HU211919A9

HU211919A9 - Hipolipidémiás vegyületek Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211919A9
Application number: HU9500130P
Authority: HU
Inventors: Lawrence Edward Brieaddy
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 1996-01-29

Description

A találmány tárgya csökkent vérzsírtartalmat biztosító új vegyületek, előállítási eljárásaik és előállításuk új intermedierei, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint e vegyületek gyógyászati alkalmazása, különösen a magas vérzsírtartalommal kapcsolatos betegségek, mint például az arteroszklerózis megelőzésében és kezelésében.

A fokozott vérzsírtartalommal (hiperlipidémia) jellemezhető állapotok gyakran az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL; low density lipoprotein) koleszterin és a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL; very low density lipoprotein) koleszterin vérplazmában tapasztalható fokozott koncentrációjával állnak kapcsolatban. Az ilyen fokozott koncentrációk az epesavak bélből történő felszívódásának korlátozásával csökkenthetők. Ennek megvalósításának egyik módszere az aktív epesav felvevő rendszer gátlása az ileum (csípőbél) utolsó szakaszában. Ez a gátlás serKenti a máj koleszterint epesavvá átalakító működését, s a növekvő koleszterin szükséglet megfelelő mértékben fokozza az LDL és VLDL koleszterin vérplazmából vagy vérsavóból történő „clearance”-ének (a vese bizonyos anyagra vonatkozó kiválasztóképességének értéke) arányát.

Olyan új heterociklusos vegyületcsoportot ismertünk fel. melynek tagjai csökkentik az LDL és VLDL koleszterin vérplazmában vagy vérsavóban tapasztalható koncentrációját, s ezáltal vérzsírtartalmat csökkentő (hipolipidémiás) szerekként különösen alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek a koleszterin és koleszterin észter vérplazmában tapasztalható koncentrációjának csökkentésével gátolják az arteroszklerozisos elváltozások kialakulását, s csökkentik a szívkoszorúér betegséggel kapcsolatos esetek előfordulási gyakoriságát. Ez utóbbiakat a vérplazma vagy vérsavó fokozott koleszterin vagy koleszterin észter koncentrációjával kapcsolatos szívbetegségekként definiáljuk.

A találmány leírását illetően a hiperlipidémiás (magas vérzsírszint) állapotot olyan állapotként határozzuk meg. melyben a vérplazma vagy vérsavó összes koleszterin (LDL + VLDL) koncentrációja 240 mg/dl-nél (6,21 mmol/1) nagyobb (J. Amer. Med. Assn., 256, 20, 2849-2858. 1986).

A 3 362 962 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban a jelen találmány területén kívül eső benzotiazepinek csoportját írták le, mely vegyületek izomlazító és görcsoldó aktivitással rendelkeznek; az említett szabadalmi leírásban nem tettek említést arról, hogy az abban leírt vegyületek alkalmazhatók lennének vérzsírszintet csökkentő szerekként.

A találmány tárgya az I. képlet szerinti vegyület

melyben jelentése O-tól 4-ig terjedő egész szám, m jelentése O-tól 5-ig terjedő egész szám;

n jelentése O-tól 2-ig terjedő egész szám;

R és R’ jelentése, egymástól függetlenül, halogénatom, nitro-, fenil-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -O(CH₂)_PSO₃R” csoport, melyben _P jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám, és R” jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, s az említett fenil-alkoxi-, alkoxi- és alkilcsoportok tetszés szerint szubsztituáltak lehetnek egy vagy több halogénatommal·, R⁴ jelentése 1-6 szénatomos, egyenesláncú, azaz nem elágazó alkilcsoport; és

R⁵ jelentése 2-6 szénatomos, egyenesláncú, azaz nem elágazó alkilcsoport;

valamint e vegyületek sói, szolvátjai és fiziológiailag funkcionális származékai.

A gyógyszerészetileg megfelelő sók a kiindulási, vagyis alapvegyületekhez viszonyított nagyobb vízoldékonyságuk miatt gyógyászati alkalmazásokhoz különösen alkalmasak. Az ilyen sóknak nyilvánvalóan gyógyszerészetileg elfogadható aniont vagy kationt kell tartalmazniuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg megfelelő, alkalmas sav hozzáadásos sói közé tartoznak a szervetlen savakból - mint a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav, szulfonsav, kénsav - valamint a szerves savakból - mint az ecetsav, benzol-szulfonsav, benzoesav, citromsav, etán-szulfonsav, fumársav, glükonsav, glikolsav, izotionsav, laktonsav, laktobionsav. maleinsav, almasav, metán-szulfonsav, borostyánkősav, p-toluol-szulfonsav, borkősav és trifluor-ecetsav - származtatott sók. Gyógyászati célokra a klorid só a különösen előnyben részesített. A gyógyszerészetileg megfelelő, alkalmas bázisos sók közé tartoznak az ammónium sók, az alkálifém sók (mint a nátrium és kálium sók) és az alkáliföldfém sók, mint a magnézium és kalcium sók.

A gyógyszerészetileg nem megfelelő anionnal rendelkező sók szintén a találmány területébe tartoznak, mint a gyógyászatilag megfelelő sók előállításához vagy tisztításához, és/vagy nem gyógyászati, például in vitro alkalmazásokhoz hasznos intermedierek.

A találmány leírásában használt „fiziológiailag funkcionális származék” kifejezés a találmány szerinti vegyület bármely olyan gyógyszerészetileg megfelelő származékára vonatkozik, például észterre, amely emlősnek (mint pl. embernek) beadva - közvetlenül vagy közvetve - képes a találmány szerinti vegyületet (vagy annak aktív anyagcseretermékét) biztosítani.

A találmány további tárgyát a találmány szerinti vegyületek elővegyületei (prodrogok) képezik, melyek in vivő lebontódva a találmány szerinti vegyületet eredményezik. Ezek az elővegyületek önmagukban lehetnek aktívak vagy inaktívak.

A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf alakok formájában is létezhetnek, például amorf vagy kristályos polimorf alakokként. A találmány szerinti vegyületek valamennyi polimorf alakja a talál2

HU 211 919 A9 mány területébe tartozik, s annak további tárgyát képezik.

A találmány leírásában használt „alkilcsoport” kifejezés, ha másképpen nem jelezzük, egyértékű, egyenes vagy elágazó láncú gyököt jelent. Hasonlóan, az „alkoxicsoport” kifejezés az adott vegyülethez oxigénatomon keresztül kapcsolódó, egyértékű, egyenes vagy elágazó láncú gyököt jelent. A „fenil-alkoxicsoport” kifejezés az adott molekulához oxigénatomon keresztül kapcsolódó kétértékű, 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz kapcsolt egyértékű fenilcsoportra vonatkozik.

Az I. képlet szerinti vegyületek olyan alakok formájában is létezhetnek, melyekben a -C(R⁴)(R⁵)- és -CHPh(R’)_m- (melyben Ph jelentése fenilcsoport) szénatom-centrumok egyike vagy mindegyike királis. A találmány területébe tartozik bármely más optikai izomer lehetséges, lényegében szabad (vagyis 5%-nál kisebb mértékben asszociált) optikai izomere, továbbá egy vagy több optikai izomer bármely arányú elegye, beleértve a racém elegyeket is.

A találmány leírását illetően az említett szénatomcentrumok abszolút kiralitását -C(R⁴)(R⁵)-, -CHPh(R’)_m- sorrendben adjuk meg. Az „(RS)” jelzés például azt jelenti, hogy a -C(R⁴)(R⁵)- centrum (R) -konfigurációjú, a -CHPh(R’)_m- centrum pedig (S) -konfigurációjú. az „(RS.SR)” jelzés pedig két izomer elegyét jelenti, melyben az egyik izomer C(R⁴)(R⁵)- centruma (R)-, -CHPh(R')m- centruma pedig (S)-konfigurációjú, a másik izomer -C(R⁴)(R⁵)centruma (S)-. -CHPh(R’)m- centruma pedig (D)-konfigurációjú. A szakemberek számára a többi variáció is világos lesz.

Olyan esetekben, mikor az -C(R⁴)(R⁵)- és -CHPh(R')m- centrum abszolút sztereokémiáját nem határoztuk meg. a találmány szerinti vegyületeket az R⁴/R⁵ és H/Ph(R’ )m szubsztituensek relatív elhelyezkedése alapján határozzuk meg. Ilyenformán, azokat a vegyületeket, melyekben az R⁴ és R⁵ szubsztituensek, vagyis a nagyobb tömegű szubsztituensek nagyobb része. valamint a Ph(R’)_m szubsztituens a tiazepin gyűrű ugyanazon oldalán helyezkedik el, c/rz-vegyületeknek, azokat a vegyületeket pedig, melyekben az említett szubsztituensek a gyűrű ellenkező oldalán helyezkednek el, mwrjvegyületeknek nevezzük. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-vegyületek egyaránt két enantiomer alakban létezhetnek, melyeket attól függően, hogy a vegyület mintáján áthaladó polarizált fény síkját milyen irányban forgatják el, „(+)-” vagy „(-)-” jellel különböztetünk meg. A találmány szerinti cisz- vagy íransz-vegyületeket, melyekben az egyedi enantiomereket nem rezolváltuk, „(+-)-” jelzéssel azonosítjuk.

Az I, képlet szerinti, különösen előnyös vérzsírszint csökkentő tulajdonságokkal rendelkező, előnyben részesített vegyületek közé azok a vegyületek tartoznak, melyekben n=2;

R⁴ jelentése metil-, etil-, «-propil- vagy «-butilcsoport; és/vagy

R⁵ jelentése etil-, «-propil- vagy «-butilcsoport.

Ezek közül az (RR)-, (SS)- és (RR,SS)-íronsz-vegyületek különösen előnyösek.

