JP2515019B2 - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノ酸誘導体に関する。
本発明を要約すれば、ウイルス源の蛋白分解酵素を阻
害し、そしてウイルス感染の処置または予防に対する薬
剤として使用し得る一般式 式中、ｎは０または１を表わし;R1はアルコキシカルボ
ニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、シクロ
アルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、ヘテ
ロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナモイ
ルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカノイ
ルを表わし、そしてR2は水素を表わすか、或いはR1及び
R2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
式 の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは一緒にな
って芳香族系を表わし;R3はアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、
シアノアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、カル
バモイルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル
を表わすか、ｎが０を表わす場合、またR3はアルキルチ
オアルキルを表わすことができ、或いはｎが１を表わす
場合、またR3はアルキルスルホニルアルキルを表わすこ
とができ;R4はアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリールまたはアラルキルを表わし;R5
は水素を表わし、そしてR6はヒドロキシを表わすか、ま
たはR5及びR6は一緒になってオキソを表わし;R7及びR8
は一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレン基を
表わし、該基は随時ヒドロキシ、アルコキシカルボニル
アミノまたはアシルアミノで置換されていてもよいか、
該基の１個の−CH2−基は−NH−、−Ｎ（アルコキシカ
ルボニル）−、−Ｎ（アシル）−または−Ｓ−にとって
代わっていてもよいか、或いは融合したシクロアルカ
ン、芳香族またはヘテロ芳香族環をもち；そしてR9はア
ルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイル、モノ
アラルキルカルバモイル、モノアリールカルバモイルま
たは式 の基を表わし；ここで、R10及びR11は各々アルキルを表
わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩並びに
一般に公知の方法による該化合物の製造方法である。
本発明によって提供されるアミノ酸誘導体は一般式 式中、ｎは０または１を表わし;R1はアルコキシカルボ
ニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、シクロ
アルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、ヘテ
ロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナモイ
ルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカノイ
ルを表わし、そしてR2は水素を表わすか、或いはR1及び
R2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
式 の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは一緒にな
って芳香族系を表わし;R3はアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、
シアノアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、カル
バモイルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル
を表わすか、ｎが０を表わす場合、またR3はアルキルチ
オアルキルを表わすことができ、或いはｎが１を表わす
場合、またR3はアルキルスルホニルアルキルを表わすこ
とができ;R4はアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリールまたはアラルキルを表わし;R5
は水素を表わし、そしてR6はヒドロキシを表わすか、ま
たはR5及びR6は一緒になってオキソを表わし;R7及びR8
は一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレン基を
表わし、該基は随時ヒドロキシ、アルコキシカルボニル
アミノまたはアシルアミノで置換されていてもよいか、
該基の１個の−CH2−基は−NH−、−Ｎ（アルコキシカ
ルボニル）−、−Ｎ（アシル）−または−Ｓ−にとって
代わっていてもよいか、或いは融合したシクロアルカ
ン、芳香族またはヘテロ芳香族環をもち；そしてR9はア
ルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイル、モノ
アラルキルカルバモイル、モノアリールカルバモイルま
たは式 の基を表わし；ここで、R10及びR11は各々アルキルを表
わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩であ
る。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩
は新規なものであり、価値ある薬理学的特性を有してい
る。殊に本化合物はウイルス源の蛋白酵素を阻害し、ウ
イルス感染、殊に、HIV及び他の類レトロウイルス（ret
roid viruses）に起因する感染の予防または処置に用い
ることができる。
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその上記の塩それ
自体、そして治療的活性物質としての用途に対する該化
合物、該化合物及び塩の製造方法、該方法に使用する中
間体、該化合物及び塩を含む薬剤、病気の抑制または予
防、特にウイルス感染の処置または予防における該化合
物及び塩の用途、並びにウイルス感染の処置または予防
に対する薬剤の製造における該化合物及び塩の用途であ
る。
本明細書に用いた如き「アルキル」なる用語は、単独
または組合せであっても、炭素原子最大８個、好ましく
は最大４個を含む直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。「アルコキシ」
なる用語は、単独または組合せであっても、「アルキ
ル」なる用語が上記の意味を有するアルキルエーテル
基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブト
キシ、tert.−ブトキシ等を意味する。「シクロアルキ
ルアルキル」なる用語は炭素原子３〜８個、好ましくは
３〜６個を含むシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
で置換される上に定義した如きアルキル基を意味する。
「アリール」なる用語は単独または組合せであっても、
随時アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ等から選ばれる１個またはそれ以上の置換基をもっ
ていてもよいフェニルまたはナフチル基、例えばフェニ
ル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−tert.−
ブトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ
フェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル等を意味する。「アラルキル」なる用語は、
単独または組合せであっても、１個の水素原子が上に定
義した如きアリール基にとって代わっている上にていぎ
した如きアルキル基、例えばベンジル、２−フェニルエ
チル等を意味する。「アラルコキシカルボニル」なる用
語は、単独または組合せであっても、「アラルキル」な
る用語がすでに示した意味を有する式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
アラルキル基、例えばベンジルオキシカルボニル等を意
味する。「アルカノイル」なる用語は、単独または組合
せであっても、アルカンカルボン酸から誘導されたアシ
ル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル、４−メチルバレリル等を意味する。「シクロアル
キルカルボニル」なる用語は、単環式または架橋したシ
クロアルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、例え
ばシクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニ
ル、アダマンタンカルボニル等、または例えば随時アル
カノイルアミノで置換されていてもよいベンズ−融合し
た単環式シクロアルカンカルボン酸から誘導されたアシ
ル基、例えば1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトイ
ル、２−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフトイルを意味する。「アラルカノイル」なる用語は
アリール−置換されたアルカンカルボン酸から誘導され
たアシル基、例えばフェニルアセチル、３−フェニルプ
ロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチ
リル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシ
ンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メト
キシヒドロシンナモイル等を意味する。「アロイル」な
る用語は芳香族カルボン酸、例えば随時置換されていて
もよい安息香酸またはナフトエ酸から誘導されたアシル
基、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カ
ルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、
６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキ
シカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ
−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、
３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル
等を意味する。ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロ
シクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は飽和、一部
不飽和または芳香族単環式、二乾式または三乾式ヘテロ
シクリルであり、該ヘテロシクリルは窒素、酸素及び硫
黄から選ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子を含
み、随時１個またはそれ以上の炭素原子においてハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、オキソ等、そして／または
第二窒素原子（即ち、−NH−）においてアルキル、アラ
ルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフ
ェニル、或いは第三窒素原子（即ち、＝Ｎ−）において
オキシドで置換されていてもよく、そして炭素原子を介
して結合する。かかるヘテロシクリル基の例はピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チ
アモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えばイミ
ダゾル−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミ
ダゾル−４−イル、等）、ピラゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば２
−インドリル等）、キノリル（例えば２−キノリル、３
−キノリル、１−オキシド−２−キノリル等）、イソキ
ノリル（例えば１−イソキノリル、３−イソキノリル
等）、テトラヒドロキノリル（例えば1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−キノリル等）、1,2,3,4−テトラヒドロ−
イソキノリル（例えば1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オ
キソ−イソキノリル等）、キノキサリニル、β−カルボ
リニル等である。
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素を意味する。
R1によって表わされたシンナモイル基は未置換である
ことができるか、或いはフェニル環において、アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ等から選ばれる１個
またはそれ以上の置換基をもつことができる。
前記の式（ａ）において、Ｐ及びＱが一緒になって示
す芳香族系は単環式（例えば1,2−フェニレンまたはチ
エニレン）或いは多環式（例えば1,2−ナフチレン、2,3
−ナフチレン、1,8−ナフチレン、2,3−アンスリレン
等）であることができ、未置換であるか、或いはアルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン等から選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていてもよい。
前記の如く、R7及びR8が一緒になって表わすトリメチ
レンまたはテトラメチレンは随時ヒドロキシ基或いはア
ルコキシカルボニルアミノ基（例えばtert.−ブトキシ
カルボニルアミノ）またはアシルアミノ基（即ち、アル
カノイルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ア
ラルカノイルアミノまたはアロイルアミノ基）で置換さ
れていてもよい。またR7及びR8が一緒になって表わすト
リメチレンまたはテトラメチレン基の１個の−CH2−基
は−NH−、−Ｎ（アルコキシカルボニル）−、例えばＮ
（tert.−ブトキシカルボニル）−、−Ｎ（アシル）−
または−Ｓ−にとって代わっていてもよい。R7及びR8が
一緒になって表わすトリメチレンまたはテトラメチレン
基が融合したシクロアルカン環をもつ場合、該環は例え
ば炭素原子３〜６個を含む融合したシクロアルカン環、
例えば融合したシクロペンタン、シクロヘキサン等の環
であることができ、トリメチレンまたはテトラメチレン
基が融合した芳香族またはヘテロ芳香族環をもつ場合、
この環は例えば融合したベンゼン、インドールまたはチ
オフェン環であることができ、該環は随時１個またはそ
れ以上の炭素原子においてハロゲン、アルキル、アルコ
キシ等で置換されていてもよい。かくして、−Ｎ（R7）
−CH（R8）（R9）は、例えば次の基の１つを表わす： 式中、R9は上に示した意味を有し、R12は水素、ヒドロ
キシ、アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノ
を表わし、R13は水素、アルコキシカルボニルまたはア
シルを表わし、ｍは１または２を表わし、そしてｐは１
または２を表わす。
式Ｉの化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩は無機
酸例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或いは有機酸、例えば酢
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等によって生成し
た塩である。
式Ｉの化合物は少なくとも３個の不斉炭素原子を含
み、従って、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体また
はジアステレオマー性ラセミ体の混合物として存在す
る。本発明にはその範囲内に全てのこれらの型が含まれ
る。
式Ｉの化合物の１つの特定な群は、ｎが０を表わし、
R3がアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクリルアルキル、シアノアルキル、アルキ
ルチオアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルコキ
シカルボニルアルキルを表わし、そしてR7及びR8が一緒
になってトリメチレンまたはテトラメチレン基を表わ
し、該基の１個の−CH2−基は−NH−または−Ｓ−にと
って代わっていてもよいか、或いは融合したシクロアル
カン、芳香族またはヘテロ芳香族環をもつことができる
化合物からなる。
上記式Ｉの化合物において、好ましくはR1はアルコキ
シカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイ
ル、シクロアルキルカルボニル、アラルカノイル、アロ
イル、ヘテロシクリルカルボニルまたはα−アラルコキ
シカルボニルアミノアルカノイル、特にベンジルオキシ
カルボニル、２−ナフトイル、１−ヒドロキシ−２−ナ
フトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−ベン
ジルオキシ−２−ナフトイル、２−キノリルカルボニル
または３−キノリルカルボニルを表わし、R2は水素を表
わし、R3は好ましくはアルキル、シアノアルキル、アル
キルチオアルキルまたはカルバテイルアルキル、特にシ
アノメチル、メチルチオメチルまたはカルバモイルメチ
ルを表わし、R4はアラルキル、特にベンジルを表わす。
好ましくはR5は水素を表わし、そしてR6はヒドロキシを
表わす。好ましくは、−Ｎ（R7）−CH（R8）（R9）は上
記式（ｃ）〜（ｉ）の基の１つ、特に、式（ｃ）、但
し、R12は水素を表わし、そしてｍは２を表わすか、ま
たはR12はtert.−ブトキシカルボニルアミノを表わし、
そしてｍは１を表わす、の基、式（ｄ）、但しR13はter
t.−ブトキシカルボニルを表わす、の基、式（ｅ）、但
し、ｍは１を表わす、の基、式（ｆ）、但し、ｍ及びｐ
は双方１を表わす、の基或いは式（ｇ）、（ｉ）または
（ｊ）の基の１つを表わす。R9に関しては、該基は好ま
しくはアルコキシカルボニル、特にtert.−ブトキシカ
ルボニル、モノアルキルカルバモイル、特にイソブチル
カルバモイルまたはtert.−ブチルカルバモイル、或い
は式（ｂ）の基、特にR10がsec.−ブチルを表わし、そ
してR11はイソブチルを表わす基を表わす。
上記から、式Ｉの殊に好ましい化合物は、R1がベンジ
ルオキシカルボニル、２−ナフトイル、１−ヒドロキシ
−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、
３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、２−キノリルカ
ルボニルまたは３−キノリルカルボニルを表わし、R2が
水素を表わし、R3がシアノメチル、メチルチオメチルま
たはカルバモイルメチルを表わし、R4がベンジルを表わ
し、R5が水素を表わし、R6がヒドロキシを表わし、そし
て−Ｎ（R7）−CH（R8）（R9）が上記式（ｃ）、但し、
R12は水素を表わし、そしてｍは２を表わすか、またはR
12はtert.−ブトキシカルボニルアミノを表わし、そし
てｍは１を表わす、の基、上記式（ｄ）、但し、R13はt
ert.−ブトキシカルボニルを表わす、の基、上記式
（ｅ）、但し、ｍは１を表わす、の基、上記式（ｆ）、
但し、ｍ及びｐは双方１を表わす、の基或いは上記式
（ｇ）、（ｉ）または（ｊ）の基を表わし、そしてR9が
tert.−ブトキシカルボニル、イソブチルカルバモイ
ル、tert.−ブチルカルバモイルまたは上記式（ｂ）、
但し、R10はsec.−ブチルを表わし、そしてR11はイソブ
チルを表わす、の基を表わす化合物であることが認めら
れよう。
式Ｉの特に好ましい化合物は次のものである： N2−［（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒまたは
Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−tert.
−ブチル−Ｌ−プロリンアミド、 N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒまたは
Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−イソブ
チル−Ｌ−プロリンアミド、 N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド、 Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−
３−（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−４−フェニルブチル］−２（Ｓ）
−ピペリジンカルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
オクタヒドロ−（3aS,6aS）−シクロペンタ［ｂ］ピロ
ール−２（Ｓ）−カルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−２
（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 ２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−
１−カルボキシアミド、 Ｎ−tert.−ブチル−３−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−
３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−４−フェニル］−４（Ｒ）−チアゾ
リジンカルボキシアミド、 N1−tert.−ブチル−N2−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−Ｌ−プロ
リンアミドN2−オキシド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチ
ル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−４−（tert.−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチル−２（Ｒまたは
Ｓ）−ピペラジンカルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４−（tert.−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチル−２（Ｒま
たはＳ）−ピペリジンカルボキシアミド、 N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）−（tert.−
ブトキシホルムアミド］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プ
ロリンアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３−ベンジルオキシ−２
−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−
２−ピペリジンカルボキシアミド１−オキシド、 Ｎ−tert.−ブチル−１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３
−ヒドロキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 トランス−２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−デカヒドロ−（4aR,8aS）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシアミド、 ４−（tert.−ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブ
チル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］ブチル］−２（ＲまたはＳ）
−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−
３（Ｓ）−［［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フェニルブ
チル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 トランス−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ−２−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］ブチル−（4aR,8aS）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシアミド及び Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカ
ルボニル）−Ｌ−システイニル］アミノ］ブチル］−２
（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド。
式Ｉの最も好ましい化合物は次のものである： Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−
２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 Ｎ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−１−［２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２
−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］ブチル］−（3aS,6aS）−シクロペンタ［ｂ］ピロ
ール−２（Ｓ）−カルボキシアミド及び Ｎ−tert.−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−［２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２
−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］ブチル］ピリド［3,4−ｂ］インドール−１（Ｒま
たはＳ）−カルボキシアミド。
本発明によって提供される方法によれば、上記式Ｉの
化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は、 （ａ）ｎが０を表わす式Ｉの化合物を製造するために、
一般式 式中、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は上記の意味を有す
る、 の化合物を一般式 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 の酸またはその反応性誘導体と反応させるか、 （ｂ）ｎが０を表わし、R5が水素を表わし、そしてR6が
ヒドロキシを表わす式Ｉの化合物を製造するために、ｎ
が０を表わし、そしてR5及びR6が一緒になってオキソを
表わす式Ｉの化合物を還元するか、 （ｃ）ｎが０を表わし、R1がアルカノイル、シクロアル
キルカルボニル、アラルカノイル、ヘテロシクリルカル
ボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シ
ンナモイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノア
ルカノイルを表わし、そしてR2が水素を表わすか、また
はR1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、上記式（ａ）の環式イミド基を表わす式Ｉの化
合物を製造するために、一般式 式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は上記の意味を有
する、 の化合物を、アルカノイル、シクロアルキルカルボニ
ル、アラルカノイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボ
ニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シン
ナモイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアル
カノイル基を付与する試薬、或いは上記式（ａ）の環式
イミド基を形成する試薬を反応させるか、 （ｄ）ｎが０を表わし、R1がモノアラルキルカルバモイ
ルを表わし、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化合物を製
造するために、上記式IVの化合物を一般式 R1′−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ Ｖ 式中、R1′はアラルキルを表わす、 の化合物と反応させるか、 （ｅ）R3がアルキルスルフィニルアルキルを表わし、そ
してｎが０を表わす式Ｉの化合物を製造するために、R3
がアルキルチオアルキルを表わし、そしてｎが０を表わ
す式Ｉの化合物を酸化するか、 （ｆ）ｎが１を表わす式Ｉの化合物を製造するために、
ｎが０を表わす式Ｉの化合物を酸化するか、 （ｇ）ｎが１を表わし、R1が芳香族Ｎ−ヘテロシクリル
カルボニルＮ−オキシド基を表わし、そしてR2が水素を
表わす式Ｉの化合物を製造するために、ｎが１を表わ
し、R1が芳香族Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル基を表わ
し、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化合物を酸化する
か、 （ｈ）ｎが１を表わし、そしてR3がアルキルスルホニル
アルキルを表わす式Ｉの化合物を製造するために、ｎが
１を表わし、そしてR3がアルキルスルフィニルアルキル
を表わす式Ｉの化合物を酸化するか、 （ｉ）R1がカルボキシ−置換されたアロイル、ヒドロキ
シ−置換されたアロイルまたはヒドロシンナモイルを表
わし、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化合物を製造する
ために、R1がベンジルオキシカルボニル−置換されたア
ロイル、ベンジルオキシ−置換されたアロイルまたはシ
ンナモイルを表わし、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化
合物を触媒的に水素添加するか、 （ｊ）R3がイミダゾル−４−イルを表わし、そして／ま
たはR4がヒドロキシ−置換されたアリールまたはヒドロ
キシ−置換されたアラルキルを表わし、そして／または
R7及びR8が一緒になって、１個の−CH2−基が−NH−に
とって代わっているトリメチレンまたはテトラメチレン
基を表わす式Ｉの化合物を製造するために、R3が１−
（ベンジルオキシカルボニル）−１−イミダゾル−４−
イルを表わし、そして／またはR4がtert.−ブトキシ−
置換されたアリールまたはtert.−ブトキシ−置換され
たアラルキルを表わし、そして／またはR7及びR8が一緒
になって、１個の−CH2−基が−Ｎ（tert.−ブトキシカ
ルボニル）−にとって代わっているトリメチレンまたは
テトラメチレン基を表わす式Ｉの化合物を強酸で処理す
るか、 （ｋ）R7及びR8が一緒になって、アシルアミノで置換さ
れるかまたは１個の−CH2−基が−Ｎ（アシル）−にと
って代わっているトリメチレンまたはテトラメチレン基
を表わす式Ｉの化合物を製造するために、一般式 式中、ｎ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR9は上記の意味
を有し、そしてR7′及びR8′は一緒になって、アミノで
置換されているか、または１個の−CH2−基が−NH2−基
にとって代わっているトリメチレンまたはテトラメチレ
ン基を表わす、の化合物をアシル化し、そして／または （ｌ）必要に応じて、ジアステレオマー性ラセミ体の混
合物をジアステレオマー性ラセミ体または光学的に純粋
なジアステレオマーに分離し、そして／または （ｍ）必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学
的に純粋なジアステレオマーに分離し、そして／または （ｎ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製薬学的
に許容し得る酸付加塩に転化する ことによって製造される。
具体的（ａ）の方法による式IIの化合物と式IIIの酸
との反応をペプチド化学においてそれ自体公知の方法に
従って行うことができる。かくして、式IIIの酸を用い
る場合、反応は好ましくは縮合剤、例えばヒドロキシベ
ンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下において行われる。この反応は不活性有機溶
媒、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等）またはジメチルホルムアミド中にて、
低温、適当には約−10℃乃至＋５℃、特に約０℃で有利
に行われる。使用し得る式IIIの適当な反応性誘導体
は、例えば対応する酸ハライド（例えば酸塩化物）、酸
無水物、混成無水物、活性化されたエステル等である。
反応性誘導体を用いる場合、反応は不活性有機溶媒、例
えばハロゲン化された脂肪族炭化水素（例えばジクロロ
メタン）またはエーテル（例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等）中にて、適当ならば、有機塩基
（例えばＮ−エチルモルホリン、ジイソプロピルエチル
アミン等）の存在下において、低温、適当には約−10℃
乃至＋５℃、特に約０℃で有利に行われる。
具体例（ｂ）の方法によるR5及びR6が共にオキソを表
わす式Ｉの化合物の還元は、カルボニル基のヒドロキシ
基への還元に対するそれ自体公知の方法に従って行うこ
とができる。かくして、例えば還元を適当な有機溶媒、
