CN111943911B - 作为GSK-3β抑制剂的丙烯酰氨苯并氮杂䓬衍生物及其用途 - Google Patents

作为GSK-3β抑制剂的丙烯酰氨苯并氮杂䓬衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种作为糖原合成酶激酶‑3β(GSK‑3β)抑制剂的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure DDA0002074214860000012
类衍生物及其用途。所述作为GSK‑3β抑制剂的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure DDA0002074214860000013
类衍生物为具有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。该化合物对GSK‑3β具有良好的抑制活性，可作为选择性抑制剂预防和治疗与GSK‑3β相关的疾病，所述与GSK‑3β相关的疾病包含癌症、神经退行性疾病、糖尿病。
Figure DDA0002074214860000011

Description

作为GSK-3β抑制剂的丙烯酰氨苯并氮杂䓬衍生物及其用途
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，涉及一类能抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000012
类化合物，该类化合物是GSK-3β的小分子抑制剂，能抑制GSK-3β活性，对多种肿瘤细胞均表现出抑制活性，可用于制备预防或治疗与GSK-3β异常所致疾病的药物。本发明进一步包括这类化合物、其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或治疗与GSK-3β相关疾病中的应用。以上所述与GSK-3β相关的疾病包含癌症、糖尿病、神经退行性疾病。
背景技术
现有技术公开了糖原合成酶激酶-3β(Glycogen Synthase Kinase-3,GSK-3)是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，哺乳动物中含α和β两种亚型,其结构和功能都极为相似。研究表明，GSK-3抑制剂可应用于治疗糖尿病、早老年性痴呆症、癌症等复杂性疾病。在胰岛素信号转导途径中,GSK-3β通过调节糖原合成酶的活性影响糖原的合成，从而在糖代谢过程中发挥关键的调控作用。通过抑制GSK-3β的磷酸化活性，其抑制剂能有效调控机体的糖代谢，可应用于治疗II型糖尿病。有研究显示，GSK-3β也参与神经元的凋亡，在脑中,GSK-3β的高表达与阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、双向情感障碍(bipolardisorder)以及亨廷顿病(huntington disease)等神经系统疾病密切相关[Bhat RV,etal.,J.Neurochem,89(6):1313-7,2004；Jope RS,et al.,Curr Drug Targets,7(11):1421-34,2006]，抑制GSK3β的活性可以调控Tao蛋白代谢等过程，对神经元具有保护作用，其抑制剂可用于治疗阿耳茨海默氏病、双向情感障碍、亨廷顿病等多种神经退行性疾病和精神性疾病(Eldar-Finkelman,Hagit,Trends in Molecular Medicine,8(3):126-132,2002)。在Wnt信号转导途径中,GSK-3β通过磷酸化多种底物蛋白来调节细胞的生理过程，其抑制剂对多种肿瘤，尤其是胃肠道肿瘤显示出了良好的抑制作用。
GSK-3β是胰岛素信号通道重要的负调节因子，其功能受损或过度表达均直接导致Ⅱ型糖尿病(Frame,Sheelagh,Expert Opinion on Therapeutic Targets,10(3):429-444,2006)。异常高活性的GSK-3β通过抑制糖原合成酶的活性从而阻止糖原合成是导致血糖升高的主要原因(Nikoulina SE,et al,Diabetes,49(2):263-271,2000)；GSK-3β还直接抑制胰岛素受体，影响糖代谢平衡(Eidar FH,Pro Nat Acad Sci USA,94(18):9660-9664,1997)。胰岛素受体和糖原合成酶分别处于胰岛素糖代谢信号通路的最上游和最下游，其活性被抑制限制了胰岛素介导的大部分生理反应。GSK-3β也是胰岛素信号通路最下游的调节因子，对它进行选择性调控可能引起较少的副作用。事实上，氯化锂作为最明确的GSK-3β抑制剂已在临床使用50多年，未见明显毒副作用。多种GSK-3β小分子抑制剂对糖尿病哺乳动物也未呈现出明显副作用(Ring DB,et al,Diabetes,52(3):588-595,2003)。在对Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠连续注射GSK-3抑制剂CT99021[130mg/(kg·d)]达20小时,均未发现其肝、肺、脂肪等组织细胞中β连环蛋白及cyclinD1的mRNA水平升高，表明其无明显的致癌风险。