Kivételes vérzsírszint csökkentő tulajdonságokkal rendelkező, I. képlet szerinti vegyület a rrűn«-3-butil3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1dioxid, (RR)- és (RR,SS)- alakjában egyaránt, vagyis a (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4benzotiazepin-l,l-dioxid, illetve a (+-)-íra«rz-3-butil3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid. Az előbbi különösen előnyben részesített, s az alábbi képlettel írható le:

A találmány további vonatkozásainak megfelelően a találmány további tárgyai (a) az I. képlet szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg megfelelő sóik, szolvátjaik és fiziológiailag funkcionális származékaik terápiás szerekként való alkalmazáshoz, különösen olyan klinikai esetek megelőzésében vagy kezelésében, melyeknél epesav felvétel inhibitor alkalmazása javallott, például hperlipidémiás (magas vérzsírtartalom) állapotok esetében, mint az arteroszklerózis;

(b) gyógyszerkészítmények, amelyek az I. képlet szerinti vegyületből vagy gyógyszerészetileg megfelelő sói, szolvátjai vagy fiziológiailag funkcionális származékai valamelyikéből, legalább egy gyógyszerészetileg megfelelő hordozóból, és tetszés szerint egy vagy több egyéb, fiziológiailag aktív anyagból állnak:

(c) az I. képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg megfelelő sójának, szolvátjának vagy fiziológiailag funkcionális származékának alkalmazása olyan klinikai esetek megelőzéséhez vagy kezeléséhez való gyógyszer előállításában, mely klinikai eseteknél epesavfelvétel-inhibitor alkalmazása javallott, például hiperlipidémiás állapotok (mint az arteroszklerózis) esetében;

(d) eljárás epesavak emlősök (mint például ember) bélrendszeréből való felszívódásának gátlására, melynek során az I. képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka epesav felszívódás gátlásában hatásos mennyiségét adjuk be az emlősnek;

(e) eljárás a vérplazma vagy vérsavó LDL és VLDL koleszterin koncentrációjának csökkentésére emlősben (mint pl. emberben), melynek során az I. képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka ko3

HU 211 919 A9 leszterin koncentráció csökkentésében hatásos mennyiségét adjuk be az emlősnek;

(f) eljárás a vérplazma vagy vérsavó koleszterin és koleszterin észter koncentrációjának csökkentésére emlősben (mint pl. emberben), melynek során az I. képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka koleszterin és koleszterin észter koncentráció csökkentésében hatásos mennyiségét adjuk be az emlősnek;

(g) eljárás az epesavak ürülékbe történő kiválasztásának fokozására emlősben (mint pl. emberben), melynek során az I. képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka epesav ürülékbe történő kiválasztásának fokozásában hatásos mennyiségét adjuk be az emlősnek;

(h) eljárás olyan klinikai állapot kezelésére, melyhez epesavfelvétel-inhibitor alkalmazása javallott, például hiperlipidémiás (magas vérzsírszint) esetek, mint az arteroszklerózis megelőzésére vagy kezelésére emlősben (mint pl. emberben), melynek során az I. képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg megfelelő sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be az emlősnek;

(i) eljárás szívkoszorúér betegséggel kapcsolatos esetek előfordulási gyakoriságának csökkentésére emlősben (mint pl. emberben), melynek során az I. képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg megfelelő sója. szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka szívkoszorúér betegséggel kapcsolatos esetek csökkentésében hatásos mennyiségét adjuk be az emlősnek;

(j) eljárás a koleszterin koncentráció csökkentésére emlős (mint pl. ember) vérplazmájában vagy vérsavójában. melynek során az I. képlet szerinti vegyület koleszterin koncentráció csökkentésében hatásos mennyiségét adjuk be az emlősnek;

(k) eljárás az I. képlet szerinti vegyület (beleértve a korábban meghatározott sóit, szolvátjait és fiziológiailag funkcionális származékait) előállítására;

(l) a II. képlet szerinti vegyületek az I. képlet szerinti vegyületek előállításának intermediereiként való alkalmazáshoz.

A továbbiakban az „I. képlet szerinti vegyület(ek)” kifejezés a fentebb meghatározott I. képlet szerinti vegyület(ek)re, valamint a leírásban meghatározott sóikra, szolvátjaikra és fiziológiailag funkcionális származékaikra vonatkozik.

Az I. képlet szerinti vegyület kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége természetesen számos tényezőtől függ, például a kiválasztott, specifikus vegyülettől, az alkalmazás tervezett céljától, az alkalmazási módtól, és a kezelt beteg állapotától. A napi dózis általában testtömeg-kilogrammonként napi 0,3 mg-tól 100 mg-ig (jellemzően 3 mg-tól 50 mg-ig), például testtömeg-kilogrammonként napi 3 mg-tól 10 mg-ig terjed. Intravénás dózis például testtömeg-kilogrammonként 0,3 mg-tól 1,0 mg-ig terjedhet, amely testtömeg-kilogrammonként, percenként 10 ng-tól 100 ng-ig terjedő infúzió formájában adható. Az e célból alkalmazható infúziós folyadékok az aktív vegyület milliliterenként például 0,1 ng-tól 10 mg-ig, jellemzően 1 ng-tól 10 mg-ig terjedő mennyiségét tartalmazzák. Az egységdózisok az aktív vegyület 1 mg-tól 10 g-ig terjedő mennyiségét tartalmazhatják. Az injektáláshoz való ampullák az aktív vegyület például 1 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyiségét, az orális beadáshoz való egységdózisok, mint a tabletták vagy kapszulák pedig az aktív vegyület például 1,0 mg-tól 1000 mg-ig, jellemzően 10 mg-tól 600 mg-ig terjedő mennyiségét tartalmazhatják. Gyógyszerészetileg megfelelő sók esetében a feltüntetett tömegértékek a sóból származó benzotiazepin ion tömegére vonatkoznak.

Az I. képlet szerinti vegyületek a fentebb említett betegségek megelőzéséhez vagy kezeléséhez önmagukban is alkalmazhatók, de előnyösen megfelelő hordozóval együtt gyógyszerkészítményként adjuk. A hordozónak természetesen abban az értelemben kell megfelelőnek lennie, hogy a készítmény egyéb összetevőivel kompatibilis legyen, a kezelt betegre pedig ne legyen káros hatású. A hordozó lehet szilárd vagy folyékony vagy mindkettő, s a vegyülettel együtt lehetőleg egységdózis, például tabletta formájában készíthető, mely az aktív vegyületet 0,05-95 m/m% arányban tartalmazza. A készítményben más gyógyszerészetileg aktív anyagok is lehetnek, beleértve az I. képlet szerinti egyéb vegyületeket is. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármely ismert gyógyszerészeti eljárással előállíthatók, melyek lényegében az összetevők elegyítéséből állnak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak az orális, rektális, topikális, bukkális (pl. nyelv alatti) és parenterális (pl. szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) beadáshoz való készítmények, bár minden egyes adott esetben a legalkalmasabb beadási mód a betegség természetétől és súlyosságától, és az alkalmazni kívánt I. képlet szerinti vegyülettől függ. A bélben oldódó bevonattal ellátott, és a bélben oldódó bevonattal ellátott, kontrollált kibocsátású készítmények szintén a találmány területébe tartoznak. Az alkalmas, bélben oldódó bevonatok közé tartozik a cellulóz-acetát-ftalát, a polivinil-acetát-ftalát, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, és a metakrisav és metakrilsav-metil-észter anionos polimerei.

Az orális beadáshoz alkalmas készítmények külön egységdózisokként adhatók, például az I. képlet szerinti vegyület előre meghatározott mennyiségét tartalmazó kapszulák, ostyatokos kapszulák, pasztillák vagy tabletták; porok vagy granulátumok; vizes vagy nemvizes folyadékban készített oldat vagy szuszpenzió; vagy olaj/vízben vagy víz/olajban típusú emulzió formájában. Amint említettük, az ilyen készítmények bármilyen alkalmas gyógyszerészeti eljárással előállíthatók, melyek az aktív vegyület és a hordozó (mely egy vagy több járulékos összetevőből állhat) elegyítését foglalják magukban. A készítményeket általában egységesen és közvetlenül az aktív vegyület folyékony hordozóval vagy finoman szétoszlatott szilárd hordozóval (vagy mindkettővel) történő elegyítésével, s ezt követően 4

HU 211 919 A9

Például, az I. képlet szerinti vegyületek, melyekben n=0, a II. képlet szerinti vegyület ha szükséges - a termék formázásával állítjuk elő. A tabletták például a vegyületből készült por vagy granulátum (tetszés szerint egy vagy több járulékos összetevővel együttes) préselésével vagy formába öntésével állíthatók elő. A préselt tabletták a tetszés szerint kötőanyaggal, síkosítóval, inért diluenssel és/vagy felületaktív/diszpergáló ágenssel elegyített, szabadon folyó (például por vagy granulátum) alakban álló vegyület alkalmas berendezésben végzett préselésével állíthatók elő. Az öntéssel készült tabletták inért folyékony diluenssel nedvesített, porított vegyület alkalmas berendezésben végzett formába öntésével állíthatók elő.

A bukkális (nyelv alatti) alkalmazáshoz való gyógyszerkészítmények közé tartoznak az I. képlet szerinti vegyületet ízesített alapanyagban, rendszerint szacharózzal ízesített akácmézgában vagy tragantmézgában tartalmazó pasztillák, vagy a vegyületet inért alapanyagban, például zselatin és glicerin vagy szacharóz és akácmézga elegyében tartalmazó pirulák.