例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール等）中で複合金属水素化
物、例えば水素化ホウ素アルカリ金属、特に水素化ホウ
素ナトリウムを用いて行うことができる。有利には、還
元をほぼ室温で行う。
具体例（ｃ）による方法において、アルカノイル、シ
クロアルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、
ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、シン
ナモイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアル
カノイル基を付与する適当な試薬は対応する酸またはそ
の反応性誘導体、例えば対応する酸ハライド（例えば酸
塩化物）、酸無水物、混成無水物、活性化されたエステ
ル等であり、そして上記式（ａ）の環式イミド基を形成
する適当な試薬は式HOOC−Ｐ−Ｑ−COOアラルキル、但
し、Ｐ及びＱは上記の意味を有する、の化合物である。
式IVの化合物と上記試薬との反応は具体例（ａ）の方法
に関連してすでに述べた方法と同様にして行われる。式
IVの化合物と式HOOC−Ｐ−Ｑ−COOアラルキルとの反応
において、最初に生成した反応生成物は環式イミド基の
生成によって、アラルカノール（HO−アラルキル）の分
子を自然に失う。
具体例（ｄ）による方法における式IVの化合物と式Ｖ
の化合物との反応はそれ自体公知の方法において行うこ
とができる。かくして、この反応は不活性有機溶媒、例
えばハロゲン化された脂肪族炭素水素（例えばジクロロ
メタン等）中にて約０℃乃至室温間の温度、好ましくは
室温で有利に行われる。
具体例（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）による方法
における酸化は公知の方法に従って行うことができる。
この酸化は好ましくは有機過酸、例えば過酢酸、過安息
香酸、過フタル酸等を用いて行われるが、また酸化を過
酸化水素を用いて行うこともできる。酸化は反応条件下
で変化せぬ有機溶媒、例えばアルカノール、例えばメタ
ノール、エタノール等、等中で有利に行われる。この酸
化を広い温度範囲で、例えば約−70℃乃至ほぼ室温間の
範囲で行うことができる。
具体例（ｉ）による方法における触媒的水素添加を公
知の方法において行うことができる。有利には、触媒的
水素添加は貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例
えば炭素に担持させたパラジウムの存在下において、不
活性有機溶媒（例えばアルカノール、例えばエタノー
ル、イソプロパノール等）中でほぼ室温及び大気圧下で
行われる。R1がニトロ−置換されたシンナモイルを表わ
し、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化合物をこの具体例
に従って触媒的に水素添加する場合、R1がアミノ−置換
されたヒドロシンナモイルを表わし、そしてR2が水素を
表わす式Ｉの化合物が得られる。
具体例（ｊ）による方法は強無機酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば塩化水素または臭化水素、或いは強有
機酸、例えばハロゲン化されたアルカンカルボン酸、例
えばトリフルオロ酢酸等を用いて行うことができる。こ
の具体例は公知の方法に従って、例えば不活性有機溶媒
（例えばアルカンカルボン酸エステル、例えば酢酸エチ
ル等）の存在下においてまたは不存在下において、約０
℃乃至ほぼ室温、好ましくはほぼ室温で行うことができ
る。
具体例（ｋ）による方法における式VIの化合物のアシ
ル化はそれ自体公知の方法に従って行うことができる。
有利には、アシル化は不活性有機溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド等の存在下において、アシルハライド、例
えばアシルクロライドまたはブロマイドを用いて、約０
℃乃至室温間の温度で行われる。酸ハライドの代りに、
勿論、また異なる反応性酸誘導体、例えば酸無水物等を
用いることもできる。
具体例（ｌ）及び（ｍ）による方法における任意の分
離を普通の方法に従って、例えばカラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィー等によって行うことができる。
具体例（ｎ）による方法における式Ｉの化合物の製薬
学的に許容し得る酸付加塩への転化は、かかる化合物を
普通の方法において無機酸、例えばハロゲン化水素酸、
例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、
或いは有機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等で処理することによって行うことができる。
具体例（ａ）による方法において出発物質として用い
る式IIの化合物は新規なものであり、そしてまた本発明
の一目的である。
式IIの化合物は、例えば一般式 式中、R4は上記の意味を有し、R14はアミノ−保護基
（例えばtert.−ブトキシカルボニルまたはベンジルオ
キシカルボニル）を表わし、そしてＸは塩素または臭素
原子を表わす、 の化合物を一般式 式中、R7、R8及びR9は上記の意味を有する、 の化合物と反応させ、生ずる一般式 式中、R4、R7、R8、R9及びR14は上記の意味を有する、 の化合物から基R14を開裂させて、R5及びR6が共にオキ
ソを表わす式IIの化合物を生成させるか、或いは式IXの
化合物を還元し、生ずる一般式 式中、R4、R7、R8、R9及びR14は上記の意味を有する、 の化合物から基R14を開裂させ、R5が水素を表わし、そ
してR6がヒドロキシを表わす式IIの化合物を生成させる
ことによって製造することができる。
式VIIの化合物、好ましくはR14がベンジルオキシカル
ボニルを表わす化合物と式VIIIの化合物との反応を公知
の方法において、例えば不活性有機溶媒、例えばハロゲ
ン化された脂肪族炭化水素（例えばジクロロメタン等）
中で、塩基（例えばトリアルキルアミン、例えばトリエ
チルアミン等）の存在下において、有利には、ほぼ室温
で行うことができる。
また式IXの化合物から基R14の開裂を公知の方法にお
いて、例えば強無機酸、例えばハロゲン化水素酸または
強有機酸（例えばトリフルオロ酢酸）を用いて、有利に
は、約０℃乃至ほぼ室温で行うこともできる。また、水
添分解的に開裂させ得るアミノ−保護基R14を、反応条
件下で不活性な有機溶媒または溶媒混合物（例えばアル
カノール、例えばエタノール、イソプロパノール等、ア
ルカンカルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、等）中
にて、有利にはほぼ室温で、貴金属触媒（例えばパラジ
ウム触媒、例えば炭素に担持させたパラジウム）の存在
下において水素を用いて開裂させることができる。
式Ｘの化合物を生成させるための式IXの化合物の還元
は、本発明の方法（ｂ）に従って、ｎが０を表わし、そ
してR5及びR6が共にオキソを表わす式Ｉの化合物の還元
に関してすでに述べた方法と同様にして行うことができ
る。
式Ｘの化合物から基R14の開裂を、式IXの化合物から
基R14の開裂に関してすでに述べた方法と同様にして行
うことができる。
更に、R5が水素を表わし、そしてR6がヒドロキシを表
わす式IIの化合物の製造方法は、最初に一般式 式中、R4及びR14は上記の意味を有する、 の化合物を、有利には不活性有機溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド等中にて昇温下で、有利には約60℃乃至12
0℃で、上記式VIIIの化合物と反応させ、次に前記の如
く、反応生成物（上記式Ｘの化合物）における基R14を
開裂させることからなる。
具体例（ｃ）及び（ｄ）の方法において出発物質とし
て用いる式IVの化合物は新規なものであり、そして更に
本発明の目的を構成する。
式IVの化合物は、例えばｎが０を表わし、R1がベンジ
ルオキシカルボニルまたはtert.−ブトキシカルボニル
を表わし、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化合物からベ
ンジルオキシカルボニルまたはtert.−ブトキシカルボ
ニル基R1を開裂させることによって製造することができ
る。この開裂は式IXの化合物から基R14の開裂に関して
すでに述べた方法と同様にして行われる。
具体例（ｋ）の方法において出発物質として用いる式
VI、但し、R7′及びR8′は一緒になって１個の−CH2−
基が−NH−にとって代わっているトリメチレンまたはテ
トラメチレンを表わす、の化合物は式Ｉの化合物の亜群
である。また具体例（ｋ）の方法において出発物質とし
て用いる式VI、但し、R7′及びR8′は一緒になってアミ
ノで置換されているトリメチレンまたはテトラメチレン
を表わす、の化合物は新規なものであり、そしてまた本
発明の一目的を構成する。これらの化合物は、例えばR7
及びR8が一緒になってアルコキシカルボニルアミノで置
換されているトリメチレンまたはテトラメチレンを表わ
す式Ｉの化合物から、アルコキシカルボニル基を開裂さ
せて製造することができる。この開裂を普通の方法に従
って、例えば不活性有機溶媒（例えばアルカンカルボン
酸エステル、例えば酢酸エチル等）中にて酸、例えばハ
ロゲン化水素（例えば塩化水素で処理することによって
行うことができる。
上記式IIIの出発物質及びその反応性誘導体、式Ｖの
出発物質並びに式VII、VIII及びXIの化合物は、これら
が未公知の化合物または公知の化合物の同族体であって
も、公知の化合物と同様の方法で、或いは後記の実施例
に述べた如くして、またはそれと同様にして製造するこ
とができる。更に、具体例（ｃ）の方法に用いた試薬は
一般に公知の化合物である。
すでに述べた如く、式Ｉの化合物及びその製薬学的に
許容し得る酸付加塩はウイルス源の蛋白分解酵素を阻害
し、ウイルス感染、殊にHIV及び他のレトロイドウイル
スに起因する感染の処置または予防のいて有用である。
本発明によって提供される化合物によるHIV蛋白分解
酵素の試験管内阻害を次の試験方法によって立証するこ
とができる： HIV蛋白分解酵素を大腸菌（E.coli）中にしぼり出
し、バクテリアの可溶性抽出物から硫酸アンモニウム分
割法（０〜30％）によって一部精製した。蛋白分解酵素
活性を、基質として保護されたヘキサペプチドサクシニ
ル−Ser−Leu−Asn−Tyr−Pro−Ileイソブチルアミンを
用いて、評価分析した。基質の開裂を、Ｎ−末端プロリ
ンの分光光度計分析によって、Ｈ−Pro−Ileイソブチル
アミドの生成を測定することによって検定した。
基質1.25mMを、0.125mg/mlのツウィーン（Tween）20
を含むクエン酸塩緩衝剤（pH5.5）125mMに溶解した。こ
の緩衝された基質80μに試験化合物の種々な濃度の溶
液（メタノールまたはジメチルスルホキシドに溶解し、
ツウィン20を0.1％含む水で希釈したもの）10μ及び
蛋白分解酵素10μを加えた。温浸を37℃で一定期間行
い、着色剤［エタノール中の10％アセトン（vol./vo
l.）中のイサチン30μg/ml及び２−（４−クロロベンゾ
イル）安息香酸1.5mg/ml］1mlの添加によって終了させ
た。この溶液を水浴中で加熱し、着色された残渣をアセ
トン中の33％水中の１％ピロガロール（wt./vol./vo
l.）1mlに再溶解させた。溶液の光学的濃度を599nmで分
光光度計によって測定した。試験化合物の存在下におけ
るＨ−Pro−Ileの生成を対照と比較し、50％阻害
（I50）を生ずるために必要な試験化合物の濃度を、用
いた試験化合物の種々な濃度からプロットしたグラフに
よって決定した。
試験化合物として式Ｉの典型的な化合物を用いて、上
記試験で得られた結果を次の第Ｉ表に示す。
化合物A:N−［Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
メチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル。
化合物B:N−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンte
rt.−ブチルエステル。
化合物C:N−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンte
rt.−ブチルエステル。
化合物D:N2−［Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｌ−プロリル］−N1−イソブチル−Ｌ−イソロイ
シンアミド（異性体1;実施例13）。
化合物E:N2−［Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン］−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｌ−プロリル］−N1−イソブチル
−Ｌ−イソロイシンアミド（異性体1;実施例14）。
化合物F:N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ及
びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−イソ
ペンチル−Ｌ−プロリンアミド（異性体2;実施例17）。
化合物G:N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒま
たはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−イ
ソブチル−Ｌ−プロリンアミド（異性体2;実施例21）。
化合物H:N−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノ］−４−フェニルブチル］−L.−プロリンtert.−
ブチルエステル。
化合物I:2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロ−３（R,S）−イソキノリ
ンカルボキシアミド。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩
を薬剤として（例えば製薬学的調製物の形態で）用いる
ことができる。製薬学的調製物を経腸的に、例えば経口
的（例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及び軟
質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または懸濁液の形態
で）、鼻内的（例えば鼻用スプレーの形態で）または肛
門部に（例えば坐薬の形態で）投与することができる。
しかしながら、また投与を非経腸的、例えば筋肉内また
は静脈内（例えば注射溶液の形態で）に投与することが
できる。
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプ
セル剤を製造するために、式Ｉの化合物及びその製薬学
的に許容し得る酸付加塩を製薬学的に不活性な無機また
は有機賦形剤で処理することができる。例えば錠剤、糖
衣丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対するかかる賦形剤
として、ラクトース、トウモロコシ殿粉またはその誘導
体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用いること
ができる。
軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な賦形剤は例え
ば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等で
ある。
溶液及びシロップの製造に対する適当な賦形剤は例え
ば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース
等である。
注射溶液に対する適当な賦形剤は例えば水、アルコー
ル、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐薬に対する適当な賦形剤は例えば天然及び硬化油、
ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
更に、製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、粘度増加
物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸
化防止剤を含ませることができる。また調製物には他の
治療的に価値ある物質を含ませることもできる。
本発明に従い、式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容
し得る酸付加塩をウイルス感染、殊にレトロウイルス感
染の処置または予防に用いることができる。投薬量は広
い範囲で変えることができ、勿論、各々特定の場に個々
の必要性に適合させることができる。一般に、経口投与
の場合、１日当り約3mg〜3g、好ましくは約10mg〜1g
（例えば約300mg/人）の投薬量が適当であり、好ましく
は、この量を１〜３単位投薬量に分けて投与する。しか
しながら、必要に応じて上記の上限を越え得ることが認
められよう。
以下の実施例は本発明を説明するものである。実施例
に示した溶媒系は次のとおりである： 系A:クロロホルム中の５％メタノール 系B:クロロホルム中の10％メタノール 系C:クロロホルム：メタノール：酢酸：水（120:15:3:
2） 系D:クロロホルム：メタノール：酢酸：水（90:15:3:
2） 系E:クロロホルム：メタノール：酢酸：水（60:18:2:
3） 系F:クロロホルム：メタノール：酢酸：水（240:24:3:
2） 系G:ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（120:15:
3:2） 系H:ジエチルエーテル:n−ヘキサン：メタノール（47.
5:47.5:5） 系I:ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（60:18:2:
3） 系J:ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（120:15:
2:3） 実施例 １ Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチ
ルエステル0.5g（1.07ミリモル）をイソプロパノール50
ml及び酢酸エチル5mlに溶解し、トルエン−４−スルホ
ン酸0.406g（2.14ミリモル）及び炭素に担持させた５％
パラジウムの存在下において５時間水素添加した。触媒
を過によって除去し、液を蒸発させた。残渣をジク
ロロメタン5ml及びジメチルホルムアミド5mlに採り入
れ、氷／塩浴中で冷却した。ジメチルホルムアミド25ml
中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギン0.285g（1.07ml）、次にヒドロキシベンゾトリアゾ
ール0.145g（1.07ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.221g（1.07ミリモル）及びＮ−エチルモルホ
リン0.246g（2.14ミリモル）を加えた。混合物を一夜攪
拌し、分離したジシクロヘキシルウレアを過によって
除去し、液を真空下で蒸発乾固させた。生じた暗褐色
のゴムを酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を順次
５％重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸
発によって除去し、固体をシリカゲル上で、溶離するた
めに酢酸エチル中の５％イソプロパノールを用いてクロ
マトグラフィーにかけた。淡黄色固体としてＮ−［Ｎ−
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリ
ンtert.−ブチルエステル0.125gが得られた。
元素分析:C31H40N4O7［580.69］に対する 計算値:C,64.12;H,6.94;N,9.65％ 実測値:C,63.18;H,6.79;N,9.8％：灰分1.2％ 灰分無し:C,63.91;H,6.87;N,9.92％。
出発物質として用いたＮ−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−
プロリンtert.−ブチルエステルは、ジクロロメタン15m
l中にて［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル］メチルブロマイド0.77gをＬ−プロリ
ンtert.−ブチルエステル0.35g及びトリエチルアミン0.
203gと共に室温で一夜攪拌して製造した。溶媒を蒸発除
去し、粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離するために
クロロホルムを用いてクロマトグラフィーにかけ、融点
98〜99℃の固体としてＮ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プ
ロリンtert.−ブチルエステル0.65gを得た。
実施例 ２ Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリン−tert.−ブ
チルエステル1.5g（3.22ミリモル）を酢酸エチル10ml及
びプロパノール5mlに中で、炭素に担持させた５％パラ
ジウム0.15g及びトルエン−４−スルホン酸1.223g（6.4
4ミリモル）の存在下において水素添加し、実施例１に
述べた方法と同様にして、生成物をヒドロキシベンゾト
リアゾール0.442g（3.27ミリモル）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.675g（3.27ミリモル）及びＮ−エチル
モルホリン0.753g（6.55ミリモル）の存在下において、
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシ
ン］−Ｌ−アスパラギンとカップリングさせた。処理
後、固体0.34gが得られ、このものをシリカゲル上で溶
離するためにジクロロメタン中の５％イソプロパノール
を用いてクロマトグラフィーにかけた。Ｎ−［［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイ
シル］−Ｌ−アスパラギニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル310
mgが得られた;MS:m/e694［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたＮ−［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−アスパラギンは次の
如くして製造した： Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンコ
ハク酸イミドエステル4.5g（12.4ミリモル）をジメチル
ホルムアミド40mlに溶解し、この溶液を氷／塩浴中で冷
却した。4M水酸化ナトリウム溶液3.1ml（12.4ミリモ
ル）中のＬ−アスパラギン1.64g（12.4ミリモル）の溶
液を加え、次に重炭酸ナトリウム2g（24.8ミリモル）を
加えた。溶媒を蒸発除去し、残渣を水100mlに採り入れ
た。pH値を2M水酸化ナトリウム溶液で約9.5に調節し、
混合物をジエチルエーテル各25mlで２回抽出した。水溶
液のpH値を3M塩酸で2.5に調節した。溶液から分離した
固体の結晶性生成物を別し、ジエチルエーテルで洗浄
し、そして乾燥した。Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−アスパラギン3.5gが得
られた。
元素分析:C18H25N3O6（379.42）に対する 計算値:C,56.98;H,6.64;N,11.07％ 実測値:C,56.76;H,6.62;N,11.05％ 実施例 ３ Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチ
ルエステル0.71g（1.52ミリモル）を炭素に担持させた
５％パラジウム上でトルエン−４−スルホン酸0.58g
（3.05ミリモル）の存在下において水素添加し、実施例
１に述べた方法と同様にして、生成物をＮ−（４−メチ
ルバレリル）−Ｌ−アスパラギンとカップリングさせ
た。粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離するために酢
酸エチル中のイソプロパノール（５％〜８％こう配溶
離）を用いて、クロマトグラフィーによって精製した。
固体としてＮ−［［Ｎ−［Ｎ−（４−メチルバレリル）
−Ｌ−アスパラギニル］−Ｌ−フェニルアラニル］メチ
ル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル0.23gが得ら
れた;MS:m/e545［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたＮ−（４−メチルバレリル）−
Ｌ−アスパラギンは次の如くして製造した： ４−メチルバレリアン酸コハク酸イミド5.35g（25ミ
リモル）をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、この溶
液4M水酸化ナトリウム溶液6.25ml（25ミリモル）及びジ
メチルホルムアミド5ml中のＬ−アスパラギン3.3g（25
ミリモル）の氷で冷却した溶液に加えた。重炭酸ナトリ
ウム5.5g（65ミリモル）を加え、混合物を室温で18時間
攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を水100mlに採り入
れた。4M塩酸でpH値を３に調節した。次に溶媒を蒸発除
去し、残渣をメタノールに採り入れた。不溶性物質を
別し、溶媒を蒸発除去した。粗製の生成物をシリカゲル
上で、溶離するために系Ｄを用いてクロマトグラフィー
にかけた。固体としてＮ−（４−メチルバレリル）−Ｌ
−アスパラギン900mgが得られた;Rf（系Ｄ）:0.25。
実施例 ４ 実施例１に述べた方法と同様にして、但しＮ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンの代わりに
Ｎ−（tert.−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ンを用いて、固体の形態でＮ−［Ｎ−［［Ｎ−（tert.
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.−エ
ステルが得られた;MS:m/e546［Ｍ］＋。
実施例 ５ Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチ
ルエステル1.3g（2.79ミリモル）を酢酸エチル10ml及び
イソプロピルアルコール10mlの混合物中で、炭素に担持
させた５％パラジウム0.39g及びトルエン−４−スルホ
ン酸1.06g（5.58ミリモル）の存在下において水素添加
し、実施例１に述べた方法と同様にして、生成物をジク
ロヘキシルカルボジイミド0.572g（2.78ミリモル）、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール0.375g（2.78ミリモル）及
びＮ−エチルモルホリン0.64g（5.57ミリモル）の存在
下において、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アラニン0.62g（2.78ミリモル）とカップリングさせ
た。処理し、そしてシリカゲル上で、溶離するためにジ
クロロメタン中の３％イソプロパノールを用いてクロマ
トグラフィーにかけた後、固体として、Ｎ−［［Ｎ−
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンter
t.−ブチルエステル0.55gが得られた;MS:m/e538［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例 ６ 実施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル及
びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン
から、Ｎ−［［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−グルタミニル］−Ｌ−フェニルアラニル］メ
チル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステルが得られ
た;m/e595［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例 ７ 実施例１に述べた如くして製造したＮ−［Ｎ−［［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリン
tert.−ブチルエステル0.45g（0.77ミリモル）をイソプ
ロパノール10mlに溶解し、この溶液を水素化ホウ素ナト
リウム0.075g（1.98ミリモル）の存在下において室温で
45分間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル
50mlに採り入れ、順次、水及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発さ
せた後、固体0.43gを得られ、このものをシリカゲル上
で溶離するためにジクロロメタン中の２％メタノールを
用いてクロマトグラフィーにかけた。固体としてＮ−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチル
エステル80mgが得られた;Rf（系Ｂ）:0.38;MS:m/e583
［Ｍ＋Ｈ］＋。
更に、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いてカ
ラムを溶離し、固体としてＮ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル70mgを得た;
Rf（系Ｂ）:0.23;MS:m/e583［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例 ８ イソプロパノール10ml中の実施例２に述べた如くして
製造したＮ−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−アスパラギニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.
−ブチルエステル0.3g（0.45ミリモル）を室温にて水素
化ホウ素ナトリウム40mg（1.06ミリモル）で処理した。
１時間後、混合物を実施例７に述べた如くして処理し
た。固体0.32gが得られこのものをシリカゲル上で、溶
離するためにジクロロメタン中の３％メタノールを用い
てクロマトグラフィーにかけた。固体としてＮ−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル（異性体１）90mg
が得られた;Rf（系Ａ）:0.26;MS:m/e696:M＋Ｈ）＋。
更に、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いてカ
ラムを溶離し、固体としてＮ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル］
−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（ＲまたはＳ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンter
t.−ブチルエステル（異性体２）70mgを得た;Rf（系
Ａ）:0.19;MS:m/e696［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例 ９ 実施例３に述べた如くして製造したＮ−［［Ｎ−［Ｎ
−（４−メチルバレリル）−Ｌ−アスパラギニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル0.18g（0.33ミリモル）を実施例７に述
べた如くして、イソプロパノール10ml中の水素化ホウ素
ナトリウム30mg（0.80ミリモル）で還元した。生じた２
種の異性体、Ｎ−［２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（４−メチルバレリル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロ
リンtert.−ブチルエステルをシリカゲル上で、溶離す
るためにクロロホルム中のメタノール（５％〜８％こう
配溶離）を用いて、クロマトグラフイーによって分離し
た。固体の形態で35mgの異性体1;Rf（系Ｂ）:0.2;MS:m/
e547［Ｍ＋Ｈ］＋、及び固体の形態で27mgの異性体2;Rf
（系Ｂ）:0.15;MS:m/e547［Ｍ＋Ｈ］＋、が得られた。
実施例 10 実施例４に述べた如くして製造しＮ−［Ｎ−［［Ｎ−
（tert.−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリン
tert.−ブチルエステル0.6g（1.1ミリモル）を実施例７
に述べた如くして、イソプロパノール10ml中の水素化ホ
ウ素ナトリウム0.1g（2.65ミリモル）で還元した。２種
の異性体をシリカゲル上で、溶離するために系Ｃを用い
てクロマトグラフィーによって分離した。固体の形態で
Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（tert.−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒまたは
Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリ
ンtert.−ブチルエステル115mgの異性体1;Rf（系Ｄ）:
0.23;MS:m/e549［Ｍ＋Ｈ］＋、及び固体の形態で100mg
の異性体2;Rf（系Ｄ）:0.15;MS:m/e549［Ｍ＋Ｈ］＋、
が得られた。
実施例 11 実施例５に述べた如くして製造したＮ−［［Ｎ−［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル0.45g（0.84ミリモル）を実施例７に述
べた如くして、水素化ホウ素ナトリウム80mgの存在下に
おいてイソプロパノール15ml中で還元した。処理後、２
種の異性体をシリカゲル上で、溶離するために系Ａを用
いてクロマトグラフィーによって分離した。ゴムの形態
でＮ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アラニル］アミノ］−２（ＲまたはＳ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.
