時間室温で撹拌
し、減圧留去した。水（60ml）および50％（w/v）水酸
化ナトリウム水溶液（41ml）を添加し、混合物を大気圧
下で蒸留した。蒸留物の有機相を分離し、水酸化カリウ
ム上で乾燥し、所望の生成物を溶液を得た。（収率77
％）。
（ｈ）２−チオベンゾフェノン ｎ−ブチルリチウム（2mol）の2.5Mヘキサン溶液を、
N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA、
2mol）のシクロヘキサン溶液に−８〜０の温度で添加し
た。添加終了後、4.5Mチオフェノール（1mol）のシクロ
ヘキサン溶液を添加し、温度を40〜45℃に上昇させた。
添加終了後、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、4.5M
ベンゾニトリル（1mol）シクロヘキサン溶液を15〜20℃
で１時間かけて添加した。添加終了後、混合物を40℃で
４時間加熱し、続いて室温で72時間加熱し、水でクエン
チした。得られた有機相を1N水酸化ナトリウムで抽出
し、抽出物を集めて75℃で2.5時間加熱した後、室温に
まで冷却し、濃塩酸を用いてpHを１に酸性化し、トルエ
ンで４回抽出した。集めた抽出物を乾燥し減圧留去し赤
色油状物質をSD3Aで回収し、16時間室温で撹拌した。得
られた沈殿をろ別し、SD3Aで洗浄し、白色固体の所望の
生成物を得た（収率61％）。
N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA、
2mol）のシクロヘキサン溶液に−８〜０の温度で添加し
た。添加終了後、4.5Mチオフェノール（1mol）のシクロ
ヘキサン溶液を添加し、温度を40〜45℃に上昇させた。
添加終了後、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、4.5M
ベンゾニトリル（1mol）シクロヘキサン溶液を15〜20℃
で１時間かけて添加した。添加終了後、混合物を40℃で
４時間加熱し、続いて室温で72時間加熱し、水でクエン
チした。得られた有機相を1N水酸化ナトリウムで抽出
し、抽出物を集めて75℃で2.5時間加熱した後、室温に
まで冷却し、濃塩酸を用いてpHを１に酸性化し、トルエ
ンで４回抽出した。集めた抽出物を乾燥し減圧留去し赤
色油状物質をSD3Aで回収し、16時間室温で撹拌した。得
られた沈殿をろ別し、SD3Aで洗浄し、白色固体の所望の
生成物を得た（収率61％）。
（ｉ）（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル
−2,3−ジヒドロベンゾチアゼピン 工程（ｇ）で得られた溶液（1.05mol）を、工程
（ｈ）の生成物（1mol）の2,6−ルチジン（50ml）懸濁
液に約25℃の温度で添加した。添加完了後、混合物を室
温で1.5時間撹拌し、濃塩酸（6.3ml）を添加した。添加
完了後、混合物を３時間共沸させ、続いて室温で一晩撹
拌し、減圧留去した。残渣を５％（w/v）炭酸水素ナト
リウムで回収し、溶液を２回酢酸エチルで抽出した。集
めた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧留去した。残
渣をシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル/95/5）を
溶離剤とするカラムクロマトグラフィーに供し、所望の
赤橙色の油状物質を得た（収率77％）。
−2,3−ジヒドロベンゾチアゼピン 工程（ｇ）で得られた溶液（1.05mol）を、工程
（ｈ）の生成物（1mol）の2,6−ルチジン（50ml）懸濁
液に約25℃の温度で添加した。添加完了後、混合物を室
温で1.5時間撹拌し、濃塩酸（6.3ml）を添加した。添加
完了後、混合物を３時間共沸させ、続いて室温で一晩撹
拌し、減圧留去した。残渣を５％（w/v）炭酸水素ナト
リウムで回収し、溶液を２回酢酸エチルで抽出した。集
めた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧留去した。残
渣をシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル/95/5）を
溶離剤とするカラムクロマトグラフィーに供し、所望の
赤橙色の油状物質を得た（収率77％）。
（ｊ）（RR,RS）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1MジボランTHF（63ml）溶液を、工程（ｉ）の生成物
（0.9モル当量）THF（100ml）溶液に約１℃の温度で添
加した。添加完了後、混合物を一晩室温で撹拌し、続い
て約０℃に冷却し、50％（v/v）塩酸（40ml）を添加し
た。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて
減圧下で濃縮し、THFを除去した。水（25ml）を残った
水相に添加し、12％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液を
用いてpHを８に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。
抽出物を集めて乾燥し減圧留去し、シスおよびトランス
異性体を含む所望の赤橙色の油状生成物を得た（収率10
0％）。
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン 1MジボランTHF（63ml）溶液を、工程（ｉ）の生成物
（0.9モル当量）THF（100ml）溶液に約１℃の温度で添
加した。添加完了後、混合物を一晩室温で撹拌し、続い
て約０℃に冷却し、50％（v/v）塩酸（40ml）を添加し
た。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて
減圧下で濃縮し、THFを除去した。水（25ml）を残った
水相に添加し、12％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液を
用いてpHを８に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。
抽出物を集めて乾燥し減圧留去し、シスおよびトランス
異性体を含む所望の赤橙色の油状生成物を得た（収率10
0％）。
（ｋ）（RR,RS）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキサイド 工程（ｊ）の生成物（0.33モル当量）のトリフルオロ
酢酸（25ml）の懸濁液を、30％過酸化水素水（10.2ml）
のトリフルオロ酢酸（20ml）溶液に約０℃の温度で添加
した。添加完了後、混合物を一晩室温で撹拌し、水（20
0ml）の中に注ぎ、ワックス状の固体を分離し、1N水酸
化ナトリウム水溶液で回収した。溶液を40℃に熱し、そ
の後冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を集めて、
1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧留去
し、シスおよびトランス異性体を含有する油状物質を得
た（収率84％）。
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキサイド 工程（ｊ）の生成物（0.33モル当量）のトリフルオロ
酢酸（25ml）の懸濁液を、30％過酸化水素水（10.2ml）
のトリフルオロ酢酸（20ml）溶液に約０℃の温度で添加
した。添加完了後、混合物を一晩室温で撹拌し、水（20
0ml）の中に注ぎ、ワックス状の固体を分離し、1N水酸
化ナトリウム水溶液で回収した。溶液を40℃に熱し、そ
の後冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を集めて、
1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧留去
し、シスおよびトランス異性体を含有する油状物質を得
た（収率84％）。
（ｌ）（−）−（RR）−３−ブチル−３−エチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼ
ピン1,1−ジオキサイド （−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（1mol）の
ジエチルエーテル（20ml）溶液を、工程（ｋ）の生成物
（1mol）のジエチルエーテル（20ml）溶液に添加した。
添加完了後、混合物を室温で２時間撹拌し、得られた結
晶をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、1N水
酸化ナトリウム水溶液で中性化し、酢酸エチルで抽出す
ると、（RR）−酒石酸を得た。抽出物を集めて、乾燥
し、減圧留去し、油状物質を得、熱ヘキサン（hot hexa
nes）から結晶化すると所望の白色固体を得た（収率58