GSK-3β抑制剂具有十分明显的降糖作用，并可促进葡萄糖诱导的胰岛素释放、刺激葡萄糖摄取、提高细胞对胰岛素的敏感度等多种效应，尤其不引起体重增加和脂肪组织的堆积，也不引起血液中甘油三酯和胆固醇的增高[Frame,S.et al.,Expert Opinion onTherapeutic Targets,10(3):429-444,2006；Cohen,P.et al.,Nature Reviews DrugDiscovery,3(6):479-487,2004；Wagman,A.S.,et al.,Current Pharmaceutical Design,10(10):1105-1137,2004；Alonso,M.et al.,Current Medicinal Chemistry,11(6):755-763,2004]，显示出治疗糖尿病和胰岛素抵抗的巨大潜力。
GSK-3β在阿耳茨海默氏病的发生发展进程中起关键的调控作用，其抑制剂也可应用于治疗阿耳茨海默氏病。阿耳茨海默氏病的主要病理学特征即是细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)和细胞内神经纤维缠结的形成和进展(Goate,A.et al.Nature，349,704-706,1991)，而GSK-3β能通过磷酸化APP促使Aβ的产生(Hanger,D.P.,et al.Neurosci.Lett.147,58–62,1992)。中枢神经系统中GSK3β含量较多，通过抑制GSK-3β的活性可减少Aβ的生成和神经纤维混乱(LeClerc,C.et al.,J.Biol.Chem.276,251–260,2001)。氯化锂作为一种明确的GSK-3β抑制剂，在治疗浓度通过干扰APP剪切可以阻止Aβ的生成(Sun,X.etal.Neurosci.Lett.321,61–64,2002)。GSK-3β抑制剂TDZD类小分子化合物NP-12对阿耳茨海默氏病表现出很好的治疗效果，已于2010年在欧洲进入II期临床实验。
研究还公开了Wnt信号通路在胚胎发育和分化中具有重要作用，是多种消化系统肿瘤发生发展过程中的关键信号转导途径，而GSK-3β是Wnt信号通路中的负调控因子，并在其中起着关键性的调节作用。众多研究结果证明GSK-3β能明显抑制恶性胶质瘤的生长(Aguilar-Morante,D.et al.PLoS One 5(11),e13879,2010)，的确可以成为肿瘤调控的靶分子。在胃癌、结肠癌、胰腺癌和肝癌细胞系中，GSK-3β的含量和活性均明显偏高，其抑制剂通过对GSK-3β活性的抑制可显著降低这些癌细胞系的存活和增殖，提高癌细胞凋亡率[Shakoori A,et al.,Biochem Biophys Res Commun,334:1365-1373,2005；Mai W,etal.,Oncology,71:297-305,2006]。氯化锂是GSK-3β的活性抑制剂，它能成功地抑制人乳腺癌和结肠癌细胞的增殖,口服锂剂也能抑制移植于裸鼠身上的结肠癌细胞HCT-116的生长[Gustin JP,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,106:2835-2840,2009]，不仅对消化系统肿瘤有治疗效果,GSK-3β抑制剂还能阻止白血病细胞的生长，因此抑制GSK-3β活性也有助于治疗白血病[WangZ,et al.,Nature,455:1205-1209,2008]。
基于现有技术的基础与现状，本申请的发明人拟提供新的一类能抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000032
类化合物，该类化合物作为GSK-3β的小分子抑制剂，能抑制GSK-3β活性，对多种肿瘤细胞均表现出抑制活性，进一步用于制备预防或治疗与GSK-3β异常所致疾病的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好生物学活性的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000033
类化合物或其药学上可接受的盐，其作为GSK-3β抑制剂可用于疾病的预防和治疗。
为了达到上述目的，本发明提供了一种丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000034
类化合物，其为具有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002074214840000031
其中,
R选自H或C1-C6的烷基；取代苯基；
X选自硫、氧或氮原子；
本发明中，R所述取代苯基的取代基取自三氟甲基，C1-C3的烷氧羰基，苯基，哌啶基，吗啉基，吡咯基，哌嗪基。
本发明中，所述的盐为药学上可接受的盐。
本发明所述的“药学上可接受的盐”具体地可列举为与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐，或与甲酸、乙酸，甲磺酸、乙磺酸等有机酸形成的盐。
本发明还提供了所述的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000041
类衍生物在制备用于预防和治疗与GSK-3β相关的疾病的药物中的应用。
较佳地，所述的GSK-3β相关的疾病包含癌症、神经退行性疾病、糖尿病。
较佳地，所述的癌症包含肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胆管癌、白血病，但不局限于此。
较佳地，所述的神经退行性疾病包括阿耳茨海默氏病、帕金森病，但不局限于此。
进一步，所述的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000042
衍生物与药学上可接受的载体可形成药物组合物。
