JP2681291B2 - 新規なスルフヒドリル含有三環式ラクタム類及びそれらの薬理学的な使用方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 アンギオテンシン転換酵素（以下ACEと述べる）を阻
害する化合物の必要性がある。ACEの阻害は、デカペプ
チドのアンギオテンシンＩをアンギオテンシンIIに転換
することを封鎖する。アンギオテンシンIIは強力な昇圧
物質であり、従ってその生合成、特に高血圧がアンギオ
テンシンIIに関連している動物及び人に於いてその生合
成を阻害することから血圧の降下が生じ得る。更にACE
はまたブラジキニンとの相乗によって血圧を下げ得る。
これら及び他の可能な機構の相対的な重要性は未だ確立
されていないがACE阻害剤は種々の動物モデル中に於い
て有効な抗高血圧剤であり、腎性高血圧症、悪性高血圧
症及び本態性高血圧症を有する人の患者を治療するのに
臨床上有用である。例えば、ディー．ダブリュー．クッ
シュマンらBiochemistry、16、5484（1977）を参照。

更に、再潅流傷害の治療に有用な抗虚血剤である化合
物の必要性がある。再潅流の傷害は虚血組織中に分子状
の酸素が再導入されたときに起きる傷害である。虚血組
織とは機能的な狭窄又は実際の欠陥の閉鎖のために血液
が欠乏している組織である。虚血（即ち、組織に於ける
酸素化血液の不足）は、任意の手段により、そして任意
の組織に生じ得るものであり、冠状動脈の血栓又は心臓
又は心臓の一部への血液供給の任意の他の閉鎖により生
じる心臓又は心臓の一部に対する虚血、心臓切開又は冠
状動脈バイパス手術を受けている患者の心臓に手術によ
って誘発される虚血、臓器移植に使用されるべき心臓、
心臓−肺、肝臓又は腎臓などの器官、又は器官群に起き
る虚血、循環系のショックの間に起きる虚血及び脳に供
給している動脈の封鎖によって生じる虚血、即ち卒中を
含むものである。

同様に、心不全にかかっている患者の心臓組織に強化
効果を発揮する化合物の必要性が存在する。心臓機能不
全、即ちカーディオトニアは体の全ての組織に血液の適
切な流れを心室の心筋が保持する能力がないことから生
じる臨床症状であり、後方心不全、欝血性心不全、前方
心不全、及び左心室及び右心室心不全が含まれる。強心
剤は心臓の作用を強化する薬剤である。心臓機能不全の
治療に有効な化合物は心筋の収縮力を増強する能力によ
って心臓の筋肉を強化し、欠陥拡張作用によって仕事の
負荷を減少させることにより機能する。

〔課題を解決する手段〕

本発明は式 〔式中 Ｒは水素、C₁〜C₆低級アルキル、又は（C₆〜C₁₂）ア
リール（C₁〜C₆）低級アルキルであり、 Ｒ′は水素又は−CORであり、ここでＲは上に定義の
通りである〕のある種の立体配位的に固定されたスルフ
ヒドリルを含有している縮合三環式ラクタム類及び製薬
上受け入れられるその塩に関する。本発明はまた、それ
らの製造に有用な中間体及び製造方法、及び高血圧（即
ちアンギオテンシン転換酵素の阻害）、虚血（即ち虚血
組織の再潅流の間に生じる傷害の治療）、及び心機能不
全（カーディオトニア）（即ち心筋収縮力を強め、心機
能不全を治療する）の治療に於けるそれらの薬理学的効
果及び用途にも関する。

本明細書で「C₁〜C₆低級アルキル」という用語及びア
リール基の「C₁〜C₆低級アルキル」部分という用語は、
１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基
を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル
など、並びにビニル、プロパギル、ブテニルなどを含ん
でいる。「C₆〜C₁₂アリール」という用語は６〜12個の
炭素原子を含有するアリール基を指し、フェニル、ナフ
チル、インデニル、ビフェニル及びベンゾ縮合シクロア
ルキル基、例えばインダニル及び1,2,3,4−テトラヒド
ロナフチルなどの基を含んでいる。

本発明の化合物の例は 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−７−（メルカプトメチル）−６−オキソ
−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸、 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−７−〔（アセチルチオ）メチル〕−６−
オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４
−カルボン酸、 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−７−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−６
−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−
４−カルボン酸、 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−７−（メルカプトメチル）−６−オキソ
−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸メチルエステル、 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−７−（メルカプトメチル）−６−オキソ
−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル、 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−７−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−６
−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−
４−カルボン酸メチルエステル、 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−７−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−６
−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを含む。

多くの治療上有効な化合物類がそうであるように、あ
る種のサブクラス及びある種の類のものが特に効果的で
あり、他よりも好ましい。本発明の場合式Ｉの化合物で
あって、Ｒ及びＲ′が両方とも水素である化合物が好ま
しい。

また構造式 〔式中Ｒ及びＲ′は式Ｉで上に定義されて通りであり、
立体化学は４（Ｓ）、７（Ｓ）、及び12b（Ｒ）であ
り、好ましいＲ及びＲ′基は上に記載の通りである〕に
よって表わされるジアステレオマー立体配置を有する化
合物も好ましい。

式Ｉの化合物の全てのエンナンチオマー異性体及びジ
アステレオマー異性体及びこれらの混合物は、本発明の
範囲内に包含される。上記異性体混合物の分離はこの技
術で知られた標準技術によって達成できる。

本発明の三環式ラクタム類は、反応経路Ｉに描かれる
反応によって容易に製造できる 〔式中Ｒ及びＲ′はそれらがＨ以外のものであることを
除いて上に定義の通りであり、Ｒ″はイソアミル又はｎ
−プロピルである〕。

