KR970005905B1 - 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법 - Google Patents

아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR970005905B1
KR970005905B1 KR1019890008040A KR890008040A KR970005905B1 KR 970005905 B1 KR970005905 B1 KR 970005905B1 KR 1019890008040 A KR1019890008040 A KR 1019890008040A KR 890008040 A KR890008040 A KR 890008040A KR 970005905 B1 KR970005905 B1 KR 970005905B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
tert
butyl
compound
amino
Prior art date
Application number
KR1019890008040A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910000789A (ko
Inventor
크리쉔 한다 발라스
제임스 머신 피터
암스트롱 마틴 죠셉
레드샤우 샬리
존 토마스 개리드
Original Assignee
에프.호프만-라 로슈 에이지
장-자크 오기이.프리돌린 클라우스니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프.호프만-라 로슈 에이지, 장-자크 오기이.프리돌린 클라우스니 filed Critical 에프.호프만-라 로슈 에이지
Publication of KR910000789A publication Critical patent/KR910000789A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR970005905B1 publication Critical patent/KR970005905B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
본 발명은 아미노산 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공된 아미노산 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 0또는 1을 나타내고; R1은 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카조일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 모노아르알킬바카모일, 신나모일 또는 α-아르알콕시카보닐아미노알카노일 나타내며, R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2가 이들과 결합된 질소원자와 함께 일반식(a)
Figure kpo00002
(여기서, P 및 Q는 함께 방향족 시스템을 나타낸다)의 사이크릭 이미드 그룹을 나타내고; R3은 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭알킬, 시아노알킬, 알킬설피닐알킬, 카바모일알킬, 또는 알콕시카바모일알킬을 나타내거나, n이 0을 나타내는 경우 R3은 또한 알킬티오알킬을 나타낼 수 있거나, n이 1을 나타내는 경우 R3은 또한 알킬설피닐알킬을 나타낼 수 있으며; R4는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고; R5는 수소를 나타내며; R6은 하이드록시를 나타내거나; R5및 R6는 함께 옥소를 나타내며; R7및 R8은 함께 하이드록시, 알콜시카보닐아미노 또는 아실아미노에 의해 임의로 치환되거나, -CH2- 그룹중 하나가 -NH-, -N(알콜시카보닐)-, -N(아실)- 또는 -S-에 의해 대체되거나, 융합된 사이클로알칸, 방향족 또는 헤테로방향족 환을가지는, 트리메틸렌 또는 데트람틸렌 그룹을 나타내고; R9는 알콕시카보닐, 모노알킬카바모일, 모노아르알킬카바모일, 모노아릴-카바모일 또는 일반식(b)
Figure kpo00003
(여기서, R10및 R11은 각각 알킬을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 신규이며 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 바이러스성 프로테아제를 억제하므로 바이러스성 감염증, 특히 HIV 및 기타 레트로이드 바이러스(retroid virus)에 의한 감염을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 염 및 치료 활성물질로의 용도, 이들 화합물과 염들의 제조방법, 이 방법에 사용되는 중간체, 이들 화합물과 염을 함유하는 의약, 질병 특히 바이러스성 감염증의 예방 또는 치료시 이들 화합물과 염의 용도, 및 바이러스성 감염증의 치료 또는 예방을 위한 이들 의약의 제조시 이들 화합물과 염의 용도에 있다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 조합어 중에 사용되는 용어 알킬은 탄소수가 최대 8이고 바람직하게는 최대 4인 지쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하는데, 그 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실등이 있다. 단독으로 또는 조합어중에 용어 알콕시는 알킬이 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지는 아킬 에테르 그룹을 뜻하는데, 그 예로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등이 있다. 