％）。生成物の融点、元素分析および1H NMRは、代わり
の合成で得られたそれぞれの値と一致した。
4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼ
ピン1,1−ジオキサイド （−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（1mol）の
ジエチルエーテル（20ml）溶液を、工程（ｋ）の生成物
（1mol）のジエチルエーテル（20ml）溶液に添加した。
添加完了後、混合物を室温で２時間撹拌し、得られた結
晶をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、1N水
酸化ナトリウム水溶液で中性化し、酢酸エチルで抽出す
ると、（RR）−酒石酸を得た。抽出物を集めて、乾燥
し、減圧留去し、油状物質を得、熱ヘキサン（hot hexa
nes）から結晶化すると所望の白色固体を得た（収率58
％）。生成物の融点、元素分析および1H NMRは、代わり
の合成で得られたそれぞれの値と一致した。
（−）−（RR）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキサイド塩酸塩の合成 合成例１の生成物（0.95g）をエーテル（75ml）で回
収し、10Mエーテル塩酸（50ml）を添加し、混合物を３
時間放置した。得られた沈殿をろ別し、乾燥し、所望の
白色固体（0.86g）を得た。mp184〜188℃。
テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキサイド塩酸塩の合成 合成例１の生成物（0.95g）をエーテル（75ml）で回
収し、10Mエーテル塩酸（50ml）を添加し、混合物を３
時間放置した。得られた沈殿をろ別し、乾燥し、所望の
白色固体（0.86g）を得た。mp184〜188℃。
分析結果：計算値 C64.02;H7.16;N3.56;S8.14 測定値 C64.09;H7.16;N3.01;S8.211 HNMR（DMSO−d6）δ:0.81−0.91（6H,m,CH3）;1.00−
1.04（1H,m,CH2）;1.29（3H,b,CH2）;1.92−2.00（3H,
b,CH2）;2.50−2.51（3H,b,CH2＋NH2）;3.40−4.80（4
H,b,CH2SO2）;6.20（1H,b,CH）;6.83（1H,b,Ar−Ｈ）;
7.56−7.70（7H,b,Ar−Ｈ）;8.10（1H,b,Ar−Ｈ） 合成例２〜64 以下に示す式（Ｉ）で表わされる化合物のそれぞれ
は、合成例１の方法と類似の方法によって、またはここ
に記載された他の合成ルートのうちの一つによって合成
することができる。いずれの場合でも1H NMRおよび元素
分析の結果は、提示された構造と一致した。
1.04（1H,m,CH2）;1.29（3H,b,CH2）;1.92−2.00（3H,
b,CH2）;2.50−2.51（3H,b,CH2＋NH2）;3.40−4.80（4
H,b,CH2SO2）;6.20（1H,b,CH）;6.83（1H,b,Ar−Ｈ）;
7.56−7.70（7H,b,Ar−Ｈ）;8.10（1H,b,Ar−Ｈ） 合成例２〜64 以下に示す式（Ｉ）で表わされる化合物のそれぞれ
は、合成例１の方法と類似の方法によって、またはここ
に記載された他の合成ルートのうちの一つによって合成
することができる。いずれの場合でも1H NMRおよび元素
分析の結果は、提示された構造と一致した。
２）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチア
ゼピン1,1−ジオキサイド、mp98〜100℃； ３）（−）−トランス−３−メチル−３−プロピル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチア
ゼピン1,1−ジオキサイド、mp129〜130℃； ４）３−エチル−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン、mp124〜125
℃； ５）（＋）−3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン、mp100〜102℃ ６）３−ブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサ
イド、mp103〜104℃； ７）３−メチル−３−プロピル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキ
サイド、mp120〜121℃ ８）3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェ
ニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp11
5〜116℃； ９）（＋）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼ
ピン1,1−ジオキサイド、mp101℃； 10）（＋）−トランス−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−
メチル−５−フェニル−３−プロピル−1,4−ベンゾチ
アゼピン1,1−ジオキサイド、mp129〜130℃； 11）（−）−3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイ
ド、mp101〜103℃； 12）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン、mp110〜112
℃； 13）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩 0.25
水、mp162〜164℃（eff.）； 14）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサ
イド、mp128〜129℃； 15）3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェ
ニル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩 mp211〜214℃； 16）（＋−）−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル−
５−フェニル−３−プロル−1,4−ベンゾチアゼピン、m
p101〜103℃； 17）2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン、mp72〜74
℃； 18）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩0.25
水、mp205〜207℃； 19）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキ
サイド0.25水、mp115〜118℃； 20）2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−3,3−ジプ
ロピル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩、209〜211℃； 21）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキ
サイド塩酸塩0.33水 206〜209℃； 22）2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−3,3−ジプ
ロピル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp
104〜106℃； 23）3,3−ジブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェ
ニル−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩、mp209〜212℃； 24）３−ブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩、mp203
〜205℃； 25）３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩、mp205
〜207℃； 26）３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサ
イド塩酸塩、mp209〜212℃； 27）2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル−３−ペンチ
ル−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピンマレイン酸
塩、mp182〜183℃； 28）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩、mp1