本質的に反応経路Ｉは、式Ｉの三環式ラクタム類がフ
タルイミド出発物質II（式中「Phth」は窒素保護フタル
イミド基である）を過剰のヒドラジンハイドレート（NH
₂NH₂）と適当な有機溶媒、例えばメタノール（CH₃OH）
中に於いて窒素下で還流条件下で反応させることによ
り、アミンIIIにすることにより製造できることを説明
する。生じるアミンIIIを次に当量のアルキルニトリル
（Ｒ″ON＝Ｏ）、例えばイソアミルニトリル又はプロピ
ルニトリルで酢酸及び不活性溶媒、例えばジクロロメタ
ン又はクロロホルムの存在下で窒素下で還流条件下で処
理し、ジアゾアミド中間体IVを生成する。このジアゾ化
合物IVをまず二当量の強酸、例えばメタンスルホン酸又
はトリフルオロメタンスルホン酸及び過剰のホスフィ
ン、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブチルホス
フィンの混合物と約−70℃〜約50℃、好ましくは−40℃
〜−20℃の温度で反応させ生じる混合物を次の二当量の
強塩基、例えば炭酸カリウム及び過剰のホルムアルデヒ
ド（CH₂O）と反応させてオレフィン化ラクタムＶを生成
する。オレフィンラクタム（Ｖ）を塩基を使用してミカ
エル反応によって適当なチオエステル（Ｒ′SH）と結合
してチオエステルVII aを生成し、次に水酸化リチウム
（LiOH）鹸化にかけて式Ｉの化合物を生成する（ここで
Ｒが水素であるものを含有する生成物又は水素以外であ
る生成物は、反応の期間に依存する）。又は別の方法と
してＲが水素以外のものである時には、Ｖを水酸化リチ
ウム（LiOH）で加水分解し、オレフィン酸VIを生成する
ことが出来る。VIを次に塩基を使用するミカエル反応に
よって適当なチオエステル（Ｒ′SH）と結合してチオエ
ステルVII bを生成し、これを適当なデオキシゲネーテ
ッド溶媒、例えばメタノール中でナトリウムメトキシド
（⁺Na^-OCH₃）開裂にかけて、式Ｉの硫黄含有三環ラクタ
ムを生成する。

式IV及びＶの中間体化合物は式Ｉの化合物の合成に有
用である。

出発物質（II）の製造は以下の反応経路IIによって説
明される。メチルエステル（II）の製造に於いては反応
段階の順序をＮ−保護フェニルアラニンを用いて開始す
るのが好ましく、これがその酸塩化物（VIII、式中Phth
は窒素保護フタルイミド基である）に転換されたとき、
これはアミノビニルクロライド（IX a）又は−OH保護ビ
ニルアミノ酸（IX b）で周知のショット−バウマン反応
に従って処理することによって結合される。この反応に
於いて、反応体は炭酸ナトリウム／アセトン及び水の存
在下で好ましくは室温に於いて結合され、次に酸性化段
階にかけられて中間体化合物（X a及びX b）を生成す
る。これらの中間体をアルコール、例えばメタノール
（CH₃OH）を含有している塩化メチレン中で−78℃に於
いてオゾン（O₃）で処理し、ジメチルスルフィド（Me
₂S）及びピリジンで停止させ、そして単離した生成物を
還流温度に於いてトリフルオロ酢酸／塩化メチレン
（H⁺）で処理し、更に別の中間体を生成する（XI a及び
XI b）。これらの後の中間体を次に良く知られたフリー
デル−クラフト環化手順に従ってトリフルオロメタンス
ルホン酸（CF₃SO₃H）で処理し、式IIの化合物を製造す
る。

ここでＲは上に定義の通りである。

次の特定の実施例は本発明の化合物の合成を説明する
ために与えられるが、これらは如何なることがあっても
本発明の範囲を制限するものとは解釈されない。

〔実施例〕

実施例 １ 〔２（Ｓ）〕Ｎ−（２−クロロ−２−シクロヘキセン−
１−イル）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソ
インドール−２−（Ｓ）−（フェニルメチル−２−アセ
トアミド（X a） 段階Ａ ２−（２−クロロ−２−シクロヘキセン−１−
イル）−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン 50mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の11.0g（72.8ミ
リモル）の1,6−ジクロロシクロヘキセン、20.0g（108
ミリモル）のフタルイミドカリ及び1.0g（6.0ミリモ
ル）のヨウ化カリウムの溶液を110℃で24時間窒素雰囲
気下で撹拌した。反応混合物を冷却し、次に30mlのジエ
チルエーテルをそそいだ。暗い色の混合物を瀘液し、次
にエーテル及びDMFを真空で除去した。暗い色の結晶残
留物を酢酸エチル中に溶解し、次に500gのフラッシュシ
リカ上で10％〜20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離してク
ロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを濃縮
し、続いて酢酸エチル／ヘキサンで再結晶にし、14.0g
（73.5％）の所望フタルイミド、融点99〜103℃、を得
た。

段階Ｂ 150mlのメタノール中の6.0g（120ミリモル）の
ヒドラジン水和物及び26.1g（100ミリモル）のＮ−フタ
ルイミド−６−アミノ−１−クロロシクロヘキセンの溶
液を窒素下で３時間還流し、25℃に冷却し、３時間撹拌
した。混合物を瀘過し、濃縮し、300mlの1NHClにそそ
ぎ、200mlのCH₂Cl₂で洗浄した。水層を塩基性にし、CH₂
Cl₂500ml3回で抽出した。有機物をMgSO₄上で乾燥し、瀘
過し、濃縮して9.25g（70ミリモル）の粗製アミンを得
た。中性抽出物を濃縮し、6.0gの未反応出発フタルイミ
ドを得た。200mlのCH₂Cl₂中の21g（71ミリモル）のフタ
ルイミド−Ｌ−フェニルアラニン及び18.5g（75ミリモ
ル）のＮ−カルベトキシ−２−エトキシ−1,2−ヒドロ
キノリンの撹拌溶液に25℃で窒素下で20mlのCH₂Cl₂中の
9.25g（70ミリモル）の６−アミノ−１−クロロシクロ
ヘキセンを30分間かけて加えた。18時間撹拌後、反応混
合物を200mlの10％HCl溶液で２回洗浄し、200ml飽和NaH
CO₃溶液で、そして塩水で洗浄した。有機物をMgSO₄上で
乾燥し、瀘過し、濃縮して固体を得た。CH₂Cl₂/ヘキサ
ンからの再結晶により26.1gの所望の２−（Ｓ）ジアス
テレオマーアミド類（X a）の混合物を与え、これはこ
の時点では分離されなかった。（64％の総括収率）:IR
（KBr）3400、1775、1715、1650、1530、1380、cm^-1;¹H
NMRδ1.60（m,2H）、1.82（m,2H）、2.05（m,2H）、3.
49（s,1H）、3.59（s,1H）、4.60（m,1H）、5.05（dd,1
/2H,J_a＝10Hz,J_b＝2Hz）、5.17（dd,1/2H,J_a＝10Hz,J_b
＝2Hz）、5.95（t,1H,J＝7Hz）、6.45（m,1H）、7.10
（s,5H）、7.70（m,4H）。