本发明具有以下有益效果：
本发明所提供的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000043
衍生物对GSK-3β具有亚微摩尔浓度级的抑制作用，对多种APL(急性早幼粒细胞白血病)细胞和淋巴瘤细胞也显示出抑制作用。可应用于治疗对GSK-3β抑制作用有反应的疾病或病症的组合物或组合产品中，尤其适用于治疗癌症、神经退行性疾病和糖尿病。
附图说明
图1，本发明化合物I-1，I-2作用HL60细胞24h细胞增殖抑制曲线。
图2，本发明化合物I-1，I-2作用NB4细胞24h细胞增殖抑制曲线。
图3，本发明化合物I-1，I-2作用Raji细胞24h细胞增殖抑制曲线。
图4，本发明化合物I-1，I-2作用Molt4细胞24h细胞增殖抑制曲线。
具体实施方式：
下面给出实施例进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。本发明的化合物包括但不限于下列实施例的化合物。
一，本发明所述的丙烯酰氨苯并氮杂类化合物的制备方法如以下实施例所述。
实施例1：化合物I-1的制备
Figure BDA0002074214840000051
第一步，制备化合物1c：
邻氨基苯硫酚1a(1.25g,10mmol),巴豆酸1b(0.86g,10mmol),四丁基氟化铵TBAF(0.27ml,1mmol)加入三颈瓶中，N2保护，80℃反应24h。反应结束后加入50ml二氯甲烷溶解产物，依次用饱和碳酸钠、饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，硅胶柱分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝1：1)得到化合物1c(0.81g,白色固体)，收率42％，ESI-MS(positive)：194.1(M+1)+。
第二步，制备化合物I-1：
化合物1c(0.77g,4mmol)，二异丙基乙基胺(0.73ml，4.4mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入丙烯酰氯(0.36ml,4.4mmol),室温反应8h。反应结束后加入30ml二氯甲烷，依次用饱和柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到本发明化合物I-1(0.90g,白色固体)，收率91％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.28-6.17(m,1H),5.87-5.82(m,1H),3.69(s,1H),2.64(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.06(s,1H),1.32-1.18(m,3H).ESI-MS(positive)：248.0(M+1)+。
实施例2：化合物I-2的制备
Figure BDA0002074214840000052
合成方法同实施例1，只是用丙烯酸2b替换了巴豆酸1b制备化合物2c。制备的化合物2c为白色固体(0.72g)，收率40％,ESI-MS(positive)：180.1(M+1)+。制备的本发明化合物I-2为白色固体，收率85％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),6.26-6.19(m,1H),5.88-5.82(m,1H),3.22(d,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.48(m,2H)，ESI-MS(positive)：234.1(M+1)+。
实施例3：化合物I-3的制备
Figure BDA0002074214840000061
合成方法同实施例1，只是用反-2-戊烯酸3b替换了巴豆酸1b。制备的化合物3c为白色固体，收率32％,ESI-MS(positive)：208.1(M+1)+。制备的本发明化合物I-3为白色固体，收率66％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,1H),6.99-6.89(m,1H),6.26-6.19(m,1H),5.88-5.82(m,1H),3.22(d,J＝7.6Hz,1H),1.91-1.86(m,2H),1.81-1.65(m,2H),1.32-1.26(m,3H)，ESI-MS(positive)：262.0(M+1)+。
实施例4：化合物I-4的制备
Figure BDA0002074214840000062
合成方法同实施例1，只是用反-2-庚烯酸4b替换了巴豆酸1b。制备的化合物4c为白色固体，收率30％,ESI-MS(positive)：236.1(M+1)+。制备的本发明化合物I-4为白色固体，收率50％,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,1H),6.99-6.89(m,1H),6.26-6.19(m,1H),5.88-5.82(m,1H),3.22(d,J＝7.6Hz,1H),2.50-2.41(m,2H)，1.91-1.86(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.36-1.26(m,3H)，ESI-MS(positive)：290.0(M+1)+。
实施例5：化合物I-5的制备
Figure BDA0002074214840000063