A parenterális beadáshoz alkalmas gyógyszerkészítmények az I. képlet szerinti vegyület steril, a kezelni kívánt beteg vérével lehetőleg izotóniás, vizes készítményeiből állnak. A készítményeket lehetőleg intravénásán adjuk be. de beadhatók szubkután, intramuszkuláris vagy intradermális injekciókban is. Az ilyen készítmények alkalmas módon a vegyület vízzel történő elegyítésével, majd a kapott oldat sterilezésével és a vérrel való izotóniássá tételével állíthatók elő. A találmány szerinti injektálható készítmények rendszerint 0,1-5 m/m% aktív vegyületet tartalmaznak.

A rektális beadáshoz alkalmas gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis végbélkúpokként alkalmazhatók. Ezek az I. képlet szerinti vegyület egy vagy több hagyományos, szilárd hordozóval (például kakaóvajjal) történő elegyítésével, s a kapott elegy formázásával állíthatók elő.

A bőrön való helyi (topikális) alkalmazáshoz való gyógyszerkészítmények kenőcs, krém, borogatóvíz, paszta, zselé, spray, aeroszol vagy olaj alakban alkalmazhatók. Az alkalmazható hordozók közé tartoznak a vazelin, a lanolin, a polietilén-glikolok. alkoholok és ezek közül kettő vagy több kombinációi. Ezekben a készítményekben az aktív vegyület általában 0,1— 15 m/m%, például 0,5-2% mennyiségben van jelen.

Transzdermális alkalmazás is lehetséges; az ehhez való készítmények olyan bőrtapasz formájában alkalmazhatók, melyeket úgy alakítunk ki, hogy hosszú ideig szoros kapcsolatban maradjanak a kezelt beteg epidermiszével. Az ilyen tapaszok az aktív vegyületet ragasztóanyagban oldott és/vagy diszpergált, vagy polimerben diszpergált, tetszés szerint puffereit, vizes oldatban tartalmazzák. Az aktív anyag megfelelő koncentrációja körülbelül 1%-tól 35%-ig, lehetőleg 3%-tól 15%-ig terjed. Egy bizonyos lehetőség szerint az aktív vegyület a tapaszból elektrontranszport vagy iontoforézis alkalmazásával juttatható be a szervezetbe (ld. például: Pharmaceutical Research, 3(6), 318, 1986).

A találmány szerinti vegyületek a szakemberek számára ismert, hagyományos eljárásokkal vagy azokkal analóg módon állíthatók elő.

(melyben 1, m, R, R’, R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) imin-kötésének például bórvegyület, (mint pl. borán) alkalmazásával megfelelő oldószerben, mint például tetrahidrofuránban (THF) végzett redukálásával, vagy például palládium katalizátor (mint a 10%-os Pd/C katalizátor) alkalmazásával katalitikus hidrogénezéssel állíthatók elő.

Az itt leírt II. képlet szerinti vegyületet új vegyületnek tartjuk, s a találmány további tárgyát képezi.

AII. képlet szerinti vegyületek a III. képlet szerinti vegyület

(melyben 1, m, R, R', R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) gyűrűvé zárásával állíthatók elő, például azeotróp desztillációval, vagy megfelelő szárító anyag (mint a molekulaszűrők) jelenlétében, alkalmas oldószerben (mint pl. 2,6-lutidinben), sav (mint pl. hidrogén-klorid) jelenlétében refluxálással.

AIII. képlet szerinti vegyületek a IV. képlet szerinti vegyület «^v>

(R)í (melyben 1, m. R és R’ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) V. képlet szerinti vegyülettel

HU 211 919 A9

(melyben R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal), jellemzően poláris oldószerben, például metanolban végzett reagáltatásával állíthatók elő.

A ΠΙ. képlet szerinti vegyűletek a XVIII. képlet szerinti vegyület

fentebb megadottakkal, és L jelentése megfelelő kilépőcsoport, pl. halogénatom) HSCH₂(R⁴)(R^Í)NH₂képlet szerinti vegyülettel (melyben R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) történő reagáltatásával is előállíthatok.

A XVIII. képlet szennti vegyűletek a XIX. képlet

(melyben 1. Lés R jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) Ph(R’)_mH képlet szerinti vegyülettel (melyben m és R’ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal és Ph egy fenil-csoport) reagáltatva, például alumínium-klorid alkalmazásával, jellemzően Friedel-Crafts féle reakcióval állíthatók elő.

AIV. képlet szerinti vegyűletek a VI. képlet szerinti vegyület

(melyben 1 és R jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) (R')_mPhCN képlettel leírható vegyülettel (melyben Ph jelentése fenilcsoport, m és R’ jelentése pedig megegyezik a fentebb megadottakkal) reagáltatva állítható elő. A reakciót jellemzően a VI. képlet szerinti vegyület N,N,N’N’-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) jelenlétében például n-butil-Iítium alkalmazásával végzett lítiumos kezelésével, majd apoláros oldószerben, például ciklohexánban, a megfelelő benzonitrillel reagáltatva hajtjuk végre.

A IV. képlet szerinti vegyűletek a fentebb meghatározott XVIII. képlet szerinti vegyület nátrium-szulfiddal végzett reagáltatásával is előállíthatok.

A fentebb meghatározott V., XIX., VI. és (R’)PhCN képlet szerinti vegyűletek kereskedelmileg beszerezhetők, vagy a szakemberek számára ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ilyenformán, az V. képlet szerinti vegyűletek a megfelelő, 2-es helyzetben szubsztituált 2-amino-etanolokból állíthatók elő.

Az I. képlet szerinti vegyűletek, melyekben n=O, a VIII. képlet szerinti vegyület

(melyben 1, m, R, R’, R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb meghatározottakkal, és L’jelentése halogénatom, például brómatom) megfelelő oldószerben (mint például tetrahidrofuránban), erős bázissal (mint például n-butil-lítiummal) alacsony hőmérsékleten, pl. -78 °C-on végzett gyűrűvé zárásával is elŐállíthatók.

A VIII. képlet szerinti vegyűletek a IX. képlet sze-

mélyben 1, L’, R, R⁴ és R5 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) és az (R’)_mPhCHO képlet szerinti vegyület (melyben Ph jelentése fenilcsoport, m és R’ jelentése pedig megegyezik a fentebb megadottakkal) reakciójával állíthatók elő. A reakciót jellemzően apoláros oldószerben, például toluolban, sav (pl. p-toluol-szulfonsav) jelenlétében végezzük.

AIX. képlet szerinti vegyűletek a XI. képlet szerinti vegyület

(melyben 1, L’ és R jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) V. képlet szerinti vegyülettel (melyben R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) jellemzően poláros oldószerben, például metanolban végzett reagáltatásával állíthatók elő.

AIX. képlet szerinti vegyűletek a fentebb meghatározott XI. képlet szerinti vegyület XVII. képlet szerinti vegyülettel

HU 211 919 A9 (melyben R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) Lewis-sav, például lítium-klorid jelenlétében, magas hőmérsékleten (170-210 °C) végzett reakciójával is előállíthatók.

A fentebb meghatározott (R’)_mPhCHO, XI. és XVII. képlet szerinti vegyületek kereskedelmileg beszerezhetők, vagy a szakemberek számára ismert eljárásokkal előállíthatók. A XI. képlet szerinti vegyületek a megfelelő diszulfidokból, a XVII. képlet szerinti vegyületek pedig a megfelelő, 2-es helyzetben szubsztituált 2-amino-etanolokból állíthatók eló.

Az I. képlet szerinti vegyületek, melyekben n=O, a XIII. képlet szerinti vegyület

(melyben 1, R, R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) szerves fémvegyületek, mint például (R’)_mPhLi. (R')_mPhCu, (R’)_mPhZn vagy (R’)_mPhMgBr (melyekben Ph jelentése fenilcsoport, m és R’ jelentése pedig megegyezik a fentebb meghatározottakkal) alkalmazásával végzett fenilezésével is előállíthatók.

A XIII. képlet szerinti vegyületek a XIV. képlet szerinti megfelelő vegyület

(melyben 1. R. R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) megfelelő oldószerben, például toluolban, például oxidálószer (mint a 2,3-diklór5,6-diciano-l,4-benzokinon (DDQ)) alkalmazásával végzett dehidrogénezésével állíthatók elő.

A XIV. képlet szerinti vegyületek a XV. képlet szerinti megfelelő vegyület

(melyben 1, R, R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) amid karbonilcsoportjának például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával végzett redukálásával állíthatók elő.

A XV. képlet szerinti vegyületek a XVI. képlet szerinti vegyület (melyben 1 és R jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal, és Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport) V. képlet szerinti vegyülettel (melyben R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) végzett reagáltatásával állíthatók eló.

Azok a XVI. képlet szerinti vegyületek, melyekben 1=0, a kereskedelemben beszerezhető 2,2’-ditio-szalicilsavból, ismert eljárásokkal állíthatók elő. Azok a XVI. képlet szerinti vegyületek, melyekben 1=0, kereskedelmileg beszerezhetők, vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő.

Azok az I. képlet szerinti vegyületek, melyekben n=l v. 2, a megfelelő I. képlet szerinti vegyület (melyben n = 0) oxidációjával, vagy a megfelelő III. képlet szerinti vegyület (melyben n=0) I. képlet szerinti vegyületté történő gyűrűvé zárása és redukálása előtt végzett oxidációjával állíthatók elő. Az oxidációt alkalmas oxidációs feltételek alkalmazásával, például, abban az esetben, amikor n értékének 2-nek kell lennie, trifluor-ecetsav jelenlétében 30%-os vizes hidrogénperoxiddal végezzük.