分析 CH₂₃H₂₁ClN₂O₃に対する計算値:C,67.56;H,5.18;
N,6,85 実測値:C,67.40;H,5.30;N,6.80。

実施例 ２ 〔Ｓ（Ｒ^＊,R^＊）〕−１−〔２−（1,3−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル〕−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ピリジン−カルボン酸、メチルエステル（XI
a） 20mlの無水メタノールを含有する300mlのCH₂Cl₂中の1
2.2g（30ミリモル）の実施例１からのビニルクロライド
の溶液を−70℃に冷却し、ガラス瀘過器を通じて溶液中
に酸素中のオゾンの流れ（ウェルスバッハ オゾネータ
ーにより発生）を通じながら撹拌した。溶液が青に変化
したとき、過剰のオゾンを乾燥N₂を溶液に通過させるこ
とによって除去した。反応混合物を20mlのメチルスルフ
ィド及び4mlのピリジンで処理し、次に25℃に徐々に暖
め、20時間撹拌した。この溶液を200mlの10％HCl溶液に
そそぎ、有機物を分離し、充分にH₂Oで洗浄し、MgSO₄上
で乾燥し、濃縮して13.0gの琥珀色の油を得た。粗製オ
ゾン分解生成物を0.5mlのトリフルオロ酢酸を含有いて
いる200mlのCH₂Cl₂中に溶解し、N₂下で３時間還流し
た。冷却溶液を飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、濃縮して12.2gの琥珀色の油を得た。50％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いる分離用HPLCの分離（ウォーター
ス プレッブ−500 1回リサイクル）によって4.3g（10.
1ミリモル）の各々のジアステレオマーアシレンアミンX
I a及びXI bを得た（68％の総括収率）。異性体XI aをC
H₂Cl₂/ヘキサンから再結晶し、微細な白色結晶粉末を得
た：融点146〜147℃；▲〔α〕^Amb _D＝−320.1゜（ｃ＝
1.1、CHCl₃）;IR（KBr）1770、1740、1720、1670、165
0、1390、1220、722cm^-1;¹H NMRδ1.85（m,2H）、2.30
（m,2H）、3.50（d,2H,J＝7Hz）、3.72（s,3H）、4.71
（m,1H）、5.20（m,1H）、5.27（t,1H,J＝7Hz）、6.45
（d,1H,J＝9Hz）、7.12（s,5H）、7.71（m,4H）。

分析 C₂₃H₂₂N₂O₅に対する計算値:C,68.89;H,5.30:N,6.
69 実測値:C,68.61;H,5.26;N,6.56。

実施例 ３ 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−７−（1,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−2H−イソインド−２−イル）−1,2,3,
4,−6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1
−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ジフェ
ニルメチルエステル（II a） 20mlのCH₂Cl₂中の4.20g（10.0ミリモル）の実施例２
からの所望アシレンアミンの撹拌溶液にN₂雰囲気下で6m
lのCF₃SO₃Hを加えた。20℃で18時間撹拌後、溶液を氷上
にそそぎ、200mlの酢酸エチル中に抽出した。有機物を
水でよく洗い、MgSO₄で乾燥し濃縮した。残留物をCH₂Cl
₂中に溶解し、2.2gのジアゾジフェニルメタンで処理
し、12時間放置した。溶液を濃縮し、残留物を400mlの
シリカ上で33％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッ
シュクロマトグラフにかけ、4.5g（7.7ミリモル、77％
収率）の表題ベンズヒドリルエステル（Ｒ＝CHPh₂）を
フォームとして得た。CH₂Cl₂/ヘキサンからの再結晶は
遅かったが4.3g（75％収率）の純粋な透明プレート物を
与えた。融点156〜157℃；▲〔α〕^Amb _D＝−87.6℃（ｃ
＝0.6、CHCl₃）;IR 1780、1717、1643、1450、1379c
m^-1;¹H NMRδ1.8−2.1（m,4H）、2.38（m,2H）、3.23
（dd,1H,J_a＝18Hz,J_b＝16Hz）、4.38（dd,1H,J_a＝19Hz,
J_b＝12Hz）、5.30（dd,1H,J_a＝6Hz,J_b＝2Hz）、5.42（d
d,1H,J_a＝6Hz,J_b＝4Hz）、6.05（dd,1H,J_a＝12Hz,J_b＝6
Hz）、6.30（s,1H）、6.61（d,1H,J＝7Hz）、6.9−7.4
（m,13H）、7.75（m,2H）、7.92（m,2H）。

分析 C₃₆H₃₀N₂O₅に対する計算値:C,75.77;H,5.30;N,4.
91 実測値:C,75.79;H,5.46;N,4.77。

実施例 ４ 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−７−（1,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−1,
2,3,4,6,7,8,−12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
〔１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸、メ
チルエステル（II b） 別の方法として環化生成物はジアゾメタン処理して実
施例３のメチルエステルを与える（Ｒ＝CH₃）融点138〜
149℃；▲〔α〕^Amb _D＝−122.4℃（ｃ＝0.97、EtOH）;I
R 1778、1720、1655、1620、1375cm^-1、¹H NMRδ1.7−
2.2（m,4H）、2.43（m,2H）、3.10（s,3H）3.44（dd,1
H,J_a＝17Hz,J_b＝6Hz）、4.42（dd,1H,J_a＝17Hz,J_b＝12H
z）、5.23（dd,1H,J_a＝6Hz,J_b＝2Hz）、5.47（dd,1H,J_a
＝6Hz,J_b＝4Hz）、6.08（dd,1H,J_a＝12Hz,J_b＝6Hz）、
7.23（m,4H）、7.77（m,2H）、7.89（m,2H）。