98〜200℃； 29）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−７−メチル−５−フェニル−1,4−ベ
ンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp138〜140℃； 30）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,4−
ベンゾチアゼピン 薄黄色油； 31）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−
1,4−ベンゾチアゼピン、薄黄色油； 32）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,4−
ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp113〜115℃； 33）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,4−
ベンゾチアゼピン １−オキシド、mp103〜105℃； 34）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−
1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp19
9〜201℃； 35）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンオチア
ゼピン−１−オキシド、mp98〜101℃； 36）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチア
ゼピン １−オキシド、mp133〜136℃； 37）（＋−）−シス−７−クロロ−３−ブチル−３−エ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベ
ンゾチアゼピン0.4トルエン 薄黄色油； 38）（＋−）−トランス−７−クロロ−３−ブチル−３
−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4
−ベンゾチアゼピン0.3トルエン 薄黄色油； 39）（＋−）−トランス−３−ブチル−７−クロロ−３
−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4
−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp100〜102
℃； 40）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）
−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp
194〜196℃； 41）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−トリル）−1,4−ベン
ゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp204〜206
℃； 42）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−トリル）−1,4−ベンゾチ
アゼピン1,1−ジオキシド、mp155〜156℃； 43）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−1,4
−ベンゾチアゼピン、mp75〜77℃； 44）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−1,4
−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp109〜111
℃； 45）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−５−
（４−フルオロフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,4−ベンゾチアゼピン、mp76〜78℃； 46）（＋−）−トランス−３−ブチル−５−（3,4−ジ
クロロフェニル）−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,4−ベンゾチアゼピン、mp98〜100℃； 47）（＋−）−トランス−３−ブチル−５−（４−クロ
ロフェニル）−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩0.3
水、mp178〜180℃； 48）（＋−）−シス−３−ブチル−５−（４−クロロフ
ェニル）−５−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−
ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp186〜18
8℃； 49）トランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−５−（３−ニトロフェニル）−1,4−ベン
ゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp139〜142℃； 50）トランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−５−（４−ニトロフェニル）−1,4−ベン
ゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp139〜142℃； 51）（＋−）−トランス−５−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp
94〜95℃； 52）（＋−）−シス−５−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp137
〜138℃； 53）（＋−）−トランス−５−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン、mp97〜98℃； 54）（＋−）−トランス−３−［４−（３−ブチル−３
−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼ
ピン−５−イル）フェノキシ］プロパンスルホン酸 1,
1−ジオキサイド、mp270℃（dec.）； 55）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp
194〜196℃； 56）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル,2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（３−フルオロフェニル）
−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp143〜1
45℃； 57）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−ピリジル）−1,4−ベンゾ
チアゼピン1,1−ジオキサイド、mp121〜123℃； 58）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−ピリジル）−1,4−ベ
ンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp110〜111℃； 59）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp
64〜65℃； 60）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイ
ド、mp110〜112℃； 61）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（3,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp20
5〜215℃； 62）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,45−テトラヒドロ−５−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp97
〜99℃； 63）（＋−）−トランス−３−イソペンチル−３−エチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベン
ゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp86〜87℃；および 64）（＋−）−シス−３−イソペンチル−３−エチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチ
アゼピン1,1−ジオキサイド、mp123〜125℃。
3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチア
ゼピン1,1−ジオキサイド、mp98〜100℃； ３）（−）−トランス−３−メチル−３−プロピル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチア
ゼピン1,1−ジオキサイド、mp129〜130℃； ４）３−エチル−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン、mp124〜125
℃； ５）（＋）−3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン、mp100〜102℃ ６）３−ブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサ
イド、mp103〜104℃； ７）３−メチル−３−プロピル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキ
サイド、mp120〜121℃ ８）3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェ
ニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp11
5〜116℃； ９）（＋）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼ
ピン1,1−ジオキサイド、mp101℃； 10）（＋）−トランス−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−
メチル−５−フェニル−３−プロピル−1,4−ベンゾチ
アゼピン1,1−ジオキサイド、mp129〜130℃； 11）（−）−3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイ
ド、mp101〜103℃； 12）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン、mp110〜112
℃； 13）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩 0.25
水、mp162〜164℃（eff.）； 14）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサ
イド、mp128〜129℃； 15）3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェ
ニル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩 mp211〜214℃； 16）（＋−）−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル−
５−フェニル−３−プロル−1,4−ベンゾチアゼピン、m
p101〜103℃； 17）2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン、mp72〜74
℃； 18）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩0.25
水、mp205〜207℃； 19）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキ
サイド0.25水、mp115〜118℃； 20）2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−3,3−ジプ
ロピル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩、209〜211℃； 21）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキ
サイド塩酸塩0.33水 206〜209℃； 22）2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−3,3−ジプ
ロピル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp
104〜106℃； 23）3,3−ジブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェ
ニル−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩、mp209〜212℃； 24）３−ブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩、mp203
〜205℃； 25）３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩、mp205
〜207℃； 26）３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサ
イド塩酸塩、mp209〜212℃； 27）2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル−３−ペンチ
ル−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピンマレイン酸
塩、mp182〜183℃； 28）３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−３−プロピル−1,4−ベンゾチアゼピン塩酸塩、mp1
98〜200℃； 29）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−７−メチル−５−フェニル−1,4−ベ
ンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp138〜140℃； 30）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,4−
ベンゾチアゼピン 薄黄色油； 31）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−
1,4−ベンゾチアゼピン、薄黄色油； 32）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,4−
ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp113〜115℃； 33）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,4−
ベンゾチアゼピン １−オキシド、mp103〜105℃； 34）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−
1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp19
9〜201℃； 35）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンオチア
ゼピン−１−オキシド、mp98〜101℃； 36）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチア
ゼピン １−オキシド、mp133〜136℃； 37）（＋−）−シス−７−クロロ−３−ブチル−３−エ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベ
ンゾチアゼピン0.4トルエン 薄黄色油； 38）（＋−）−トランス−７−クロロ−３−ブチル−３
−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4
−ベンゾチアゼピン0.3トルエン 薄黄色油； 39）（＋−）−トランス−３−ブチル−７−クロロ−３
−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4
−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp100〜102
℃； 40）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）
−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp
194〜196℃； 41）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−トリル）−1,4−ベン
ゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp204〜206