Az I. képlet szerinti vegyületek egyéb optikai izomerektől lényegében mentes, egyedüli optikai izomerei királis szintézissel, például akalmas királis kiindulási anyag(ok), mint például az V. képlet szerinti aziridin alkalmazásával, vagy akirális szintézissel előállított termékek rezolválásával, pl. királis HPLC-vel állíthatók elő.

Az I. képlet szerinti vegyület megfelelő sav hozzáadásos sójává alakítása (tetszés szerint) a megfelelő sav (például a fentebb felsoroltak valamelyike) oldatával végzett reakcióval hajtható végre. A megfelelő bázisos só kialakítása tetszés szerint a megfelelő bázis (pl. nátrium-hidroxid) oldatával végzett reakcióval hajtható végre. Fiziológiailag funkcionális származékká, például észterré való tetszés szerinti átalakítás ismert eljárásokkal végezhető.

Az alábbi példákat a találmány jobb megértése céljából, és semmiképpen nem a találmány területének korlátozásaként írjuk le.

1. példa (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid előállítása (a) Etil-2-amino-butirát-hidroklorid

2-amino-vajsav (100 g, Aldrich) abszolút etanolban (300 ml) készített sűrű szuszpenzióját nitrogéngáz alatt 0 °C-on kevertük, s cseppenként tionil-kloridot (120,79 g) adtunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át 0 °C-on kevertük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. A kapott sűrű szuszpenziót refluxálással 3 órán keresztül melegítettük, 10 percig hagytuk lehűlni, majd kézi keverés közben lehűtött dietil-éterbe (600 ml) öntöttük. A szuszpenziót leszűrtük, s a szilárd anyagot szárítottuk, miáltal fehér, szilárd anyagként a kívánt terméket (150 g) kaptuk. Az 'H NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(b) Etil-2-(benzilidén-amino)-butirát

Az (a) lépésben kapott termék (149,57 g), magnézium-szulfát (74,32 g) és trietil-amin (246 ml) diklór-

HU 211 919 A9 metánban (1500 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt kevertük, s cseppenként benzaldehidet (94,91 g, Aldrich) adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óráig kevertük, majd leszűrtük. A szűrletet bekoncentráltuk, dietil-éterben trituráltuk, szűrtük és bekoncentráltuk, miáltal a kívánt terméket (174 g) sárga olajként kaptuk. Az ’H NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(c) Etil-2-(benzilidén-amino)-2-etil-hexanoát

Nátrium-hidridet (32,49 g, 60%-os, olajos diszperzió) és Ν,Ν-dimetil-formamidot (DMF) (700 ml) szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt kevertünk, s az elegyhez a (b) lépésben kapott termék (178,13 g) DMF-ben készített oldatát csepegtettük. Szobahőmérsékleten 2 óráig tartó keverés után az elegyhez butil-jodid (149,48 g) DMF-ben készített oldatát csepegtettük, s a keverést további két óráig folytattuk. A reakcióelegyet víz (560 ml), dietil-éter (300 ml) és ammóniumklorid (120 g) jéghideg elegyébe öntöttük. A kapott szerves fázist kálium-karbonáton szárítottuk, majd bekoncentrálva a kívánt terméket (220 g) barna olajként kaptuk.

(d) Etil-2-amino-2-etil-hexanoát

A (c) lépésben kapott terméket (233,02 g) petróleum éter és 10 m/m%-os sósav (421 ml) között osztottuk meg, s szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. A vizes fázist petróleum éténél kétszer extraháltuk, s jeges-sós fürdőben etil-acetáttal lehűtöttük. Az elegyhez nátrium-hidroxid labdacsokat adtunk, míg a vizes fázis pH-jael nem érte a 10-es értéket. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk, s az elegyített etil-acetátos fázisokat káliumkarbonáton szárítottuk, be koncentráltuk, majd vákuum alatt desztillálva a címvegyületet színtelen olajként kaptuk. Az Ή NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(e) 2-amino-2-etil-hexán-l-ol

Vízmentes dietil-éterhez (450 ml) nitrogéngáz alatt lítium-alumínium-hidridet (22,22 g) adtunk. A (d) lépésben kapott terméket (129,0 g) dietil-éterrel (40 ml) hígítottuk, s cseppenként a reakcióelegyhez adtuk. Az elegyet 1 órán keresztül refluxáltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az elegyhez cseppenként IM nátrium-hidroxid oldatot (23 ml), majd ioncserélt vizet adtunk. A kapott szuszpenziót leszűrtük, a szűrletet bekoncentráltuk, miáltal színtelen olajként a címvegyületet kaptuk (87,9 g). Az ’H NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(f) 2-butil-2-etil-aziridin

Az (e) lépésben kapott terméket (20,0 g) nitrogéngáz alatt acetonítrillel (150 ml) elegyítettük, az elegyet 2-3 °C-ra hűtöttük, s cseppenként klór-szulfonsavat (16,04 g, Aldrich) adtunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartottuk. A hűtést ezután megszüntettük, s a sűrű szuszpenziót szobahőmérsékleten 80 percig kevertük. A reakcióelegyet in vacuo bekoncentráltuk, s vízzel (50 ml) együtt desztilláltuk. Az elegyhez 50%-os vizes nátrium-hidroxidot (55,2 g) és vizet (50 ml) adtunk, s légköri nyomáson desztilláltuk. A desztillátumból összegyűjtöttük a szerves fázist, és szilárd kálium-hidroxiddal szárítottuk, miáltal a kívánt terméket (12,8 g) kaptuk. Az Ή NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(g) 2-tio-benzofenon

N,N,Ν’,N’-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) (104,6 g) ciklohexánban (500 ml) készített oldatát lehűtöttük, s 2,5 M n-butil-lítium oldatot (360 ml) adtunk hozzá. A butil-lítiumos oldathoz lassan ciklohexánban (100 ml) készített tio-fenol (50,0 g) oldatot adtunk, s a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertük, majd ciklohexánban (100 ml) benzonitrilt (46,4 g, Aldrich) adtunk hozzá, miáltal sűrű szuszpenziót kaptunk, amit szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertünk. Az elegyhez vizet (500 ml) adtunk, 30 percig kevertük, majd a vizes fázist elkülönítettük és pH = 14 eléréséig szilárd nátrium-hidroxiddal kezeltük. Az oldatot 90 percig forraltuk, szobahőmérsékletre hűtöttük, és koncentrált sósavval pH = 1-2-re savanyítottuk. A savas oldatot diklórmetánnal extraháltuk, az elegyített extraktumokat szárítottuk. majd bekoncentrálva vörös olajat kaptunk. Az olajat IM vizes NaOH oldattal kezeltük, diklór-metánnal extraháltuk, majd a vizes fázist elválasztottuk és koncentrált sósavval kezeltük, miáltal olajat kaptunk. Az olajat diklór-metánba extraháltuk, az elegyített extraktumokat szárítottuk, majd bekoncentráltuk, miáltal narancsvörös olajként a kívánt terméket (83,4 g) kaptuk. Az ’H NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(h) 2-[2-amino-2-(etil-hexil-tio)]-benzofenon

A (g) lépésben kapott terméket metanolban oldottuk (250 ml teljes térfogatban), s 20 percen keresztül az (f) lépésben kapott termék ekvimoláris mennyiségének metanolban készített oldatát (120 ml Össztérfogat) adtuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 75 percig kevertük, majd in vacuo bekoncentráltuk, miáltal sötétvörös olajat kaptunk. Az olajat dietil-éterben (400 ml) felfogtuk, s a szilárd szennyezések eltávolítása érdekében leszűrtük. A kívánt terméket az (i) lépésben való felhasználáshoz éteres oldatban tartottuk. Az ’H NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(i) 3-etil-3-butil-5-fenil-2,3-dihidro-benzotiazepin

A (h) lépésben kapott termék (85,0 g) dietil-éterben készített oldatához IM éteres hidrogén-klorid oldatot (275 ml) adtunk, s az elegyet in vacuo bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot 2,6-lutidin (175 ml) hozzáadásával Dean-Stark készülékben refluxálva azeotróp desztillációnak vetettük alá. Az elegyet in vacuo bekoncentráltuk, 5%-os nátrium-bikarbonát oldat hozzáadásával semlegesítettük, majd a vörös olaj feloldása érdekében minimális térfogatú etil-acetátot adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, sóoldattal mostuk, szárítottuk és bekoncentráltuk. A visszamaradt nyers anyagot szilikagél oszlopkromatográfiával, eluensként toluol alkalmazásával tisztítottuk. A megfelelő frakciók bekoncentrálásával a kívánt terméket (63,7 g) kaptuk. Az Ή NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(j) (+- )-íransz-3-butil-3-etil-2,3.4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin

Az (i) lépésben kapott tennék (63,7 g) THF-ban készített oldatához nitrogéngáz alatt IM diboránt

HU 211 919 A9 (THF-ban 211 ml) adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át kevertük, majd 50%-os sósavat (125 ml) adtunk hozzá, és in vacuo bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot vizes NaOH oldat és etil-acetát között osztottuk meg, a szerves fázist szárítottuk és bekoncentráltuk, miáltal cisz és transz izomereket tartalmazó narancssárga olajat (67,5 g) kaptunk, melyet szilikagélen toluol eluens alkalmazásával kromatografáltunk, miáltal halványsárga olajként a kívánt terméket (27,3 g) kaptuk. Az ’H NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(k) (+— )-fransz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid

30%-os vizes hidrogén-peroxid (73,1 g) és trifluorecetsav (TFA) (225 ml) elegyét lehűtöttük, és a (j) lépésben kapott termék (70,0 g) TFA-ban (200 ml) készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig kevertük, majd vízbe (1000 ml) öntöttük, és szilárd nátrium-hidroxiddal lúgosftottuk. A kapott oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrtük, 1M vizes NaOH oldat hozzáadásával felmelegítettük, s etil-acetátba extraháltuk. Az elegyített extraktumokat in vacuo bepároltuk, miáltal a kívánt terméket (69,0 g) kaptuk. Az Ή NMR analízis eredménye összhangban áll a feltételezett szerkezettel.

