JP2808629B2 - １，５―ベンゾチアゼピン―３―カルボン酸化合物 - Google Patents
１，５―ベンゾチアゼピン―３―カルボン酸化合物Info
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- JP2808629B2 JP2808629B2 JP1006897A JP689789A JP2808629B2 JP 2808629 B2 JP2808629 B2 JP 2808629B2 JP 1006897 A JP1006897 A JP 1006897A JP 689789 A JP689789 A JP 689789A JP 2808629 B2 JP2808629 B2 JP 2808629B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬として有用な1,5−ベンゾチ
アゼビン−３−カルボン酸化合物または塩に関する。
アゼビン−３−カルボン酸化合物または塩に関する。
1,5−ベンゾチアゼピン骨格を有する化合物は種々の
薬理作用を有するものが多く、臨床の場にも供されてい
る。また、フランス特許第1469476号には殺かび作用を
有する1,5−ベンゾチアゼピン化合物が開示されてい
る。
薬理作用を有するものが多く、臨床の場にも供されてい
る。また、フランス特許第1469476号には殺かび作用を
有する1,5−ベンゾチアゼピン化合物が開示されてい
る。
本発明は、循環器系疾患治療薬として有用な新規1,5
−ベンゾチアゼピン−３−カルボン酸化合物またはその
塩を提供することを目的としている。
−ベンゾチアゼピン−３−カルボン酸化合物またはその
塩を提供することを目的としている。
本発明は、一般式 〔式中、R1,R2は同一または異なって水素、ハロゲン、
アルキルまたはアルコキシを、R3はアルキル、フェニ
ル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよ
びトリフルオロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を
有したフェニル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロ
ゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチル
から選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキ
ル、−（CH2）mCOOR4（ここで、R4は水素、アルキル、
フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、
アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１〜
３個の置換基を有したフェニルアルキルまたはアミノア
ルキルを、ｍは１〜４の整数を示す。）または−（C
H2）nN（R5）（R6）（ここで、R5,R6は同一または異な
って水素、アルキル、フェニル、ベンゼン環にハロゲ
ン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルか
ら選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニル、フェニ
ルアルキルまたはベンゼン環にハロゲン、アルキル、ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１〜３
個の置換基を有したフェニルアルキルを示すか、隣接す
る窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。ｎは１
〜４の整数を示す。）を、Ａは炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキレンを、Ｚは−OR7（ここで、R7
は水素、アルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハ
ロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアル
キルまたはアミノアルキルを示す。）、−Ｎ（R8）
（R9）（ここで、R8,R9は同一または異なって水素、ア
ルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲン、ア
ルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ば
れる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキルまたは
アミノアルキルを示すか、隣接する窒素原子とともに複
素環を形成する基を示す。）、−NH（CH2）pN（R10）
（R11）（ここで、R10,R11は同一または異なって水素、
アルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲン、
アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルから選
ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキルまた
はアミノアルキルを示すか、隣接する窒素原子とともに
複素環を形成する基を示し、ｐは１〜４の整数を示
す。）または （ここで、R12は水素、アルキル、フェノキシアルキ
ル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよ
びトリフルオロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を
有したフェノキシアルキル、フェニルアルキル、ベンゼ
ン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフル
オロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を有したフェ
ニルアルキルまたはアミノアルキルを、ｑは０〜４の整
数を、ｒは４〜６の整数を示す。）を示す。〕 により表わされる1,5−ベンゾチアゼピン−３−カルボ
ン酸化合物またはその塩に関する。
アルキルまたはアルコキシを、R3はアルキル、フェニ
ル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよ
びトリフルオロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を
有したフェニル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロ
ゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチル
から選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキ
ル、−（CH2）mCOOR4（ここで、R4は水素、アルキル、
フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、
アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１〜
３個の置換基を有したフェニルアルキルまたはアミノア
ルキルを、ｍは１〜４の整数を示す。）または−（C
H2）nN（R5）（R6）（ここで、R5,R6は同一または異な
って水素、アルキル、フェニル、ベンゼン環にハロゲ
ン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルか
ら選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニル、フェニ
ルアルキルまたはベンゼン環にハロゲン、アルキル、ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１〜３
個の置換基を有したフェニルアルキルを示すか、隣接す
る窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。ｎは１
〜４の整数を示す。）を、Ａは炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキレンを、Ｚは−OR7（ここで、R7
は水素、アルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハ
ロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアル
キルまたはアミノアルキルを示す。）、−Ｎ（R8）
（R9）（ここで、R8,R9は同一または異なって水素、ア
ルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲン、ア
ルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ば
れる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキルまたは
アミノアルキルを示すか、隣接する窒素原子とともに複
素環を形成する基を示す。）、−NH（CH2）pN（R10）
（R11）（ここで、R10,R11は同一または異なって水素、
アルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲン、
アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルから選
ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキルまた
はアミノアルキルを示すか、隣接する窒素原子とともに
複素環を形成する基を示し、ｐは１〜４の整数を示
す。）または （ここで、R12は水素、アルキル、フェノキシアルキ
ル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよ
びトリフルオロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を
有したフェノキシアルキル、フェニルアルキル、ベンゼ
ン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフル
オロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を有したフェ
ニルアルキルまたはアミノアルキルを、ｑは０〜４の整
数を、ｒは４〜６の整数を示す。）を示す。〕 により表わされる1,5−ベンゾチアゼピン−３−カルボ
ン酸化合物またはその塩に関する。
本明細書において、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ヘキシル、
オクチルなどを、アルコキシとはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキ
シなどを、置換フェニルとはベンゼン環にハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルなどの置換基
１〜３個を有したフェニルを、フェニルアルキルとはア
ルキル鎖中に二重結合を有していてもよく、ベンジル、
２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、ジフェニルメチル、
スチリル、シンナミルなどを、置換フェニルアルキルと
はベンゼン環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ト
リフルオロメチルなどの置換基１〜３個を有したフェニ
ルアルキルを、アミノアルキルとはアミノアルキル（ア
ミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、
４−アミノブチルなど）、アルキルアミノアルキル（メ
チルアミノメチル、エチルアミノメチル、ブチルアミノ
メチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエ
チル、４−メチルアミノブチル、４−ブチルアミノブチ
ルなど）、ジアルキルアミノアルキル（ジメチルアミノ
メチル、ジエチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノ
メチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエ
チル、ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロ
ピル、４−ジメチルアミノブチル、４−ジエチルアミノ
ブチルなど）、環状アミノアルキル｛１−ピロリジニル
メチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、１−ピ
ペラジニルメチル、４−置換〔置換基としてはアルキ
ル、ヒドロキシアルキル（２−ヒドロキシエチルな
ど）、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置
換フェニルアルキルなど〕−１−ピペラジニルメチル、
２−ピペリジノエチル、３−モルホリノプロピル、４−
（１−ピペラジニル）ブチルなど｝を、フェノキシアル
キルとはフェノキシメチル、２−フェノキシエチル、３
−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチルなどを、
置換フェノキシアルキルとはベンゼン環上にハロゲン、
アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルなどの置換
基１〜３個を有したフェノキシアルキルを、隣接する窒
素原子とともに形成される複素環とは、５〜７員の窒素
含有複素環であって、さらに窒素、酸素、硫黄を有して
いてもよく、たとえば１−ピロリジニル、ピペリジノ、
１−ピペラジニル、４−置換（置換基は前記と同義）−
１−ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チ
オモルホリノを、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状
のアルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、メチルメチレン、プロピレン、イソプ
ロピリデン、ジメチルエチレンなどを意味する。
素、ヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ヘキシル、
オクチルなどを、アルコキシとはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキ
シなどを、置換フェニルとはベンゼン環にハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルなどの置換基
１〜３個を有したフェニルを、フェニルアルキルとはア
ルキル鎖中に二重結合を有していてもよく、ベンジル、
２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、ジフェニルメチル、
スチリル、シンナミルなどを、置換フェニルアルキルと
はベンゼン環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ト
リフルオロメチルなどの置換基１〜３個を有したフェニ
ルアルキルを、アミノアルキルとはアミノアルキル（ア
ミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、
４−アミノブチルなど）、アルキルアミノアルキル（メ
チルアミノメチル、エチルアミノメチル、ブチルアミノ
メチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエ
チル、４−メチルアミノブチル、４−ブチルアミノブチ
ルなど）、ジアルキルアミノアルキル（ジメチルアミノ
メチル、ジエチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノ
メチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエ
チル、ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロ
ピル、４−ジメチルアミノブチル、４−ジエチルアミノ
ブチルなど）、環状アミノアルキル｛１−ピロリジニル
メチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、１−ピ
ペラジニルメチル、４−置換〔置換基としてはアルキ
ル、ヒドロキシアルキル（２−ヒドロキシエチルな
ど）、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置