용어사이클로알킬알킬은 탄소수가 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6인 사이클로알킬 그룹, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 단독으로 또는 조합어중에 사용되는 용어 아릴은 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 임의로 가지는 페닐 또는 나트틸 그룹을 의미하며, 그 예로서는 페닐, p-톨릴, 4-메톡시테닐, 4-3급 부톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸, 2-페닐에틸 등이 있다. 단독으로 또는 조합어중에 사용되는 용어 아르알킬은 하나의 수소원자가 상기 정의한 바와 같은 아릴 그룹으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미하고 그 예로서는 벤질, 2-페닐에틸 등이 있다. 단독으로 또는 조합어중에 사용되는 용어 아르알콕시카보닐은 용어 아르알킬이 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지는 구조식 -C(O)-O- 아르알킬의 그룹을 의미하며, 그 예로서는 벤질옥시카보닐 등이 있다. 단독으로 또는 조합어중에 사용되는 용어 알카노일은 알칸카복실산중에서 유도인 아실 그룹을 뜻하는데, 그 예로서는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등이 있다. 용어 사이클로알킬카보닐은 모노사이클릭 또는 카교결합된 사이클로알칸카복실산 중에서 유도된 아실 그룹을 의미하고, 그 예로서는 사이클로프로판카보닐, 사이클헥산카보닐, 아다만탄카보닐 등이 있으며, 알카노일 아미노에 의해 임의로 치환된 벤즈-융합된 모노사이클릭 사이클로알칸카복실산 중에서 유도된 아실 그룹을 뜻하기도 하는데, 그 예로서는 1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일 등이 있다. 용어 아르알카노일은 아릴-치환된 알칸카복실산 중에서 유도된 아실 그룹을 의미하며, 그 예로서는 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(하이드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나이틸)아세틸, 4-클로로하이드로신나모일, 4-아미노하이드로신나모일, 4-메톡시하이드로신나모일 등이 있다. 용어 아로일은 방향족 카복실산중에서 유도된 아실 그룹을 뜻하는데, 그 예로서는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카복시벤조일, 4-(벤질옥시카보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시 -2-나프토일, 3-하이드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일 등과 같은 임의로 치환된 벤조산 또는 나프토산이 있다. 헤테로사이클릴카보닐 그룹 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹의 헤테로사이클릴 부분은 포화되거나 일부 불포화되거나 방향족인 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클인데, 이 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하며, 하나 이상의 탄소원자 상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등으로 임의로 치환되고/되거나 2급 질소원자(예 : -NH-)에서 알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐 알킬에 의해 임의로 치환되거나 3급 질소원자(예 : -N-)위에서 옥시도에 의해 임의로 치환되고 탄소원자를 통해 결합된다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹의 예로서는 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴 (예 : 이미다졸-4-일, 1-벤질옥시카보닐이미다족-4-일 등), 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴(예 : 2-인돌릴 등), 퀴놀일(예 : 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 1-옥시도-2-퀴놀릴 등), 이소퀴놀릴(예 : 1-이소퀴놀릴 등), 테트라하이드로퀴놀릴(예 : 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀릴 등), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴(예 : 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-이소퀴놀릴 등), 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 등이 있다. 요어 할로겐은 불소-염소, 브롬 또는 요오드를 뜻한다.
R1으로 표시된 신나모일 그룹은 치환되지 않을 수 있거나 페닐 환상에 알킬, 알콕시, 하로겐, 니트로중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
일반식(a)에서 P와 Q로 표시되는 방향족 시스템은 모노사이클릭(예 : 1,2-페닐렌 또는 티에닐렌) 또는 폴리사이클릭(예 : 1,2-나프틸렌, 2,3-나프틸렌, 1,8-나프틸렌, 2,3-안트릴렌 등)일 수 있으며, 알킬, 알콕시, 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