℃； 42）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−トリル）−1,4−ベンゾチ
アゼピン1,1−ジオキシド、mp155〜156℃； 43）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−1,4
−ベンゾチアゼピン、mp75〜77℃； 44）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−1,4
−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp109〜111
℃； 45）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−５−
（４−フルオロフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,4−ベンゾチアゼピン、mp76〜78℃； 46）（＋−）−トランス−３−ブチル−５−（3,4−ジ
クロロフェニル）−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,4−ベンゾチアゼピン、mp98〜100℃； 47）（＋−）−トランス−３−ブチル−５−（４−クロ
ロフェニル）−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩0.3
水、mp178〜180℃； 48）（＋−）−シス−３−ブチル−５−（４−クロロフ
ェニル）−５−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−
ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp186〜18
8℃； 49）トランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−５−（３−ニトロフェニル）−1,4−ベン
ゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp139〜142℃； 50）トランス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−５−（４−ニトロフェニル）−1,4−ベン
ゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp139〜142℃； 51）（＋−）−トランス−５−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp
94〜95℃； 52）（＋−）−シス−５−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp137
〜138℃； 53）（＋−）−トランス−５−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン、mp97〜98℃； 54）（＋−）−トランス−３−［４−（３−ブチル−３
−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼ
ピン−５−イル）フェノキシ］プロパンスルホン酸 1,
1−ジオキサイド、mp270℃（dec.）； 55）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド塩酸塩、mp
194〜196℃； 56）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル,2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（３−フルオロフェニル）
−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp143〜1
45℃； 57）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−ピリジル）−1,4−ベンゾ
チアゼピン1,1−ジオキサイド、mp121〜123℃； 58）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−ピリジル）−1,4−ベ
ンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp110〜111℃； 59）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−５−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp
64〜65℃； 60）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイ
ド、mp110〜112℃； 61）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−（3,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp20
5〜215℃； 62）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−2,
3,45−テトラヒドロ−５−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp97
〜99℃； 63）（＋−）−トランス−３−イソペンチル−３−エチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベン
ゾチアゼピン1,1−ジオキサイド、mp86〜87℃；および 64）（＋−）−シス−３−イソペンチル−３−エチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチ
アゼピン1,1−ジオキサイド、mp123〜125℃。
薬学組成物例 以下の例において、活性化合物は、式（Ｉ）で表わさ
れる化合物および／またはその薬学的に許容され得る
塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体のいずれでも
あり得る。活性化合物は、好ましくは（−）−（RR）−
３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピンまたは合成例２な
いし64の化合物の１である。
れる化合物および／またはその薬学的に許容され得る
塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体のいずれでも
あり得る。活性化合物は、好ましくは（−）−（RR）−
３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピンまたは合成例２な
いし64の化合物の１である。
（ｉ）錠剤組成部 以下の製剤ＡおよびＢは、成分（ａ）から（ｃ）およ
び（ａ）から（ｄ）を、ポビドンの溶液により湿った顆
物状にして、その後ステアリン酸マグネシウムを添加し
て圧縮することにより調整することができる。
び（ａ）から（ｄ）を、ポビドンの溶液により湿った顆
物状にして、その後ステアリン酸マグネシウムを添加し
て圧縮することにより調整することができる。
組成物Ｃ mg/錠 活性成分 100 乳糖 200 デンプン 50 ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム 4 359 以下の組成物ＤおよびＥは、混合した成分を直接圧縮
することにより調整することができる。組成物Ｅで用い
られた乳糖は、直接圧縮タイプのものである。
することにより調整することができる。組成物Ｅで用い
られた乳糖は、直接圧縮タイプのものである。
組成物Ｄ mg/錠 活性成分 250 ステアリン酸マグネシウム ４ あらかじめゼラチン化したデンプン NF15 146 400 組成物Ｅ mg/錠 活性成分 250 ステアリン酸マグネシウム 5 乳糖 145 アビヒル 100 500 組成物Ｆ（徐放組成物） mg/錠 （ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （メトセル K4M プレピアム） （ｃ）乳糖 B.P. 53 （ｄ）ポビドン B.P.C. 28 （ｅ）ステアリン酸マグネシウム 7 700 この組成は、成分（ａ）から（ｃ）を、ポビドンの溶
液で湿った顆粒状にした後、ステアリン酸マグネシウム
を添加して圧縮することにより調整することができる。
液で湿った顆粒状にした後、ステアリン酸マグネシウム
を添加して圧縮することにより調整することができる。
組成物Ｇ（エンテリックコートされた錠剤） 組成物Ｃのエンテリックコートされた錠剤は、錠剤を
25mg/錠のフタル酸セルロースアセテート、フタル酸ポ
リビニルアセテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの様な腸溶ポリマー、またはメタクリル酸
のアニオンポリマーおよびメタクリル酸メチルエステル