合成方法同实施例1，只是用4-三氟甲基苯丙烯酸5b替换了巴豆酸1b制备化合物5c，制备的I-5为白色固体，收率62％；m.p.114.6-115.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.08(m,9H),6.51(d,J＝16.7Hz,1H),5.89(d,J＝10.2Hz,1H),4.72(m,1H),2.86(m,2H)；ESI-MS(positive):378.0(M+1)+。
实施例6：化合物I-6的制备
Figure BDA0002074214840000071
合成方法同实施例1，只是用2-三氟甲基苯丙烯酸6b替换了巴豆酸1b制备化合物6c，制备的I-6为白色固体，收率57％；m.p.107.9-109.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-6.96(m,8H),6.86(d,J＝6.0Hz,1H),6.52(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.90(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),5.40-5.13(m,1H),2.86(d,J＝7.6Hz,2H)；ESI-MS(positive):378.0(M+1)+。
实施例7：化合物I-7的制备
Figure BDA0002074214840000072
第一步：制备化合物7b
丙二酸20.8g(0.2mol)、4-甲氧甲酰基苯甲醛32.8g(0.2mol)、吡啶10ml(0.12mol)和哌啶10滴加入干燥圆底烧瓶中，油浴110℃左右搅拌回流2小时。反应完毕，冷却反应液至室温，冰浴下逐滴加入浓盐酸至pH值为3，减压抽滤，水洗，乙醇重结晶，得白色固体7b；收率75％，m.p.246.2-247.9℃；ESI-MS(negative)：205.1(M-1)-。
第二步：制备本发明化合物I-7
合成方法同实施例1，只是用7b替换了巴豆酸1b制备化合物7c，制备的7c为白色固体；收率57％；m.p.177.6-179.9℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95(d,J＝8.3Hz,2H)，7.59(d,J＝7.5Hz,1H)，7.55–7.47(m,1H)，7.41–7.31(m,2H)，7.26(s,2H)，7.17(s,1H)，4.73(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H)，3.90(s,3H)，2.80(dd,J＝10.3,8.5Hz,2H)；ESI-MS(positive)：314.0(M+1)+。制备的本发明化合物I-7为白色固体，收率72％；m.p.105.8-107.9℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.73-7.49(m,2H),7.47-7.29(m,2H),7.22-6.97(m,3H),6.50(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.89(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.91(s,3H),2.88(d,J＝9.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,168.5,166.5,147.4,142.3,136.9,131.5,130.6,130.2,129.3,128.5,126.2,77.3,77.2,77.0,76.7,58.5,52.2,50.1,42.6；ESI-MS(positive):368.0(M+1)+。
实施例8：化合物I-8的制备
Figure BDA0002074214840000081
合成方法同实施例7，只是在第一步反应中用[1,1'-联苯基]-4-甲醛替换了4-甲氧甲酰基苯甲醛制备化合物8b。制备的化合物8b为白色固体，收率75％，m.p.224.6-227.8℃；ESI-MS(negative)：223.1(M-1)-。制备的8c为白色固体；收率57％；m.p.189.6-191.0℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95(d,J＝8.3Hz,2H)，7.59(d,J＝7.5Hz,1H)，7.55–7.47(m,1H)，7.41–7.31(m,2H)，7.26(s,2H)，7.17(s,1H)，4.73(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H)，3.90(s,3H)，2.80(dd,J＝10.3,8.5Hz,2H)；ESI-MS(positive)：332.1(M+1)+。制备的本发明化合物I-8为白色固体，收率51％；m.p.152.8-154.8℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.32(m,11H),7.23-6.99(m,3H),6.53(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.91(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,1H),2.94(d,J＝8.4Hz,2H)；ESI-MS(positive):386.0(M+1)+。