(l) (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil1.4- benzotiazepin-1,1 -dioxid

A (k) lépésben kapott terméket (208,3 g) dietil-éterrel (1500 ml) elegyítettük, s dietil-éterben (-)-di-p-toluoil-L-borkősavat (225,2 g. Schweitzerhall) adtunk hozzá Állás közben fehér, szilárd anyag csapódott ki, amelyet kiszűrtünk és aceton/hexán elegyből átkristályosítottunk. miáltal savanyú sóként a kívánt terméket kaptuk. A cím vegyületet 1M vizes NaOH oldattal végzett kezeléssel szabadítottuk fel a sójából, majd etilacetáttal kezeltük. Az elegyített extraktumokat in vacuo bepároltuk, miáltal a címvegyületet fehér, szilárd anyagként (83.0 g) kaptuk (op.: 115-116 °C).

Analízis: számított: C 70,55; H 7,61; N 3,92; S 8,97;

tapasztalt: C 70,58; H, 7,56; N 3.96; S 8,88.

Ή NMR(DMSO-d₆), delta (ppm): 0,81-0,92 (6H, m,

2xCH₃), l,15-l,40(4H,m, 2xCH₂), 1,47-1,70(3H, m, CH₂ + NH), 1,80-1,90 (IH, m, CH₂), 2,13-2,24 (IH, m, CH₂), 3,07-3,46 (2H, q, CH₂SO₂), 6,09 (IH, s, CH), 6.71-6.74 (IH, m, Ar-H), 7,26-7,41 (7H. m, Ar-H), 8,10-8.13 (IH, m, Ar-H).

A (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil1.4- benzotiazepin-1.1 -dioxid más módon történő előállítása (a) Etil-2-amino-butirát-hidroklorid

2-amino-vajsav (1 mól) SD12A3 elegyben (95% etanol/5% toluol) készített oldatához 5 °C alatt tionilkloridot (1,25 mól) adtunk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 27 °C-on 16 óráig kevertük, a kialakult csapadékot leszűrtük és metil-t-butil-éterrel mostuk, miáltal a kívánt terméket fehér, szilárd anyagként kaptuk (97%-os kitermelés).

(b) Etil-2-(benzilidén-amino)-butirát

Az (a) lépésben kapott termék ( mól) toluolban készített oldatához trietil-amint (2 mól) adtunk. A hozzáadás befejezése után az elegyhez benzaldehidet (1 mól) adtunk. Az elegyet addig azeotropizáltuk, míg több vizet már nem tudtunk kigyűjteni, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és leszűrtük. A szűrletet in vacuo bepároltuk, miáltal a kívánt vegyületet olajként kaptuk.

(c) Etil-2-(benzilidén-amino)-2-etil-hexanoát

Diizopropil-amin (40 mmol) THF-ban (21 ml) készített oldatához 5-10 °C-on 1,6 M hexános n-butil-lítium oldatot (33 mmol, Aldrich) adtunk. A hozzáadás befejezése után az elegyhez 5-10 °C-on a (b) lépésben kapott tennék (30 mmol) THF-ban (20 ml) készített oldatát adtuk. A hozzáadás befejezése után az elegyhez n-butil-jodidot (40 mmol) adtunk, s hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 20 óra elteltével az elegyet víz és dietil-éter elegyébe (1,1 1/0,5 1) öntöttük, a szerves fázist elkülönítettük, sóoldattal (1,1 1) mostuk, szárítottuk és in vacuo bepároltuk, miáltal a kívánt terméket borostyánsárga folyadékként kaptuk (100%-os kitermelés).

(d) Etil-2-amino-2-etil-hexanoát

A (c) lépésben kapott tennék (1 mól) IN vizes HCI oldatban (1,2 mól) készített oldatát szobahőmérsékleten 10 percig kevertük, majd toluollal mostuk. A megmaradt vizes fázis pH-ját 12,5 m/m %-os nátrium-hidroxid oldattal 7-re állítottuk be, majd 10 °C-ra hűtöttük, pH=12 eléréséig tovább lúgosítottuk, s toluollal extraháltuk. Az extraktumokat elegyítettük, sóoldattal mostuk, szántottuk és in vacuo bepároltuk. A visszamaradt anyagot desztilláltuk, miáltal a kívánt terméket olajként kaptuk (70-80%-os kitermelés).

(e) (R)-2-amino-2-etil-hexanoilsav

A (d) lépésben kapott térnék (100 g) vizes oldatához sertésmáj észteráz (0,1 g. Sigma-Aldrich-Fluka) vizes szuszpenzióját adtuk. A hozzáadás befejezése után az elegy pH-ját IN vizes NaOH oldattal 9,7-re állítottuk be, s ezt az értéket további IN vizes NaOH oldat előre meghatározott mennyiségének (10 óra alatt 85 g) hozzáadása után az elegyet a reagálatlan (S)-etil2-amino-2-etil-hexanoát eltávolítása érdekében dietiléterrel mostuk. A maradék vizes fázist in vacuo bepároltuk, miáltal a kívánt terméket nátrium só formájában tartalmazó fehér, szilárd anyagot kaptunk (40-45%-os kitermelés).

(f) (R)-2-amino-2-etil-hexán-l-ol

Az (e) lépésben kapott terméket lítium-alumíniumhidrid (1,5 mól egyenérték) 1M THF-os oldatához adtuk, s az elegyet 3 óráig refluxáltuk. majd szobahőmérsékleten 16 óráig kevertük. Az elegyet kb. 0 °C-ra hűtöttük, majd a reakciót vízzel elfojtottuk, s IN vizes NaOH oldatot adtunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot további víz hozzáadásával oszlattuk szét, s a szuszpenziót 50 °C-on 5 percig melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, dietil-étert (100 ml) adtunk hozzá, és leszűrtük. A szűrletet in vacuo bepároltuk, miáltal a kívánt terméket olajként kaptuk (82%-os kitermelés).

(g) (R)-2-butil-2-etil-aziridin

Az (f) lépésben kapott termék (15 g) diklór-metánban (90 ml) készített oldatához 16 °C alatt klór-szulfonsavat (1 mól egyenérték) adtunk. A hozzáadás befe9

HU 211 919 A9 jezése után az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, majd in vacuo bepároltuk. Az elegyhez vizet (60 ml) és 50 m/V %-os vizes NaOH oldatot (41 ml) adtunk, s légköri nyomáson desztilláltuk. A desztillátum szerves fázisát elkülönítettük, s kálium-hidroxidon szárítottuk, miáltal a kívánt termék oldatát kaptuk (77%-os kitermelés).

(h) 2-tio-benzofenon

Ν,Ν,Ν’Ν’-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA; 2 mól) ciklohexánban készített oldatához -8-0 °C-on n-butil-Iítium (2 mól) hexánban készített 2,5M oldatát adtuk. A hozzáadás befejezése után az elegyhez tio-fenol (1 mól) ciklohexánban készített 4,5M oldatát adtuk, s a hőmérsékletet hagytuk 40-50 °C-ra emelkedni. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Ezután 15-20 °C-on egy órán keresztül benzonitril (1 mól) ciklohexánban készített 4,5M oldatát adtuk az elegyhez. Ennek befejezése után az elegyet 4 óráig 40 °C-on melegítettük, majd szobahőmérsékleten 72 óráig kevertük, s vízzel elfojtottuk. Aszerves fázist IN nátrium-hidroxid oldattal extraháltuk, s az elegyített extraktumokat 2,5 óráig 75 °C-on melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, koncentrált sósavval pH=l eléréséig savanyítottuk, majd toluollal négyszer extraháltuk. Az elegyített extraktumokat szárítottuk és in vacuo bekoncentráltuk, miáltal vörös olajat kaptunk, amelyet SD3A-ban oldottunk, s szobahőmérsékleten 16 óráig kevertük. A kapott csapadékot leszűrtük, és SD3A-vaI mostuk, miáltal a kívánt terméket fehér, szilárd anyagként kaptuk (61%-os kitermelés).

(i) (R)-3-etil-3-butil-5-fenil-2,3-dihidro-benzotiazepin

A (g) lépésben kapott oldatot (1,05 mól) kb. 25 ‘’Con a (h) lépésben kapott termék (1 mól) 2,6-lutidinben (50 ml) készített szuszpenziójához adtuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig kevertük, majd koncentrált sósavat (6,3 ml) adtunk hozzá. Ennek befejezése után az elegyet 3 órán át azeotropizáltuk. majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertük, és in vacuo bepároltuk. A visszamaradt anyagot 5 m/V %-os vizes NaHCO₃ oldalban oldottuk, s az oldatot etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az elegyített extraktumokat sóoldattal mostuk, szárítottuk, és in vacuo bepároltuk. A visszamaradt anyagot szilikagélen, eluensként 95:5 arányú hexán/etil-acetát elegy alkalmazásával kromatografáltuk, miáltal a kívánt vegyületet narancsvörös olajként kaptuk (77%-os kitermelés).

(j) (RR,RS)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin

Az (i) lépésben kapott termék (0,9 mól egyenérték) THF-ban (100 ml) készített elegyéhez kb. 1 °C-on diborán ÍM THF-os oldatát (63 ml) adtuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertük, majd kb. 0 °C-ra hűtöttük, és 50 V/V %-os sósavat (40 ml) adtunk hozzá. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig kevertük, majd a THF eltávolítása érdekében in vacuo bepároltuk. A maradék vizes fázishoz vizet (25 ml) adtunk, a pH-t 12 m/V %-os vizes NaOH oldattal 8-ra állítottuk be, s az oldatot etil-acetáttal extraháltuk. Az elegyített extraktumokat szárítottuk és in vacuo bepároltuk, miáltal a kívánt terméket cisz- és íroztJZ-izomerekből álló narancsvörös olajként kaptuk (100%-os kitermelés).