のアニオンポリマー（Eudragit L）でコートすることに
より調製することができる。これらのポリマーは、Eudr
agit Lを除いて、投与中または保存中に膜がひび割れな
いように、10％（使用されるポリマーの重量比）の可塑
剤も含有しなければいけない。好ましい可塑剤は、フタ
ル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチン
である。
25mg/錠のフタル酸セルロースアセテート、フタル酸ポ
リビニルアセテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの様な腸溶ポリマー、またはメタクリル酸
のアニオンポリマーおよびメタクリル酸メチルエステル
のアニオンポリマー（Eudragit L）でコートすることに
より調製することができる。これらのポリマーは、Eudr
agit Lを除いて、投与中または保存中に膜がひび割れな
いように、10％（使用されるポリマーの重量比）の可塑
剤も含有しなければいけない。好ましい可塑剤は、フタ
ル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチン
である。
組成物Ｈ（エンテリックコートされた徐放剤） 組成物Ｆのエンテリックコートされた錠剤は、錠剤を
50mg/錠のフタル酸セルロースアセテート、フタル酸ポ
リビニルアセテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの様な腸溶ポリマーまたはメタクリル酸の
アニオンポリマーおよびメタクリル酸メチルエステルの
アニオンポリマー（Eudragit L）でコートすることによ
り調製することができる。これらのポリマーは、Eudrag
it Lを除いて、投与中または保存中に膜がひび割れない
ように、10％（使用されるポリマーの重量比）の可塑剤
も含有しなければいけない。好ましい可塑剤は、フタル
酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンで
ある。
50mg/錠のフタル酸セルロースアセテート、フタル酸ポ
リビニルアセテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの様な腸溶ポリマーまたはメタクリル酸の
アニオンポリマーおよびメタクリル酸メチルエステルの
アニオンポリマー（Eudragit L）でコートすることによ
り調製することができる。これらのポリマーは、Eudrag
it Lを除いて、投与中または保存中に膜がひび割れない
ように、10％（使用されるポリマーの重量比）の可塑剤
も含有しなければいけない。好ましい可塑剤は、フタル
酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンで
ある。
（ii）カプセル組成物 組成物Ａ カプセルは、上記組成物Ｄの成分を混合し、二つの部
分からなる硬質ゼラチンカプセルに得られた混合物を充
填することにより調製することができる。下記の組成物
Ｂは、同様の方法により調製することができる。
分からなる硬質ゼラチンカプセルに得られた混合物を充
填することにより調製することができる。下記の組成物
Ｂは、同様の方法により調製することができる。
組成物Ｂ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）乳糖 B.P. 145 （ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム 25 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2 420 組成物Ｃ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゴル（Macrogol）4000 BP 350 600 カプセルは、マクロゴル 4000 BPを溶融し活性成分
をその溶融物中に分散させ、二つの部分からなる硬質ゼ
ラチンカプセルにその溶融物を充填することにより調製
することができる。
をその溶融物中に分散させ、二つの部分からなる硬質ゼ
ラチンカプセルにその溶融物を充填することにより調製
することができる。
組成物Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 カプセルは、活性成分をレシチンおよび落花生油に分
散させ、その分散液を軟質で弾性のあるゼラチンカプセ
ルに充填することにより調製することができる。
散させ、その分散液を軟質で弾性のあるゼラチンカプセ
ルに充填することにより調製することができる。
組成物Ｅ（徐放カプセル） mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶セルロース 125 （ｃ）乳糖 BP 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 徐放カプセル組成物は、混合した成分（ａ）から
（ｃ）を押し出し機を用いて成形した後、押し出し物を
球体化し、乾燥して調製することができる。乾燥した小
丸薬を、徐放膜（ｄ）でコードし、二つの部分からなる
硬質ゼラチンカプセルに充填する。
（ｃ）を押し出し機を用いて成形した後、押し出し物を
球体化し、乾燥して調製することができる。乾燥した小
丸薬を、徐放膜（ｄ）でコードし、二つの部分からなる
硬質ゼラチンカプセルに充填する。
組成物Ｆ（腸溶カプセル） mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶セルロース 125 （ｃ）乳糖 BP 125 （ｄ）フタル酸セルロースアセテート 50 （ｅ）フタル酸ジエチル 5 555 腸溶カプセル組成物は、混合した成分（ａ）から
（ｃ）を押し出し機を用いて成形した後、押し出し物を
球体化し、乾燥して調製することができる。乾燥した小
丸薬は、可塑剤（ｅ）を含有する腸溶膜（ｄ）でコート
し、二つの部分からなる硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
（ｃ）を押し出し機を用いて成形した後、押し出し物を
球体化し、乾燥して調製することができる。乾燥した小
丸薬は、可塑剤（ｅ）を含有する腸溶膜（ｄ）でコート
し、二つの部分からなる硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
組成物Ｇ（エンテリックコートされた徐放カプセル） 組成物Ｅの腸溶カプセルは、徐放小丸薬を50mg/カプ
セルのフタル酸セルロースアセテート、フタル酸ポリビ
ニルアセテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの様な腸溶ポリマー、またはメタクリル酸のア
ニオンポリマーおよびメタクリル酸メチルエステルのア
ニオンポリマー（Eudragit L）でコートすることにより
調製することができる。これらのポリマーは、Eudragit
Lを除いて、投与中または保存中に膜がひび割れないよ
うに、10％（使用されるポリマーの重量比）の可塑剤も
含有しなければいけない。好ましい可塑剤は、フタル酸
ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンであ
る。
セルのフタル酸セルロースアセテート、フタル酸ポリビ
ニルアセテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの様な腸溶ポリマー、またはメタクリル酸のア
ニオンポリマーおよびメタクリル酸メチルエステルのア
ニオンポリマー（Eudragit L）でコートすることにより
調製することができる。これらのポリマーは、Eudragit
Lを除いて、投与中または保存中に膜がひび割れないよ
うに、10％（使用されるポリマーの重量比）の可塑剤も
含有しなければいけない。好ましい可塑剤は、フタル酸
ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンであ
る。
（iii）静脈注射組成物 活性成分 0.200g 滅菌、発熱物質フリー、ホスフェート緩衝液（pH9.
0）を加えて10ml 活性成分を大部分のホスフェート緩衝液に35〜40℃で
溶かし、体積を調製し、滅菌微細孔フィルターを通し、
滅菌10mlガラスバイアル（タイプ１）に入れ、滅菌蓋と
オーバーシールで密封する。
0）を加えて10ml 活性成分を大部分のホスフェート緩衝液に35〜40℃で
溶かし、体積を調製し、滅菌微細孔フィルターを通し、
滅菌10mlガラスバイアル（タイプ１）に入れ、滅菌蓋と
オーバーシールで密封する。
（iv）筋肉注射組成物 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール（Glycofurol）75 1.45g 注射用水を加えて 3.00ml 活性成分をグリコフロールに溶解する。ベンジルアル
コールを加えて溶解し、水を加えて3mlにする。混合物
を滅菌微細孔フィルターを通し、滅菌3mlガラスバイア