分析 C₂₄H₂₂N₂O₅に対する計算値:C,68.89;H,5.30;N,6.
69 実測値:C,68.98;H,5.83;N,6.63。

実施例 ５ 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−７−アミノ−1,2,3,4,6,
7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−
ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエス
テル（III） メタノール中の20ml（20ミリモル）の1Mヒドラジン水
和物を30mlのメタノール中の実施例４の4.18g（10.0ミ
リモル）のメチルエステルの混合物に加えた。混合物を
環境温度で窒素雰囲気下で18時間撹拌した。混合物を次
にセライトを通して瀘過し、メタノールで充分に洗浄
し、真空で濃縮した。生じる油を塩化メチレン及び水の
間に分配し、塩化メチレン部分を追加の20mlの水で洗浄
した。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過
し、真空で濃縮し、3.05g（106％）の表題エステルを生
成した。生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶に
し、分析的に純粋なアミンを部分水和物として得た。¹ H NMR（CDCl₃）:7.15（m,4H）、5.46（m,1H）、5.43
（m,1H）、4.69（dd,J_a＝11Hz,J_b＝5Hz,1H）、2.98（s,
3H）、2.94（dd,J_a＝17Hz,J_b＝14Hz）、2.43（m,2H）、
2.08−1.70（コンプレックス）、1,82（s,2H）。分析
C₁₆H₂₀N₂O₃・0.3H₂Oに対する計算値:C,65.42;H,6.45;N,
9.54 実測値:C,65.39;H,7.18;N,9.58。

実施例 ６ 4S−トランス−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−７
−メチレン−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（Ｖ） イソアミルニトリル（1.13g、4.8ミリモル）を20mlの
乾燥ジクロロメタン中の1.17g（4.0ミリモル）の実施例
５の表題エステル及び44ミクロリットル（0.8ミリモ
ル）の酢酸の溶液に加えた。溶液を窒素下で85分間還流
し、冷却した。溶液を20mlの５％硫酸水溶液で一度抽出
し、水で洗浄し、20mlの飽和重炭酸ナトリウム（NaHC
O₃）溶液とともに振蕩した。酸性抽出物を塩基性とし、
酢酸エチルに逆抽出し、およそ300mgの未反応出発アミ
ンを回収した。ジクロロメタンフラクションを硫酸ナト
リウム上で乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して616mgの4S−ト
ランス−７−ジアゾ−1,2,3,6,7,8,12b−オクタヒドロ
−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸メチルエステル（IV）（51.4％収
率）を得た。ジアゾ化合物（616mg、2.1ミリモル）を10
mlの塩化メチレン（CH₂Cl₂）中に溶解し、13分かけて窒
素雰囲気下で−40℃に於いて2.16g（8.23ミリモル）の
トリフェニルホスフィン及び0.33ml（4.1ミリモル）の
トリフルオロメタンスルホン酸の撹拌溶液に滴下した。
撹拌を2.5時間−20℃で続けた。溶液を真空で濃縮し、
生じる油を25mlの95％エチルアルコール中に溶解した。
この撹拌溶液に6mlの水中の0.59g（4.2ミリモル）の炭
酸カリウム（K₂CO₃）の溶液を加え、続いて即座に4mlの
37％ホルムアルデヒド溶液を加えた。25℃で23分間撹拌
後、反応混合物を4ml 1N HClで停止させ、瀘過し、固体
を10mlの50％アルコール／水で洗浄した。濾液を真空で
濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、MgSO₄上で乾
燥し、真空で濃縮した。ヘキサン中の40％酢酸エチルを
使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により、197mg（17.3％の総括収率）の表題化合物を得
た。¹ H NMRδ（CDCl₃）:7.1−7.3（m,4H）、5.70（s,1H）、
5.42（s,1H）、5.3−5.4（m,2H）、4.02（d,J＝20Hz,1
H）、3.95（d,J＝20Hz,1H）、3.05（s,3H）、2.3−2.5
（m,2H）、1.6−2.1（m,4H）。

実施例 ７ 4S−トランス−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−７
−メチレン−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸（VI） 1mlのメタノール中の32mg（0.11ミリモル）の表題化
合物の溶液に１モル水酸化リチウム（0.22ml、0.22ミリ
モル）を加えた。溶液を窒素雰囲気下で環境温度に於い
て20時間撹拌した。混合物を次に10mlの水で希釈し、一
度10mlの酢酸エチルで抽出した。生じる水溶液を1N HCl
で酸性にし、次に7mlの塩化メチレンで３回抽出した。
塩化メチレン部分を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、次に真空で濃縮し、20mg（66％）の表題化合
物を生成した。¹ H NMRδ（CDCl₃）:7.40−7.10（コンプレックス,4
H）、5.75（s,1H）、5.45（s,1H）、5.30（t,5＝3Hz,1
H）、5.20（dd,J_a＝4Hz,J_b＝2Hz）、3.98（d,J＝15Hz,1
H）、3.85（d,J＝15Hz,1H）、2.5−2.3（コンプレック
ス,2H）、2.0−1.7（コンプレックス,4H）、¹³C NMRδ
（CDCl₃）;17.77、17.94、24.43、25.18、38.11、50.8
4、52.40、120.12、124.73、126.09、127.90、129.32、
137.03、138.03、142.74、171.34、174.45。

実施例 ８ 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−７−〔（ベンゾイルチ
オ）メチル〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−
４−カルボン酸（VII b） チオール安息香酸（59mg、0.42ミリモル）及び65ミク
ロリットル（0.47ミリモル）のトリエチルアミンを7ml
のメタノール中の115mg（0.42ミリモル）の実施例７の
表題化合物の溶液に環境温度で窒素雰囲気下で加えた。
24時間撹拌後、反応がまだ未完了の時に溶液を1mlに濃
縮し、次に追加の60ml（0.43）のトリエチルアミン及び
７滴のチオール安息香酸を加えた。更に24時間撹拌後、
反応を過剰の1N HClで停止させ、酢酸エチル中に抽出し
た。酢酸エチル溶液を一度塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。いくらかのチオ
ール安息香酸をクーゲルロア蒸留で除去した（60℃/0.7
トール）。残留物を冷却し、190mg（110％）の粗製表題
化合物を生成した。化合物をEPLC（7.5mm×250mm 10ミ
クロンμ−ポロシルカラム;0.5％酢酸、５％イソプロパ
ノール、94.5％ヘキサンを溶離液とする;4ml/分流速）
によって生成し、35mgの表題化合物生成した（20％）。