−ブチルエステル70mgの異性体1;Rf（系Ａ）:0.38;MS:m
/e540［Ｍ＋Ｈ］＋、及びゴムの形態で50mgの異性体2;R
f（系Ａ）:0.21;MS:m/e540［Ｍ＋Ｈ］＋、が得られた。
実施例 12 実施例６に述べた如くして製造したＮ−［［Ｎ−［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−］グルタミニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリン
tert.−ブチルエステル0.55g（0.93ミリモル）を実施例
７に述べた如くして、水素化ホウ素ナトリウム90mgの存
在下においてイソプロパノール15ml中で還元した。処理
後、生成物をシリカゲル上で、溶離するためにクロロホ
ルム中の２％メタノールを用いてクロマトグラフィーに
かけた。固体の形態で異性体１、Ｎ−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミ
ニル］アミノ］−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステ
ル60mgの;Rf（系Ｂ）:0.37;MS:m/e597［Ｍ＋Ｈ］＋、及
び固体の形態で65mgの異性体2;Rf（系Ｂ）:0.25;MS:m/e
597［Ｍ＋Ｈ］＋、が得られた。
実施例 13 N2−［Ｎ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｌ−プロリル］−N1−イソブチル−Ｌ−イソロイ
シンアミド3g（5.2ミリモル）を酢酸エチル25ml及びイ
ソプロパノール10mlに採り入れ、トルエン−４−スルホ
ン酸1.97g（10.36ミリモル）の存在下において、炭素に
担持させた５％パラジウム0.3g上で５時間水素添加し
た。触媒を別し、液を蒸発させた。得られた固体を
高真空下にて五酸化リン上で乾燥し、実施例１に述べた
方法と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−アスパラギン1.48g（5.57ミリモル）とカップリ
ングさせた。固体として粗製のN2−［Ｎ−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｌ−プロリル］−N1−イソブチル−
Ｌ−イソロイシンアミド3.3gが得られた。この２種の異
性体をシリカゲル上で、溶離するために系Ｆを用いてク
ロマトグラフィーによって分離した。固体の形態で90mg
の異性体1;Rf（系Ｆ）:0.23;MS:m/e695［Ｍ＋Ｈ］＋、
及び固体の形態で0.55gの異性体2;Rf（系Ｆ）:0.11;MS:
m/e695［Ｍ＋Ｈ］＋、が得られた。
出発物質として用いたN2−［Ｎ−［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリル］−N1−イソ
ブチル−Ｌ−イソロイシンアミドは次の如くして製造し
た： （ｉ）テトラヒドロフラン400ml中のＮ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン20.0g及びＮ−エ
チルモルホリン9.6mlの溶液を−20℃に冷却し、クロロ
ギ酸イソブチル9.8mlを滴下した。混合物を５分間攪拌
し、次にイソブチルアミン5.52gを滴下した。混合物を
−15℃で20分間攪拌し、次に室温に加温した。水20mlを
加え、溶液を蒸発乾固させた。残渣を水200ml及び酢酸
エチル800ml間に分配し、有機溶液を５％クエン酸溶液2
00ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液200ml及び水200mlで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させ
た。残渣をジエチルエーテルと共に砕解し、N2−（ベン
ジルオキシカルボニル）−N1−イソブチル−Ｌ−イソロ
イシンアミド18.2gが得られ、このものを更に精製せず
に、次の工程に用いた。
（ii）エタノール200ml中の上記精製物18.0gの溶液を炭
素に担持させた10％パラジウム1.0g上で５時間水素添加
した。触媒を別し、液を蒸発させ、無色の油として
N1−イソブチル−Ｌ−イソロイシンアミド9.8gが得ら
れ、このものを次の工程に直接用いた。
（iii）テトラヒドロフラン120ml中のＮ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−プロリンコハク酸イミドエステ
ル17.3g及びN1−イソブチル−Ｌ−イソロイシンアミド
9.35gの溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発除去
し、残渣を酢酸エチル200ml及び５％クエン酸溶液250ml
間に分配した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル及びｎ−
ヘキサンの混合物から再結晶させ、融点87〜88℃の白色
固体として、N2−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−プロリル］−N1−イソブチル−Ｌ−イソロイシン
アミド13.6gを得た。
（iv）エタノール500ml中の上記生成物13.6gの溶液を炭
素に担持させた10％パラジウム上で２時間水素添加し
た。触媒を別し、液を蒸発させ、無色の油としてN2
−Ｌ−プロリル−N1−イソブチル−Ｌ−イソロイシンア
ミド9.10gが得られ、このものを更に精製せずに用い
た。
（ｖ）ジクロロメタン400ml中の［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］メチルブロマ
イド8.86g、N2−Ｌ−プロリル−N1−イソブチル−Ｌ−
イソロイシンアミド6.71g及びトリエチルアミン2.60gの
溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発除去し、粗製の
生成物をシリカゲル上で、溶離するために酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を
石油エーテル（沸点40〜60℃）及び酢酸エチルの混合物
と共に砕解し、融点80〜81℃の灰色がかった白色固体と
してN2−［Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリル］−
N1−イソブチル−Ｌ−イソロイシンアミド8.70gを得
た。
（vi）エタノール200ml中のN2−［Ｎ−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］メチ
ル］−Ｌ−プロリル］−N1−イソブチル−Ｌ−イソロイ
シンアミド3.5gの溶液を、実施例７に述べた方法と同様
にして、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、N2−［Ｎ−
［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ
及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プ
ロリル］−N1−イソブチル−Ｌ−イソロイシンアミド7.
1gを得た。
元素分析:C33H48N4O5.0.5H2Oに対する 計算値:C,67.21;H,8.37;N,9.50％ 実測値:C,67.29;H,8.31;N,9.47％。
実施例 14 実施例１に述べた方法と同様にして、N2−［Ｎ−［３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ及び
Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリ
ル］−N1−イソブチル−Ｌ−イソロイシンアミド0.78g
（1.34ミリモル）を水素添加し、そして生成物をＮ−
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル］
−アスパラギン0.53g（1.39ミリモル）とカップリング
させた。固体として粗製のN2−［Ｎ−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロ
イシン］−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ及び
Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリ
ル］−N1−イソブチル−Ｌ−イソロイシンアミド1.1gが
得られた。２種の異性体をシリカゲル上で、溶離するた
めに系Ｆを用いてクロマトグラフィーによって分離し
た。固体の形態で60mgの異性体1;Rf（系Ｃ）:0.34;MS:m
/e808［Ｍ］＋、及び固体の形態で50mgの異性体2;Rf
（系Ｃ）:0.24;MS:m/e808［Ｍ］＋、が得られた。
実施例 15 Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル0.275g（0.473ミリモル）をイソプロパ
ノール10mlに採り入れ、トルエン−４−スルホン酸0.18
g（0.94ミリモル）の存在下において、炭素に担持させ
た５％パラジウム50mg上で18時間水素添加した。触媒を
別し、液を蒸発させた。生じた固体をジクロロメタ
ン10mlに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却した。無水酢
酸50mg（0.49ミリモル）、次いでトリエチルアミン0.10
g（0.99ミリモル）及びピリジン0.2mlを加えた。混合物
を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢
酸エチル及び水間に分配した。有機相を５％重炭酸ナト
リウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、
Ｎ−［３（Ｓ）−［（Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギニ
ル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル35mgを得
た;Rf（系Ｅ）:0.28;MS:m/e491［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例 16 Ｎ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル1g（2.14ミリモ
ル）をメタノール25mlに採り入れ、トルエン−４−スル
ホン酸0.81g（4.26ミリモル）の存在下において、炭素
に担持させた５％パラジウム250mg上で水素添加した。
触媒を別し、液を蒸発させた。生じた固体を高真空
下にて五酸化リン上で乾燥し、次にテトラヒドロフラン
5mlに溶解した。
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン0.
566g（2.134ミリモル）をテトラヒドロフラン15mlに採
り入れ、−15℃に冷却した。Ｎ−エチルモルホリン0.24
5g（2.134ミリモル）及びクロロギ酸イソブチル0.291g
（2.134ミリモル）を加えた。５分後、上記節に述べた
如くして製造したテトラヒドロフラン溶液を加え、次い
でＮ−エチルモルホリン0.451g（4.27ミリモル）を加え
た。混合物を室温で10時間攪拌し、次に溶媒を蒸発除去
し、残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。酢酸エチル
溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を真空下で除去し、油として粗製のＮ−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル1.5
gを得た。２種の異性体をシリカゲル上で、溶離するた
めに酢酸エチル中の50％ｎ−ヘキサンを用いてクロマト
グラフィーによって分離した。結晶性物質として180mg
の異性体１、Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ］−２（Ｒまた
はＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロ
リンtert.−ブチルエステル;Rf（系Ａ）:0.34;MS:m/e58
2［Ｍ＋Ｈ］＋、及び結晶性物質として70mgの異性体2;R
f（系Ａ）:0.28;MS:m/e582［Ｍ＋Ｈ］＋、が得られた。
出発物質として用いたＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエ
ステルは次の如くして製造した： Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルベニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル］メチル−Ｌ−プロリンtert.−ブチル
エステル（実施例１に述べた如くして製造したもの）2g
（4.3ミリモル）をイソプロパノール25ml、エタノール2
5ml及びメタノール25mlに溶解し、この溶液を水素化ホ
ウ素ナトリウム0.4g（10.7ミリモル）の存在下において
室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸
50ml及び水25ml間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を除去し、透明なゴムとして、Ｎ−［３（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.
−ブチルエステル2gが得られた;Rf（系Ｃ）:0.68及び0.
57。
実施例 17 N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
N1−イソペンチル−Ｌ−プロリンアミド1.5g（3.12ミリ
モル）をトルエン−４−スルホン酸1.19g（6.24ミリモ
ル）及び炭素に担持させた５％パラジウム0.25gの存在
下において、メタノール25ml中で水素添加した。３時間
後、触媒を別し、液を蒸発させ、固体2.1gを得ら
た。この固体を高真空下にて五酸化リン上で乾燥し、実
施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギン0.8g（3.12ミリモ
ル）とカップリングさせた。粗製の生成物としてN2−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−N1−イソペンチル−Ｌ−プロリン
アミド1.45gが得られ、このものをシリカゲル上で、溶
離するために系Ｃを用いてクロマトグラフィーにかけ
た。固体として60mgの異性体1;Rf（系Ｅ）:0.58;MS:596
［Ｍ＋Ｈ］＋、及び固体として0.25gの異性体2;Rf（系
Ｅ）:0.41;MS:m/e596［Ｍ＋Ｈ］＋、が得られた。
出発物質として用いたN2−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−N1−イソペンチル−Ｌ−プロリン
アミドは次の如くして製造した： （ｉ）テトラヒドロフラン100ml中のＮ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−プロリンコハク酸イミドエステ
ル15.0g及びイソペンチルアミン4.15gの溶液を室温で一
夜攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル250m
lに採り入れた。この溶液を５％クエン酸溶液250ml、飽
和重炭酸ナトリウム溶液各250mlで２回及び飽和塩化ナ
トリウム溶液150mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル及び
ｎ−ヘキサンの混合物から再結晶させ、融点110〜112℃
の白色固体として、N2−（ベンジルオキシカルボニル）
−N1−イソペンチル−Ｌ−プロリンアミド11.1gを得
た。
（ii）エタノール600ml中のN2−（ベンジルオキシカル
ボニル）−N1−イソペンチル−Ｌ−プロリンアミド5.73
gの溶液を炭素に担持させた10％パラジウム触媒0.8g上
で3.75時間水素添加した。触媒を別し、液を蒸発さ
せ、油としてN1−イソペンチル−Ｌ−プロリンアミド3.
4gが得られ、このものを更に精製せずに用いた。
（iii）ジクロロメタン360ml中のN1−イソペンチル−Ｌ
−プロリンアミド3.4g、［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニル］メチルブロマイド6.76
g及びトリエチルアミン2.0gの溶液を室温で一夜攪拌し
た。粗製の生成物を実施例１に述べた方法と同様にして
単離し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物から再結
晶させ、融点82〜84℃の白色固体として、N2−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル］メチル］−N1−イソペンチル−Ｌ−プロリンアミド
3.3gを得た。
（iv）エタノール40ml中のN2−［［Ｎ−（ペンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］メチル−N2−
イソペンチル−Ｌ−プロリンアミド0.96gの溶液を、実
施例２に述べた方法と同様にして、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.17gで処理した。粗製の生成物をジエチルエーテ
ル及びｎ−ヘキサンの混合物から再結晶させ、融点73〜
82℃の白色固体として、N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−N1−イソペンチル−Ｌ−プロリン
アミド0.65gを得た。
実施例 18 N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.58g（1.24
ミリモル）をメタノール25mlに溶解し、トルエン−４−
スルホン酸0.472g（2.48ミリモル）及び炭素に担持させ
た５％パラジウ0.1gの存在下において室温で５時間水素
添加した。触媒を別し、液を蒸発させた。固体0.82
gが得られ、このものを高真空下にて五酸化リン上で乾
燥し、実施例１に述べた方法と同様にして、ジメチルホ
ルムアミド中でＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギン0.322g（1.21ミリモル）とカップリング
させた。実施例10に述べた方法と同様にして処理した
後、粗製の生成物0.6gが得られ、このものをシリカゲル
上で、溶離するために系Ｃを用いてクロマトグラフィー
にかけた。固体としてN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド225mg
が得られた;MS:m/e582［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたN2−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリ
ンアミドは次の如くして製造した： （ｉ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ンコハク酸イミドエステル5.2g（15ミリモル）及びter
t.−ブチルアミン1.63g（22.3ミリモル）をジクロロメ
タン50mlに採り入れ、この混合物を−８℃で１時間、次
に室温で18時間攪拌した。次に溶液を５％クエン酸溶
液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発
後、固体を酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶させ、N2−
（ベンジルオキシカルボニル）−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド3gを得た;MS:m/e305［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ii）メタノール25ml中のN2−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド2.5g
（8.22ミリモル）を炭素に担持させた５％パラジウム0.
5g上で５時間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発
除去し、油1.4gが得られ、このものは冷蔵庫中で数時間
放置した際に結晶化した。この固体0.35g（2.05ミリモ
ル）をジクロロメタン15ml中の［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−フエニルアラニル］メチルブロマイ
ド0.77g（2.05ミリモル）の溶液に加え、次にトリエチ
ルアミン0.207g（2.05ミリモル）を加えた。混合物を室
温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エ
チル25mlに採り入れた。固体を濾別し、そしてすてた。
母液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。蒸発させ、そしてエーテル/n−ヘキサンから結晶
させた後、固体の形態でN2−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−フエニルアラニル］メチル］−N1−
tert.−ブチル−プロリンアミド0.65gが得られた;MS:m/
e466［Ｍ＋Ｈ］＋。
（iii）N2−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フエニルアラニル］メチル］−N2−tert.−ブチル
−Ｌ−プロリンアミド1.25g（2.7ミリモル）をイソプロ
パノール25mlに採り入れ、水素化ホウ素ナトリウム0.25
5g（6.7ミリモル）の存在下において室温で４時間攪拌
した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル及び水間に
分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。N2
−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２
（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1
−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド1.2gが得られ、
このものをシリカゲル上で、溶離するために系Ｆを用い
てクロマトグラフイーにかけた。ゴムとして15mgの異性
体1;Rf（系Ｆ）:0.38;MS:m/e468［Ｍ＋Ｈ］＋、及びゴ
ムとして0.225gの異性体2;Rf（系Ｆ）:0.27;MS:m/e468
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例19 エタノール100ml中のＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−４−シクロヘキシル−２（Ｒまた
はＳ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブ
チルエステル474mgの溶液を炭素に担持させた10％パラ
ジウム触媒50mg上で３時間水素添加した。触媒を濾別
し、濾液を蒸発させ、油380mgを得た。このものを実施
例１に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギン285mgとカップリング
させた。粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離するため
にジクロロメタン中の７％メタノールを用いてクロマト
グラフイーにかけ、融点135〜136℃の白色固体として、
Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−シクロヘキ
シル−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシブチル］−ｔ−プ
ロリンtert.−ブチルエステル30mgを得た（異性体
１）。
同様に、Ｎ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムア
ミド）−４−シクロヘキシル−２（ＲまたはＳ）ヒドロ
キシブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステルの
他の異性体474mgを水素添加し、Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギン285mgとカップリング
させ、90mgの異性体２を得た;MS:m/e589［Ｍ＋Ｈ］＋ 出発物質として用いたＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−４−シクロヘキシル−２（Ｒ及び
Ｓ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチ
ルエステルを次の如くして製造した： （ｉ）テトラヒドロフラン60ml中のＮ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン1
9.6gの溶液を−10℃に冷却し、Ｎ−エチルモルホリン8.
9mlを加えた。クロロギ酸イソブチル11.6mlを滴下し、
混合物を−10℃で更に15分間攪拌した。ジエチルエーテ
ル250mlを加え、混合物を濾過した。濾液をジエチルエ
ーテル中のジアゾメタンの冷溶液（Ｎ−メチル−Ｎ−ニ
トロソ−４−トルエンスルホンアミド21.5gから製造し
たもの）に加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。次
にこの溶液を水各々200mlで２回、そして飽和重炭酸ナ
トリウム溶液200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、黄色油としてベンジル［２−［シクロヘキシル
−１（Ｓ）−（２−ジアゾアセチル）エチル］カルバメ
ート6.6gが得られ、このものを更に精製せずに用いた。
（ii）ジエチルエーテル60ml中の上記生成物6.6gの溶液
を室温で攪拌し、一方、塩化水素を溶液に30分間吹き込
んだ。溶媒を蒸発除去し、生じた油をジエチルエーテル
及びｎ−ヘキサンの混合物から結晶させ、［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−ア
ラニル］メチルクロライド5.8gが得られ、このものを更
に精製せずに用いた。
（iii）テトラヒドロフラン90ml及び水10ml中の上記生
成物4.4gの溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウ
ム0.75gを加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に
蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン100ml及び水100
mlに採り入れ、水層を濃塩酸でpH値３に調節し、有機相
を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を熱
ｎ−ヘキサン200mlと共に砕解し、濾別し、白色固体と
して３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１−
クロロ−４−シクロヘキシル−２（Ｒ及びＳ）−ブタノ
ール2.65gを得た;MS:339、341［Ｍ］＋。
（vi）0.71Mエタノール性水酸化カリウム溶液14mlをエ
タノール60ml中の上記生成物2.65gの溶液に加えた。混
合物を室温で１時間攪拌し、次に蒸発乾固させた。残渣
をジクロロメタン100ml及び水100ml間に分配し、有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン
中の３％メタノールを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。油として３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−４−シクロヘキシル−1,2（Ｒ及Ｓ）−エポキシ
ブタン1.84gが得られた;MS:m/e303［Ｍ］＋。
（ｖ）メタノール65ml中の上記生成物1.84g及びＬ−プ
ロリンtert.−ブチルエステル1.21gの溶液を還流下で24
時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、粗製の生成物を
シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の５
％メタノールを用いてクロマトグラフイーにかけた。無
色の油としてN2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルム
アミド）−４−シクロヘキシル−２（ＲまたはＳ）−ヒ
ドロキシブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステ
ル（異性体１）0.41gが得られた； NMR（CDCl3、250MHz）δ0.78−1.0（2H、ｍ）、1.1−
1.4（5H、ｍ）、1.43（9H、ｓ）、1.55−1.7（5H、ｍ）
1.8−（1.95（4H、ｍ）、2.03−2.15（1H、ｍ）、2.3−
2.4（1H、ｍ）、2.5（1H、dd）、2.66（1H、ｔ）、3.16
−3.26（2H、ｍ）、3.55−3.7（2H、ｍ）、4.08（1H、
巾広いｓ）、5.02−5.15（3H、ｍ）、7.25−7.4（5H、
ｍ）。
更に同一溶媒系で溶離し、無色の油として1.18gの異
性体２を得た;NMR（CDCl3、300MHz）δ0.75−0.85（1
H、ｍ）、0.9−1.0（1H、ｍ）、1.1−1.4（5H、ｍ）、
1.43（9H、ｓ）、1.58−1.70（5H、ｍ）、1.75−1.9（5
H、ｍ）、2.05−2.18（1H、ｍ）、2.54−2.75（3H、
ｍ）、3.05−3.15（2H、ｍ）、3.45−3.52（1H、ｍ）、
3.7−3.8（1H、ｍ）、4.96−5.15（3H、ｍ）、7.3−7.3
8（5H、ｍ）。
実施例20 N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
N1−イソブチル−Ｌ−プロリンアミド0.663g（1.42ミリ
モル）をトルエン−４−スルホン酸0.539g（2.84ミリモ
ル）及び炭素に担持させた５％パラジウム0.1gの存在下
において、メタノール30ml中で水素添加し、次に生成物
を実施例１に述べた如くしてＮ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−アスパラギン0.378g（1.42モル）とカッ
プリングさせ、そして処理した。粗製の生成物をシリカ
ゲル上で、系Ｆを用いてフラッシュクロマトグラフイー
にかけ、固体としてN2−［３（Ｓ）−［［（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−
２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］
−N1−イソブチル−Ｌ−プロリンアミド（異性体１）80
mgが得られた;Rf（系Ｅ）0.46;MS:m/e582［Ｍ＋
Ｈ］＋。
次にカラムを系Ｃで溶離し、固体として70mgの異性体
を得た;Rf（系Ｅ）0.33;MS:m/e582［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたN2−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−フ
エニルブチル］−N1−イソブチル−Ｌ−プロリンアミド
を次の如くして製造した： （ｉ）N1−イソブチル−Ｌ−プロリンアミドを実施例17
（ｉ）に述べた如くして、イソペンチルアミンの代わり
に、イソブチルアミンを用いて製造した。
（ii）ジクロロメタン30ml中の［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−フエニルアラニル］メチルブロマイ
ド1.5g（3.98ミリモル）、N1−イソブチル−Ｌ−プロリ
ンアミド0.678g（3.98ミリモル）及びトリエチルアミン
0.402g（3.98ミリモル）を室温で４時間攪拌した。溶媒
を蒸発除去し、酢酸エチル50mlを加えた。生じた固体を
濾別し、そしてすてた。濾液を水、重炭酸ナトリウム溶
液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、粗製の生
成物をシリカゲル上で、溶離するためにクロロホルムを
用いてクロマトグラフイーにかけ、固体としてN2−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フエニル
アラニル］メチル］−N1−イソブチル−Ｌ−プロリンア
ミド1.6gを得た;MS:m/e466［Ｍ＋Ｈ］＋。
（iii）エタノール20ml中のN2−［［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−フエニルアラニル］メチル］−
N1−イソブチル−Ｌ−プロリンアミド0.7g（1.5ミリモ
ル）を室温にて水素化ホウ素ナトリウム0.143g（3.75ミ
リモル）で処理した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エ
チル及び水間に分配させた。酢酸エチル相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発させ、固体としてN2−［３（Ｓ）−（ベ
ンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−N1−イソブチル−Ｌ−プ
ロリンアミド0.67gを得た;Rf（系Ａ）:0.39及び0.33;M
S:m/e467［Ｍ］＋。
実施例21 乾燥ジクロロメタン10ml中のＮ−［３（Ｓ）−［［Ｌ
−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエ
ステル249mg、２−ナフトイルクロライド106mg及びジイ
ソプロピルエチルアミン72mgの溶液を20℃で20時間攪拌
した。ゼラチン状反応混合物をジクロロメタン及び水間
に分配した。有機相を蒸発させ、生じた油を酢酸エチル
/n−ヘキサンから結晶させ、白色固体として、Ｎ−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（１−ナフト
イル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フエニル
ブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル215mgを
得た;MS:m/e603［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたＮ−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アス
パラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル
を次の如くして製造した： エタノール100ml中のＮ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル1.75gの溶液を炭素
に担持させた10％パラジウム上で64時間水素添加した。
触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残ったゴムを酢酸エ
チル及び2M塩酸間に分配した。水相を希釈水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出液を蒸発させ、白色の固体泡状物として、Ｎ−
［３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロ
リンtert.−ブチルエステル1.14gを得た;MS:m/e449［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例22 実施例21に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル223mg、トルエン−４−スルホニルクロ
ライド95mg及びジイソプロピルエチルアミン65mgから、
白色固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−Ｌ−プ
ロリンtert.−ブチルエステル170mgが得られた（酢酸エ
チル/n−ヘキサンから再結晶）;MS:m/e603［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例23 実施例21に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル223mg、フエニルアセチルクロライド77m
g及びジイソプロピルエチルアミン65mgから、白色固体
として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−
３（Ｓ）−［［Ｎ−（フエニルアセチル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］ブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブ
チルエステル190mgを得た（酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶）:MS:m/e567［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例24 実施例21に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル249mg、ヒドロシンナモイルクロライド9
4mg及びジイソプロピルエチルアミン72mgから、白色固
体として、Ｎ−［３（Ｓ）−［（Ｎ−ヒドロシンナモイ
ル−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブ
チルエステル214mgを得た（酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶）:MS:m/e581［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例25 実施例21に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル270mg、１−ナフトイルクロライド114mg
及びジイソプロピルアミン77mgから、シリカゲル上で、
溶離するためにジクロロメタン中の10％メタノールを用
いてクロマトグラフイーにかけた後、白色固体として、
Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（１
−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−
フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステ
ル130mgが得られた;MS:m/e603［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例26 実施例21に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（SF−
［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブ
チルエステル270mg、シンナモイルクロライド100mg及び
ジイソプロピルエチルアミン77mgから、シリカゲル上
で、溶離するためにジクロロメタン中の10％メタノール
を用いてクロマトグラフイーにかけた後、白色固体とし
て、Ｎ−［３−（Ｓ）−［（Ｎ−シンナモイル−Ｌ−ア
スパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステ
ル99mgが得られた;MS:m/e579［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例27 乾燥テトラヒドロフラン10ml中のＮ−［３（Ｓ）−
［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブ
チルエステル270mg及び４−フエニル酪酸98mgの溶液を
氷／塩混合物中で冷却した。ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール81mg、Ｎ−エチルモルホリン69mg及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド136mgを加え、混合物を64時間攪拌
した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過し
た。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム
溶液で洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル
上で、溶離するために系Ｇを用いてクロマトグラフイー
にかけ、白色固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フエニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（４−フエニルブ
チリル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−Ｌ
−プロリンtert.−ブチルエステル79mgが得られた;MS:m
/e595［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例28 実施例27に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル249mg、２−ナフチル酢酸104mg、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール75mg、Ｎ−エチルモルホリン64
mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド126mgから、シ
リカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の10％
メタノールを用いてクロマトグラフイーにかけた後、白
色固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）
−［［Ｎ−［（２−ナフチル）アセチル］−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロ
リンtert.−ブチルエステル62mgが得られた;MS m/e617
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例29 実施例27に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル270mg、４−メトキシヒドロコハク酸108
mg、ヒドロキシベンゾトリアゾール81mg、Ｎ−エチルモ
ルホリン69mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド136m
gから、シリカゲル上で、溶離するために系Ｇを用いて
クロマトグラフイーにかけた後、白色固体として、Ｎ−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（４−メ
トキシヒドロシンナモイル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノ］−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル113mgが得られた;MS:m/e611［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例30 ジシクロヘキシルカルボジイミド0.17g、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール0.016g及びＮ−エチルモルホリン0.