ル（タイプ１）に密封する。
コールを加えて溶解し、水を加えて3mlにする。混合物
を滅菌微細孔フィルターを通し、滅菌3mlガラスバイア
ル（タイプ１）に密封する。
（ｖ）シロップ組成物 活性成分 0.25g ソルビトール溶液 1.50g グリセロール 1.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g 風味料 0.0125ml 精製水を加えて 5.00ml 安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビ
トール溶液を添加する。活性成分を添加し、溶解する。
得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で必要な
体積に調整する。
トール溶液を添加する。活性成分を添加し、溶解する。
得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で必要な
体積に調整する。
（vi）坐薬組成物 mg/坐薬 活性成分 250 硬質脂肪 BP （Witepsol H15−Dynamit NoBel） 1770 2020 Witepol H15の５分の１をスチームジャケットを付し
たパンの中で最高45℃で溶解する。活性成分を200μｍ
篩を通し、切断ヘッドを備えたシルバーソン（Silverso
n）を用いて、溶融基材に添加し、滑らかな分散液が得
られるまで撹拌する。混合物の温度を45℃に保ち、残り
のWitepsol H15を乾濁液に添加し、均質な混合物にす
る。すべての懸濁液を250μｍのステンレス鋼スクリー
ンを通し、撹拌を続けながら40℃まで冷却する。38〜40
℃の温度で、混合物の2.02gアリクオットを適当なプラ
スチック型に充填し、この坐薬を室温にまで冷却する。
たパンの中で最高45℃で溶解する。活性成分を200μｍ
篩を通し、切断ヘッドを備えたシルバーソン（Silverso
n）を用いて、溶融基材に添加し、滑らかな分散液が得
られるまで撹拌する。混合物の温度を45℃に保ち、残り
のWitepsol H15を乾濁液に添加し、均質な混合物にす
る。すべての懸濁液を250μｍのステンレス鋼スクリー
ンを通し、撹拌を続けながら40℃まで冷却する。38〜40
℃の温度で、混合物の2.02gアリクオットを適当なプラ
スチック型に充填し、この坐薬を室温にまで冷却する。
（vii）ペッサリー組成物 mg/ペッサリー 活性成分（63μｍ） 250 無水デキストロース 380 ジャガイモデンプン 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記の成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮する
ことによりペッサリーを調製する。
ことによりペッサリーを調製する。
（viii）経皮性組成物 活性成分 200mg アルコール USP 0.1ml ヒドロキシエチルセルロース 活性成分およびアルコール USPをヒドロキシエチル
セルロースでゲル化し、表面積10cm2を有する経皮用装
置に充填する。
セルロースでゲル化し、表面積10cm2を有する経皮用装
置に充填する。
生物学的アッセイ 胆汁酸吸収のイン・ビトロ阻害 新鮮な状態で調製されたラットの末端回腸刷子縁膜小
胞（約200mgの小胞タンパク質）を24℃で30秒間インキ
ュベイトした。インキューション混合物中は、10μM 3H
タウロコール酸塩、100mM塩化ナトリウム（または塩化
カリウム）および80mMマニトールの20mMヘッペス トリ
ス（Hepes Tris）pH7.4溶液を含有する。それぞれの試
験化合物を、エタノール（または水）に溶解し、エタノ
ール濃度が１％（v/v）を超えないようにインキュベー
ション混合物で希釈した。インキュベーションを、急激
に希釈することにより停止し、ろ過し、フィルターを氷
冷等張ナトリウムフリー緩衝液で洗浄した。
胞（約200mgの小胞タンパク質）を24℃で30秒間インキ
ュベイトした。インキューション混合物中は、10μM 3H
タウロコール酸塩、100mM塩化ナトリウム（または塩化
カリウム）および80mMマニトールの20mMヘッペス トリ
ス（Hepes Tris）pH7.4溶液を含有する。それぞれの試
験化合物を、エタノール（または水）に溶解し、エタノ
ール濃度が１％（v/v）を超えないようにインキュベー
ション混合物で希釈した。インキュベーションを、急激
に希釈することにより停止し、ろ過し、フィルターを氷
冷等張ナトリウムフリー緩衝液で洗浄した。
3Hタウロコール酸塩吸収をフィルター上に残留する放
射能によって測定し、pmol/mgの小胞タンパク質に換算
した。活性な、すなわちナトリウム依存性の吸収は、10
0mM塩化ナトリウム中で測定された総吸収量から100mM塩
化カリウム中で測定された活性のない吸収を差し引くこ
とにより得られた。それぞれの試験化合物の活性な吸収
は、コントロールの活性な吸収と比較され、結果は胆汁
酸吸収阻害百分率（％）で表わされた。
射能によって測定し、pmol/mgの小胞タンパク質に換算
した。活性な、すなわちナトリウム依存性の吸収は、10
0mM塩化ナトリウム中で測定された総吸収量から100mM塩
化カリウム中で測定された活性のない吸収を差し引くこ
とにより得られた。それぞれの試験化合物の活性な吸収
は、コントロールの活性な吸収と比較され、結果は胆汁
酸吸収阻害百分率（％）で表わされた。
合成例１の化合物において、胆汁酸吸収阻害百分率
（％）は、10、３、１および0.3μＭの濃度で、それぞ
れ96、85、69および55％であった。
（％）は、10、３、１および0.3μＭの濃度で、それぞ
れ96、85、69および55％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 米国特許3362962（ＵＳ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（1981），Ｖ ｏｌ．37，Ｎｏ．19，ｐａｇｅｓ3377− 3383 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 281/00 - 281/18 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】次の式（Ｉ）により表わされる化合物また
はその生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物： （ここで、１は、０から４の整数； ｍは、０から５の整数； ｎは、０から２の整数； ＲおよびＲ′は、ハロゲン、ニトロ、フェニルアルコキ
シ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ
（CH2）pSO3R″（ｐは、１から４の整数であり、Ｒ″
は、水素またはＣ１〜６アルキルである。）から独立し
て選ばれる原子または基であって、前記フェニルアルコ
キシ、アルコキシおよびアルキル基は、場合に応じて１
またはそれ以上のハロゲン原子で置換されてもよい； R4はＣ１〜６の直鎖アルキル基；並びに R5は、Ｃ２〜６の直鎖アルキル基である。）。 - 【請求項２】式（Ｉ）において、 ｎが2; R4がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル；
および R5がエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル である請求項１に記載の化合物またはその生理学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項３】式（Ｉ）で表わされる化合物が、トランス
立体配置にある請求項２に記載の化合物またはその生理
学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物（ここで、トラン
ス立体配置とは、R4置換基とR5置換基のうちより嵩高の
ものと、Ph（Ｒ′）ｍ置換基とが、チアゼピン環の反対
側に位置するものをいう。）。 - 【請求項４】式（Ｉ）で表わされる化合物がトランス−
３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキサイド
である請求項３に記載の化合物またはその生理学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項５】式（Ｉ）で表わされる化合物が、（RR）−
体、（SS）−体または（RR,SS）−体である請求項４に
記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしく
は溶媒和物。 - 【請求項６】（−）−（RR）−３−ブチル−３−エチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,4−ベンゾ
チアゼピン1,1−ジオキサイドもしくは（＋−）−（RR,