換フェニルアルキルなど〕−１−ピペラジニルメチル、
２−ピペリジノエチル、３−モルホリノプロピル、４−
（１−ピペラジニル）ブチルなど｝を、フェノキシアル
キルとはフェノキシメチル、２−フェノキシエチル、３
−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチルなどを、
置換フェノキシアルキルとはベンゼン環上にハロゲン、
アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルなどの置換
基１〜３個を有したフェノキシアルキルを、隣接する窒
素原子とともに形成される複素環とは、５〜７員の窒素
含有複素環であって、さらに窒素、酸素、硫黄を有して
いてもよく、たとえば１−ピロリジニル、ピペリジノ、
１−ピペラジニル、４−置換（置換基は前記と同義）−
１−ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チ
オモルホリノを、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状
のアルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、メチルメチレン、プロピレン、イソプ
ロピリデン、ジメチルエチレンなどを意味する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩としては無機酸も
しくは有機酸との酸付加塩またはアミノ酸、アミン、金
属との塩があげられる。また、水和物も本発明に包含さ
れる。さらに、本発明の化合物は、キラル炭素を有する
ので、それに基づく光学異性体、ラセミ体、ジアステレ
オマーなども本発明の範囲内である。
しくは有機酸との酸付加塩またはアミノ酸、アミン、金
属との塩があげられる。また、水和物も本発明に包含さ
れる。さらに、本発明の化合物は、キラル炭素を有する
ので、それに基づく光学異性体、ラセミ体、ジアステレ
オマーなども本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、たとえば以下の方法により製造す
ることができる。
ることができる。
方法１ 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物またはその反応性誘導体と一般
式 ZH （III） （式中、Ｚは前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させる方法。
式 ZH （III） （式中、Ｚは前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させる方法。
（１） 化合物（II）が遊離のカルボン酸である場合、
反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化チタ
ン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リン、五
塩化リンなど）、ジエチルクロロホスファイト、ｏ−フ
ェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファ
イトなどの縮合剤の存在下、不活性溶媒中、冷却下から
室温または加温下に行なわれる。
反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化チタ
ン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リン、五
塩化リンなど）、ジエチルクロロホスファイト、ｏ−フ
ェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファ
イトなどの縮合剤の存在下、不活性溶媒中、冷却下から
室温または加温下に行なわれる。
（２） 化合物（II）の反応性誘導体として対称型酸無
水物またはアルキル炭酸混合酸無水物を用いる場合、反
応は不活性溶媒中トリエチルアミン、ピリジン、N,N−
ジエチルアニリンなどの３級塩基の存在下、冷却下から
室温または加温下に行なわれる。
水物またはアルキル炭酸混合酸無水物を用いる場合、反
応は不活性溶媒中トリエチルアミン、ピリジン、N,N−
ジエチルアニリンなどの３級塩基の存在下、冷却下から
室温または加温下に行なわれる。
（３） 化合物（III）の反応性誘導体として酸イミダ
ゾリド、酸ピロリジド、2,4−ジメチルピラゾリドなど
の活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中、室温
または加温下に行なわれる。
ゾリド、酸ピロリジド、2,4−ジメチルピラゾリドなど
の活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中、室温
または加温下に行なわれる。
（４） 化合物（II）の反応性誘導体としてエステル
（メチルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、ｐ−クロロフェニルエステルなど）を用い
る場合、反応は不活性溶媒中、室温または加温下に、望
ましくは加熱還流下に行なわれる。
（メチルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、ｐ−クロロフェニルエステルなど）を用い
る場合、反応は不活性溶媒中、室温または加温下に、望
ましくは加熱還流下に行なわれる。
前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としてはベ
ンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、エチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレンク
ロライド、クロロホルム、ジクロロエタン、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド、ジメチルホルムアミドな
ど、または、これらの混合溶媒を適当に選択して用いる
ことができる。
ンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、エチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレンク
ロライド、クロロホルム、ジクロロエタン、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド、ジメチルホルムアミドな
ど、または、これらの混合溶媒を適当に選択して用いる
ことができる。
方法２ 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 R3X （Ｖ） （Ｘはハロゲンを示し、R3は前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させる方法。
反応は適当な溶媒中、冷却下から室温下または使用溶
媒の還流下、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、水酸化ナトリウムなどの脱酸剤の存在下
で、１〜24時間で進行する。溶媒としてはクロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、アセトン、エチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホラストリアミドなどの反応を阻
害しない溶媒はいずれも使用できる。
媒の還流下、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、水酸化ナトリウムなどの脱酸剤の存在下
で、１〜24時間で進行する。溶媒としてはクロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、アセトン、エチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホラストリアミドなどの反応を阻
害しない溶媒はいずれも使用できる。
このようにして得られる本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は、再結晶法、クロマト法などの常法を単独または適
宜組み合わせることにより単離精製することができる。
物は、再結晶法、クロマト法などの常法を単独または適