实施例9：化合物I-9的制备
Figure BDA0002074214840000082
合成方法同实施例7，只是在第一步反应中用4-吗啉基苯甲醛替换了4-甲氧甲酰基苯甲醛制备化合物9b。制备的本发明化合物I-9为白色固体，收率48％；m.p.167.4-169.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-6.80(m,9H),6.48(d,J＝16.9Hz,1H),5.85(d,J＝10.3Hz,1H),4.65(s,1H),3.78(m,5H),2.99(m,6H)；ESI-MS(positive):395.2(M+1)+。
二、本发明所述的丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000083
类化合物体外生物活性测试。
实施例10本发明化合物体外对GSK-3β酶抑制活性测试
采用化学发光法进行测试，荧光信号的强度与剩余ATP的量成正比，与激酶的活性成反比，与化合物抑制酶活性的强度呈正比。通过检测体系内剩余ATP的量进而推算出GSK-3β磷酸化底物GS-2时消耗的ATP量，从而反映酶的活性水平。计算该浓度下化合物的抑制率，进而测量不同浓度下的抑制率得到化合物的半数抑制浓度(IC50值)。实验中采用文献已报道的非ATP竞争型的GSK-3β小分子抑制剂TDZD-8(Sigma-Aldrich,Lot#:098K4602V)作为阳性对照物以校验测试体系的可靠性；
所用的主要试剂：GSK-3β(Millipore,Lot#:14-306)；GS-2(吉尔生化上海有限公司)；ATP·2Na(Roche)；Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay(Promega Corporation)；TDZD-8(Sigma-Aldrich，Lot#:098K4602V)；
实验操作：
在96孔板上，将4μL溶于DMSO的待测化合物用14μL缓冲液稀释，再加入2μL(20ng)的GSK-3β，随后加入含有GS-2(12.5μM)和ATP(4μM)的缓冲液，于30℃下孵育30分钟，孵育完毕后加入40μL Kinase-Glo试剂，于30℃下孵育10分钟，用化学发光仪读取化学发光计数，计算半数抑制浓度(IC50值)；
由上述实验发现丙烯酰氨苯并氮杂
Figure BDA0002074214840000092
类化合物对GSK-3β酶具有亚微摩尔浓度级的抑制作用。本发明部分化合物的酶活性数据如表1所示。
实施例11本发明化合物体外对肿瘤细胞生长抑制活性测试
采用细胞增殖实验(CCK-8)测试本发明化合物对多种肿瘤细胞，包括NB4(人急性早幼粒白血病细胞)，Molt4(人急性淋巴细胞白血病)，HL-60(人早幼粒白血病细胞)，和Raji(淋巴瘤细胞)的生长抑制活性；
制备细胞悬液并进行细胞计数；接种细胞于96孔板中，细胞密度约4000个/100μl细胞悬液，再加入不同浓度的本发明化合物，每个样本做5个复孔；37℃二氧化碳培养箱中培养24小时；每孔直接加入10μl CCK-8培养2小时后测定吸光度，采用双波长进行测定，检测波长450-490nm，参比波长600-650nm；根据吸光度值代入相应公式计算细胞抑制率；本发明部分化合物的细胞活性数据如表1所示。
表1本发明部分化合物的酶和细胞抑制活性数据
Figure BDA0002074214840000091
Figure BDA0002074214840000101
本发明经实验证实，所述的具有通式(I)的化合物对于GSK-3β酶活性具有明显的抑制作用，对多种肿瘤细胞生长表现出抑制作用，可用于制备治疗或预防具有GSK-3β酶介导的病理学特征的疾病的药物组合物。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种丙烯酰氨苯并氮杂䓬衍生物，其特征在于，其为式（I）结构所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure 217739DEST_PATH_IMAGE002
其中,
R选自H，C1-C6的烷基，取代苯基，其中所述取代苯基的取代基取自苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯基或哌嗪基；
X选自硫、氧或氮原子。
2.一种如权利要求1所述的丙烯酰氨苯并氮杂䓬衍生物在制备用于预防或治疗与GSK-3β相关的疾病的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的GSK-3β相关的疾病为癌症、神经退行性疾病和糖尿病。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的癌症为白血病或淋巴瘤。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病或帕金森病。
6.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的丙烯酰氨苯并氮杂䓬衍生物作为GSK-3β抑制剂。
7.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的丙烯酰氨苯并氮杂䓬衍生物与药学上可接受的载体形成药物组合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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