(k) (RR,RS)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

A (j) lépésben kapott termék (0,33 mól egyenérték) trifluor-ecetsavban (25 ml) készített szuszpenzióját kb. 0 °C-on 30%-os vizes hidrogén-peroxid (10,2 ml) trifluor-ecetsavban (20 ml) készített oldatához adtuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertük, s vízbe (200 ml) öntöttük, miáltal viaszos, szilárd anyagot kaptunk, melyet elkülönítettünk és IN vizes NaOH oldatban oldottunk. Az oldatot 40 °C-ra melegítettük, majd lehűtöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az elegyített extraktumokat IN vizes NaOH oldattal mostuk, szárítottuk és in vacuo bepároltuk, miáltal cisz- és transzizomerekből álló olajat kaptunk (84%-os kitermelés).

A (k) lépésben kapott tennék (1 mól) dietil-éterben (20 ml) készített oldatához (-)-di-p-toluoil-L-borkősav (1 mól) dietil-éterben készített oldatát adtuk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, a kialakult kristályokat leszűrtük, dietil-éterrel mostuk, és szárítottuk, miáltal az (RR)-tartarát sót kaptuk. Ezt IN vizes NaOH oldattal semlegesítettük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az elegyített extraktumokat szárítottuk és in vacuo bepároltuk, miáltal olajat kaptunk, amelyet forró hexánból kikristályosítottunk, s a kívánt terméket fehér, szilárd anyagként kaptuk (58%-os kitermelés). A termék olvadáspontja, elemi összetétele és Ή NMR analízisének eredménye összhangban állt a másik szintetizálási eljárás esetében kapottakkal.

(-)-(RR)-3-butil-3-etil-2.3,4,5-tetrahidro-5-fenil1.4- benzotiazepin-1.1 -dioxid-hidroklorid előállítása

Az 1. példában előállított terméket (0,95 g) éterben (75 ml) feloldottuk, 10M éteres hidrogén-klorid oldatot (50 ml) adtunk hozzá, s 3 órán át állni hagytuk. A kialakult csapadékot leszűrtük és szárítottuk, miáltal a kívánt terméket fehér, szilárd anyagként (0,86 g) kaptuk. (Op.:=184-188 °C).

Analízis: számított: C 64,0,; H 7,16; N 3,56; S 8,14; tapasztalt: C 64,09; H 7,16; N 3,01; S 8,21.

’H NMR (DMSO-d₆), delta (ppm): 0,81-0,91 (6H, m,

CH₃), 1,00-1,04 (IH, m, CH₂), 1,29 (3H, b, CH₂),

1,92-2,00 (3H, b, CH₂), 2,50-2,51 (3H, b, CH₂ +

NH₂), 3,40-4,80 (4H. b, CH₂SO₂), 6,20 (IH, b,

CH), 6,83 (IH, b, Ar-H), 7,56-7,70 (7H, b, Ar-H),

8,10 (lH,b, Ar-H).

2-64. példa

Az I. képlet szerinti valamennyi következő vegyületet az 1. példában leírttal analóg eljárással, vagy az abban leírt szintetizálási módok valamelyikével állítottuk elő. Az ’H NMR és az elemi összetétel analízis eredményei valamennyi esetben összhangban álltak a feltételezett szerkezettel.

HU 211 919 A9

2) (+-)-rrazzrz-3-butiI-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 98100 °C;

3) (-)-íraníz-3-metil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 129-130 °C;

4) 3-etil-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l ,4-benzotiazepin, op.: 124-125 °C;

5) (+)-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 100-102 °C;

6) 3-butil-2,3,4,5-tetrahdiro-3-metil-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 103-104 °C;

7) 3-metil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 120-121 °C;

8) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 115-116 °C;

9) (+)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil1.4- benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 101 °C;

10) (+)-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-3-propil-l,4-benzotiazepin-l,l-dioxid, op.: 129-130 °C;

11) (-)-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 101-103 °C;

12) 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-l,4-benzotiazepin, op.: 110-112 °C;

13) 3-etil-2,3.4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-l,4-benzotiazepin-hidroklorid 0,25H₂O, op.: 162-164 °C; (eff.)

14) 3-etil-2,3,4.5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 128-129 °C;

15) 3,3-dietil-2.3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-hidroklorid, op.: 211-214 °C;

16) (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-3-propil1.4- benzotiazepin, op.: 101-103 °C;

17) 2.3.4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-3-propil-l,4-benzotiazepin. op.: 72-74 °C;

18) 3-etil-2,3.4,5-tetrahidro-5-feniI-3-propil-1.4-benzotiazepin-hidroklorid 0,25H₂O, op.: 205-207 °C:

19) 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-propil-l ,4-benzotiazepin-1,1-dioxid 0,25 H₂O, op.: 115-118 °C;

20) 2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3,3-dipropil-1,4-benzotiazepin-hidroklorid, op.: 209-211 °C;

21) 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-propil-1,4-benzotiazepin-l,l-dioxid-hidroklorid 0,33 H₂O, op. :206-209 °C;

22) 2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3,3-dipropil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 104-106 °C;

23) 3,3-dibutil-2.3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-hidroklorid. op.: 209-212 °C;

24) 3-butil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-l, 4-benzotiazepin-hidroklorid, op.: 203-205 °C;

25) 3-bu ti 1-3-eti I-2,3,4,5-tetrahi dro-5-fe ni 1-1,4-benzotiazepin-hidroklorid, op.: 205-207 °C;

26) 3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1.4-benzotiazepin-l.l-dioxid-hidroklorid, op.: 209-212 °C;

27) 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-3-pentil-5-fenil-l,4-benzotiazepin-maleát, op.: 182-183 °C:

28) 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-propil-l ,4-benzotiazepin-hidroklorid, op.: 198-200 °C;

29) (+-)-cz'rz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metil5-fenil-1.4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 138—

140 °C;

30) (+-)-czrz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi5-fenil-l,4-benzotiazepin, világossárga olaj;

31) (-i—)-rrazwz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin, világossárga olaj;

32) (+-)-cz'rz-3-butil-3-etiI-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 113—

115 °C;

33) (+-)-c«z-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi5-fenil-l,4-benzotiazepin-l-oxid, op.: 103-105 °C;

34) (+-)-tranz>z-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1.1 -dioxid-hidroklorid, op.: 199-201 °C;

35) (+-)-zranrz-3-butil-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepin-l-oxid, op.: 98-101 °C;

36) (+-)-íranrz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil1,4-benzotiazepin-l-oxid, op.: 133-136 °C;

37) (-(-)-czrz-7-klór-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-l,4-benzotiazepin 0,4 toluol, világossárga olaj;

38) (+-)-íranrz-7-klór-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro5-fenil-l,4-benzotiazepin 0.3 toluol, világossárga olaj;

39) (+-)-trö/wz-3-butil-7-klór-3-etil-2.3,4,5-tetrahidro5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 100102 °C;

40) (+-)-rranrz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4metoxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid-hidroklorid, op.: 194—196 °C;

41) (+-)-fransz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4tolil)-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid-hidroklorid, op.: 204-206 °C;

42) (+-)-Cf'rz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-tolil)-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 155-156 °C;

43) (+-)-ci'rz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-metoxi-fenil)-l,4-benzotiazepin, op.: 75-77 °C;

44) (-)-)-cz'jz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-metoxi-fenil)-l,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid, op.: 109111 °C;

45) (+-)-cz'rz-3-butil-3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin, op.: 76-78 °C;

46) (+-)-rranrz-3-butil-5-(3,4-diklór-fenil)-3-etil2.3.4.5- tetrahidro-l,4-benzotiazepin, op.: 98100 °C;

47) (+-)-Zrzzzi5z-3-butil-5-(4-klór-fenil)-3-etil-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid-hidroklorid 0.3 H₂O op.: 178-180 °C;

48) (+- )-czrz-3-butil-5-(4-klór-fenil )-5-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid-hidroklorid, op.: 186-188 °C;

49) zrazzrz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(3-nitrofenil)-l,4-benzotiazepin-l,l-dioxid, op.: 139—

124 °C;

50) írazzrz-3-butil-3-etil-2.3.4,5-tetrahidro-5-(4-nitro-fenil)-1,4-benzotiazepin-1.1 -dioxid. op.: 139-142 °C;

51) (+-)-?razzíz-5-(4-(benzoil-oxi)-fenil-3-butil-3-etil2.3.4.5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid, op.: 94-95 °C;

52) (+-)-cz'íz-5-(4-(benzoil-oxi)-fenil-3-butil-3-etil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid, op.: 137-138 °C;

HU 211 919 A9

53) (+-)-rran5z-5-(4-(benzoil-oxi)-fenil-3-butil-3-etil2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin, op.: 97-98 °C;

54) (+-)-íra«sz-3-[4-(3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro1.4- benzotiazepin-5-il)-fenoxi]-propán-szu!fonsav1,1-dioxid op.. 270 °C (lemondás);

55) (+-)-fransz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(2fluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid-hidroklorid, op.: 194-196 °C;

56) (+-)-/ra«Jz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(3fluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid, op.: 143— 145 °C;

57) (+-)-cis=3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-pindil)-l,4-benzotiazepin-1.1-dioxid, op.: 121-123 °C;

58) (+-)-frazwj-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-piridil)-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 110-111 °C,

59) (+-)-císz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid, op.: 64-65 °C;

60) (+-)-?ra/isc-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-[3(tri fi uor- me ti 1 )-feni 1 ]-1,4-benzotiazepin-1,1 -diosid. op.: 110-112 °C;

)(+-)-rrans;-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(3.4difluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid. op.: 205-215 °C;

62) (+-)-írans’-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(2,4difluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid.

op.: 97-99 °C;

63) (+-)-/rz3«í’-3-izopentil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil)-l,4-benzotiazepin-l,l-dioxid, op.: 86-87 °C;

64) (+-)-CÍs;-3-izopentil-3-etil-2,3.4,5-tetrahidro-5-fenil)1.4- benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 123-125 °C; Gyógyszerkészítményekre vonatkozó példák

Az alábbi példákban aktív vegyidéiként az I. képlet szerinti vegyűletek bármelyike, és/vagy gyógyszerészetileg megfelelő sójuk, szolvátjuk vagy fiziológiailag funkcionális származékuk alkalmazható. Az aktív vegyület előnyösen a (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3.4.5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin vagy a 2-64. példában előállított vegyűletek valamelyike.

fi) Tabletta készítmény

Az alábbi A és B készítményt az (a)-(c) és (a)-(d) összetevők povidon oldattal végzett nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadásával és préseléssel állíthatók elő.