09gをテトラヒドロフラン10ml中のＮ−［３（Ｓ）−ア
ミノ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル0.238g及
びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ン0.210gの攪拌された溶液に０℃で加えた。混合物を16
時間攪拌し、次に濾過した。濾液を酢酸エチル及び水間
に分配し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナト
リウム溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をシリ
カゲル上で、溶離するために酢酸エチル／メタノール
（9:1）を用いてクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチ
ル/n−ヘキサンから再結晶させた後、白色固体として、
Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒまたは
Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−プロリ
ンtert.−ブチルエステル0.13gを得た;MS:m/e549［Ｍ＋
Ｈ］＋。
出発物質として用いたＮ−［３（Ｓ）−アミド−２
（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−
Ｌ−プロリンtert.−エステルを次の如くして製造し
た： （ｉ）ジメチルホルムアミド10ml中の３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−1,2（ＲまたはＳ）−エポ
キシ−５−メチルヘキサン1.31g及びプロリンtert.−ブ
チルエステル0.855gの溶液を100℃で16時間攪拌し、次
に溶媒を蒸発除去した。残渣を酢酸エチル及び水間に分
配した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離するために酢
酸エチル／酢酸／エタノール（4:1:1）を用いてクロマ
トグラフイーにかけた。ほぼ0.24のRf値を有する物質を
シリカゲル上で、溶離するために系Ｈを用いて再びクロ
マトグラフイーにかけ、無色の油状物として、Ｎ−［３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒまた
はＳ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−プロ
リンtert.−ブチルエステル0.358gを得た;MS:m/e435
［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ii）エタノール20ml中のＮ−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチル
エステル0.35gの溶液を炭素に担持させた10％パラジウ
ム上で16時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発
させ、無色のゴム状でＮ−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ
またはＳ）−ヒドロキ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−プ
ロリンtert.−ブチルエステル0.238gを得た;MS:m/e301
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例31 ジクロロメタン5ml中のＮ−［３（Ｓ）−［［Ｌ−ア
スパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステ
ル0.28g及びベンジルイソシアネート0.083gを20℃で２
時間攪拌した。次に溶媒を蒸発除去し、残渣をジエチル
エーテルと共に砕解し、白色固体として、Ｎ−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−Ｌ−アス
パラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル
0.174gを得た;MS:m/e582［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例32 ジクロロメタン5ml中のＮ−［３（Ｓ）−［［Ｌ−ア
スパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステ
ル0.28g、１−アダマンタンカルボニルクロライド0.124
g及ジイソプロピルエチルアミン0.081gの溶液を20℃で
８時間攪拌した。更に１−アダマンタンカルボニルクロ
ライド0.124g及びジイソプロピルエチルアミン0.081gを
加え、攪拌を20℃で16時間続けた。溶液をジクロロメタ
ン20mlで希釈し、順次、水、炭酸ナトリウム溶液、硫酸
水素カリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
有機溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと共に砕
解し、白色固体として、Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（１
−アダマンチルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル−
Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル0.2gを得た;MS:m/e
611［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例33 ジシクロヘキシルカルボジイミド0.208g、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール0.124g及びＮ−エチルモルホリン0.
106gをテトラヒドロフラン10ml中のN2−［３（Ｓ）−ア
ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
N1−フエニル−Ｌ−プロリンアミド0.315g及びＮ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン0.244gの
攪拌された溶液に０℃で加えた。混合物を16時間攪拌
し、次に酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を
重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、溶媒を蒸発除去した。残渣をシリカゲル上で、溶離
するためにジクロロメタン／メタノール（9:1）を用い
てクロマトグラフイーにかけ、融点169〜171℃（メタノ
ールから再結晶）の白色固体としてN2−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル］−N1−フエニル−Ｌ−プロリンアミド0.22g
を得た。
出発物質として用いたN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−フエ
ニル−Ｌ−プロリンアミドを次の如くして製造した： （ｉ）水素化ホウ素ナトリウム3.5gを無水テトラヒドロ
フラン500ml中の［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−フエニルアラニル］メチルクロライド21gの氷冷
し且つ攪拌された溶液に加えた。攪拌を0.5時間続け、
溶媒を蒸発除去した。残渣をジクロロメタン及び水間に
分配し、濃塩酸で注意して酸性にした。処理後、有機相
か２つのスポットを有する白色固体が得られた:Rf0.4及
び0.5（５％メタノール／クロロホルム）。固体を、高
いランニング成分が抽出されるまで、沸騰ヘキサンで抽
出した。合液したｎ−ヘキサン抽出液を蒸発させ、残渣
を沸騰ｎ−ヘキサンで再抽出し、低ランニング成分の少
量（0.5g）を除去した。この方法で融点151〜153℃（酢
酸エチル/n−ヘキサンから再結晶）の３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−１−クロロ−４−フエニル
−２（Ｓ）−ブタノール11.5gが得られた。
（ii）水酸化カリウム2.24gを含むエタノール300ml中の
３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１−クロ
ロ−４−フエニル−２（Ｓ）−ブタノール11.4gの溶液
を15分間放置した。溶媒を蒸発除去し、残渣を水及びジ
クロロメタン間に分配した。処理し、灰色がかかった白
色固体として、粗製の３（Ｓ）−（ベンジルオキシホル
ムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フエニルブタ
ン10.1gが得られ、このものを更に精製せずに用いた。
（iii）ジメチルホルムアミド5ml中の３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４
−フエニルブタン0.594g及びN1−フエニル−プロリンア
ミド0.38gの溶液を90℃に16時間、次に120℃に８時間加
熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、溶
離するためにジエチルエーテル／メタノール（96:4）を
用いてクロマトグラフイーにかけ、融点133〜135℃（ジ
エチルエーテルから再結晶）の白色固体として、N2−
［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−フエ
ニル−Ｌ−プロリンアミド0.48gを得た。
（iv）エタノール20ml中のN2−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−N1−フエニル−Ｌ−プロリンアミド0.
45gの溶液を炭素に担持させた10％パラジウム上で４時
間水素添加し、白色固体の形態でN2−［３（Ｓ）−アミ
ノ（2R）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−フ
エニル−Ｌ−プロリンアミド0.315gを得た;MS:m/e354
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例34 実施例33に述べた方法と同様にして、２−［３（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−３（R,S）−イソキノリンカルボ
キシアミド0.987mg、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギン0.665g、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド556mg、ヒドロキシベンジルトリアゾール0.3
37g及びＮ−エチルモルホリン0.287gから、淡いクリー
ム色の泡状物として、２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｎ−tert.−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−３（R,
S）−イソキノリンカルボキシアミド0.5gが得られた;M
S:m/e644［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例35 実施例33に述べた方法と同様にして、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド0.225g、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.135g、Ｎ−エチルモルホリン0.115g、N2−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチル］−N1−ベンジル−Ｌ−プロリンアミド0.38g及
びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ン0.266gから、白色固体として、N1−ベンジル−N2−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンアミド0.056gを得
た;MS:m/e616［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例36 エタノール50ml中のＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキ
シホルムアミド）−４−（４−フルオロフエニル）−２
（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブ
チルエステル270mgを炭素に担持させた10％パラジウム3
0mg上で２時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸
発させ、油が得られ、このものを実施例１に述べた方法
と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギン158mgとカップリングさせた。粗製の精
製物をシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン
中の10％メタノールを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。融点163〜164℃の白色固体として、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−４−（４−フルオロフエニル）−
２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル120mgが得られた。
出発物質として用いたＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−４−（４−フルオロフエニル）−
２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステルを次の如くして製造した： （ｉ）実施例19（ｉ）に述べた方法と同様にして、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−３−（４−フルオロフ
エニル）−DL−アラニン7.70gをクロロギ酸イソブチル
7.70gを処理し、次いでジアゾメタンと反応させ、融点9
7℃の黄色固体として、ベンジル［２−（４−フルオロ
フエニル）−１（RS）−（２−ジアゾアセチル）エチ
ル］カルバメート7.15gを得た。
（ii）上記の生成物を、実施例19（ii）に述べた方法と
同様にして、塩化水素で処理し、［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−３−（４−フルオロフエニル）−DL−
アラニル］メチルクロライド6.70gを得た。
（iii）上記の生成物6.30gを、実施例19（iii）に述べ
た方法と同様にして、水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、アルコールの混合物5.83gを得た。この混合物をシ
リカゲルのカラムで、溶離するためにジクロロメタン中
の２％メタノールを用いてクロマトグラフイーにかけ、
白色固体として、スレオ−３−（ベンジルオキシホルム
アミド）−１−クロロ−４−（４−フルオロフエニル）
−２−ブタノール0.95gを得た。更にカラムを同一溶媒
系で溶離し、融点148〜149℃の白色固体として、エリス
ロ−３−（ベンジルオキシホルムアミド）−１−クロロ
−４−（４−フルオロフエニル）−２−ブタノール3.25
gを得た。
（iv）実施例19（iv）に述べた方法と同様にして、エリ
スロ−３−（ベンジルオキシホルムアミド）−１−クロ
ロ−４−（４−フルオロフエニル）−２−ブタノール3.
20gをエタノール性水酸化カリウム溶液で処理し、白色
固体として、エリスロ−３−（ベンジルオキシホルムア
ミド）−1,2−エポキシ−４−（４−フルオロフエニ
ル）ブタン2.03gを得た;MS:m/e［Ｍ］＋。
（ｖ）上記の生成物0.63gを、実施例19（ｖ）に述べた
方法と同様にして、Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステ
ルで処理した。粗製の生成物をシリカゲルのカラムで、
溶離するためにジクロロメタン中の５％メタノールを用
いてクロマトグラフイーにかけた。無色の油としてＮ−
［３（Ｒ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−４−
（４−フルオロフエニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシブチ
ル］−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル0.26gが得ら
れた;NMR（CDCl3、300MHz）δ1.47（9H、ｓ）、1.75−
1.95（4H、ｍ）、2.05−2.15（1H、ｍ）、2.25−2.35
（1H、ｍ）、2.50−3.00（4H、ｍ）、3.20（2H、ｍ）、
3.58（1H、ｍ）、3.85（1H、ｍ）、4.88（1H、ｄ）、5.
00（2H、dd）、6.94（2H、ｔ）、7.13−7.37（7H、
ｍ）。
更に同一溶媒で溶離し、無色の油として、Ｎ−［３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−４−（４−
フルオロフエニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−
Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル0.275gを得た； NMR（CDCl3、300MHz）δ1.42（9H、ｓ）、1.75−1.95
（4H、ｍ）、2.05−2.20（1H、ｍ）、2.54−2.80（3H、
ｍ）、2.85−2.98（2H、ｍ）、3.03−3.24（2H、ｍ）、
3.44（1H、ｍ）、3.92（1H、ｍ）、4.88−5.06（3H、
ｍ）、6.93（2H、ｔ）、7.10−7.40（7H、ｍ）。
実施例37 エタノール20ml中のＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキ
シホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−
メトキシフエニル）ブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブ
チル−ブチルエステル730mgの溶液を炭素に担持させた1
0％パラジウム50mg上で２時間水素添加した。触媒を濾
別し、濾液を蒸発させ、油が得られ、このものを、実施
例１に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギンとカツプリングさせ
た。粗製の生成物をシリカゲルのカラムで、溶離するた
めにジクロロメタン中の10％メタノールを用いてクロマ
トグラフイーにかけた。白色固体として、Ｎ−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−（４−メトキシフエニル）ブチル］−Ｌ−プロリンte
rt.−ブチルエステル82mgが得られる;MS:m/e613［Ｍ＋
Ｈ］＋。
出発物質として用いたＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４
−メトキシフエニル）ブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステルを次の如くして製造した： （ｉ）実施例19（ｉ）に述べた方法と同様にして、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−３−（４−メトキシフ
エニル）−Ｌ−アラニン3.10gをクロロギ酸イソブチ
ル、次いでジアゾメタンで処理し、融点88〜90℃の淡黄
色固体として、ベンジル［２−（４−メトキシフエニ
ル）−１（Ｓ）−（２−ジアゾアセチル）−エチル］カ
ルバメート2.83gを得た。
（ii）上記の生成物2.80gを、実施例19（ii）に述べた
方法と同様にして、塩化水素で処理し、融点107℃の白
色固体として、［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
３−（４−メトキシフエニル）−Ｌ−アラニル］メチル
クロライド2.85gを得た。
（iii）上記の生成物を、実施例19（iii）に述べた方法
と同様にして、水素化ほう素ナトリウムで処理した。粗
製の生成物をジクロロメタン中の５％メタノール30mlと
共に破解し、白色固体として、３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−１−クロロ−４−（４−メトキシ
フエニル）−２（Ｓ）−ブタノール1.15gを得た;MS:m/e
363,365［Ｍ］＋。
（iv）上記の生成物を、実施例19（iv）に述べた方法と
同様にして、エタノール性水酸化カリウム溶液で処理
し、融点86〜87℃の白色固体として、３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４
−（４−メトキシフエニル）ブタン0.86gを得た。
（ｖ）上記の生成物0.51gを、実施例19（ｖ）に述べた
方法と同様にして、Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステ
ルで処理し、無色の油として、Ｎ−［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−（４−メトキシフエニル）ブチル］−Ｌ−プロリンte
rt.−ブチルエステル0.63gを得た;MS:m/e498［Ｍ］＋。
実施例38 エタノール200ml中のN2−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−４−（４−tert.−ブトキシフエ
ニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−N1−tert.−
ブチル−Ｌ−プロリンアミド1.58gの溶液を炭素に担持
させた10％パラジウム100mg上で４時間水素添加した。
触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、油が得られ、このもの
を実施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン0.75gと反応さ
せた。粗製の生成物をシリカゲルのカラムで、溶離する
ためにジクロロメタン中の10％メタノールを用いてクロ
マトグラフイーにかけた。白色固体として、N2−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］−４−（４−tert.−ブトキ
シフエニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−N1−te
rt.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.59gが得られた;MS:
m/e654［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたN2−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−４−（４−tert.−ブトキシフエ
ニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−N1−tert.−
ブチル−Ｌ−プロリンアミドを次の如くして製造した： （ｉ）実施例19（ｉ）に述べた方法と同様にして、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−３−（４−tert.−ブ
トキシフエニル）−Ｌ−アラニン（ジシクロヘキシルア
ンモニウム塩7.45gから製造したもの）をクロロギ酸イ
ソブチルで処理し、次いでジアゾメタンと反応させ、融
点80〜82℃の黄色固体として、ベンジル［２−（４−te
rt.−ブトキシフエニル）−１（Ｓ）−（２−ジアゾア
セチル）エチル］カルバメート3.58gを得た。
（ii）実施例19（ii）に述べた方法と同様にして、上記
のカルバメートを塩化水素で処理し、［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−（４−tert.−ブトキシフエ
ニル）−Ｌ−アラニル］メチルクロライド3.6gが得ら
れ、このものを更に精製せずに用いた。
（iii）実施例19（iii）に述べた方法と同様にして、上
記のクロライドを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、ア
ルコールの混合物が得られ、このものを熱ｎ−ヘキサン
と共に破解し、白色固体3.14gを得た。この固体を酢酸
エチル及びｎ−ヘキサンの混合物から再結晶させ、白色
固体として、３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−４−（４−tert.−ブトキシフエニル）−１−ク
ロロ−２（Ｓ）−ブタノール1.88gを得た； NMR（CDCl3,250MHz）δ1.35（9H,s）,2.85−3.05（3H,
m）,3.50−3.70（2H,m）,3.80−3.90（1H,m）,3.92−4.
04（1H,m）,4.85（1H,d）,5.00−5.10（2H,m）,6.93（2
H,d）,7.10（2H,d）,7.25−7.40（5H,m）． （iv）実施例19（iv）に述べた方法と同様にして、上記
の生成物5.52gをエタノール性水酸化カリウム溶液で処
理し、無色のゴムとして、３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−４−（４−tert.−ブトキシフエニ
ル）−1,2（Ｓ）−エポキシブタン4.98gを得た;NMR（CD
Cl3,250MHz）δ1.36（9H,s）,2.75−3.05（5H,m）,3.76
（1H,m）,4.73（1H,d）,5.07（2H,S）,6.95（2H,d）,7.
10（2H,d）,7.25−7.40（5H,m）． （ｖ）実施例19（ｖ）に述べた方法と同様にして、上記
の生成物2.50gをN1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミ
ドで処理し、無色の油として、N2−［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−４−（４−tert.−ブトキ
シフエニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−N1−te
rt.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド1.58gを得た;MS:m/e5
39［Ｍ］＋。
実施例39 トリフルオロ酢酸5m中のN2−［３−（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ−４−（４−tert.−ブトキシフエニル）−２
（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド200mgの溶液を室温で20時間攪拌し
た。この溶液を過剰量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に
注ぎ、混合物をジクロロメタン各30mlで３回、そして酢
酸エチル各30mlで３回抽出した。合液した抽出液を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、無色のゴム100m
gを得た。このものをシリカゲルのカラムで、溶離する
ためにジクロロメタン中の10％メタノールを用いてクロ
マトグラフイーにかけ、ガラス様固体42mgを得た。この
固体をジエチルエーテル1ml及びｎ−ヘキサン1mlの混合
物と共に破解し、ガラス様固体として、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４
−ヒドロキシフエニル）ブチル］−N1−tert.−ブチル
−Ｌ−プロピリンアミドトリフルオロアセテート28mgを
得た;MS:m/e 598［Ｍ−CF3CO2］＋。
実施例40 実施例１に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド及びＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギン酸４−メチルエステルから、融
点55〜60℃のガラス状固体として、N2−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミドが得られた;MS:m/e597［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例41 実施例１に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド及びＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−メチオニンから、融点132〜133℃の白色固体
として、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−メチオニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル
−Ｌ−プロリンアミドが得られた。
実施例42 実施例１に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド及びN,3−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジンから、無色のガラスとして、
N2−［３（Ｓ）−［［N,3−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミドが得られた;MS:m/e739［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例43 2M塩酸6ml中のN2−［３（Ｓ）−［［N,3−ビス（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−te
rt.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド30mgの溶液を室温で
一夜攪拌した。混合物を2M水酸化ナトリウム溶液の添加
によって中和し、ジクロロメタン各10mlで２回抽出し
た。合液した抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発させた。粗製の生成物をジエチルエーテルと
共に破解し、融点100℃（分解）の白色固体として、N2
−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロ
リンアミド14mgを得た;MS:m/e604［Ｍ］＋。
実施例44 実施例21に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル224mg、ベンジルクロライド70mg及びジ
イソプロピルエチルアミン65mgから、シリカゲル上で、
溶離するためにジクロロメタン中の10％メタノールを用
いてクロマトグラフイーにかけ、メタノール／ジエチル
エーテルから再結晶させた後、白色固体としてＮ−［３
（Ｓ）−［（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギニル）ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］
−Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル20mgが得られた;
MS:m/e553［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例45 実施例27に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル224mg、１−ナフチル酢酸93mg、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール68mg、Ｎ−エチルモルホリン58
mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド113mgから、シ
リカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の10％
メタノールを用いてクロマトグラフイーにかけ、メタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶させた後、白色固体
として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−
［［Ｎ−［２−（１−ナフチル）アセチル］−Ｌ−アス
パラギニル）アミノ］−４−フエニルブチル］−Ｌ−プ
ロリンtert.−ブチルエステル106mgが得られた;MS:m/e6
17［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例46 実施例27に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル493mg、キナルジン酸190mg、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール149mg、Ｎ−エチルモルホリン127mg
及びジシクロヘキシルカルボジイミド249mgから、シリ
カゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の10％メ
タノールを用いてクロマトグラフイーにかけ、メタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶させた後、白色固体と
して、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギニル）アミノ］ブチル］−Ｌ−プロリンtert.