NMRδ（CDCl₃）:8.00（d,J＝7Hz,2H）、7.60（m,1H）、
7.45（m,2H）、7.25−7.05（コンプレックスm,4H）、5.
55（m,1H）、5.25（m,1H）、3.90（m,1H）、3.50−3.35
（コンプレックスm,3H）、2.95（dd,J_a＝17Hz,J_b＝13H
z,1H）、2.50（コンプレックスd,J＝10Hz,1H）、2.35
（コンプレックスd,J＝10Hz,1H）、2.00（コンプレック
スm,2H）、1.80（コンプレックスm,2H）。

上のチオール安息香酸のかわりにチオール酢酸に置き
換えて、そして実施例８の手順に従って次の化合物が製
造できる：〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−７−〔（アセチルチオ）メチ
ル〕−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸。

実施例７の表題化合物を実施例５の不飽和メチルエス
テル表題化合物に置き換え、実施例８の手順に従って次
の化合物が製造できる：〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−７−〔（ベンゾイ
ルチオ）メチル〕−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステ
ル。

ちょうど上に名前を挙げた生成物の窒素雰囲気下に於
いて短時間脱ガス化メチルアルコール中で過剰のナトリ
ウムメトキシドと更に処理し、そしてクロマトグラフィ
ーにより単離すると〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−７−（メルカプトメチ
ル）−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸メチルエステルが生成する。

実施例８の表題化合物をジアゾジフェニルメタンで処
理し、クロマトグラフィーで単離することによって次の
化合物が製造できる：〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−７−〔（ベンゾイル
チオ）メチル〕−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルエス
テル。

すぐ上に名前を挙げた生成物を窒素雰囲気下で短時間
脱ガス化メチルアルコール中で過剰のナトリウムメトキ
シドで処理し、そしてクロマトグラフィーで単離すると
〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−７−（メルカプトメチル）−６−オキソ−
ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルを生成する。

実施例 ９ 〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−７−（メルカプトメチル）−６−オキソ−
ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸（VII a） １モルのナトリウムメトキシド（350ミクロリット
ル）をアルゴンで脱酸素化した7mlのメタノール中の27m
g（66ミクロモル）の実施例６の表題化合物の溶液に環
境温度でアルゴン雰囲気下で加えた。２時間撹拌後、溶
液を過剰の1N HClで酸性にし、塩化ナトリウムで飽和さ
せ、次に酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル溶液を真
空で濃縮して表題化合物を生成し、これをHPLCで精製し
た（7.5mm×250mm 10ミクロンμ−ポロシルカラム;0.5
％酢酸、５％イソプロパノール、94.5％ヘキサンを溶離
剤としている;4ml/分の流速）。精製した表題化合物の
収率は10mg（50％）であった。¹ H NMRδ（CDCl₃）:7.25−7.00（m,4H）、5.55（m,1
H）、5.20（m,1H）、5.75（m,1H）、3.30（dd,J_a＝18H
z,J_b＝8Hz,1H）、3.10（dt,J_d＝13Hz,J_t＝8Hz,1H）、2.
85（dd,J_a＝14Hz,J_b＝J_b＝18Hz,1H）、2.50（コンプレ
ックスm,2H）、2.35（幅広d,J＝10Hz,1H）2.05−1.90
（コンプレックス,2H）1.85（dd,J_a＝8Hz,J_b＝10Hz,1
H）、1.80−1.65（コンプレックス,2N）。¹³ C NMRδ（CDCl₃）;175.26、173.42、136.90、136.2
8、130.68、127.61、125.71、125.06、50.92、50.59、4
4.78、35.77、26.50、25.15、25.11、16.97。

本発明の化合物は遊離のカルボキシレート形及び塩の
両方の形で有用である。「製薬上受け入れられる塩」と
いう表現は、式Ｉのカルボキシレート化合物の任意の有
機又は無機付加塩を意味する。これらの塩は本発明の範
囲に含まれる。そのような塩にはアンモニウム塩、アル
カリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、
有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアリギニンやリジンな
どのアミノ酸との塩などが含まれる。無毒性の生理学的
に受け入れられる塩が好ましいが、例えば生成物の単離
又は精製のために他の塩も有用である。

塩は慣用の手段によって形成され、例えば生成物の単
離酸形を塩が不溶の溶媒、又は媒体中で１又はそれ以上
の当量の適当な塩基と反応させるか、又は水などの溶媒
中で反応させ溶媒を真空で除去するか、又は凍結乾燥に
よるか、又は存在する塩の陽イオンを適当なイオン交換
樹脂上で別の陽イオンに交換することによって形成する
ことが出来る。

抗高血圧剤としての本発明の有用性は、生体外（イン
ビトロ）酵素阻害検定に於いてAEC阻害の評価により測
定することが出来る。例えば、評価の有用な方法は、ワ
イ．ピクイロイド、エー．ラインハーツ及びエム．ロ
ス、Biochem.Biophys.Acta,206,N36（1970）のものであ
り、ここではカルボベンジロキシフェニルアラニルヒス
チジルロイシンの加水分解が測定される。生体内評価
は、例えば、ジェイ．アール．ウィークス及びジェイ．
エー．ジョーンズ、Proc.Spc.Exp.Biol.Med.,104,646
（1960）の技術によってアンギオテンシンＩで挑戦され
た正常血圧のラット中で、又はエス．コレツキーら、Pr
oc.Soc.Exp.Biol.Med.,125,96（1967）の方法に於ける
高リーニンラットモデルに於いて行なうことが出来る。

次の氷は、酵素活性の指標として酵素により増強され
た基質の生成物への転換を検定するための標準の良く知
られた手順によって測定された本発明の化合物のACE阻
害剤としての活性を示す。この方法はホルムクイスト
ら、Analytical Biochem istry,95,（1979）540−548に
述べられるように基質／生成物複合体とのACEの平衡前
相互作用を追跡する連続的なスペクトロメーター法を利
用する。基質、1mM 2−フラナクリロイル−Ｌ−Phe−Gl
y−Gly、及び阻害剤を示された濃度に於いて2mlの緩衝
液中で25℃にキャリー（Cary）210スペクトロフォロメ
ーターのチェンバー中で熱的に平衡させ、次にうさぎの
肺のACEを加えて検定混合物を完成させ、反応をモニタ
ーし、コンピューターで記録した。既知のACE阻害剤で
あるカプトプリルは、検定のためのポジティブ対照とし
て使用した。本発明の化合物の存在下で反応を行なった
ときに形成されるかなりの生成物の減少は、表Ｉに示さ
れるように化合物がACE阻害剤として有用であることを
実証している。