„A készítmény	mg/tabletta	mg/iabletta
(a) Aktív összetevő	250	250
(b) Laktóz B.P.	210	26
(c) Nátrium-keményítő-glikolát	20	12
(d) Povidon B.P.	15	9
(e) Magnéziumsztearát	5	3
	500	300

„B” készítmény	mg/tabletta	mg/tabletta
(a) Aktív összetevő	250	250
(b) Laktóz 150	150	-
(c) Avicel PH 101	60	26
(d) Nátrium-keményítő-glikolát	20	12
(e) Povidon B.P.	15	9
(f) Magnéziumszterát	5	3
	500	300

„C” készítmény	mg/tabletta
Aktív összetevő	100
Laktóz	200
Keményítő	50
Povidon	5
Magnézi um- sztearát	4
	359

Az alábbi D és E készítmények az összekevert összetevők közvetlen préselésével állíthatók elő. Az E készítményben alkalmazott laktóz a közvetlen préseléses típusnak felel meg.

,.D készítmény --—)	mg/tabletta
Aktív összetevő	250
magnézium-sztearát	4
Előre gélesített NF115	146
keményítő
! 400

„E készítmény	mg/tabletta
Aktív összetevő	250
Magnézium-sztearát	5
Laktóz	145
Avicel	100
	500

„F” készítmény (kontrollált kibocsátású készítmény)	mg/tabletta
(a) Aktív összetevő	500
(b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz (Methocel K4M Prémium)	112
(c) Laktóz B.P.	53
(d) Povidon B.P.C.	28
(e) Magnézium-sztearát	7
	700

HU 211 919 A9

A készítmény az a-c készítmények povidonnal végzett nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadásával és préseléssel állítható elő.

„G” készítmény (bélben oldódó bevonattal ellátott tabletta)

A C készítményből úgy készíthető bélben oldódó bevonattal ellátott tabletta, hogy a tablettákat tablettánként 25 mg bélben oldódó polimerrel, például cellulózacetát-ftaláttal, polivinil-acetát-ftaláttal, hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftaláttal, vagy a metakrilsav és a metakrilsav-metilészter anionos polimereivel (Eudragit L) vonjuk be. A bevonat alkalmazás vagy tárolás során bekövetkező lepattogásának megelőzése érdekében ezeknek a polimereknek az Eudragit L kivételével (az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva) 10% lágyító szert is tartalmazniuk kell. Az alkalmas lágyító szerek közé tartozik a dietil-ftalát, a tributil-citrát és a triacetin.

„H” készítmény (bélben oldódó bevonattal ellátott, kontrollált kibocsátású tabletta)

Az F készítményből úgy készíthető bélben oldódó bevonattal ellátott tabletta, hogy a tablettákat tablettánként 50 mg bélben oldódó polimerrel, például cellulózacetát-ftaláttal, polivinil-acetát-ftaláttal, hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftaláttal, vagy a metakrilsav és a metaknlsav-metilészter anionos polimereivel (Eudragit L) vonjuk be. A bevonat alkalmazás vagy tárolás során bekövetkező lepattogásának megelőzése érdekében ezeknek a polimereknek - az Eudragit L kivételével (az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva) 10% lágyító szert is tartalmazniuk kell. Az alkalmas lágyító szerek közé tartozik a dietil-ftalát, a tributil-citrát és a triacetin.

(ii) Kapszula készítmények „A készítmény

A kapszulák a fenti D készítmény összetevőinek összekeverésével, és a kapott keverék kétrészes kemény zselatin kapszulákba való töltésével állíthatók elő. Az alábbi B készítmény hasonló módon állítható elő.

,.B készítmény	mg/kapszula
(a) Aktív összetevő	250
(b) Laktóz B.P.	143
(c) Nátrium-keményítő-gli-	25
kólát
(d) Magnézium-sztearát	2
j 420

„C” készítmény	mg/kapszula
(a) Aktív összetevő	250
(b) Macrogol 4000 BP	350
	600

A kapszulák úgy állíthatók elő, hogy a Macrogol 4000 BP-t felolvasztjuk, az aktív összetevőt az olvadékban diszpergáljuk, és a diszperziót kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.

„D” készítmény	mg/kapszula
Aktív összetevő	250
Lecitin	100
Arachis olaj	100
	450

A kapszulák úgy készíthetők, hogy az aktív összetevőt a lecitinben és az arachis olajban diszpergáljuk, s a diszperziót lágy, elasztikus zselatin kapszulákba töltjük.

„E” készítmény (kontrollált kibocsátású kapszula)

	mg/kapszula
(a) Aktív összetevő	250
(b) Mikrokristályos cellulóz	125
(c) Laktóz BP	125
(d) Etil-cellulóz	13
	513

A kontrollált kibocsátású kapszula készítmény úgy készíthető, hogy az összekevert a-c komponenseket extrudáló gépben extrudáljuk, gömbölyűvé formáljuk és szárítjuk. A szárított labdacsokat kibocsátást kontrolláló membránnal (d) vonjuk be, s kétrészes, kemény zselatin kapszulákba töltjük.

,,F’ készítmény (bélben oldódó kapszula) mg/kapszula

(a) aktív összetevő	-, 250
(b) Mikrokristályos cellulóz	125
(c) Laktóz BP	125
(d) Cellulóz-acetát-ftalát	50
(e) Dietil-ftalát	5
	555

A bélben oldódó kapszula készítmény úgy állítható elő, hogy az összekevert a-c komponenseket extrudáló gépben extrudáljuk, gömbölyűvé formáljuk és szárítjuk. A szárított labdacsokat lágyító szert (e) tartalmazó, kibocsátást kontrolláló membránnal (d) vonjuk be, s kétrészes, kemény zselatin kapszulákba töltjük.

„G” készítmény (bélben oldódó bevonatú, kontrollált kibocsátású kapszula)

Az E készítményből úgy készíthető bélben oldódó bevonattal ellátott kapszula, hogy a labdacsokat kapszulánként 50 mg bélben oldódó polimerrel, például cellulóz-acetát-ftaláttal, polivinil-acetát-ftaláttal, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal, vagy a metakrilsav és a metakrilsav-metilészter anionos polimerivei (Eudragit L) vonjuk be. Az Eudragit L kivételével ezeknek a polimereknek - a bevonat alkalmazás vagy tárolás során bekövetkező lepattogásának megelőzése érdekében - (az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva)

HU 211 919 A9

10% lágyító szert is tartalmaztuk kell. Az alkalmas lágyító szerek közé tartozik a dietil-ftalát, a tributil-citrát és a triacetin.

(iii) Intravénás injektáláshoz való készítmény

Aktív összetevő 0,200 g

Steril, pirogénmentes foszfát puffer (pH=9,0) 10 ml-re

Az aktív összetevőt a foszfát puffer nagyobb részében 35-40 °C-on feloldjuk, majd 10 ml-re egészítjük ki, steril mikropórusos szűrőn 10 ml-es, steril üvegfiolákba (1-es típus) töltjük, melyeket sterilen lezárunk.

(iv) Intramuszkuláris injektáláshoz való készítmény

Aktív összetevő	0,20 g
Benzil-alkoho)	0,10g
Glycofurol 75	1,45 g
Injektálható víz (kellő mennyiség)	3,00 ml-re

Az aktív összetevőt a glikofurolban feloldjuk, majd hozzáadjuk a benzil-alkoholt és feloldjuk, s vízzel 3 ml-re egészígjük ki. Az elegyet ezután steril mikropórusos szűrőn leszűrjük, és 3 ml-es steril üvegfiolákba (1-es típus) töltve lezárjuk.

(v) Szirup készítmény

-! Aktív összetevő	0,25 g
Szorbitol oldat	1,50 g
Glicerin	l.OOg
Nátrium-benzoát	0.005 g
Ízesítő anyag	0.0125 ml
Tisztított víz (kellő mennyiség)	5.0 ml-re

A nátrium-benzoálot a tisztított víz egy részében feloldjuk, majd hozzáadjuk a szorbitol oldatot. Az elegyhez hozzáadjuk az aktív összetevőt, feloldjuk, s a kapott oldatot glicerinnel elegyítjük, majd tisztított vízzel a kellő térfogatra egészítjük ki.