SS）−３−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−５−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキ
サイドまたはその生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒
和物。 - 【請求項７】活性成分として、請求項１ないし６のいず
れか１項に記載の化合物またはその生理学的に許容され
得る塩もしくは溶媒和物を含有する胆汁酸吸収阻害剤が
必要とされる臨床状態の予防または治療のための薬学的
組成物。 - 【請求項８】錠剤あるいはカプセルの形態にある請求項
７に記載の薬学的組成物。 - 【請求項９】活性成分として、請求項１ないし６のいず
れか１項に記載の化合物またはその生理学的に許容され
得る塩もしくは溶媒和物を含有する高脂血状態の予防ま
たは治療のための薬学的組成物。 - 【請求項１０】錠剤あるいはカプセルの形態にある請求
項９に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１１】活性成分として、請求項１ないし６のい
ずれか１項に記載の化合物またはその生理学的に許容さ
れ得る塩もしくは溶媒和物を含有するアテローム硬化症
の予防あるいは治療のための薬学的組成物。 - 【請求項１２】錠剤あるいはカプセルの形態にある請求
項11に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１３】次の式（Ｉ）で表される化合物の製造方
法であって： （ここで、１は、０から４の整数； ｍは、０から５の整数； ｎは、０から２の整数； ＲおよびＲ′は、ハロゲン、ニトロ、フェニルアルコキ
シ、C1〜４のアルコキシ、Ｃ１〜６のアルキルおよび−
Ｏ（CH2）pSO3R″（ｐは、１から４の整数であり、Ｒ″
は、水素またはＣ１〜６アルキルである。）から独立し
て選ばれる原子または基であって、上記フェニルアルコ
キシ、アルコキシおよびアルキル基は、場合によって１
またはそれ以上のハロゲン原子で置換されてもよい； R4はＣ１〜６直鎖アルキル基；並びに R5は、Ｃ２〜６直鎖アルキル基である。）、 （ａ） 式（II）： （ここで、ｌ、ｍ、Ｒ、Ｒ′、R4およびR5は、上に定義
したとおりである。）で表わされる化合物のイミン結合
を還元するか、 （ｂ） 式（VIII）： （ここで、ｌ、ｍ、Ｒ、Ｒ′、R4およびR5は、上に定義
したとおりであり、Ｌ′は、ハロゲンである。）で表わ
される化合物を閉環するか、または （ｃ） 式（XIII）： （ここで、ｌ、Ｒ、R4およびR5は、前に定義したとおり
である。）で表わされる化合物をフェニル化し、 かつ、場合に応じて、そのようにして得られた式（Ｉ）
の化合物を、ｎ＝１または２である、対応する化合物に
酸化し、次いで、場合に応じて、その生理学的に許容さ
れ得る塩もしくは溶媒和物に変換することを含む方法。 - 【請求項１４】薬学的組成物の製造方法であって、 （ａ） 式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容さ
れ得る塩もしくは溶媒和物を、請求項13に記載の方法に
よって製造することと、 （ｂ） 工程（ａ）で得られた生成物を、少なくとも１
の薬学的に許容され得る担体、および場合に応じて、１
またはそれ以上の他の生理学的に活性な薬剤と混合する
こと を含む方法。 - 【請求項１５】工程（ｂ）で得られた混合物を錠剤また
はカプセルの形態にする追加の工程（ｃ）を含む請求項
14に記載の方法。 - 【請求項１６】次の式（II）で表される化合物： （ここで、ｌ、ｍ、Ｒ、Ｒ′、R4およびR5は、請求項１
で定義したとおりである。）。
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|---|---|---|---|
| GB9203347.1 | 1992-02-17 | ||
| GB929203347A GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-02-17 | Hypolipidaemic compounds |
| PCT/GB1993/000328 WO1993016055A1 (en) | 1992-02-17 | 1993-02-16 | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07503724A JPH07503724A (ja) | 1995-04-20 |
| JP2904926B2 true JP2904926B2 (ja) | 1999-06-14 |
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ID=10710542
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5513928A Expired - Fee Related JP2904926B2 (ja) | 1992-02-17 | 1993-02-16 | 血中脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物 |
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|---|---|
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| AU (1) | AU675419B2 (ja) |
| CA (1) | CA2117485A1 (ja) |
| DE (1) | DE69324479T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2131106T3 (ja) |
| FI (1) | FI943775A0 (ja) |
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| GR (1) | GR3030491T3 (ja) |
| HK (1) | HK1004217A1 (ja) |
| HU (1) | HUT71487A (ja) |
| IL (1) | IL104740A (ja) |
| MX (1) | MX9300821A (ja) |
| MY (1) | MY129970A (ja) |
| NZ (1) | NZ249189A (ja) |
| TW (1) | TW274547B (ja) |
| WO (1) | WO1993016055A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| JP3304093B2 (ja) * | 1994-09-13 | 2002-07-22 | モンサント カンパニー | 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類 |
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
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| GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
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| DE59811528D1 (de) * | 1997-04-04 | 2004-07-15 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolipidämische Propanolaminderivate |
| US6221897B1 (en) | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| DE19845403B4 (de) * | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE19845405C2 (de) * | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
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| AU776664B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-09-16 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
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| DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
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