−ブチルエステル167mgが得られた;MS:m/e604［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例47 実施例27に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル234mg、４−クロロヒドロケイ皮酸96m
g、ヒドロキシベンゾトリアゾール70mg、Ｎ−エチルモ
ルホリン60mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド118m
gから、シリカゲル上で、溶離するために系Ｇを用いて
クロマトグラフイーにかけた後、白色固体として、Ｎ−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（４−クロロヒドロシンナモイ
ル）−Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−（2R）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−ブ
チルエステル171mgが得られた;MS:m/e615［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例48 実施例27に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンtert.−
ブチルエステル234mg、イソキノリンカルボン酸90mg、
ヒドロキシベンゾトリアゾール70mg、Ｎ−エチルモルホ
リン60mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド118mgか
ら、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中
の10％メタノールを用いてクロマトグラフイーにかけ、
酢酸エチル/N−ヘキサンから再結晶させた後、淡いクリ
ーム色の固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（１−イソキノリルカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニル）アミノ］−４−フエニルブチル］−
Ｌ−プロリンtert.−ブチルエステル146mgが得られた;M
S:m/e604［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例49 実施例21に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド209mg、２−ナフトイルクロライド8
9mg及びジイソプロピルエチルアミン61mgから、白色固
体として、N1−tert.−ブチル−N2−［２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ
−アスパラギニル）アミノ］−４−フエニルブチル］−
Ｌ−プロリンアミド191mgが得られた;MS:m/e602［Ｍ＋
Ｈ］＋。
出発物質はN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−ter
t.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド、MS:m/e582［Ｍ＋
Ｈ］＋、を水素添加することによって製造した。後者の
化合物は実施例33に述べた方法と同様にして、但し、N1
−フエニル−Ｌ−プロリンアミドの代りに、節（iii）
においてN1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミドを用
いて得られた。
実施例50 ジメトキシエタン50ml中の１−［３（Ｓ）−アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−te
rt.−ブチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロ
ール−２−カルボキシアミド（４種のジアステレオマ
ー）2.798g及びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギンコハク酸イミドエステル2.72gの溶液を2
0℃で２時間攪拌し、次に溶媒を蒸発除去した。残渣を
酢酸エチルに採り入れ、この溶液を炭酸ナトリウム水溶
液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を蒸発
させ、残渣をシリカゲル上で、溶離するために系Ｇを用
いてクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチルから再結
晶後、白色固体として、１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｎ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−（3aS,6aS）−シク
ロペンタ［ｂ］ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミド
434mgが得られた;MS:m/e622［Ｍ＋Ｈ］+;Rf:0.22。
出発物質として用いた１−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロー
ル−２−（Ｓ）−カルボキシアミドを次の如くして製造
した： （ｉ）エタノール50ml中の３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フエニル
ブタン2.98g及びＮ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−シ
クロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシアミド2.1m
gの溶液を還流下で10時間加熱し、次に溶媒を蒸発除去
した。残渣をシリカゲル上で、溶離するために系Ｈを用
いてクロマトグラフイーにかけ、４種のジアステレオマ
ーの混合物として、１−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−シクロ
ペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシアミド4.7gを得
た;MS:m/e508［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ii）エタノール90ml中の１−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−
シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシアミド
（４種のジアステレオマー）4.6gの溶液を炭素に担持さ
せた10％パラジウム上で、20℃及び大気圧下で72時間水
素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、帯褐色油
として１−［３（Ｓ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−
シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシアミド
（４種のジアステレオマー）2.958gを得た;MS:m/e374
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例51 実施例27に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル−Ｎ−tert.−ブチル−オ
クタヒドロ−（3aS,6aS）−シクロペンタ［ｂ］ピロー
ル２（Ｓ）−カルボキシアミド310mg、キナルジン酸111
mg、ヒドロキシベンゾトリアゾール86mg、Ｎ−エチルモ
ルホリン74mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド132m
gから、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタ
ン／メタノール（9:1）を用いてクロマトグラフイーに
かけた後、白色固体として、Ｎ−tert.−ブチル−オク
タヒドロ−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニル）アミノ］ブチル］−（3aS,6aS）−
シクロペンタ［ｂ］ピロール−２（Ｓ）−カルボキシア
ミド200mgが得られた;MS:m/e643［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いた１−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アス
パラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−
（3aS,6aS）−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２（Ｓ）
−カルボキシアミドを次の如くして製造した： エタノール20ml中の１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｎ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−（3aS,6aS）−シク
ロペンタ［ｂ］ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミド
397mgの溶液を炭素に担持させた10％パラジウム上で、2
0℃及び大気圧下で４時間水素添加した。触媒を濾別
し、濾液を蒸発させ、淡黄色のゴムとして、１−［３
（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブ
チル−オクタヒドロ−（3aS,6aS）−シクロペンタ
［ｂ］ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミド312mgを
得た;MS:m/e488［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例52 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド295mg、６−（ベンジルオキシカル
ボニル）−２−ナフトエ酸204mg、ヒドロキシベンゾト
リアゾール20mg、Ｎ−メチルモルホリン77mg及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド151mgから、シリカゲル上
で、溶離するために系Ｇを用いてクロマトグラフイーに
かけ、酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶させた後、灰
色がかった白色固体として、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
［６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイ
ル］−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド340mgが得られた;MS:m/e736［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例53 イソプロパノール100ml中のN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ
−［６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイ
ル］−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド294mgを炭素に担持させた10％パラ
ジウム上で、20℃及び大気圧下にて16時間水素添加し
た。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、メタノール／酢酸
エチルから再結晶させ、白色固体として、N2−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−［６−カルボキシ−２−ナフトイル］
−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−
プロリンアミド145mgを得た;MS:m/e646［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例54 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド295mg、４−（ベンジルオキシカル
ボニル）安息香酸171mg、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル90mg、Ｎ−エチルモルホリン77mg及びジシクロヘキシ
ルカルボジイミド151mgから、シリカゲル上で、溶離す
るために系Ｇを用いてクロマトグラフイーにかけ、酢酸
ジエチル/n−ヘキサンから再結晶させた後、灰色がかっ
た白色固体として、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル］−Ｌ−アス
パラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンア
ミド390mgを得た;MS:m/e686［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例55 イソプロパノール100ml中のN2−［（Ｓ）−［［Ｎ−
［４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル］−Ｌ
−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロ
リンアミド274mgを炭素に担持させた10％パラジウム上
で、20℃及び大気圧下にて16時間水素添加した。触媒を
濾別し、濾液を蒸発させ、メタノール／酢酸エチルから
再結晶させ、白色固体として、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ
−［４−カルボキシベンゾイル］−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド193mg
を得た;MS:m/e596［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例56 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド228mg、４−ニトロケイ皮酸98mg、
ヒドロキシベンゾトリアゾール69mg、Ｎ−メチルモルホ
リン59mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド116mgか
ら、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン／
メタノール（9:1）を用いてクロマトグラフイーにか
け、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた
後、白色固体として、N1−tert.−ブチル−N2−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−［４−ニトロ
シンナモイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−
フエニルブチル］−Ｌ−プロリンアミド68mgが得られ
た;MS:m/e623［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例57 エタノール20ml中のN1−tert.−ブチル−N2−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−［４−ニトロ
シンナモイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−
フエニルブチル］−Ｌ−プロリンアミド200mgの溶液を
炭素に担持させた10％パラジウム上で、20℃及び大気圧
下にて５時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離するためにジクロ
ロメタン／メタノール（9:1）を用いてクロマトグラフ
イーにかけ、メタノール／酢酸エチルから再結晶させ、
白色固体として、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（４−アミ
ノヒドロシンナモイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド40mgを得た;M
S:m/e595［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例58 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド418mg、１−アセチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２（R,S）−キノリンカルボン酸205mg、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール127mg、Ｎ−メチルモルホ
リン108mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド212mgか
ら、シリガゲル上で、溶離するためにジクロロメタン／
メタノール（9:1）を用いてクロマトグラフイーにか
け、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶させ
た後、白色固体として、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
［（１−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（R,S）
−キノリル）カルボニル］−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル−N2
−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド（２種のジアス
テレオマー）220mgが得られた;MS:m/e469［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例59 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド418mg、1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−オキソ−３（RS）−イソキノリンカルボン酸179mg、
ヒドロキシベンゾトリアゾール127mg、Ｎ−メチルモル
ホリン108mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド212mg
から、シリカゲル上で、溶離するために系Ｉを用いてク
ロマトグラフイーにかけ、メタノール／ジエチルエーテ
ルから再結晶させた後、白色固体として、N1−tert.−
ブチル−N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−オキソ−３（ＲまたはＳ）−イソキノリ
ル）カルボニル］−Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロ
リンアミド（ジアステレオマーＡ）132mg、MS:m/e621
［Ｍ＋Ｈ］+;及びメタノール／ジエチルエーテルから再
結晶させた後、白色固体として、N1−tert.−ブチル−N
2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−オキソ−３（ＲまたはＳ）−イソキノリル）カルボ
ニル］−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンアミド
（ジアステレオマーＢ）66mg、MS:m/e621［Ｍ＋
Ｈ］＋、が得られた。
実施例60 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド418mg、２−アセトアミド−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸218mg、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール127mg、Ｎ−メチルモルホリン108mg及
びジシクロヘキシルカルボジイミド212mgから、シリカ
ゲル上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノール
（9:1）を用いてクロマトグラフイーにかけた後、白色
固体として、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［２（Ｒ又は
Ｓ）−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フトイル］−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブ
チル−Ｌ−プロリンアミド（ジアステレオマーＡ）142m
g、MS:m/e663［Ｍ＋Ｈ］＋、及び白色固体として、N2−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−［２（ＲまたはＳ）−アセトアミ
ド−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトイル］−Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリ
ンアミド（ジアステレオマーＢ）80mg、MS:m/e663［Ｍ
＋Ｈ］＋、が得られた。
実施例61 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド209mg、キナルジン酸81mg、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール63mg、Ｎ−エチルモルホリン54
mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド106mgから、シ
リカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノ
ール（9:1）を用いてクロマトグラフイーにかけた後、
白色固体として、N2−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−［２−キノリルカルボニ
ル］−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−N1−te
rt.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド88mgが得られた;MS:m
/e603［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例62 テトラヒドロフラン25mg中の１−［３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
tert.−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミ
ド844mg及びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アスパラギンコハク酸イミドエステル882gの溶液を20℃
で16時間攪拌し、次に蒸発させた。残渣をジクロロメタ
ンに溶解し、有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液及び水
で洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上
で、溶離するためにジクロロメタン／メタノール（9:
1）を用いてクロマトグラフイーにかけた。淡いクリー
ム色の固体として、１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
tert.−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミ
ド461mgが得られた;MS:m/e596［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いた１−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミドを
次の如くして製造した： （ｉ）エタノール70mlの中のＮ−tert.−ブチル−２
（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド2.576g及び３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−1,2（Ｓ）
−エポキシ−４−フエニルブタン4.158gを還流下で16時
間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣をジエチルエーテ
ルに溶解し、活性化したケイ酸マグネシウム10gで処理
した。次に溶媒を蒸発除去し、無色のガラスとして、１
−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−２−（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド
6.16gが得られた;MS:m/e482［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ii）エタノール80ml中の１−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−２（Ｓ）−ピペ
リジンカルボキシアミド1.25gの溶液を炭素に担持させ
た10％パラジウム上で、20℃及び大気圧下で16時間水素
添加した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、淡黄色のゴ
ムとして、１−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−２
（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド0.844gを得た;MS:
m/e348［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例63 実施例21に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド226mg、２−ナ
フトイルクロライド93mg及びジイソプロピルエチルアミ
ン63mgから、シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノ
ール（9:1）を用いてクロマトグラフイーにかけた後、
白色固体として、Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）
−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２）−ナフトイ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フエニルブ
チル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド76mgが
得られた;MS:m/e616［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いた１−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アス
パラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−２（Ｓ）−ピペ
リジンカルボキシアミドは、１−［３（Ｓ）−アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−te
rt.−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド
を水素添加することによつて製造した。
実施例64 実施例27に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド226mg、キナル
ジン酸85mg、Ｎ−エチルモルホリン56mg、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール66mg及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド111mgから、シリカゲル上で、溶離するためにジク
ロロメタン／メタノール（9:1）を用いてクロマトグラ
フイーにかけた後、白色固体として、Ｎ−tert.−ブチ
ル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギニル］アミノ］ブチル］−２（Ｓ）−ピペリジ
ンカルボキシアミド100mgが得られた;MS:m/e617［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例65 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド228mg、３−イソキノリンカルボン
酸88mg、ヒドロキシベンゾトリアゾール69mg、Ｎ−エチ
ルモルホリン59mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド
116mgから、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロ
メタン／メタノール（9:1）を用いてクロマトグラフイ
ーにかけた後、白色固体として、N1−tert.−ブチル−N
2−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（３
−イソキノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノ］−４−フエニル−ブチル］−Ｌ−プロリンアミド
88mgが得られた;MS:m/e603［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例66 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド228mg、３−キノリンカルボン酸88m
g、ヒドロキシベンゾトリアゾール69mg、Ｎ−エチルモ
ルホリン59mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド116m
gから、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタ
ン／メタノール（9:1）を用いてクロマトグラフイーに
かけた後、白色固体として、N1−tert.−ブチル−N2−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド86mgが得
られた;MS:m/e603［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例67 実施例27に述べた方法と同様にして、N2−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−
Ｌ−プロリン295mg、３−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２−ナフトエ酸214mg、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール90mg、Ｎ−エチルモルホリン77mg及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド151mgから、シリカゲル上で、溶
離するために系Ｇを用いてクロマトグラフイーにかけ、
メタノールから再結晶させた後、白色固体として、N2−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−［３−ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２−ナトフイル］−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド380mgが得られ
た;MS:m/e751［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例68 テトラヒドロフラン10ml中の１−［３（Ｓ）−アミノ
−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ
−tert.−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−
２−（ＲまたはＳ）−カルボキシアミド（ジアステレオ
マーＡ）216mg、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギン151mg、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル76mg、Ｎ−エチルモルホリン65mg及びジシクロヘキシ
ルカルボジイミド128mgの溶液を20℃で16時間攪拌し
た。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離す
るためにジクロロメタン／メタノール（92:8）を用いて
クロマトグラフイーにかけた。淡いクリーム色の固体と
して、１−［３−（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２（Ｒまたは
Ｓ）−カルボキシアミド（ジアステレオマーＡ）70mgが
得られた;MS:m/e630［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いた１−［３−（Ｓ）−アミノ−２
−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル−Ｎ−ter
t.−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール２（Ｒま
たはＳ）−カルボキシアミドを次の如くして製造した： （ｉ）ジメチルホルムアミド5ml中のＮ−tert.−ブチル
−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２（ＲまたはＳ）
−カルボキシアミド891mg及び３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フエ
ニルブタンの溶液を140℃に40時間加熱した。溶媒を蒸
発除去した。残渣をシリカゲル上で、溶離するためにジ
エチルエーテル/n−ヘキサン（2:1）を用いてクロマト
グラフイーにかけた。淡黄色油として、１−［３（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−２（ＲまたはＳ）−カル
ボキシアミド（ジアステレオマーＡ）300mg、MS:m/e516
［Ｍ＋Ｈ］＋、及び淡黄色油として、１−［３（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール−２（ＲまたはＳ）−カルボ
キシアミド（ジアステレオマーＢ）290mg、MS:m/e516
［Ｍ＋Ｈ］＋、が得られた。
（ii）エタノール20ml中の１−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（Ｒ）ヒドロキシ−４−フエ
ニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H
−インドール−２（ＲまたはＳ）−カルボキシアミド
（ジアステレオマーＡ）300mgの溶液を炭素に担持させ
た10％パラジウム上で、20℃及び大気圧下にて16時間水
素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、帯褐色油
として、−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−2,3,−
ジヒドロ−1H−インドール−２（ＲまたはＳ）−カルボ
キシアミド216mgを得た。
実施例69 実施例68に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル］−Ｎ−tert.−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インド
ール−２（ＲまたはＳ）−カルボキシアミド（ジアステ
レオマーＢ）223mg、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギン151mg、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール76mg、Ｎ−エチルモルホリン65mg及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミド128mgから、淡いクリーム色の
固体として、１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２（Ｒ
またはＳ）−カルボキシアミド（ジアステレオマーＢ）
210mgが得られた;MS:m/e［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例70 ジクロロメタン10ml中のN2−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フエニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−
N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.422g及び３
−クロロ過安息香酸142mgの溶液を20℃で１時間攪拌し
た。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離す
るためにジクロロメタン／メタノール（9:1）を用いて
クロマトグラフイーにかけ、白色固体として、N1−ter
t.−ブチル−N2−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニ
ル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−Ｌ−プロリン
アミドN2−オキシド289mgを得た;MS:m/e619［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例71 ジクロロメタン5ml中のN1−tert.−ブチル−N2−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−３（Ｓ）−［［Ｎ
−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］ブチル］−Ｌ−プロリンアミドN2−オキシド0.
123mg及び３−クロロ過安息香酸35mgの溶液を25℃で24
時間攪拌した。更に３−クロロ過安息香酸70mgを加え、
混合物を20℃で48時間攪拌した。この溶液を炭酸ナトリ
ウム水溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に溶媒
を蒸発除去した。残渣をシリカゲル上で、溶離するため
に系Ｊを用いてクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチル
から再結晶させ、灰色がかつた白色固体として、N1−te
rt.−ブチル−N2−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）
−［［Ｎ−（１−オキシド−２−キノリルカルボニル）
−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フエニルブチ
ル］−Ｌ−プロリンアミドN2オキシド70mgを得た;MS:m/
e635［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例72 乾燥ジメチルホルムアミド0.5ml中の３−［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル］−Ｎ−tert.−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカ
ルボキシアミド二臭化水素塩酸98mgの溶液を攪拌し、水
／塩浴中で−10℃に冷却し、一方、Ｎ−エチルモルホリ
ン44mg、続いてＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギンコハク酸イミドエステル76mgを加えた。
混合物を室温に加温し、次に一夜攪拌した。ジメチルホ
ルムアミドを減圧下で蒸発除去し、残渣をクロロホルム
に溶解した。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。残つたゴムをシリカゲル
上で、溶離するためにジクロロメタン中の４％メタノー
ルを用いて、フラツシユクロマトグラフイーによつて精
製した。無色の泡状物として、３−［３（Ｓ）−［［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−Ｎ−tert.−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジン
カルボキシアミド66mgが得られた。分析的に純粋な生成
物は酢酸エチルから再結晶させて得られた;MS:m/e600
［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いた３−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド
二臭化水素塩酸を次の如くして製造した： （ｉ）乾燥テトラヒドロフラン42ml中のＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボン酸2.
67gの溶液を攪拌し、氷／塩浴中で−15℃に冷却し、一
方、Ｎ−エチルモルホリン1.15g、次いで２分後に、ク
ロロギ酸イソブチル1.87gを加えた。更に３分後、tert.
−ブチルアミン0.73gを滴親し、混合物を室温に加温
し、そして一夜攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下
で蒸発除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。この
溶液を順次、水、10％クエン酸溶液、水、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液及び水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、ジエチルエーテ
ル／ヘキサンから再結晶後、96〜98℃で溶融する固体と
して、３−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−tert.
−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド2.
85gを得た。
（ii）３−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−tert.
−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド3.
2g及び氷酢酸中の32％（w/w）臭化水素10mlの混合物を
室温で２時間攪拌した。生じた溶液をジエチルエーテル
中に注ぎ、沈殿した生成物の臭化水素塩酸を濾別し、ジ
エチルエーテルで洗浄し、次いで水に溶解した。この溶
液を1M水酸化ナトリウム溶液の添加によつてアルカリ性
にし、ジクロロメタンで２回抽出した。合液したジクロ
ロメタン抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、融点68〜71℃の結晶
性固体として、Ｎ−tert.−ブチル−４（Ｒ）−チアゾ
リジンカルボキシアミド1.57gを得た。
（iii）イソプロパノール130ml中のＮ−tert.−ブチル
−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド3.2g及び３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−,2（Ｓ）−
エポキシ−４−フエニルブタン5.0gの混合物をアルゴン
下にて攪拌し、そして還流下で90℃に３日間加熱した。
この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、
溶離するためにジエチルエーテル/n−ヘキサン（2:1）
を用いて、フラツシユクロマトグラフイーによつて精製
した。３−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｎ−tert.−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキ
シアミド3.47gが得られた。酢酸エチルから再結晶さ
せ、融点62〜65℃の分析的に純粋な物質を得た。
（iv）３−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｎ−tert.−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド2
g及び氷酢酸中の32％（w/w）臭化水素4.1mlの混合物を
室温で１時間攪拌した。生じた溶液を無水ジエチルエー
テルで希釈し、沈殿した生成物を速やかに濾別し、新し
いジエチルエーテルで洗浄した。白色固体として、３−
［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−４（Ｒ）−チアゾ
リジンカルボキシアミド二臭化水素塩酸2.01gが得られ
た;1H NMR（300 MHz）：δ（D2O）1.37（9H、ｓ）、3.0
（2H、ｍ）、3.09（2H、dq）、3.29（2H、ｄ）、3.85
（2H、ｍ）、4.16（1H、ｍ）、4.3（2H、ｑ）そして7.4
2（5H、ｍ）ppm。
実施例73 実施例21に述べた方法と同様にして、３−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド110mg、２−
ナフトイルクロライド46mg及びジイソプロピルエチルア
ミン31mgから、シリカゲル上で、溶離するためにジクロ
ロメタン中の２％メタノールを用いて、フラツシユクロ
マトグラフイーにかけた後、Ｎ−tert.−ブチル−３−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナ
フトイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フエ
ニルブチル］−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミ
ド83mgが得られた;MS:m/e620［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いた３−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アス
パラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−４（Ｒ）−チア
ゾリジンカルボキシアミドを次の如くして製造した： ３−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド170mg及び氷
酢酸中の32％（w/w）臭化水素0.3mlの混合物を室温で１
時間攪拌した。この溶液をジエチルエーテルで希釈し、
沈殿した固体を速やかに濾別し、ジエチルエーテルで洗
浄し、そして水に溶解した。溶液を炭酸カリウムの添加
によつてアルカリ性にし、クロロホルムで３回抽出し
た。合液したクロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、３−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド110mgを得た;
MS:m/e466［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例74 エタノール30ml中のN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−４−（４−tert.−ブトキシフエニル）−２
（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド330mgの溶液を炭素に担持させた10％
パラジウム触媒50mg上で３時間水素添加した。触媒を濾
別し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解
し、実施例21に述べた方法と同様にして、ジイソプロピ
ルエチルアミン72mg及び２−ナフトイルクロライド106m
gで処理し、灰色がかつた白色固体として、N2−［４−
（４−tert.−ブトキシフエニル）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−ア
スパラギニル］アミノ］ブチル］−N1−tert.−ブチル
−Ｌ−プロリンアミド165mgを得た。
実施例75 酢酸エチル中の3.5M塩化水素40ml中のN2−［４−（４
−tert.−ブトキシフエニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］ブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド90mgの溶液を室温で30分間攪拌した。
溶媒を蒸発除去し、残渣をジエチルエーテルと共に破解
し、そして濾過し、融点171〜174℃の白色固体として、
N2−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
エニル）−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ
−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−N1−tert.−ブ
チル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩80mgを得た。
実施例76 乾燥テトラヒドロフラン3ml中の２−［３（Ｓ）−ア
ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｎ−tert.−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,
4−ｂ］インドール−１−カルボキシアミド（異性体
Ａ）59mg及びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アスパラギンコハク酸イミドエステル71mgの溶液を室温
で16時間攪拌し、次に蒸発させた。残渣をジクロロメタ
ンに溶解し、この溶液を水で２回、そして飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で２回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発除
去し、粗製の生成物103mgを得た。この生成物32mgを、
溶離するためにアセトニトリル中の55％0.5Mギ酸アンモ
ニウムを用いて、逆相高速液体クロマトグラフイーによ
つて精製した。無色の油として、２−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリド［3,4−ｂ］インドール−１（ＲまたはＳ）−カ
ルボキシアミド（異性体Ａ）9.9mgが得られた;MS:m/e68
3［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の異性体Ａに対する方法と同様にして、２−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリド［3,4−ｂ］インドール−１（ＲまたはＳ）−カ
ルボキシアミド（異性体Ｂ）から、２−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニ
ル］−Ｎ−tert.−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ド［3,4−ｂ］インドール−１−カルボキシアミド（異
性体Ｂ）を製造し、同様の方法で精製し、無色の油を得
た;MS:m/e683［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いた２−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4,−
ｂ］インドール−１−カルボキシアミドを次の如くして
製造した： （ｉ）2M水酸化ナトリウム溶液7ml中の1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−１−カルボン酸
3.0gの氷で冷却した溶液に、水17ml及びジオキサン17ml
を加え、交互に2M水酸化ナトリウム溶液12.5ml及びジオ
キサン9ml中のクロロギ酸ベンジル3.6mlの溶液を加え
た。添加終了後、混合物を室温で一夜攪拌し、次にジオ
キサンを減圧下で蒸発除去した。得られた溶液を水で希
釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、1M硫酸25mlで酸
性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合液
し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させ、２−ベンジルオキシカルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−１−カ
ルボン酸、MS:m/e351［Ｍ＋Ｈ］＋、4.54gが得られ、こ
のものを更に精製せずに用いた。
（ii）無水テトラヒドロフラン45ml中の２−ベンジルオ
キシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−
ｂ］インドール−１−カルボン酸4.54gの溶液を、乾燥
管で保護しながら、氷／アセトン浴で冷却した。Ｎ−エ
チルモルホリン1.82ml及びクロロギ酸イソブチル1.82ml
を加え、混合物を10分間攪拌し、次にtert.−ブチルア
ミン2.1mlを加えた。混合物を０℃で40分間、そして室
温で45分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回、0.