(vi) Végbélkúp készítmény

	mg/végbélkúp
Aktív összetevő	250
Kemény zsír BP (Witepsol Hl5 - Dynamit NoBel)	1770
	2020

A Witepsol H15 egyötödét 45 °C maximális hőmérsékleten gőzzel melegített, kettős falú edényben felolvasztjuk. Az aktív összetevőt 200 μπι-es szűrőn átszűrjük, s a felolvasztott alapanyagbpz: adjuk, s vágófejjel ellátott Silverson készülékkei_;;5iddig keverjük, míg sima diszperziót nem kapunk,,Az elegyet 45 °C-on tartva a maradék Witepsol, JfJ,5-öt is a szuszpenzióhoz adjuk, melyet a homogén elegyedés érdekében keverünk. Az egész szuszp^fijjóJ,250 pmes, rozsdamentes acél szitán préseljük^, m%jd folyamatos keverés mellett 40 °C-ra engedjüj^lfcűlni. 3840 °C-on az elegy 2,02 g-os alikvQtjay_api$gfelelő műanyag formákba öntjük, s a végbél|wpal$at hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni mennyist (vii) Pesszárium készítmény <, ;/ •'I szarm

	mg/pesszánum >h említett
Aktív összetevő (63 pm)	25öT--vükb»n rí hnrdnz.·'· ^!
Vízmentes dextróz	38()r.-l9/ó;tai. - 1, ί.ζ
Burgonyakeményítő	363 Ü
Magnézium-sztearát	- 7
	1000

A fenti komponenseket összekeverjük, s a pesszáriumokat a kapott elegy préselésével készítjük el.

(viii) Transzdermális alkalmáshoz való készítmény

Aktív összetevő	-5 200 mg
-1 Alkohol USP	0,1 ml
Hidroxi-etíl-cellulóz ί L

Az aktív összetevőt és az alkoholt hidroxi-etil-cellulózzal gélesítjük, s 10 cm² felületű transzdermális vivőanyagba csomagoljuk.

Biológiai vizsgálat

Az epesav felvétel in vitro gátlása

Frissen preparált patkány disztális csípőbéli kefeszegély membrán vezikulákat (kb. 200 mg vezikula protein) 24 °C-on 30 másodpercig 20 mM Hepes Tris pufferben (pH=7,4) 10 μΜ ³H-taurokolátot, 100 mM NaCl (vagy KCI) oldatot és 80 mM mannitolt tartalmazó inkubáló elegyben inkubáltuk. Valamennyi tesztvegyületet etanolban (vagy vízben) oldottuk, majd az inkubáló eleggyel úgy hígítottuk, hogy az etanol koncentrációja ne legyen több 1 v/v %-nál. Az inkubálást gyors hígítással és szűréssel állítottuk le, s a szűrőt jéghideg izotóniás, nátrium-mentes pufferrel mostuk.

A ³H-taurokolát felvételét a szűrőn maradt radioaktivitás alapján mértük, s pmol/mg vezikula protein értékre számítottuk át. Az aktív (vagyis nátrium-dependens) felvétel értékét úgy kaptuk, hogy a 100 mM KCI oldatot tartalmazó elegyben mért passzív feltétéi érté14

HU 211 919 A9 két kivontuk a 100 mM NaCl oldatot tartalmazó elegyben mért összes felvétel értékéből. Az egyes tesztvegyületekre vonatkozó aktív felvétel értéket összehasonlítottuk a kontroll aktív felvétel értékkel, s az eredményeket az epesav felvétel %-os gátlásaként fejeztük ki. Az 1. példában előállított vegyület esetében az epesav felvétel százalékos gátlása 10 μΜ, 3 μΜ, 1 μΜ és 0,3 μΜ koncentrációnál 96%, 85%, 69%, illetve 55% volt.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1 jelentése O-tól 4-ig terjedő egész szám, m jelentése O-tól 5-ig terjedő egész szám; n jelentése O-tól 2-ig terjedő egész szám;

R és R' jelentése, egymástól függetlenül, halogénatom. nitro-, fenil-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiícsoport vagy -O(CH₂)_pSO₃R” csoport, melyben p jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám, és R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, s az említett fenil-alkoxi-, alkoxi- és alkilcsoportok tetszés szerint szubsztituáltak lehetnek egy vagy több halogénatommal;

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos, egyenesláncú alkilcsoport: és

R⁵ jelentése 2-6 szénatomos, egyenesláncú alkilcsoport; azzaljellemezve, hogy (a) a II. képlet szerinti vegyület (melyben 1, m. R. R'. R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a korábban meghatározottakkal) imin-kötését redukáljuk;

(b) a Vili. képlet szerinti vegyületet (Vili) (melyben 1, R, R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik a korábban meghatározottakkal) fenilezzük; ,, és az I. képlet szerinti vegyületet tetszés szerint oxidáljuk, hogy a megfelelő vegyületet kapjuk, mely-_vben n=l vagy 2, majd azt tetszés szerint sóvá, szol-,, váttá vagy fiziológiailag funkcionális származékig alakítjuk.

R és R‘ jelentése, egymástól függetlenül, halogénatom, nitro-, fenil-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoport. vagy -O(CH₂)_PSO,R” csoport, melyben p jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám, és R” jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, s az említett fenil-alkoxi-, alkoxi- és alkilcsoportok tetszés szerint szubsztituáltak lehetnek egy vagy több halogénatommal;

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos, egyenesláncú alkilcsoport; és

R⁵ jelentése 2-6 szénatomos, egyenesláncú alkilcsoport; valamint e vegyület sói, szolvátjai és fiziológiailag funkcionális származékai.

1. Az I. képlet szerinti vegyület melyben

2. Az 1. igénypont szerinti, I. képlettel leírható vegyület. melyben n=2;

R⁴ jelentése metil-, etil-, η-propil- vagy n-butilcsoport; és R⁵ jelentése etil-, η-propil- vagy n-butilcsoport; valamint e vegyület sói, szolvátjai és fiziológiailag funkcionális származékai.

3. A 2, igénypont szerinti, I. képlettel leírható vegyület, mely a leírás meghatározása szerint íranrzkonfigurációjú, vagy annak sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka.

4. A 3. igénypont szerinti, I. képlettel leírható vegyület. mely a transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,l-dioxid, vagy annak sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka.

5. A 4. igénypont szeimti, I. képlettel leírható vegyület, amely (RR)-, (SS)- vagy (RR.SS)-konfigurációjú, vagy ezek bármelyikének sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka.

6. (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil1.4- benzotiazepin-l,l-dioxid, vagy sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka.

7. (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil1.4- benzotiazepin-1,1 -dioxid.

8. (+-)-(RR,SS)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, vagy sója, szolvátja vagy fiziológiailag funkcionális származéka.

9. (+-)-(RR,SS)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid.

10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sója, szolvátja, vagy fiziológiailag funkcionális származéka gyógyszerként való alkalmazáshoz.

11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sója, szolvátja, vagy fiziológiailag funkcionális származéka olyan klinikai állapot megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazáshoz, mely klinikai állapothoz epesav felszívódás inhibitor alkalmazása javallott.

12. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sója, szolvátja, vagy fiziológiailag funkcionális származéka hiperlipidémia megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazáshoz.

13. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sója, szolvátja, vagy fiziológiailag funkcionális származéka arteroszklerózis megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazáshoz.

14. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sója, szolvátja, vagy fiziológiailag funkcionális származéka alkalmazása olyan klinikai állapot megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazáshoz való gyógyszerkészítmény gyártásában, mely klinikai állapothoz epesavfelszívódás-inhibitor alkalmazása javallott.

15. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sója. szolvátja, vagy fiziológiailag funkcionális származéka alkalmazása hiperlipidémia megelőzéséhez vagy kezeléséhez való gyógyszerkészítmény gyártásában.

16. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sója, szolvátja, vagy fiziológiailag funkcionális származéka alkalmazása arteroszklerózis megelőzéséhez vagy kezeléséhez való gyógyszerkészítmény gyártásában.

17. Gyógyszerkészítmény, amely 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületből vagy fiziológiailag megfelelő sójából, szolvátjából, vagy fiziológiailag funkcionális származékából, legalább egy gyógyszerészetileg megfelelő hordozóból, és tetszés szerint egy vagy több egyéb, fiziológiailag aktív anyagból áll.

18. A 17. igénypont szerinti készítmény tabletta vagy kapszula alakjában.

HU 211 919 A9

19. Eljárás az I. képlet szerinti vegyület előállítására (melyben 1, m, R, R’, R⁴ és R⁵ jelentése megegye- ₂ zik a korábban meghatározottakkal, és L’ jelentése halogénatom) gyűrűvé zárjuk; vagy (c) a XIII. képlet szerinti vegyületet melyben

20. Eljárás gyógyszerkészítmény előállításra, ázz/, jellemezve, hogy , (a) a 19. igénypont szerinti eljárással az I. képlet szeimti vegyületet, vagy fiziológiailag megfelelő sój^t, szolvátját vagy fiziológiailag funkcionális származékát állítjuk elő; és (b) az (a) lépésben kapott terméket legalább egy gyógyszerészetileg megfelelő hordozóval, és tetszés szerint egy vagy több egyéb fiziológiailag aktív anyag- , gal keverjük össze.

21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- , ve, hogy további lépésként (c) és (b) lépésben kapott keveréket tablettává vagy kapszulává alakítjuk.

22. All. képlet szerinti vegyület ·:; tcnec.

-·'· - · C *v ekek a s;' ί··.·.ιί··7ζη^ί· nte'r ír:.

(Π) melyben 1, m, R, R‘, R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik az 1. igénypontban meghatározottakkal.

23. 3-etiI-3-butil-5-fenil-2,3-dihidro-benzotiazepin. 50 24. (R)-3-etil-3-butil-5-fenil-2,3-dihidro-benzotiazepin.

2526.27.55 28.29-