脚注^＊化合物１は〔4S−（４α,7α,12bβ）〕−1,2,3,
4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−７−（メルカプトメチ
ル）−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸、即ちＲ及びＲ′が両方とも水
素のもの 高血圧の治療のための患者に投与されるべき活性成分
の量は、特定の使用される投与単位、治療の期間、治療
される患者の年齢及び性、治療されるべき病気の性質及
び程度などの配慮にしたがって広く変化し得る。投与さ
れるべき活性成分の合計量は、一般的に約0.1mg/kg〜10
0mg/kgであり、好ましくは0.3mg/kg〜30mg/kgである。
単位投与形は活性成分25〜525mgを含有し、一日当たり
１又はそれ以上の回数投与できる。式Ｉの化合物は慣用
の投与単位形を用いて経口的、非経口的、局所的、など
により以下に述べるように製薬担体と共に投与すること
が出来る。

本発明の化合物は単独の抗高血圧剤として又は他の抗
高血圧剤及び／又は利尿剤及び／又はカルシウム侵入封
鎖剤と組み合わせて投与することが出来る。例えば、本
発明の化合物はベンズチアジド、クロニジン、デセルピ
ジン、フロセミド、ヒドララジン塩酸塩、インダクリノ
ン及び変化する割合のそのエナンチオマー類、プラゾシ
ン、プロパノール、レセルピンなど、並びにこれらの混
合物及び組み合わせなどの化合物と組み合わせて与える
ことが出来る。

典型的には、これらの組み合わせの個人の毎日の投与
量は最小の勧められる臨床的な投与量の５分の１ないし
単独で与えられるそれらのものの勧められる最大水準ま
での範囲で有り得る。

本発明の化合物類の再循環傷害を減少する能力は、そ
れらの心筋気絶（スタンニング）の減少能力によって実
証できる。心筋気絶は短時間の心筋の虚血に続く壊死の
ない収縮機能の長い消失である（イー．ブラウワルド及
びアール．エー．クローナー,Circ.66,1146−1149（198
2）を参照）。気絶は血液の循環が一時的に心臓から途
絶えるか又は比較的高い酸素に由来する遊離基の濃度が
存在することが知られている病気及び症状の及び症状の
種々のものを含んでいる。

気絶を測定するために麻酔した犬を血圧、心博度数、
心電図（ECG）、心臓の収縮力及び左心室内収縮期圧及
びその導函数を記録するために装置を備え付けた。各々
二つのクリスタルを有する二つのクリスタルの組を左心
筋層に移植して各々のクリスタルの組の心筋セグメント
の短縮化を測定した。一つの組は基部の方に置き、他方
は頂部のほうに置いた。左前方下行冠状動脈（LAD）の
中間点に於ける閉塞の間に、頂部のクリスタルの組は虚
血区域内に置いた。クリスタルの基部の組は虚血の間正
常な心筋層内に置いた。対照期間の後、LADを15分間閉
塞させ、続いて３時間再潅流した。閉塞の短期間をどん
な実質的な壊死も防止するために使用した。閉塞の期間
の間、頂部のクリスタルの間の心筋セグメントの短縮化
（虚血心筋層）は減少し、実際、対照の犬に於ける収縮
の間長くなることを示したが、一方基部のクリスタルの
間（非虚血心筋層）の短縮化は保持された。閉塞期間が
終り、虚血心筋層の再潅流が開始されたとき、前に虚血
であった区域の収縮性は改良したが３時間の再潅流の期
間の間回復しなかった。この収縮性の正常及び前に虚血
であった領域の間での不一致（短縮化パーセントで報
告）は、スタンニング（気絶）と呼ばれ、表１に以下の
様に報告されている。本発明の化合物の正の変力性活性
によるスタンニングに対するどのような可能性のある影
響をも避けるために、この化合物の正の変力性の効果を
LADの閉塞前に少なくとも80％消すことが出来た。

再潅流傷害（虚血）の治療に使用するために式Ｉの化
合物は、理想的には組織の再潅流時に於いて患者に投与
され、そしてこの処置は処置される再潅流傷害の種類が
通常終るような時間まで続けられ、これは典型的には側
式の実質的な再潅流の後約２〜３日間である。例えば式
Ｉの化合物は、ストレプトキナーゼ又はウロキナーゼな
どの凝結物溶解剤の投与と同時に冠状動脈の血栓を有す
る患者に投与するのが都合が良い。虚血前に式Ｉの化合
物を投与することは、患者が心臓発作又は卒中の実質的
な危険を有する或る種の場合に示されており、虚血の危
険が実質的に消失するまで続けられ、例えば、患者が最
近心臓発作又は卒中にかかった場合、又は患者が心臓切
開手術、又は冠状動脈バイパス手術などの一時的な外科
的に誘発される臓器の虚血を要する手術を受ける場合な
どである。

虚血の治療に於いて投与されるべき活性成分の量は、
特定の化合物、使用される投与単位、投与方法、治療期
間、処置される患者の年齢又は性、及び処理される病気
の性質及び程度などの考慮にしたがって広く変化し得
る。投与されるべき活性成分の合計量は、一般的に約0.
1mg/kg〜100mg/kgの範囲で、好ましくは0.3mg/kg〜30mg
/kgである。単位投与物は25mg〜525mgの活性成分を含有
出来、一日当たり１又はそれ以上の回数投与できる。式
Ｉの活性化合物は、慣用の投与単位形を使用して経口
的、非経口的、局所的などで以下に記載するように投与
することが出来る。