5M水酸化ナトリウム溶液で２回、そして再び水で洗浄し
た。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発乾固させた。酢酸エチル及びｎ−ヘキサンから再結晶
させ、tert.−ブチル−２−ベンジルオキシカルボニル
−1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール
−１−カルボキシアミド1.21gを得た;MS:m/e406［Ｍ＋
Ｈ］＋。母液をシリカゲル上で、溶離するために酢酸エ
チル/n−ヘキサン（1:1）を用いてクロマトグラフイー
にかけ、更に同一物質0.76gが得られた。
（iii）tert.−ブチル２−ベンジルオキシカルボニル−
1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−
１−カルボキシアミド1.62gを酢酸中の臭化水素の45％
溶液10mlに溶解した。30分後、溶液を蒸発させ、残渣を
水に採り入れた。濾過後、濾液をジエチルエーテルで３
回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によつて
中和した。生成物を濁つた水層から酢酸エチルで抽出し
た。合液した有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させ、融点144℃の白色結晶性固体としてter
t.−ブチル1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］イ
ンドール−１−カルボキシアミド0.84gを得た。
（iv）メタノール20ml中tert.−ブチル1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−１−カルボキシ
アミド0.60g及び３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムア
ミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フエニルブタン0.6
6gの溶液をアルゴン下にて還流下で16時間加熱し、次に
蒸発させて透明な油を得た。２種のジアステレオマー生
成物をシリカゲル上で、溶離するためにｎ−ヘキサン／
酢酸エチル（3:1）を用いて、フラツシユクロマトグラ
フイーによつて分離した。２−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−１−カルボキシ
アミドの異性体A268mg、MS:m/e596［Ｍ＋Ｈ］＋、及び
同一化合物の異性体B65mg、MS:m/e569［Ｍ＋Ｈ］＋、が
得られた。
（ｖ）エタノール5ml中の２−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−１−カルボキシ
アミド（異性体Ａ）150mgの溶液を木炭に担持させた10
％パラジウム上で、3.4気圧の圧力下にて20℃で16時間
水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、２−
［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブチル］−Ｎ−tert.−−ブチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−１−カルボキシ
アミド（異性体Ａ）120mgを得た;MS:m/e435［Ｍ＋Ｈ］
＋。
同様の方法で、２−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホ
ルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−Ｎ−tert.−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リド［3,4−ｂ］インドール−１−カルボキシアミド
（異性体Ｂ）から、２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］インド
ール１−カルボキシアミド（異性体Ｂ）、MS:m/e435
［Ｍ＋Ｈ］＋、を製造した。
実施例77 実施例70に述べた方法と同様にして、Ｎ−tert.−ブ
チル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ
−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ−４−フエニルブチル］−２（Ｓ）−ピペリジン
カルボキシアミド154mg及び３−クロロ過安息香酸51mg
から、白色固体として、Ｎ−tert.−ブチル−１−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−３（Ｓ）−［［Ｎ
−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］ブチル］−２−ピペリジンカルボキシアミド１
−オキシド114mgを得た;MS:m/e633［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例78 実施例27に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド230mg、３−ベ
ンジルオキシ−２−ナフトエ酸139mg、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド113mg、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル68mg及びＮ−エチルモルホリン58mgから、シリカゲル
上で、溶離するために系Ｇを用いてクロマトグラフイー
にかけた後、泡状物として、１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−４−フエニルブチル］
−Ｎ−tert.−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキ
シアミド242mgが得られた;MS:m/e722［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例79 エタノール5ml中の１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３−
ベンジルオキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル］−Ｎ−tert.−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカル
ボキシアミド181mgの溶液を炭素に担持させた10％パラ
ジウム上で、20℃及び大気圧下にて16時間水素添加し
た。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。ジエチルエーテ
ルと共に破解した後、淡黄色の固体として、Ｎ−tert.
−ブチル−１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３−ヒドロキシ
−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−２
（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド110mgが得られた;
MS:m/s632［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例80 実施例27に述べた方法と同様にして、シス−１−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ−２−（Ｒ
またはＳ）−キノリンカルボキシアミド400mg、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン］26
6mg、ジシクロヘキシルカルボジイミド226mg、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール135mg及びＮ−エチルモルホリン1
15mgから、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメ
タン／メタノール（94:6）を用いてクロマトグラフイー
にかけた後、白色固体として、シス−１−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ−２（Ｒ
またはＳ）−キノリンカルボキシアミド225mgが得られ
た;MS:m/e650［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたシス−１−［３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
tert.−ブチル−デカヒドロ−２（ＲまたはＳ）−キノ
リンカルボキシアミドを次の如くして製造した： （ｉ）エタノール32ml中の３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フエニル
ブタン2.376g及びシス−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒド
ロ−２（R,S）−キノリンカルボキシアミド1.904gの溶
液を80℃で24時間攪拌した。更に３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フ
エニルブタン0.474gを２回に加え、混合物を80℃で更に
５時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル
上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノール（9
7.5:2.5）を用いてクロマトグラフイーにかけ、ジエチ
ルエーテル/n−ヘキサンから再結晶させ、白色固体とし
て、シス−１−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムア
ミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］
−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ−２−（Ｒまたは
Ｓ）−キノリンカルボキシアミド（異性体Ａ）1.17g、M
S:m/e536［Ｍ＋Ｈ］＋、及び淡黄色のゴムとして、シス
−１−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−te
rt.−ブチル−デカヒドロ−２（ＲまたはＳ）−キノリ
ンカルボキシアミド（異性体Ｂ）1.146g、MS:m/e536
［Ｍ＋Ｈ］＋、が得られた。
（ii）エタノール25ml中のシス−１−［３（Ｓ）−（ベ
ンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒド
ロ−２（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド（異
性体Ｂ）0.53gの溶液を炭素に担持させた10％パラジウ
ム上で、20℃及び大気圧下にて16時間水素添加した。触
媒を濾別し、濾液を蒸発させ、無色のゴムとして、シス
−１−［3S）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ−２
（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド400mgを得
た。
実施例81 乾燥テトラヒドロフラン20ml中のトランス−２−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチル］−Ｎ−tert.−デカヒドロ−（4aR,8aS）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド561mg及びＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン372m
gの溶液を氷／塩混合物中で冷却した。ヒドロキシベン
ズトリアゾール189mg、Ｎ−エチルモルホリン161mg及び
ジシクロヘキシカルボジイミド317mgを加え、混合物を1
6時間攪拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、そ
して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残渣を
シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン／メタ
ノール（9:1）を用いてクロマトグラフイーにかけ、メ
タノール／ジエチルエーテルから再結晶させ、白色固体
として、トランス−２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
tert.−ブチル−デカヒドロ−（4aR,8aR）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキシアミド434mgを得た;MS:m/e65
0［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたトランス−２−［３（Ｓ）−ア
ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｎ−tert.−デカヒドロ−（4aR,8aS）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキシアミドを次の如くして製造した： （ｉ）エタノール6ml中のトランス−Ｎ−tert.−ブチル
−デカヒドロ−（4aR,8aS）−イソキノリン−３（Ｓ）
−カルボキシアミド440mg及び３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エトキシ−４−フエ
ニルブタン549mgの溶液を600℃で７時間攪拌した。更に
３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−1,2
（Ｓ）−エトキシ−４−フエニルブタン54mgを加え、こ
の溶液を20℃で16時間攪拌した。溶液を蒸発除去し、残
渣をシリカゲル上で、溶離するために系Ｈを用いてクロ
マトグラフイーにかけ、白色固体として、トランス−２
−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル−Ｎ−tert.
−ブチル−デカヒドロ−（4aR,8aS）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキシアミド771mgを得た;MS:m/e536
［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ii）エタノール40ml中のトランス−２−［３（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フエニルブチル−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒ
ドロ−（4aR,8aS）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キシアミド747mgの溶液を炭素に担持させた10％パラジ
ウム上で、20℃及び大気圧下にて５時間水素添加した。
触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、淡黄色の固体とて、ト
ランス−２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカ
ヒドロ−（4aR,8aS）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミド561mgを得た。
実施例82 実施例27に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド276mg、１−ベ
ンジルオキシ−２−ナフトエ酸167mg、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール81mg、Ｎ−エチルモルホリン69mg及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド136mgから、シリカゲル
上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノール（9:
1）を用いてクロマトグラフイーにかけ、メタノール／
ジエチルエーテルから再結晶された後、白色固体とし
て、１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（１−ベンジルオキシ−
２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド97
mgが得られた;MS:m/e722［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例83 実施例79に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）−
Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−２
（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド119mgから、活性
化したケイ酸マグネシウム上で、溶離するためにジクロ
ロメタン／メタノール（9:1）を用いてクロマトグラフ
イーにかけた後、Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）
−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（１−ヒドロキシ−
２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４
−フエニルブチル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシ
アミド67mgを得た:MS:m/e631［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例84 実施例27に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド276mg、３−
（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトエ酸183m
g、ヒドロキシベンゾトリアゾール81mg、Ｎ−エチルモ
ルホリン138mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド136
mgから、シリカゲル上で、溶離するために系Ｊを用いて
クロマトグラフイーにかけた後、Ｎ−tert.−ブチル−
１−［３（Ｓ）−［１（Ｓ）−（2,3−ジヒドロ−1,3−
ジオキソ−1H−ベンズ［ｆ］イソインドル−２−イル）
−３−カルバモイルプロピオンアミド］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フエニルブチル］−２（Ｓ）−ピペリジ
ンカルボキシアミド98mgが得られた;MS:m/e642［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例85 乾燥テトラヒドロフラン20ml中のN2−［３（Ｓ）−ア
ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド650mg及びＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−シス
テイン538mgの溶液を水／塩混合物中で冷却した。ヒド
ロキシベンゾトリアゾール270mg、Ｎ−エチルモルホリ
ン230mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド412mgを加
え、混合物を16時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、そして濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液
及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発除去
し、残渣をシリカゲル上で溶離するために系Ｇを用いて
クロマトグラフイーにかけ、N2−［３（Ｓ）−［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−シス
テイニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミ
ド800mgを得た;MS:m/e585［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−ter
t.−ブチル−Ｌ−プロリンアミドを実施例33の出発物質
に対する方法と同様にして、但し、N1−フエニル−Ｌ−
プロリンの代りに、節（iii）においてN1−tert.−ブチ
ル−Ｌ−プロリンアミドを用いて製造した。
実施例86 メタノール2ml中のN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド193mg
の溶液を−70℃に冷却した。メタノール5ml中の３−ク
ロロ過安息香酸62mgの溶液を加え、混合物を−70℃で30
分間攪拌した。次に溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲ
ル上で、溶離するために系Ｇを用いてクロマトグラフイ
ーにかけ、ジアステレオマーの1:1混合物として、N2−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３
−（メチルスルフイニル）−Ｌ−アラニル］アミノ］−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−te
rt.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド62mgを得た;MS:m/e60
1［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例87 メタノール4ml中のN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド450mg
の溶液を−70℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸166m
gを10分間にわたつて一部づつ加え、この溶液を−70℃
で15分間攪拌し、次に20℃に加温した。溶液を再び−70
℃に冷却し、更に３−クロロ過安息香酸33mgを加え、混
合物を−70℃で30分間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残
渣をジクロロメタン及び2N水酸化ナトリウム溶液間に分
配した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、溶
離するために系Ｇを用いてクロマトグラフイーにかけ、
N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−（メチルスルフイニル）−Ｌ−アラニル］ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］
−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミドN2−オキシ
ド（ジアステレオマーＡ）100mg、MS:m/e617［Ｍ＋Ｈ］
＋、及びN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−３−（メチルスルフイニル）−Ｌ−アラニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミドN2−
オキシド（ジアステレオマーＢ）154mg、MS:m/e617［Ｍ
＋Ｈ］＋、が得られた。
実施例88 メタノール5ml中のN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−３−（メチルスルフイニル）
−Ｌ−アラニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリ
ンアミドN2−オキシド（２種のジアステレオマー）154m
gの溶液を３−クロロ過安息香酸84mgで処理し、溶液を2
0℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣をジク
ロロメタン及び2M水酸化ナトリウム溶液間に分配した。
有機相を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/n−ヘキサンから
結晶させ、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミドN2−
オキシド−水和物28mgを得た;MS:m/e633［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例89 実施例27に述べた方法と同様にして、シス−１−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ−２（Ｒま
たはＳ）−キノリンカルボキシアミド400mg、Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン266mg、
ジシクロヘキシルカルボジイミド266mg、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール135mg及びＮ−エチルモルホリン115mg
から、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン
／メタノール（94:6）を用いてクロマトグラフイーにか
けた後、白色固体として、シス−１−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ−２（Ｒ
またはＳ）−キノリンカルボキシアミド225mgが得られ
た;MS:m/e650［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いたシス−１−［３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
tert.−ブチル−デカヒドロ−２（ＲまたはＳ）−キノ
リンカルボキシアミドを次の如くして製造した： （ｉ）エタノール32ml中の３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フエニル
ブタン2.376g及びシス−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒド
ロ−２（R,S）−キノリンカルボキシアミド1.904gの溶
液を80℃で24時間攪拌した。更に３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フ
エニルブタン0.474gを２回に加え、混合物を80℃で更に
５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
で、溶離するためにジクロロメタン／メタノール（97.
5:2.5）を用いてクロマトグラフイーにかけ、ジエチル
エーテル/n−ヘキサンから再結晶させ、シス−１−［３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチ
ル−デカヒドロ−２（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキ
シアミド（異性体Ａ）1.17g、MS:m/e536［Ｍ＋Ｈ］＋、
及び淡黄色ゴムとして、シス−１−［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ
−２（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド（異性
体Ｂ）1.149g、MS:m/e536［Ｍ＋Ｈ］＋、を得た。
（ii）エタノール25ml中のシス−１−［３（Ｓ）−（ベ
ンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒド
ロ−２（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド（異
性体Ｂ）0.535gの溶液を炭素に担持させた10％パラジウ
ム上で、20℃及び大気圧下にて16時間水素添加した。触
媒を濾別し、濾液を蒸発させ、無色のゴムとして、シス
−１−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フエニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ
−２（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド400mg
を得た。
実施例90 実施例27にて述べた方法と同様にして、Ｎ−［３
（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロリンte
rt.−ブチルエステル27mg及び２−インドールカルボン
酸11.3mgから、Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−インド
リカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｌ−プロ
リンtert.−ブチルエステル15mgが得られた;MS:m/e592
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例91 実施例72に述べた方法と同様にして、３−［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル］−Ｎ−tert.−ブチル−テトラヒドロ−2H−1,3−チ
アジン４（Ｒ及びＳ）−カルボキシアミド240mg及びＮ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンコ
ハク酸エミドエステル234mgから、２種のジアステレオ
マーの混合物として、３−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
Ｎ−tert.−ブチル−テトラヒドロ−2H−1,3−チアジン
−４（Ｒ及びＳ）−カルボキシアミド162mgが得られ
た。シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中
の３％メタノールを用いて、フラツシユクロマトグラフ
イーにかけ、極性の小さいジアステレオマー（異性体
Ａ）20mg、MS:m/e614［Ｍ＋Ｈ］＋、そしてジクロロメ
タン中の５％メタノールを用いて、より有極性のジアス
テレオマー（異性体Ｂ）32mg、MS:m/e614［Ｍ＋
Ｈ］＋。
出発物質として用いた３−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.−ブチル−テトラヒドロ−2H−1,3−チアジン−４
（Ｒ及びＳ）−カルボキシアミドは公知のテトラヒドロ
−2H−1,3−チアゾン−４（Ｒ及びＳ）−カルボン酸か
ら、公知の方法においてＮ−ベンジルオキシカルボニル
化、続いて実施例72（ｉ）〜（iv）に述べた方法と同様
にして反応させ、そして得られたジヒドロブロマイドの
重炭酸ナトリウム溶液による塩基化によつて製造した。
実施例92 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ
−アラニン0.122gを乾燥ジメチルホルムアミド2mlに溶
解した。この溶液を攪拌し、氷／塩浴中で冷却し、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール0.066g及びジシクロヘキシル
カルボジイミド0.1gで処理した。混合物を５分間攪拌
し、次に乾燥ジクロロメタン2.5ml中のN2−［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.163g
で処理した。混合物を室温に加温し、次に一夜攪拌し
た。生じたジシクロヘキシルウレアを濾別し、塩化メチ
レンで洗浄した。合液した濾液及び洗液を真空下にて40
℃で蒸発させ、油が得られ、この油を酢酸エチル及び水
間に分配した。有機相を順次、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、油が得ら
れ、このものをシリカゲル上で、溶離するためにジクロ
ロメタン中の14％メタノールを用いてクロマトグラフイ
ーにかけた。かくして生成物50mgが得られ、このものを
ジエチルエーテル/n−ヘキサンから再結晶させ、融点65
〜70℃（軟化点）の固体として、N2−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−
Ｌ−アラニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリン
アミド半水和物0.045gを得た。
出発物質として用いたN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−ter
t.−ブチル−Ｌ−プロリンアミドを次の如くして製造し
た。： （ｉ）乾燥イソプロパノール10ml中の３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４
−フエニルブタン0.425g及びＬ−プロリンtert.−ブチ
ルアミド0.244gの溶液を80℃に20時間加熱した。溶媒を
真空下で蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、ジクロロ
メタン中の５％メタノールを用いてクロマトグラフイー
にかけた。白色泡状物として、N2−［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリ
ンアミド0.44gが得られた。
（ii）エタノール40ml中のN2−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンア
ミド0.46gの溶液を炭素に担持させた10％パラジウム40m
g上で、室温及び大気圧下にて水素添加し、放置した際
に結晶化するゴムとして、N2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−ter
t.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.33gを得た。
実施例93 N2−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリ
ンアミド0.167gを乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、溶液を０℃で攪拌し、一方、Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−フエニルグリシンコハク酸イミドエ
ステル0.191gを固体として加えた。得られた溶液を０℃
で１時間攪拌し、次に40℃で一夜保存した。次に溶液を
真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水間に分配し
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽
出した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させ、ゴムが得られ、このものをシリカゲル上で、
溶離するためにアセトン／ジクロロメタン（1:1）を用
いてクロマトグラフイーにかけた。合液した生成物を含
むフラクシヨンを蒸発させ、ゴムが得られ、このものを
ジエチルエーテルと共に再蒸発させ、固体0.127gを得
た。この固体をジクロロメタンで抽出し、合液した有機
相を蒸発させ、生じた固体をジエチルエーテルと共に破
解した。かくして、融点101〜103℃の固体として、N2−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フエニルグリシル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フエニルブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−
プロリンアミド0.05gが得られた。
実施例94 実施例92に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−フエニルアラニン0.15g、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール0.066g、ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.1g及びN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−N1−ter
t.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.166gから、融点78〜
80℃の白色固体として、N2−［３（Ｓ）−［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−フエニルアラニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.1gが得られ
た。
実施例95 実施例92に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニ
ン0.152g、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.066g、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.1g及びN2−［３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］
−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.166gか
ら、融点71〜75℃のN2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラ
ニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル
ブチル］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.1
gが得られた。
実施例96 実施例92に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン0.1g、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール0.05g、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.078g及び１−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−４−（tert.−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチル−２−（Ｒ
及びＳ）−ピペラジンカルボキシアミド0.17gから、ジ
エチルエーテルと共に破解した後、白色固体0.11gが得
られた。この固体をシリカゲル上で、溶離するためにジ
クロロメタン中の10％メタノールを用いて、フラツシユ
クロマトグラフイーによつて精製した。溶離された最初
の生成物（異性体Ａ）は１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
４−（tert.−ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチ
ル−２（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキシアミド0.