宜組み合わせることにより単離精製することができる。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物においてキラル炭素が
存在するため、目的物は通常ラセミ混合物あるいはジア
ステレオマー混合物として製造されるが、これらは分別
結晶、クロマトグラフィーなどの常法により、光学異性
体に光学分割することができる。また、光学活性な原料
化合物を用いて光学異性体を製造することができる。
存在するため、目的物は通常ラセミ混合物あるいはジア
ステレオマー混合物として製造されるが、これらは分別
結晶、クロマトグラフィーなどの常法により、光学異性
体に光学分割することができる。また、光学活性な原料
化合物を用いて光学異性体を製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸またはマレイン酸、フマ
ール酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの有機酸と常法により処理する
ことにより、酸付加塩とすることができる。また、リジ
ン、オルニチンなどのアミノ酸、トリエチルアミン、ベ
ンジルアミンなどのアミンまたはナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウムなどの
金属との塩とすることもできる。
酸、硫酸、リン酸などの無機酸またはマレイン酸、フマ
ール酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの有機酸と常法により処理する
ことにより、酸付加塩とすることができる。また、リジ
ン、オルニチンなどのアミノ酸、トリエチルアミン、ベ
ンジルアミンなどのアミンまたはナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウムなどの
金属との塩とすることもできる。
本発明の化合物またはその塩を医薬として用いる場合
には、通常、担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと
混合して錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤などとして治
療を要する患者に安全に投与されうる。投与量は疾患の
種類、患者の状態などにより異なるが、通常、成人１日
当たり１〜500mgで、１回または数回に分けて投与され
る。
には、通常、担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと
混合して錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤などとして治
療を要する患者に安全に投与されうる。投与量は疾患の
種類、患者の状態などにより異なるが、通常、成人１日
当たり１〜500mgで、１回または数回に分けて投与され
る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物の椎骨動
脈（脳血管）の血流を増加させる作用を有し、また高い
セロトニンS2受容体遮断作用およびアドレナリンα１受
容体遮断作用、さらにはカルシウム拮抗作用を有するこ
とから、たとえば血栓や高血圧、脳血管攣縮や一過性虚
血発作などの脳循環障害、また狭心症や心筋梗塞などの
予防または治療剤として有用である。
脈（脳血管）の血流を増加させる作用を有し、また高い
セロトニンS2受容体遮断作用およびアドレナリンα１受
容体遮断作用、さらにはカルシウム拮抗作用を有するこ
とから、たとえば血栓や高血圧、脳血管攣縮や一過性虚
血発作などの脳循環障害、また狭心症や心筋梗塞などの
予防または治療剤として有用である。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−３−酢酸エチル13.25gのジメチルホルムアミ
ド130ml溶液中へ氷冷撹拌下、50％水素化リチウム2.6g
を少しづつ加える。室温にて１時間撹拌後、２−フェニ
ルエチルブロマイド10.18gを加える。室温にて１時間撹
拌し、反応液を氷水にあけ、分離油状物を酢酸エチルに
て抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去する。得られる油状物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルムにて溶出）にて精製すると
2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（２−フェ
ニルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸エチ
ルの油状物13gを得る。
アゼピン−３−酢酸エチル13.25gのジメチルホルムアミ
ド130ml溶液中へ氷冷撹拌下、50％水素化リチウム2.6g
を少しづつ加える。室温にて１時間撹拌後、２−フェニ
ルエチルブロマイド10.18gを加える。室温にて１時間撹
拌し、反応液を氷水にあけ、分離油状物を酢酸エチルに
て抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去する。得られる油状物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルムにて溶出）にて精製すると
2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（２−フェ
ニルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸エチ
ルの油状物13gを得る。
この油状物11gにメタノール110ml、水酸化ナトリウム
3.6gおよび水36mlを加え、50〜60℃に加温し、３時間撹
拌する。反応液を濃縮し、残査に希塩酸を加え酸性とす
る。析出結晶を濾取し、水洗後、クロロホルム−イソプ
ロピルエーテルから再結晶すると、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−４−オキソ−５−（２−フェニルエチル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−３−酢酸4gを得る。融点140〜143
℃ 実施例２ 実施例１により得られる化合物3g、ジメチルホルムア
ミド30mlおよび４−アミノ−１−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン1.9gの混合物中へ１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール1.25gを加え、室温下30分間撹拌する。次
に氷冷下、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2g
を加え、さらに12時間撹拌する。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム−エタノールにて溶出）にて
精製し、得られる結晶をイソプロピルアルコール−イソ
プロピルエーテルから再結晶すると、Ｎ−〔１−（２−
フェニルエチル−４−ピペリジル〕−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−５−（２−フェニルエチル）−４−オキソ−1,
5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド2.3gを得る。融
点146〜149℃ 実施例３ 2,3,4,5−テトラヒドロ−３−〔１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジルカルバモイル〕−４−オキソ
−1,5−ベンゾチアゼピン4.2gのジメチルホルムアミド8
0ml溶液中へ、氷冷撹拌下60％水素化ナトリウム0.6gを
加え、室温下に１時間撹拌する。次にブロモ酢酸エチル
2gを加え、室温下２時間撹拌する。反応液を水にあけ酢
酸エチルにて抽出し、水洗して、硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、得られる結晶をエタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶すると、2,3,4,5−テトラヒドロ−
３−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジルカ
ルバモイル〕−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸エチル2.0gを得る。融点163〜164℃ 実施例４ 実施例１により得られる化合物3gのクロロホルム30ml
溶液中へチオニルクロライド1mlを加え、40℃で１時間
撹拌後、減圧下に溶媒を留去する。残査に１−ジフェニ
ルメチルピペラジン3g、クロロホルム30mlおよびトリエ
チルアミン1mlの混合物を加え、室温にて３時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し残査をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製後、得られる油状物にシュウ酸を加え
塩とする。これをイソプロピルアルコールから再結晶す
ると、2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（２−フェニルエ
チル）−３−｛〔４−ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル〕カルボニルメチル｝−1,5−ベンゾチアゼピン
−４−オン・シュウ酸塩0.6gを得る。融点194〜195℃
（分解） 同様にして、以下の化合物が製造される。
3.6gおよび水36mlを加え、50〜60℃に加温し、３時間撹
拌する。反応液を濃縮し、残査に希塩酸を加え酸性とす
る。析出結晶を濾取し、水洗後、クロロホルム−イソプ
ロピルエーテルから再結晶すると、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−４−オキソ−５−（２−フェニルエチル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−３−酢酸4gを得る。融点140〜143
℃ 実施例２ 実施例１により得られる化合物3g、ジメチルホルムア
ミド30mlおよび４−アミノ−１−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン1.9gの混合物中へ１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール1.25gを加え、室温下30分間撹拌する。次
に氷冷下、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2g
を加え、さらに12時間撹拌する。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム−エタノールにて溶出）にて
精製し、得られる結晶をイソプロピルアルコール−イソ
プロピルエーテルから再結晶すると、Ｎ−〔１−（２−
フェニルエチル−４−ピペリジル〕−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−５−（２−フェニルエチル）−４−オキソ−1,
5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド2.3gを得る。融
点146〜149℃ 実施例３ 2,3,4,5−テトラヒドロ−３−〔１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジルカルバモイル〕−４−オキソ
−1,5−ベンゾチアゼピン4.2gのジメチルホルムアミド8
0ml溶液中へ、氷冷撹拌下60％水素化ナトリウム0.6gを
加え、室温下に１時間撹拌する。次にブロモ酢酸エチル
2gを加え、室温下２時間撹拌する。反応液を水にあけ酢
酸エチルにて抽出し、水洗して、硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、得られる結晶をエタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶すると、2,3,4,5−テトラヒドロ−
３−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジルカ
ルバモイル〕−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸エチル2.0gを得る。融点163〜164℃ 実施例４ 実施例１により得られる化合物3gのクロロホルム30ml
溶液中へチオニルクロライド1mlを加え、40℃で１時間
撹拌後、減圧下に溶媒を留去する。残査に１−ジフェニ
ルメチルピペラジン3g、クロロホルム30mlおよびトリエ
チルアミン1mlの混合物を加え、室温にて３時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し残査をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製後、得られる油状物にシュウ酸を加え
塩とする。これをイソプロピルアルコールから再結晶す
ると、2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（２−フェニルエ
チル）−３−｛〔４−ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル〕カルボニルメチル｝−1,5−ベンゾチアゼピン
−４−オン・シュウ酸塩0.6gを得る。融点194〜195℃
（分解） 同様にして、以下の化合物が製造される。
◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−3,5−ジ酢酸、融点235〜237℃（分解） ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メトキシカルボニル
メチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸、融点134〜136℃ ◎ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−オクチルカルバモイルメ
チル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸、融点131〜133℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−
３−酢酸エチル・シュウ酸塩、融点131〜133℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（２
−フェニルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢
酸アミド、融点146〜149℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−５−シンナミル−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド、融
点174〜175℃ ◎ Ｎ−〔１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリ
ジル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−５−
（２−フェニルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン−３
−酢酸アミド、融点171〜172℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−３−（４−メチル−１−
ピペラジニルカルボニルメチル）−４−オキソ−５−
（２−フェニルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン・塩
酸塩・１水和物、融点165〜168℃（分解） ◎ Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−４−オキソ−５−（２−フェニルエチル）−
1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド、融点120〜12
2℃ ◎ ５−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、融点177〜179
℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−５−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オ
キソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド、融点1
67〜168℃ ◎ Ｎ−｛１−〔２−（４−メトキシフェノキシ）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝−2,3,4,5−テトラヒドロ−４
−オキソ−５−（２−フェニルエチル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−３−酢酸アミド、融点144〜146℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−
４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、融点2
26〜227℃（分解） ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（３−
ピペリジノプロピル）−1,5−ベンゾチアゼピン−３−
酢酸・塩酸塩、融点245〜246℃（分解） ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−
４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸エチル
・２塩酸塩・1/2水和物、融点99〜103℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−｛３−〔Ｎ−（２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕プロピル｝−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−３−酢酸・1/2フマール酸塩・1/2水和物、融点178
〜180℃（分解） ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−メトキシベ
ンジル）−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−
酢酸アミド、融点166〜168℃（分解） ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−５−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド、融点149
〜150℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−５−（２−フェニルエチル）−1,5−ベンゾチア
ゼピン−３−酢酸アミド、融点139〜141℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ルカルバモイルメチル〕−５−酢酸エチル、融点137〜1
39℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−〔２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチル〕−４−オキソ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−３−酢酸アミド、融点138〜140℃
チアゼピン−3,5−ジ酢酸、融点235〜237℃（分解） ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メトキシカルボニル
メチル−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸、融点134〜136℃ ◎ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−オクチルカルバモイルメ
チル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸、融点131〜133℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−
３−酢酸エチル・シュウ酸塩、融点131〜133℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（２
−フェニルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢
酸アミド、融点146〜149℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−５−シンナミル−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−
オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド、融
点174〜175℃ ◎ Ｎ−〔１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリ
ジル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−５−
（２−フェニルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン−３
−酢酸アミド、融点171〜172℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−３−（４−メチル−１−
ピペラジニルカルボニルメチル）−４−オキソ−５−
（２−フェニルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン・塩
酸塩・１水和物、融点165〜168℃（分解） ◎ Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−４−オキソ−５−（２−フェニルエチル）−
1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド、融点120〜12
2℃ ◎ ５−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、融点177〜179
℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−５−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オ
キソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド、融点1
67〜168℃ ◎ Ｎ−｛１−〔２−（４−メトキシフェノキシ）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝−2,3,4,5−テトラヒドロ−４
−オキソ−５−（２−フェニルエチル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−３−酢酸アミド、融点144〜146℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−
４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、融点2
26〜227℃（分解） ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（３−
ピペリジノプロピル）−1,5−ベンゾチアゼピン−３−
酢酸・塩酸塩、融点245〜246℃（分解） ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−
４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸エチル
・２塩酸塩・1/2水和物、融点99〜103℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−｛３−〔Ｎ−（２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕プロピル｝−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−３−酢酸・1/2フマール酸塩・1/2水和物、融点178
〜180℃（分解） ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（４−メトキシベ