強心剤として式Ｉの化合物の有用性は、試験化合物
（0.1〜100mg/kg）を静脈内、腹腔内、十二指腸内、又
は胃内に適当な賦形薬中でモングレル犬（いずれの性）
に投与することによって測定することが出来る。試験犬
は麻酔にかけ、適当な静脈（例えば、大腿又は頚動脈）
及び静脈（例えば、大腿又は外側の頚静脈）を単離し、
そして0.1％ヘパリン−ナトリウムで満たしたポリエチ
レンカテーテルを導入して動脈血圧を記録し、そして化
合物をそれぞれ投与する。胸を中心線に於いて胸骨を分
割することによって開くか又は左の５番目の肋間に於い
て切開することによって開き、そして心膜離被架を形成
し、心臓を支持する。ワルトンブロディー歪み計を右又
は左の心室に縫いつけ心筋収縮力をモニターする。電磁
流れプローブを上行大動脈のつけねの回りに置き、心臓
博出量から冠状血液流を引いたものを測定する。カテー
テルはまた心臓の左心房又は左心室につけて、左心房圧
力又は左心室圧力を記録する。心臓に潅流している血液
に、ナトリウムペントバルビタール（20〜40mg/kg）を
投与し、続いて0.25〜2mg/kg/分の注入を続けるか又は
プロプラノロール塩酸塩（4mg/kg）を投与し、続いて0.
18mg/kg/分の注入を続けることによって心不全を誘発す
る。いずれかの心臓高圧剤を投与の後、右心房血圧が劇
的に増加し、心臓博出量がひどく落ち込む。試験化合物
によってこれらの効果が逆転することは、強心活性を示
す。

狭心症の医療のために患者に投与されるべき活性成分
の量は、特定の化合物、使用する投与単位、治療期間、
治療される患者の年齢及び性、及び処置される病気の性
質及び程度、などを考慮して広く変化し得る。投与され
るべき活性成分の合計量は、一般に約0.1mg/kg〜100mg/
kgの範囲であり、好ましくは0.3mg/kg〜20mg/kgであ
る。単位投与物は25mg/500mgの活性成分を含有し、一日
当たり１又はそれ以上の回数投与できる。式Ｉの化合物
は、慣用の投与単位形を用いて、経口的、非経口的、局
所的などで以下に記すように製薬担体と共に投与でき
る。

本発明の化合物は、所望の薬理効果を達成するために
適当に処方された製薬組成物として必要とされる患者に
投与することによって用いることが出来る。従って本発
明は式Ｉの化合物の製薬上有効量及び製薬上受け入れら
れる担体を含む製薬組成物を含む。化合物の製薬上有効
な量は、処置される特定の症状に対し、結果を生じるか
又は影響を及ぼす量である。式Ｉの化合物は慣用の投与
単位形を用いて経口的、非経口的、局所的などのいずれ
かで製薬担体と共に投与できる。本発明の目的には、患
者は、特定の症状、傷害、又は病気の治療を必要とする
人を含めた哺乳類である。

経口投与のためには化合物はカプセル、丸薬、錠剤、
トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉剤、溶液、懸濁剤、又
は乳化液、などの固体又は液体製剤に処方出来、製薬組
成物の製造にこの技術で知られた任意の方法に従って製
造できる。固体単位投与形は、例えば表面活性剤、潤滑
剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシ
ウム、及びトウモロコシ澱粉を含有した通常の硬質又は
軟質からのゼラチンの形態で有り得る。別の具体例で本
発明の化合物は乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉など
の慣用の錠剤基剤をアラビアゴム、トウモロコシ澱粉、
又はゼラチンなどの結合剤、投与の後錠剤の破壊及び溶
解を助けることを目的としたジャガイモ澱粉、アルギン
酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴムなどの崩壊剤、
錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤物質の付着を防止
し、そして錠剤顆粒の流れを改良することを意図した滑
石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カ
ルシウム、又は亜鉛などの潤滑剤、錠剤の美的な性質を
強め、患者にそれらをより良く受け入れられるようにす
るための染料、着色剤及び香味剤と組み合わせて用いて
錠剤化することが出来る。経口液体投与形に使用するた
めの適当な賦形薬には希釈剤、例えば水及びアルコー
ル、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリ
エチレンアルコールが含まれ、製薬上受け入れられる表
面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤をこれに加えるか、又は
加えない。

本発明の化合物はまた非経口的、即ち皮下、静脈内、
筋肉内、又は腹腔内経路で製薬上受け入れられる希釈剤
中の化合物の注射可能な投与物として投与することが出
来、これには滅菌液体又は液体の混合物で有り得る製薬
担体を加え、例えば水、塩水、水性デキストロース、及
び関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプ
ロパノール、又はヘキサデシルアルコール、グリコール
例えば、プロピレングリコール、又はポリエチレングリ
コール、グリセロールケタール例えば2,2−ジメチル−
1,3−ジオキシラン−４−メタノール、エーテル例え
ば、ポリ（エチレングリコール）400、油、脂肪酸、脂
肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グ
リセリドなどであり、これには製薬上受け入れられる表
面活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペクチ
ン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロー
ス、又は乳化剤及び他の製薬助剤を加えても加えなくて
も良い。本発明の非経口処方剤中に使用することのでき
る油の例は、石油、動物、植物、又は合成起源のもの、
例えばピーナツ油、大豆油、胡麻油、綿実油、トウモロ
コシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。
適当な脂肪酸には、オレフイン酸、ステアリン酸、及び
イソステアリン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステル
は、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロ
ピルである。適当な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属塩、
アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩及び適当な
洗剤には陽イオン洗剤、例えばジメチルアルキルアンモ
ニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、及び
アルキルアミン類、アセテート類；陰イオン洗剤、例え
ばアルキルアリール、及びオレフィンスルホネート類、
アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリド
サルフェート類、及びスルホサクシネート類；ノニオン
性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド類、脂肪酸アルカ
ノールアミド類、及びポリオキシエチレンポリプロピレ
ン共重合体類、両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノ
プロピオネート類、及び２−アルキルイミダゾリン第四
級アンモニウム塩、並びに混合物類が含まれる。本発明
の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0.5％〜約25
重量％の活性成分を含む。防腐剤及び緩衝剤も使用する
と有益である。注射の場所に於ける刺激を最小にするか
除去するためにそのような組成物はHLB約12〜約17を有
する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような処
方剤中の表面活性剤の量は、約５〜約15重量％の範囲で
ある。表面活性剤は、上記のHLBを有する単一成分であ
るか又は所望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の混
合物であり得る。非経口処方剤中に使用できる表面活性
剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
類、例えばソルビタンモノオレエート及びプロピレンオ
キシドとプロピンレングリコールの縮合によって形成さ
れる疎水性基剤とエチレンオキシドの高分子量付加物で
ある。