043gであつた;MS:m/e697［Ｍ＋Ｈ］＋。溶離された第二
の生成物（異性体Ｂ）は１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
４−tert.−ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチル
−２（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキシアミド0.00
7gであつた;MS:m/e697［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として用いた１−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−４−（te
rt.−ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチル−２
（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキシアミドを次の如
くして製造した： （ｉ）２−ピペラジンカルボン酸0.65gを水5ml及びジオ
キサン5mlの混合物に溶解し、重炭酸ナトリウム0.42gで
処理し５分間攪拌した。ジ（tert.−ブチル）ジカルボ
ネート1.09gを加え、混合物を一夜攪拌した。この混合
物を蒸発によって濃縮し、残渣を酢酸エチルで完全に抽
出した。この方法をpH6及びpH値４でくり返し行った。
次にpH値４の水層ｎ−ブタノールで抽出した。合液した
有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せ、融点226〜229℃のクリーム色の固体として、４−
（tert.−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカル
ボン酸0.34gを得た。
（ii）４−（tert.−ブトキシカルボニル）−ピペラジ
ン−２−カルボン酸0.1gを1N水酸化ナトリウム溶液10ml
に溶解し、０℃に冷却し、クロロホルムギ酸ベンジル0.
2gで処理した。混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。
混合物をジエチルエーテルで抽出した。水相を2M塩酸で
pH値４の酸性にし、酢酸エチルで抽出し、白色固体とし
て１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（tert.ブ
トキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を得
た。
（iii）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ter
t.ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカルボン酸0.
285gを乾燥テトラヒドロフラン10mlに溶解し、攪拌しな
がら−15℃に冷却した。Ｎ−エチルモルホリン0.09g、
次いでクロロギ酸イソブチル0.107gを直に加えた。混合
物を５分間攪拌し、tert.−ブチルアミン0.2gを加え
た。攪拌を一夜続け、混合物を室温にした。溶媒を室温
で除去し、黄かっ色の油が得られ、このものを酢酸エチ
ル及び水間に分配した。有機相を順次、10％クエン酸溶
液、重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸
発除去し、淡褐色油そして１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−４−（tert.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.
ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド0.185gを得
た;MS:m/e420［Ｍ＋Ｈ］＋。
（iv）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ter
t.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチル−２−ピ
ペラジンカルボキシアミド1.1gをエタノール40mlに溶解
し、炭素に担持させた10％パラジウム0.1gを加え、この
混合物を室温及び大気圧下で水素添加した。触媒を濾別
した。濾液を蒸発させ、粗製の生成物0.74gが得られ、
このものをシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメ
タン中の５％メタノールを用いてフラッシュクロマトグ
ラフイーにかけた。溶媒を蒸発後、油として、４−（te
rt.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−２−ピペ
ラジンカルボキシアミド0.44gが得られた:MS:m/e286
［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｖ）４−（tert.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.ブ
チル−２−ピペラジンカルボキシアミド0.395gを乾燥イ
ソプロパノール50mlに溶解し、３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フエ
ニルブタン0.413gで処理した。混合物を室温で72時間攪
拌した。溶媒を蒸発除去し、褐色の半固体物質が得ら
れ、このものをシリカゲル上で、溶離するためにジクロ
ロメタン中の５％メタノールを用いて、フラッシュクロ
マトグラフイーによって精製した。ジアステレオマーの
混合物として、１−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシホ
ルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−４−（tert.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.
ブチル−２（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキシアミ
ド0.234gが得られた。
（vi）１−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−
４−（tert.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−
２（Ｒ及びＳ）−ピペラジンカルボキシアミド0.234gを
エタノール20mlに溶解し、炭素に担持させ10％パラジウ
ム100mgで処理した。混合物を室温及び大気圧下で2.5時
間水素添加し、１−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フエニルブチル］−４（tert.ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−２（Ｒ及びＳ）−ピ
ペラジンカルボキシアミド0.17gが得られ、このものを
更に精製せずに用いた。
実施例97 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−４−（tert.ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−tert.ブニル−２（ＲまたはＳ）−ピ
ペラジンカルボキシアミド（異性体Ａ）0.035gを酢酸エ
チル5mlに溶解し、酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液
５滴で処理した。混合物を室温で１時間放置し、処理
し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶後、融点
175〜180℃の１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ter
t.ブチル−２（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキシア
ミド塩酸塩（異性体Ａ）0.024gを得た。
実施例98 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−４−（tert.ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−２（ＲまたはＳ）−
ピペラジンカルボキシアミド（異性体Ｂ）0.01gを実施
例97に述べた如くして酢酸エチル中の塩化水素で処理
し、極めて吸湿性の固体として、１−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル］−Ｎ−tert.ブチル−２（ＲまたはＳ）−ピ
ペラジンカルボキシアミド塩酸塩0.007gを得た;MS:m/e5
97［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例99 実施例92に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニン0.091
g、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.05g、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド0.076及び１−［３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−４−
（tert.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−２
（R,S）−ピペラジンカルボキシアミド0.164gから、融
点80〜85℃の黄褐色固体として、１−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−
Ｌ−アラニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フエニルブチル］−４−（tert.ブトキシカルボニル）
−Ｎ−tert.ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド
のジアステレオマーの60:40混合物0.075gが得られた。
実施例100 実施例92に述べた方法と同様にして、３−シアノ−Ｎ
−（２−ナフトイル）−Ｌ−アラニン0.108g、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール0.054g、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.083g及び１−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−４−（tert.ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−２（R,S）−ピ
ペラジンカルボキシアミド0.18gから、固体として、４
−（tert.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−１
−［３（Ｓ）−［［３−シアノ−Ｎ−（２−ナフトイ
ル）−Ｌ−アラニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フエニルブチル］−２（R,S）−ピペラジンカル
ボキシアミドの異性体の1:1:1:1混合物0.15gを得た。
出発物質として用いた３−シアノ−Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−アラニンは次の如くして製造した： ３−シアノ−Ｌ−アラニン0.114gを1N水酸化ナトリウ
ム溶液5mlに溶解し、０℃にて２−ナフノイルクロライ
ド0.285gで処理した。2M塩酸で酸性にし、シリカゲル上
で、溶離するためにジクロロメタン中の25％メタノール
を用いてクロマトグラフイーにかけた後、融点95−100
℃の３−シアノ−Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アラニ
ン0.049gを得た。
実施例101 実施例92に述べた方法と同様にして、１−３（Ｓ）−
［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル］−４−（tert.ブトキシカ
ルボニル）−４−tert.ブチル−２（ＲおよびＳ）−ピ
ペラジンカルボキシアミド0.048g、キナルジン酸0.015
g、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.012g及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.018gから、シリカゲル上で、
ジクロロメタン中の10％メタノールを用いてクロマトグ
ラフイーにかけ、純粋な異性体A0.004g、４−（tert.ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−１−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−３（Ｓ）−［［Ｎ
−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］ブチル］−２（ＲまたはＳ）−ピペラジンカル
ボキシアミド、MS:m/e718［Ｍ＋Ｈ］、及び単一の異性
体Ｂ、４−（tert.ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.ブ
チル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルホニル）−Ｌ−ア
スパラギニル］アミノ］ブチル］−２（ＲまたはＳ）−
ピペラジンカルボキシアミド、MS:m/e718［Ｍ＋Ｈ］、
0.003gが得られた。
出発物質として用いた１−３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブチル］−４−（tert.ブトキシカルボニル）−４
−tert.ブチル−１−［２（Ｒ及びＳ）−ピペラジンカ
ルボキシアミドは次の如くして製造した： １−３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル］−４−（tert.ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−tert.ブチル−２（R,S）−ピペラジ
ンカルボキシアミド0.06g（即ち異性体Ａ及びＢの分離
に対してすでに述べた実施例96の方法）をメタノール20
mlに溶解し、炭素に担持させたパラジウム0.03gを加
え、室温及び大気圧下で２時間で水素添加した。触媒を
濾別し、濾液を蒸発させ、１−３（Ｓ）−［［Ｌ−アス
パラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
エニルブチル］−４−（tert.ブトキシカルボニル）−
４−tert.ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド0.0
48gが得られ、このものを更に精製せずに用いた。
実施例102 実施例92に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニン0.151
g、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.082g、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド0.216g及び１−３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
tert.ブチル−２（Ｓ）−ピペラジンカルボキシアミド
0.212gから、ジエチルエーテル/n−ヘキサンから再結晶
後、融点74〜77℃の白色固体として、１−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−
Ｌ−アラニン］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フエニルブチル］−Ｎ−tert.ブチル−２（Ｓ）−ピペ
ラジンカルボキシアミド0.085gが得られた。
実施例103 実施例92に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸0.372g、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール0.189g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド0.288g及びN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブチル］−
N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.54gから、イソ
プロパノール/n−ヘキサンから再結晶後、融点149〜151
℃の、N2−３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−（２−ナフチル）ブチル］−N1−tert.
ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.105gを得た。
出発物質として用いたN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブチル］−
N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリンアミドは次の如くして
製造した： （ｉ）水12ml中の３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン
5g及び水酸化ナトリウム0.9gを０収率に冷却し、攪拌し
ながら水9ml中の水酸化ナトリウム1.4gの溶液及びベン
ジルクロロホルメート5mlを10分間で同時に加えた。攪
拌を２時間続け、混合物を室温に至らしめた。混合物を
水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した。水性
相を濃塩酸4mlで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出物を水で逆洗浄した。一緒にした酢酸エチ
ル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ
そして石油エーテル（沸点40−60℃）で摩砕して、融点
109−111℃のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−
（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン7.5gを得た。
（ii）乾燥テトラヒドロフラン20ml中のＮ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニン7.5の溶液を−８℃で攪拌し、Ｎ−エチルモルホリ
ン3.5mlで処理し、続いてイソブチルクロロホメート4ml
を10分間に滴下により加えた。混合物を−８℃で更に20
分攪拌し、冷（０℃）無水ジエチルエーテルを加えた。
得られる白色沈でんをろ別し、この冷ろ液を、ジエチル
エーテル中のジアゾメタンの攪拌された冷（−８℃）溶
液100mlに滴下により加えた。冷却を止め、溶液を３時
間攪拌した。攪拌しながら水を加えた。有機相を順次に
水、炭酸水素ナトリウム溶液、塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸
発により除去して、黄色油を得、このものを石油エーテ
ル（沸点40−60℃）により蒸発させると、固体9.4gが得
られた。この固体をジエチルエーテルで摩砕しそして４
℃一夜冷凍すると、ベンジル［３−ジアゾ−１（Ｓ）−
［（２−ナフチル）メチル］−２−オキソプロピル］カ
ルバメート3.2gが得られた。
（iii）ベンジル［３−ジアゾ−１（Ｓ）−［（２−ナ
フチル）メチル］−２−オキソプロピル］カルバメート
3,13gを無水ジエチルエーテル200mlに溶解し、攪拌しな
がらこの溶液に塩化水素ガスを吹き込んだ。１時間の
後、最初に沈でんした固体はより顆粒状になり、過剰の
塩化水素は放出された。次いで溶媒を室温での蒸発によ
り除去し、得られる白色固体を乾燥し、真空中で水酸化
ナトリウム上で２時間同伴塩化水素を除去した。得られ
るベンジル［３−クロロ−１（Ｓ）−［（２−ナフチ
ル）メチル］−２−オキソプロピル］カルバメートを直
ちに次の工程で使用した。
（iv）前記ベンジル［３−クロロ−１（Ｓ）−［（２−
ナフチル）メチル］−２−オキソプロピル］カルバメー
トを10％水性テトラヒドロフラン100mlに溶解し、０℃
に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.456gを注意深く固
体として加えた。混合物を０℃で１時間次いで室温で一
夜攪拌した。混合物を蒸発させて固体を得、このものを
ジクロロメタンと水とに分配した。攪拌した混合物を濃
塩酸で注意深く酸性化してpH1とした。相を分離し、水
性相をジクロロメタンで逆抽出した。一緒にした有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させて、融点155
−160℃の粗製生成物4.3235gを得た。この粗製生成物を
沸騰6n−ヘキサンで抽出した。蒸発による溶媒の除去の
後、残留物を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶して、
融点173−174℃の純粋なベンジル［３−クロロ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［（２−ナフチル−メ
チル］プロピル］カルバメート1.046gが得られた。
（ｖ）ベンジル［３−クロロ−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル−１（Ｓ）−［（２−ナフチル）メチル］プロピ
ル］カルバメート1.02gをエタノール40ml中でエタノー
ル中の0.7M水酸化カリウム溶液4mlと共に0.75時間攪拌
した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタ
ンと水に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させて、白色固体を得、このものを酢酸エチル
/n−ヘキサンから再結晶した。３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−（２
−ナフチル）ブタン0.879gが、融点115−116℃の白色固
体として得られた。
（vi）乾燥イソプロパノール10ml中の３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４
−（２−ナフチル）ブタン0.465g及びＬ−プロリンter
t.ブチルアミド0.251gを80℃で23時間加熱し、そして実
施例92（ｉ）に記載の如く処理して、N2−［３（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−（２−ナフチル）ブチル］−N1−tert.ブチル
−Ｌ−プロリンアミド0.483gが約75−85℃で融解する白
色フォームとして得られた。
（vii）N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド））−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）
ブチル］−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.725
gの溶液をエタノール25mlに溶解し、そして室温で大気
圧下に炭素上の10％パラジウム0.5gの上で20時間水素化
した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させて、N2−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−（２−ナ
フチル）−ブチル］−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリン
アミド0.54gが白色フォームとして得られ。このものを
更に精製しないで使用した。
実施例104 実施例92に記載の方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン0.133g、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール0.068g、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド0.103g及びN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−ter
t.ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
0.16gから、分配溶媒として酢酸エチルの代わりにジク
ロロメタンを使用し、クロマトグラフィー用にジクロロ
メタン中の20％メタノールを使用し、ジエチルエーテル
での再蒸発を行って、融点115℃のN2−［３（Ｓ）−
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニルアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−N1−tert.ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンアミド0.1gが得られた。
出発物質として使用したN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−ter
t.ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
は、下記の如くして製造した。
（ｉ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリン2.65gを乾燥テトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、磁性攪拌器で攪拌しながら−10℃に
冷却した。Ｎ−エチルモルホリン1.15gを加え、続いて
直ちにイソブチルクロロホルメート1.36gを加えた。混
合物を−10℃で30分攪拌し、次いでtert.ブチルアミン
2.19gを加えた。攪拌を−10℃で１時間続け、混合物を
２時間で室温に加温させ、次いで２時間放置した。溶媒
を真空中での蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと
水に分配した。有機相を10％クエン酸溶液及び炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を蒸発により除去して、固体を得、このもの
をジエチルエーテルで摩砕し、ろ別した。粗製生成物2.
23gが得られ、これを酢酸エチル／ジエチルエーテルか
ら再結晶して、融点128−130℃のN2−（ベンジルオキシ
カルボニル）−N1−tert.ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンアミド1.57gを得た。
（ii）N2−（ベンジルオキシカルボニル）−N1−tert.
ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド0.
224gをエタノール20mlに溶解し、炭素上の10％パラジウ
ム50mgの上で室温で大気圧下に２時間水素化した。触媒
をろ別し、ろ液を蒸発させて、N1−tert.ブチル−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロミンアミド0.13gを得、
このものを更に精製しないで次の工程で使用した。
（iii）乾燥イソプロパノール10ml中のN1−tert.ブチル
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド0.13g及
び３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−1,2
（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン0.208gを80℃で
２時間加熱した。実施例33（iii）に記載の方法と同様
にして、ジエチルエーテルによる摩砕の後、N2−［３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−tert.ブチル
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド0.236gが
融点135℃の白色ゼラチン状固体として得られた。
（iv）N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
N1−tert.ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンアミド0.226gをエタノール20mlに溶解し、室温で大気
圧下に２時間炭素上の10％パラジウム40mgの上で水素化
した。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発させて、N2
−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−N1−tert.ブチル−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンアミド0.16gがガムとして得られ、
これを更に精製しないで使用した。
実施例105 分配溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタン
を使用し、クロマトグラフィーのためにジクロロメタン
中の20％メタノールを使用し、ジエチルエーテルによる
再蒸発を行って、実施例92に記載の方法と同様にして、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン
0.067g、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.034g、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド0.052g及びN2−［３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−N1−tert.ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンアミド0.08gから、約140℃で融解するクリーム色の
固体として、N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−ter
t.ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
0.03gが得られた。
出発物質として使用したN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−ter
t.ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
は下記の如くした製造した。
（ｉ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリン1.7gを乾燥ジメチルホルムア
ミド15mlに攪拌しながら溶解し、溶液を０℃に冷却し
た。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを加え、混合物を攪
拌しながら温度を20℃に上昇させた。次いで混合物を室
温で一夜攪拌した。得られるジシクロヘキシル尿素をろ
別し、ろ液を−10℃に冷却した。次いでtert.ブチルア
ミン2mlを攪拌しながら加えた。攪拌を続けながら混合
物を室温に加温せしめ、次いで混合物を一夜攪拌した。
分離した固体をろ別し、ろ液を真空中で蒸発させてガム
が得られ、これを酢酸エチルと水に分配した。有機相を
10％クエン酸溶液、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液
で洗浄した。水性相を酢酸エチルで逆抽出した。一緒に
した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて
固体を得、これを溶離のためにジクロロメタン中の５％
メタノーを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。粗製生成物1.36gが得ら
れ、これを酢酸エチル／ジエチルエーテル／石油エーテ
ル（沸点40−60℃）（1:4:4）から再結晶し、次いで冷
蔵庫で４℃で一夜保存した。かくして融点131−132℃の
N2−（ベンジルオキシカルボニル）−N1−tert.ブチル
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド1.127gが
得られた。
（ii）N2−（ベンジルオキシカルボニル）−N1−tert.
ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド0.
224gを、実施例104（ii）に記載の方法と同様にして水
素化して、N1−tert.ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンアミド0.135gがガム状固体として得られ、
これを精製しないで次の工程で使用した。
（iii）乾燥エタノール10ml中のN1−tert.ブチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド0.135g及び３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−1,2（Ｓ）
−エポキシ−４−フェニルブタン0.208gを室温で４日間
攪拌した。溶離のためにジクロロメタン中の10％メタノ
ールを使用してクロマトグラフィーを行うことを除いて
は、混合物を実施例92（ｉ）に記載の如くして処理し
た。N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−
tert.ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンア
ミド0.11gがフォームとして得られた。
（iv）N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
N1−tert.ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンアミド0.11gをエタノール10mlに溶解し、炭素上の10
％パラジウム20mgの上で室温で大気圧下に２時間水素化
した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させて、N2−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−N1−tert.ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンアミド0.08gがガムとして得られ、これを
更に精製しないで使用した。
実施例106 分配溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタン
を使用し、クロマトグラフィーのためにジクロロメタン
中の20％メタノールを使用し、ジエチルエーテルによる
再蒸発を行って、実施例92に記載の方法と同様にして、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン
0.105g、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.054g、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド0.082g及びN2−［３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−４（Ｒ）−（tert.ブトキシホルムアミド）−N1−ter
t.ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.17gから、融点170−17
5℃のオフホワイト（off−white）の固体として、N2−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）−（tert.ブトキシ
ホルムアミド）−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリンアミ
ド0.054gが得られた。
出発物質として使用したN2−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）
−（tert.ブトキシホルムアミド）−N1−tert.ブチル−
Ｌ−プロリンアミドは、下記の如くして製造した。
（ｉ）N2−（ベンジルオキシカルボニル）−N1−tert.
ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド0.
32gを乾燥ピリジン5mlに攪拌しながら溶解し、０℃に冷
却し、メタンスホニルクロライド0.82mlで滴下により処
理した。この溶液を更に２時間０℃で攪拌した。混合物
を氷と水の混合物に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し
た。一緒にした有機抽出物を2M塩酸、次いで炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。蒸発の後、N2−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−N1−tert.ブチル−４（Ｓ）−（メタンスルホニ
ルオキシ）−Ｌ−プロリンアミド0.5gが油として得ら
れ、これを更に精製しないで使用した。
（ii）N2−（ベンジルオキシカルボニル）−N1−tert.
ブチル−４（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシ）−Ｌ−
プロリンアミド0.5gを乾燥ジメチルホルムアミド10mlに
溶解し、アジ化ナトリウム0.330gで処理した。不均一混
合物を攪拌し、75℃で18時間加熱した。混合物をオイル
ポンプの真空下に蒸発させて、固体を得、これを酢酸エ
チルと水に分配した。酢酸エチル相を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を蒸発により除去して、N2−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−４（Ｒ）−アジド−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロ
リンアミド0.345gがガムの形態で得られた。
（iii）N2−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）
−アジド−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.345
gを乾燥テトラヒドロフラン5mlに溶解し、溶液を蒸発さ
せた。残留ガムを乾燥テトラヒドロフラン10mlに溶解
し、窒素雰囲気下にトリフェニルホスフィン0.262gで処
理した。得られる溶液を窒素雰囲気下に室温で18時間放
置した。水0.027gを加え、溶液を室温で24時間放置し
た。次いで、溶媒を蒸発により除去し、残留ガムを水と
ジエチルエーテルに分配した。水性相をジエチルエーテ
ルで逆抽出した。次いで水性相を蒸発させて、N2−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）−アミノ−N1−te
rt.ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.09gがガムとして得ら
れた。室温で放置した後、ジエチルエーテル抽出物を一
緒にし、蒸発させて油0.7gを得、これを溶離用にジクロ
ロメタン中の10％メタノールを使用するシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけて、更に0.16gのN2−（ベン
ジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）−アミノ−N1−ter
t.ブチル−Ｌ−プロリンアミドがガムとして得られた。
（iv）N2−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）−
アミノ−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.21gを
ジオキサン5mlと水5mlの混合物に溶解した。炭酸水素ナ
トリウム0.056gを加えて溶液を得、これに0.144gのジ
（tert.ブチル）ジカーボネートを加えた。得られる混
合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、
残留物を水とジエチルエーテルに分配した。水性相をジ
エチルエーテルで次いで酢酸エチルで逆抽出した。一緒
にした有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した抽出物を一緒
にし、蒸発させて、N2−（ベンジルオキシカルボニル）
−４（Ｒ）−（tert.ブトキシホルムアミド）−N1−ter
t.ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.27gがオフホワイトな
フォームとして得られた。
（ｖ）N2−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）−
（tert.ブトキシホルムアミド）−N1−tert.ブチル−Ｌ
−プロリンアミド0.25gをエタノールに溶解し、炭素上
の10％パラジウム0.1gの上で室温で大気圧下に４時間水
素化した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させて、４（Ｒ）
−（tert.ブトキシホルムアミド）−N1−tert.ブチル−
Ｌ−プロリンアミド0.17gがガラス状物として得られ、
これを更に精製しないで使用した。
（iv）乾燥エタノール15ml中の４（Ｒ）−（tert.ブト
キシホルムアミド）−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリン
アミド0.17g及び３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムア
ミド）−1,2（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン0.1
7gを攪拌し、得られる溶液を室温で4.5日間放置した。
次いで溶液を40℃で96時間加熱した。溶離のためのジク
ロロメタン中の10％メタノールを使用してクロマトグラ
フィーを行うことを除いて、実施例92（ｉ）に記載の如
く処理して、N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルム
アミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−４（Ｒ）−（tret.ブトキシホルムアミド）−N1
−tert.ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.23gがガムとして
得られた。
（vii）N2−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
４（Ｒ）−（tert.ブトキシホルムアミド）−N1−tert.