ンジル）−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−
酢酸アミド、融点166〜168℃（分解） ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−５−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−1,5−ベンゾチアゼピン−３−酢酸アミド、融点149
〜150℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−５−（２−フェニルエチル）−1,5−ベンゾチア
ゼピン−３−酢酸アミド、融点139〜141℃ ◎ 2,3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ルカルバモイルメチル〕−５−酢酸エチル、融点137〜1
39℃ ◎ Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−〔２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチル〕−４−オキソ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−３−酢酸アミド、融点138〜140℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＤ ＡＥＮ ＡＥＮ (56)参考文献 仏国公開1469476（ＦＲ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 281/00 - 281/18 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中、R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、
アルキルまたはアルコキシを、R3はアルキル、フェニ
ル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよ
びトリフルオロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を
有したフェニル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロ
ゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチル
から選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキ
ル、−（CH2）mCOOR4（ここで、R4は水素、アルキル、
フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、
アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１〜
３個の置換基を有したフェニルアルキルまたはアミノア
ルキルを、ｍは１〜４の整数を示す。）または−（C
H2）nN（R5）（R6）（ここで、R5、R6は同一または異な
って水素、アルキル、フェニル、ベンゼン環にハロゲ
ン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルか
ら選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニル、フェニ
ルアルキルまたはベンゼン環にハロゲン、アルキル、ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１〜３
個の置換基を有したフェニルアルキルを示すか、隣接す
る窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。ｎは１
〜４の整数を示す。）を、Ａは炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキレンを、Ｚは−OR7（ここで、R7
は水素、アルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハ
ロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアル
キルまたはアミノアルキルを示す。）、−Ｎ（R8）
（R9）（ここで、R8、R9は同一または異なって水素、ア
ルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲン、ア
ルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ば
れる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキルまたは
アミノアルキルを示すか、隣接する窒素原子とともに複
素環を形成する基を示す。）、−NH（CH2）pN（R10）
（R11）（ここで、R10、R11は同一または異なって水
素、アルキル、フェニルアルキル、ベンゼン環にハロゲ
ン、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルか
ら選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルアルキル
またはアミノアルキルを示すか、隣接する窒素原子とと
もに複素環を形成する基を示し、ｐは１〜４の整数を示
す。）または （ここで、R12は水素、アルキル、フェノキシアルキ
ル、ベンゼン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよ
びトリフルオロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を
有したフェノキシアルキル、フェニルアルキル、ベンゼ
ン環にハロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフル
オロメチルから選ばれる１〜３個の置換基を有したフェ
ニルアルキルまたはアミノアルキルを、ｑは０〜４の整
数を、ｒは４〜６の整数を示す。〕 により表わされる1,5−ベンゾチアゼピン−３−カルボ
ン酸化合物またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1006897A JP2808629B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | １，５―ベンゾチアゼピン―３―カルボン酸化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1006897A JP2808629B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | １，５―ベンゾチアゼピン―３―カルボン酸化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02188575A JPH02188575A (ja) | 1990-07-24 |
| JP2808629B2 true JP2808629B2 (ja) | 1998-10-08 |
Family
ID=11651014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1006897A Expired - Lifetime JP2808629B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | １，５―ベンゾチアゼピン―３―カルボン酸化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2808629B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111943911B (zh) * | 2019-05-15 | 2022-12-30 | 复旦大学 | 作为GSK-3β抑制剂的丙烯酰氨苯并氮杂䓬衍生物及其用途 |
-
1989
- 1989-01-13 JP JP1006897A patent/JP2808629B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02188575A (ja) | 1990-07-24 |
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