製薬組成物は滅菌注射用水性懸濁液の形態であり得
る。そのような懸濁液は適当な分散又は湿潤剤及び懸濁
剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、
トラガカントゴム及びアラビアゴム、天然のホスファチ
ドであり得る分散又は湿潤剤、例えばレシチン、アルキ
レンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族
アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン
オキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキ
シトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、
例えばポリオキシエチレンソルビタンモオノレエート、
又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物
から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートを用いて既
知の方法で処方できる。

懸濁剤はまた１又はそれ以上の防腐剤、例えばエチ
ル、又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、
１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、及
び１又はそれ以上の甘味剤、例えば庶糖又はサッカリン
を含有し得る。

油状懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナツ
油、オリーブ油、胡麻油又はココナツ油、又は鉱油、例
えば液状パラフィン中に懸濁させることによって処方す
ることが出来る。油状懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬
質パラフィン又はセチルアルコールを含有できる。滅菌
注射用製剤はまた、無毒の非経口的に受け入れられる希
釈剤又は溶剤中に滅菌された注射可能な溶液又は懸濁液
であり得る。使用することの出来る希釈剤又は溶剤は、
例えば水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液
である。更に滅菌不揮発性油が溶剤又は懸濁媒体として
慣用的に用いられる。この目的のために任意の刺激性の
ない不揮発油が使用され、合成モノ又はジグリセリドが
含まれる。更に、オレフイン酸などの脂肪酸を注射可能
製剤中に使用することが出来る。

本発明の組成物はまた、薬物の直腸内投与のための座
薬の形態でも投与できる。これらの組成物は薬物を適当
な非刺激性賦形薬とともに混合することによって製造出
来、その賦形薬は通常の温度では固体であるが直腸内温
度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出
する。そのような物質は、例えばココアバター及びポリ
エチレングリコールである。

局所使用のために、本発明の組成物を含有するクリー
ム、軟膏、ジェリー、溶液、懸濁液などを用いることが
出来る。

分散可能な粉末及び顆粒は、水性懸濁液の製造に適し
ている。これらは活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤及
び１又はそれ以上の防腐剤と混合して提供される。適当
な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上に述べたものに
よって例示される。追加的な賦形薬、例えば上に述べた
甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在できる。

本発明の製薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形
態もあり得る。油相は植物油、例えば液体パラフィン又
は植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（１）
天然のゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴ
ム、（２）天然のホスファチド、例えば大豆及びレシチ
ン、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導され
るエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオ
レエート、（４）上記部分エステルとエチレンオキシド
との縮合生成物、倒えばポリオキシエチレンソルビタン
モノオレートであり得る。乳化剤はまた、甘味剤及び香
味剤を含有し得る。

シロップ及びエルキシルは、甘味剤、例えばグリセロ
ール、プロピレングリコール、ソルビトール又はシュー
クロースとともに処方できる。そのような処方剤はま
た、刺激緩和剤及び防腐剤及び香味及び着色剤を含有で
きる。

投与のために本発明の組成物はまた、必要に応じて又
は所望により他の慣用の製薬上受け入れられる配合成分
を含有し得る。例えば組成物は担体又は希釈剤と一般に
呼ばれている成分を含むことが出来る。そのような組成
物はまた、アスコルビン酸などの抗酸化剤又は適当な保
存剤の添加によって保存することが出来る。

そのような組成物を適当な投与形態に製造する慣用の
手順が用いられる。投与形態がなんであれ、本発明の化
合物の製薬上有効量を含有する。

当業者にはここに述べた本発明の精神又は範囲から逸
脱することなしに修正及び変更が本発明に成され得るこ
とが明白である。

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、Ｒは水素、C₁〜C₆低級アルキル、又は（C₆〜C
   ₁₂）アリール（C₁〜C₆）低級アルキルであり、Ｒ′は水
   素又は−CORであり、ここでＲは上に定義の通りであ
   る〕の化合物及び製薬上受け入れられるその塩。
2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項の化合物の全てのエ
   ナンチオマー異性体及びジアステレオマー異性体及びこ
   れらの混合物。
3. 【請求項３】ジアステレオマー立体配置 〔式中立体化学は４（Ｓ）、７（Ｓ）、12b（Ｒ）であ
   る〕の特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ及びＲ′が両方とも水素である特許請求
   の範囲第３項に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒがメチルであり、Ｒ′が水素である特許
   請求の範囲第３項に記載の化合物。
6. 【請求項６】式 〔式中、Ｒは水素、C₁〜C₆低級アルキルであるか、又は
   （C₆〜C₁₂）アリール（C₁〜C₆）低級アルキルである〕
   の化合物。
7. 【請求項７】式 〔式中、Ｒは水素、C₁〜C₆低級アルキル、又は（C₆〜C
   ₁₂）アリール（C₁〜C₆）低級アルキルである〕の化合
   物。
8. 【請求項８】式 〔式中Ｒは水素、C₁〜C₆低級アルキル、又は（C₆〜
   C₁₂）アリール（C₁〜C₆）低級アルキルであり、 Ｒ′は水素又は−CORであり、ここでＲは上に定義の通
   りである〕の化合物又は製薬上受け入れられるその塩を
   抗高血圧結果を得るのに必要な量含んでいる高血圧治療
   剤。
9. 【請求項９】式 〔式中、Ｒは水素、C₁〜C₆低級アルキル、又は（C₆〜C
   ₁₂）アリール（C₁〜C₆）低級アルキルである〕の化合物
   を製造する方法に於いて 式 〔式中Ｒは上に定義の通りである〕の化合物を酢酸及び
   不活性溶媒の存在下で還流条件下で式Ｒ″ON＝Ｏ（式中
   Ｒ″はイソアミル又はｎ−プロピルである）のアルキル
   ニトリルと反応させ、式 の中間体を製造し、続いて式Ｃをまず強酸及びトリブチ
   ルホスフィン又はトリフェニルホスフィンからなる群か
   ら選ばれるホスフィンで−70℃〜50℃の温度で処理し、
   続いて強塩基及びホルムアルデヒドで処理し、式Ａの化
   合物を製造することからなる方法。