ブチル−Ｌ−プロリンアミド0.22gをエタノール10mlに
溶解し、炭素上の10％パラジウム0.05gの上で室温で大
気圧下に２時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発
させて、N2−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）−（tert.ブトキ
シホルムアミド）−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリンア
ミド0.17gがガムとして得られ、これを更に精製しない
で使用した。
実施例107 実施例27に記載の方法と同様にして、２−［［３
（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニル］ブチル］−Ｎ−tert.ブ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］インド
ール１（Ｒ又はＳ）−カルボキサミド、（異性体Ｂ）、
162mg、キナルジン酸55mg、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール43mg、Ｎ−エチルモルホリン0.04ml及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド66mgから、溶離のために酢酸
エチル中の３％メタノールを使用するシリカゲルでのク
ロマトグラフィーの後、Ｎ−tert.ブチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］ピリド［3,4−
ｂ］インドール−１（Ｒ又はＳ）−カルボキサミド95mg
が得られた。MS:m/e707［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として使用した２−［［３（Ｓ）−［［Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニル］ブチル］−Ｎ−tert.ブチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−１（Ｒ又は
Ｓ）−カルボキサミドは、２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−tert.ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド
［3,4−ｂ］インドール−１（Ｒ又はＳ）−カルボキサ
ミドを水素化することにより製造した。
実施例108 乾燥テトラヒドロフラン6ml中のトランス−２−［３
（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.ブチ
ル−デカヒドロ−（4aR,8a4）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミド154mg及びキナルジン酸52mgの
溶液を氷／塩混合物中で冷却した。ヒドロキシベンゾト
リアゾール41mg、Ｎ−エチルモルホリン35mg及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド68mgを加え、この混合物を64
時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し
た。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物を溶離
のためにジクロロメタン／メタノール（9:1）を使用す
るシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、トラン
ス−Ｎ−tert.ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−
キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］
ブチル］−（4aR,8aS）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキサミド50mgが白色固体として得られた。MS:m/e67
1［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として使用したトランス−２−［３（Ｓ）−
［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル−Ｎ−tert.ブチル−デカヒ
ドロ−（4aR,8aS）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キサミドは、トランス−２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−（Ｌ−アスパラギニル）ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−tert.ブチル−デカヒドロ−（4aR,8aS）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドを水素化することに
より製造した。
実施例109 乾燥テトラヒドロフラン7ml中の１−［３（Ｓ）−ア
ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−tert.ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミ
ド1.020及びＮ−（tert.ブトキシカルボニル）−Ｓ−メ
チル−Ｌ−システイン685mgの溶液を，氷／塩混合物中
で冷却した。ヒドロキシベンゾトリアゾール394mg、Ｎ
−エチルモルホリン335mg及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド661mgを加え、混合物を３時間攪拌した。混合
物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を炭酸水素化
ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
いで蒸発させた。溶媒を蒸発により除去し、残留物を、
溶離のためにジクロロメタン／メタノール（96:4）を使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、１
−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（tert.ブトキシカルボニル）
−Ｌ−システイニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.ブチル−２（Ｓ）
−ピペリジンカルボキサミド630mgが白色固体の形態で
得られた。MS:m/e563［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例110 Ｎ−tert.ブチル−１−［３（Ｓ）−［（Ｌ−システ
イニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド650m
g及びキナルジン酸242mgの溶液を氷／塩混合物中で冷却
した。ヒドロキシベンゾトリアゾール189mg、Ｎ−エチ
ルモルホリン161mg及びジシクロヘキシルカルボジイミ
ド317mgを加え、混合物を64時間攪拌した。混合物を酢
酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を次いで蒸発させ
た。残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶
液に分配し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発
させた。残留物を、溶離のためにジクロロメタン／メタ
ノール（19:1）を使用するシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにかけて、Ｎ−tert.ブチル−１−［２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−
キノリルカルボニル）−Ｌ−システイニル］アミノ］ブ
チル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド350mgが
白色固体として得られた。MS:m/e620［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として使用したＮ−ter.ブチル−１−［３
（Ｓ）−［（Ｌ−システイニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−２（Ｓ）−ピペリジ
ンカルボキサミドは、下記の如くして製造した。
トリフルオロ酢酸7ml中の１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（tert.ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイニル］ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−tert.ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサ
ミド930mgの溶液を、20℃で１時間攪拌した。次いで、
混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタンと炭素水
素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を蒸発させて、
Ｎ−tert.ブチル−１−［３（Ｓ）−［（Ｌ−システイ
ニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド650mg
が、無色のガムとして得られた。MS:m/e［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例111 水0.5ml及びジメチルホルムアミド0.25ml中の４
（Ｒ）−アミノ−N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−te
rt.ブチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩12mg及び炭酸水
素ナトリウム21mgの０℃に冷却されて攪拌された溶液
に、蒸留したばかりのアセチルクロライド15mgを加え
た。混合物を０℃で５時間激しく攪拌し、次いで室温に
一夜放置した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を蒸発させ
てガムを得、これを、溶離のためにジクロロメタン中の
20％メタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。４（Ｒ）−アセチル
アミノ−N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−tert.ブチ
ル−Ｌ−プロリンアミド2mgが、半固体として得られ
た。MS:m/e639［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として使用した４（Ｒ）−アミノ−N2−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリン
アミド塩酸塩は、下記の如くして製造した。
N2−［３（Ｓ）−［［N2−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）−（tert.ブ
トキシホルムアミド）−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリ
ンアミド29mgを、酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液0.
5mlに溶解し、室温で１時間放置した。この溶液を蒸発
させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、４℃で一夜
保存した。分離した固体をろ別し、ジエチルエーテルで
洗浄して、４（Ｒ）−アミノ−N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−N1−tert.ブチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩1
9mgが、融点206−210℃の固体として得られた。
下記の実施例により活性成分として式（Ｉ）の化合物
又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩を含有する製剤
の製造を説明する。
実施例Ａ 活性成分の水性溶液を無菌ろ過し、無菌ゼラチン溶液
と共に加温しながら混合する。この無菌ゼラチン溶液は
保存剤としてフェノールを含有しており、そして得られ
る溶液1.00mlが活性成分3.0mg、ゼラチン150.0mg、フェ
ノール4.7mg及び1.0mlとするに十分な量の蒸留水を含む
ような量で使用する。混合物を無菌条件下に1.0ml容量
の小びんに充てんする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 38/00 Ｃ０７Ｃ 237/22 Ｃ０７Ｃ 237/22 291/02 291/02 311/05 311/05 311/18 311/18 317/48 317/48 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/42 209/42 217/26 217/26 241/04 241/04 277/04 277/04 279/06 279/06 401/12 401/12 471/04 １０３ 471/04 １０３ 521/00 521/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ジヨセフ・アームストロング・マーテイ ン イギリス国ハートフオードシヤー・ハー ペンデン・ウエストコモン・ザチヨウン ズ 10 (72)発明者 サリイ・レツドシヨー イギリス国ハートフオードシヤー・ステ イーベネツジ・ハートフオードロード 29 (72)発明者 ガレス・ジヨン・トマス イギリス国ハートフオードシヤー・ウエ ルウイン・オークランズ・ウツドランド ウエイ ２ビー

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、ｎは０または１を表わし;R1はアルコキシカルボ
    ニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、シクロ
    アルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、ヘテ
    ロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール
    スルホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナモイ
    ルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカノイ
    ルを表わし、そしてR2は水素を表わすか、或いはR1及び
    R2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
    式 の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは一緒にな
    って芳香族系を表わし;R3はアルキル、シクロアルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、
    シアノアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、カル
    バモイルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル
    を表わすか、ｎが０を表わす場合、またR3はアルキルチ
    オアルキルを表わすことができ、或いはｎが１を表わす
    場合、またR3はアルキルスルホニルアルキルを表わすこ
    とができ;R4はアルキル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、アリールまたはアラルキルを表わし;R5
    は水素を表わし、そしてR6はヒドロキシを表わすか、ま
    たはR5及びR6は一緒になってオキソを表わし;R7及びR8
    は一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレン基を
    表わし、該基は随時ヒドロキシ、アルコキシカルボニル
    アミノまたはアシルアミノで置換されていてもよいか、
    該基の１個の−CH2−基は−NH−、−Ｎ（アルコキシカ
    ルボニル）−、−Ｎ（アシル）−または−Ｓ−にとって
    代わっていてもよいか、或いは融合したシクロアルカ
    ン、芳香族またはヘテロ芳香族環をもち；そしてR9はア
    ルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイル、モノ
    アラルキルカルバモイル、モノアリールカルバモイルま
    たは式 の基を表わし；ここで、R10及びR11は各々アルキルを表
    わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】ｎが０を表わし、R3がアルキル、シクロア
    ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキ
    ル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、カルバモ
    イルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを表
    わし、そしてR7及びR8が一緒になってトリメチレンまた
    はテトラメチレン基を表わし、該基の１個の−CH2−基
    は−NH−または−Ｓ−にとって代わっていてもよいか、
    或いは融合したシクロアルカン、芳香族またはヘテロ芳
    香族環をもつことができる特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】R1がアルコキシカルボニル、アラルコキシ
    カルボニル、アルカノイル、シクロアルキルカルボニ
    ル、アラルカノイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボ
    ニルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカノ
    イル、好ましくはベンジルオキシカルボニル、２−ナフ
    トイル、１−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロ
    キシ−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフ
    トイル、２−キノリルカルボニルまたは３−キノリルカ
    ルボニルを表わし、そしてR2が水素を表わす特許請求の
    範囲第１項または第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がアルキル、シアノアルキル、アルキル
    チオアルキルまたはカルバモイルアルキル、好ましくは
    シアノメチル、メチルチオメチルまたはカルバモイルメ
    チルを表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】R4がアラルキル、好ましくはベンジルを表
    わす特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】R5が水素を表わし、そしてR6がヒドロキシ
    を表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】−Ｎ（R7）−CH（R8）（R9）が基 式中、R9は特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、
    R12は水素、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノ
    またはアシルアミノを表わし、R13は水素、アルコキシ
    カルボニルまたはアシルを表わし、ｍは１または２を表
    わし、そしてｐは１または２を表わす、 の基の１つ、好ましくは、R12が水素を表わし、そして
    ｍが２を表わすか、またはR12がtert.−ブトキシカルボ
    ニルアミノを表わしそしてｍが１を表わす式（ｃ）の
    基、R13がtert.−ブトキシカルボニルを表わす式（ｄ）
    の基、ｍが１を表わす式（ｅ）の基、ｍ及びｐが双方１
    を表わす式（ｆ）の基或いは式（ｇ）、（ｉ）または
    （ｊ）の基を表わす特許請求の範囲第１〜６項のいずれ
    かに記載の化合物。
  8. 【請求項８】R9がアルコキシカルボニル、モノアルキル
    カルバモイルまたは特許請求の範囲第１項に示した式
    （ｂ）の基、好ましくはtert.−ブトキシカルボニル、
    イソブチルカルバモイル、tert.−ブチルカルバモイル
    或いはR10がsec.−ブチルを表わしそしてR11がイソブチ
    ルを表わす特許請求の範囲第１項に示した式（ｂ）の基
    を表わす特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】R1がベンジルオキシカルボニル、２−ナフ
    トイル、１−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロ
    キシ−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフ
    トイル、２−キノリルカルボニルまたは３−キノリルカ
    ルボニルを表わし、R2が水素を表わし、R3がシアノメチ
    ル、メチルチオメチルまたはカルバモイルメチルを表わ
    し、R4がベンジルを表わし、R5が水素を表わし、R6がヒ
    ドロキシを表わし、そして−Ｎ（R7）−CH（R8）（R9）
    が、R12が水素を表わしそしてｍは２を表わすか、また
    はR12がtert.−ブトキシカルボニルアミノを表わしそし
    てｍが１を表わす特許請求の範囲第７項に示した式
    （ｃ）の基、R13がtert.−ブトキシカルボニルを表わす
    特許請求の範囲第７項に示した式（ｄ）の基、ｍが１を
    表わす特許請求の範囲第７項に示した式（ｅ）の基、ｍ
    及びｐが双方１を表わす特許請求の範囲第７項に示した
    式（ｆ）の基或いは特許請求の範囲第７項に示した式
    （ｇ）、（ｉ）または（ｊ）の基を表わし、そしてR9が
    tert.−ブトキシカルボニル、イソブチルカルバモイ
    ル、tert.−ブチルカルバモイルまたはR10がsec.−ブチ
    ルを表わしそしてR11がイソブチルを表わす特許請求の
    範囲第１項に示した式（ｂ）の基を表わす特許請求の範
    囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオ
    キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
    （ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
    N1−tert.−ブチル−Ｌ−プロリンアミド或いはN2−
    ［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
    Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（ＲまたはＳ）−ヒ
    ドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−イソブチル−Ｌ
    −プロリンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオ
    キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−N1−ter
    t.−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミ
    ド、 Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
    −（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラ
    ギニル］アミノ］−４−フェニルブチル］−２（Ｓ）−
    ピペリジンカルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
    ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
    オクタヒドロ−（3aS,6aS）−シクロペンタ［ｂ］ピロ
    ール−２−（Ｓ）−カルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
    −Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−２
    （Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 ２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
    ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチル−
    1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］インドール−
    １−カルボキシアミド、 Ｎ−tert.−ブチル−３−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
    （Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギ
    ニル］アミノ］−４−フェニル］−４（Ｒ）−チアゾリ
    ジンカルボキシアミド、 N1−tert.−ブチル−N2−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボ
    ニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−Ｌ−プロリン
    アミドN2−オキシド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
    ル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチ
    ル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
    ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−４−フェニルブチル］−４−（tert.−ブトキ
    シカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチル−２−（Ｒまたは
    Ｓ）−ピペラジンカルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
    ル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ］−２（Ｒ）
    −ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４−（tert.−
    ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチル−２（Ｒま
    たはＳ）−ピペリジンカルボキシアミド、 N2−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
    ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）−（tert.−
    ブトキシホルムアミド］−N1−tert.−ブチル−Ｌ−プ
    ロリンアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ−２−ナフ
    トイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブチ
    ル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカル
    ボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−２
    −ピペリジンカルボキシアミド１−オキシド、 Ｎ−tert.−ブチル−１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３−
    ヒドロキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル］
    アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
    ル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 トランス−２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカ
    ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
    −ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−tert.−ブ
    チル−デカヒドロ−（4aR,8aS）−イソキノリン−３
    （Ｓ）−カルボキシアミド、 ４−（tert.−ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert.−ブチ
    ル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    （Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−
    アスパラギニル］アミノ］ブチル］−２（ＲまたはＳ）
    −ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
    （Ｓ）−［［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）
    −Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フェニルブチ
    ル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 トランス−Ｎ−tert.−ブチル−デカヒドロ−２−［２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ
    −（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
    ル］アミノ］ブチル−（4aR,8aS）−イソキノリン−３
    （Ｓ）−カルボキシアミド及び Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカル
    ボニル）−Ｌ−システイニル］アミノ］ブチル］−２
    （Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−tert.−ブチル−１−［２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−
    キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
    ノ］ブチル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−tert.−ブチル−オクタヒドロ−１
    −［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
    ［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラ
    ギニル］アミノ］ブチル−（3aS,6aS）−シクロペンタ
    ［ｂ］ピロール−２−（Ｓ）−カルボキシアミドである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−tert.−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
    −［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
    ［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラ
    ギニル］アミノ］ブチル］ピリド［3,4−ｂ］インドー
    ル−１（ＲまたはＳ）−カルボキシアミドである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】一般式 式中、Ｒは水素または基 を表わし、R3はアルキル、シクロアルキル、アリール、
    アラルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノアルキル、
    アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
    ル、カルバモイルアルキルまたはアルコキシカルボニル
    アルキルを表わし;R4はアルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルを表
    わし;R5は水素を表わし、そしてR6はヒドロキシを表わ
    すか、或いはR5及びR6は一緒になってオキソを表わし;R
    7及びR8は一緒になってトリメチレンまたはテトラメチ
    レン基を表わし、該基は随時ヒドロキシ、アルコキシカ
    ルボニルアミノまたはアシルアミノで置換されていても
    よいか、該基の１個の−CH2−基は−NH−、−Ｎ（アル
    コキシカルボニル）−、−Ｎ（アシル）−または−Ｓ−
    にとって代わっていてもよいいか、或いは融合したシク
    ロアルカン、芳香族またはヘテロ芳香族環をもち；そし
    てR9はアルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイ
    ル、モノアラルキルカルバモイル、モノアリールカルバ
    モイルまたは式 基を表わし；ここで、R10及びR11はアルキルを表わす、 の化合物。
  16. 【請求項１６】一般式 式中、ｎは０または１を表わし;R1はアルコキシカルボ
    ニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、シクロ
    アルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、ヘテ
    ロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール
    スルホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナモイ
    ルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカノイ
    ルを表わし、そしてR2は水素を表わすか、或いはR1及び
    R2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
    式 の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは一緒にな
    って芳香族系を表わし;R3はアルキル、シクロアルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、
    シアノアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、カル
    バモイルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル
    を表わすか、ｎが０を表わす場合、またR3はアルキルチ
    オアルキルを表わすことができ、或いはｎが１を表わす
    場合、またR3はアルキルスルホニルアルキルを表わすこ
    とができ;R4はアルキル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、アリールまたはアラルキルを表わし;R5
    は水素を表わし、そしてR6はヒドロキシを表わすか、ま
    たはR5及びR6は一緒になってオキソを表わし;R7′及びR
    8′は一緒になってアミノで置換されているトリメチレ
    ンまたはテトラメチレン基を表わし；そしてR9はアルコ
    キシカルボニル、モノアルキルカルバモイル、モノアラ
    ルキルカルバモイル、モノアリールカルバモイルまたは
    式 の基を表わし；ここで、R10及びR11は各々アルキルを表
    わす、 の化合物。
  17. 【請求項１７】（ａ） ｎが０を表わす式Ｉの化合物を
    製造するために、一般式 式中、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は特許請求の範囲第１
    項に示した意味を有する、 の化合物を一般式 式中、R1、R2及びR3は特許請求の範囲第１項に示した意
    味を有する、 の酸またはその反応性誘導体と反応させ、或いは （ｂ） ｎが０を表わし、R5が水素を表わし、そしてR6
    がヒドロキシを表わす式Ｉの化合物を製造するために、
    ｎが０を表わし、そしてR5及びR6が一緒になってオキソ
    を表わす式Ｉの化合物を還元し、或いは （ｃ） ｎが０を表わし、R1がアルカノイル、シクロア
    ルキルカルボニル、アラルカノイル、ヘテロシクリルカ
    ルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
    シンナモイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノ
    アルカノイルを表わし、そしてR2が水素を表わすか、ま
    たはR1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒
    になって、特許請求の範囲第１項に示した式（ａ）の環
    式イミド基を表わす式Ｉの化合物を製造するために、一
    般式 式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は特許請求の範囲
    第１項に示した意味を有する、 の化合物を、アルカノイル、シクロアルキルカルボニ
    ル、アラルカノイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボ
    ニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シン
    ナモイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアル
    カノイル基を付与する試薬、或いは特許請求の範囲第１
    項に示した式（ａ）の環式イミド基を形成する試薬と反
    応させ、或いは （ｄ） ｎが０を表わし、R1がモノアラルキルカルバモ
    イルを表わし、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化合物を
    製造するために、上記式IVの化合物を一般式 R1′−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ Ｖ 式中、R1′はアラルキルを表わす、 の化合物と反応させ、或いは （ｅ） R3がアルキルスルフィニルアルキルを表わし、
    そしてｎが０を表わす式Ｉの化合物を製造するために、
    R3がアルキルチオアルキルを表わし、そしてｎが０を表
    わす式Ｉの化合物を酸化し、或いは （ｆ） ｎが１を表わす式Ｉの化合物を製造するため
    に、ｎが０を表わす式Ｉの化合物を酸化し、或いは （ｇ） ｎが１を表わし、R1が芳香族Ｎ−ヘテロシクリ
    ルカルボニルＮ−オキシド基を表わし、そしてR2が水素
    を表わす式Ｉの化合物を製造するために、ｎが１を表わ
    し、R1が芳香族Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル基を表わ
    し、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化合物を酸化し、或
    いは （ｈ） ｎが１を表わし、そしてR3がアルキルスルホニ
    ルアルキルを表わす式Ｉの化合物を製造するために、ｎ
    が１を表わし、そしてR3がアルキルスルフィニルアルキ
    ルを表わす式Ｉの化合物を酸化し、或いは （ｉ） R1がカルボキシ−置換されたアロイル、ヒドロ
    キシ−置換されたアロイルまたはヒドロシンナモイルを
    表わし、そしてR2が水素を表わす式Ｉの化合物を製造す
    るために、R1がベンジルオキシカルボニル−置換された
    アロイル、ベンジルオキシ−置換されたアロイルまたは
    シンナモイルを表わし、そしてR2が水素を表わす式Ｉの
    化合物を触媒的に水素添加し、或いは （ｊ） R3がイミダゾル−４−イルを表わし、そして／
    またはR4がヒドロキシ−置換されたアリールまたはヒド
    ロキシ−置換されたアラルキルを表わし、そして／また
    はR7及びR8が一緒になって、１個の−CH2−基が−NH−
    にとって代わっているトリメチレンまたはテトラメチレ
    ン基を表わす式Ｉの化合物を製造するために、R3が１−
    （ベンジルオキシカルボニル）−１−イミダゾル−４−
    イルを表わし、そして／またはR4がtert.−ブトキシ−
    置換されたアリールまたはtert.−ブトキシ−置換され
    たアラルキルを表わし、そして／またはR7及びR8が一緒
    になって、１個の−CH2−基が−Ｎ（tert.−ブトキシカ
    ルボニル）−にとって代わっているトリメチレンまたは
    テトラメチレン基を表わす式Ｉの化合物を強酸で処理
    し、或いは （ｋ） R7及びR8が一緒になって、アシルアミノで置換
    されるかまたは１個の−CH2−基が−Ｎ（アシル）−に
    とって代わっているトリメチレンまたはテトラメチレン
    基を表わす式Ｉの化合物を製造するために、一般式 式中、ｎ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR9は特許請求の
    範囲第１項に示した意味を有し、そしてR7′及びR8′は
    一緒になって、アミノで置換されているか、または１個
    の−CH2−基が−NH2−基にとって代わっているトリメチ
    レンまたはテトラメチレン基を表わす、 の化合物をアシル化し、そして／または （ｌ） 必要に応じて、ジアステレオマー性ラセミ体の
    混合物をジアステレオマー性ラセミ耐または光学的に純
    粋なジアステレオマーに分離し、そして／または （ｍ） 必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光
    学的に純粋なジアステレオマーに分離し、そして／また
    は （ｎ） 必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製薬学
    的に許容し得る酸付加塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜14項のいずれか
    に記載の化合物の製造方法。
  18. 【請求項１８】ｎが０を表わし、R3がアルキル、シクロ
    アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアル
    キル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、カルバ
    モイルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを
    表わし、そしてR7及びR8が一緒になって、１個の−CH2
    −基が−NH−または−Ｓ−にとって代わっていてもよい
    か、或いは融合したシクロアルカン、芳香族またはヘテ
    ロ芳香族環をもつ式Ｉの化合物を具体例（ａ）、
    （ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び／または（ｎ）に従って製
    造する特許請求の範囲第17項記載の方法。
  19. 【請求項１９】特許請求の範囲第１〜14項のいずれかに
    記載のアミノ酸誘導体を有効成分として含有することを
    特徴とするウイルス感染の処置または予防のための薬
    剤。
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