상술한 바와 같이, R7과 R8로 표시된 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 알콕시카보닐아미노 그룹(예 : 3급-부톡시카보닐아미노) 또는 아실아미노 그룹(예 : 알카노일아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아르알카노일아미노 또는 아로일아미노 그룹)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, R7및 R8호 표시되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹의 -CH2- 그룹 하나는 -NH-, -N(알콕시카보닐), 예를 들면, -N(3급-부톡시카보닐)-, -N(아실)- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있다. R7및 R8로 표시되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹이 융합된 사이클로알칸 환을 가지면, 이는 예를 들면, 탄소수가 3 내지 6인 융합된 사이클로알칸 환일 수 있으며, 그 예로서는 융합된 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등과 같은 환이 있으며, 트리메틸렌 그룹이 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 환을 가지는 경우 이는 예를 들면 할로겐, 알킬, 알콕시 등에 의해 하나 이상의 탄소원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 융합된 벤젠, 인돌 또는 티오펜 환일 수 있다. 따라서, -N(R7)-CH(R8)(R9)는 예를 들면 다음과 같은 그룹들 중의 하나를 나타낼 수 있다:
Figure kpo00004
상기식에서, R9는 상기에서 정의한 바와 동일하고, R12는 수소, 하이드록시, 알콕시카보닐아미노 또는 아실아미노를 나타내며, R13은 수소, 알콕시카보닐 또는 아실을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, p는 1 또는 2를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 혀용되는 산 부가염은 염산 또는 브롬화 수소산 등과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 또는아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산의 염으로 형성된 염이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 적어도 3개의 비대칭 탄소원자를 함유하며, 따라서, 임의로 순수한 부분 입체이성체, 부분 입체이성체의 혼합물, 부분입체이성체성 라세메이트 또는 부분입체이성체성 라세메이트의 혼합물 형태로 존재한다. 본 발명은 이들 형태 모두를 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중의 한가지 특별한 그룹은 n이 0을 나타내고, R3이 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 카바모일알킬 또는 알콕카보닐알킬을 나타내며, R7및 R8이 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -NH- 또는 -S-에 의해 치환될 수 있거나 융합된 사이크로알칸방향족 또는 헤테로방향족 환을 가질 수 있는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 그룹을 포함한다.
상술한 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 바람직하게는 R1은 알콕카보닐, 아르알콕카보닐, 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐 또는 α-아르알콕시카보닐아미노-알카노일, 특히는 벤질옥카보닐, 2-나프토일, 1-하이드록시-2-나프토일, 3-하이드록시-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 2-퀴놀릴카보닐 또는 3-퀴놀릴카보닐을 나타내고, R2는 수소를 나타낸다. R3는 바람직하게는 알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬 또는 카바모일알킬, 특히 시아노메틸, 메틸티오메틸 또는 카바모일메틸을 나타낸다, R4는 바람직하게는 아르알킬, 특히 벤질을 나타낸다. 바람직하게는, R5는 수소를 나타내고, R6은 하이드록시를 나타낸다. 바람직하게는, -N(R7)-CH(R8)(R9)는상술한 구조식(c) 내지 (i)의 그룹중의 하나, 특히는 R12가 수소를 나타내고 m이 2를 나타내거나 R12가 3급-부톡시카보닐아미노를 나타내고 m이 1을 나타내는 구조식(c)의 그룹, R13이 3급-부톡시카보닐을 나타내는 구조식(d)의 그룹이, 1을 나타내는 구조식(e)의 그룹, m과 p 둘 다가 1을 나타내는 구조식(f)의 그룹, 또는 구조식(g,i) 또는 (j)의 그룹을 나타낸다. R9와 관련하여, 이는 바람직하게는 알콕카보닐, 특히 3급-부톡시카보닐, 모노알킬카바모일, 특히 이소부틸카바모일 또는 3급-부틸카바모일, 또는 구조식(b), 특히, R10이 2급-부틸을 나타내고, R12이 이소부틸을 나타내는 그룹을 나타낸다.
앞서 나온바로부터 알 수 있는 것은 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물 R1이 벤질옥시카보닐, 2-나프토일, 1-하이드록시-2-나프토일, 3-하이드록시-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 2-퀴놀릴카보닐 또는 3-퀴놀릴카보닐을 나타내고, R2가 수소를 나타내며, R3이 시아노케틸, 메틸티오메틸 또는 카바모일메틸을 나타내고, R4가 벤질을 나타내며, R5가 수소를 나타내고, R6이 하이드록시를 나타내며, -N(R7)-CH(R8)(R9)가 R12가 수소를 나타내고 m이 2를 나타내거나 R12가 3급-부톡시카보닐아미노를 나타내고 m이 1을 나타내는 구조식(c)의 그룹, R13이 3급-무톡시카보닐을 나타내는 구조식(d)의 그룹, m이 1을 나타내는 구조식(d)의 그룹, m 및 p 둘 다가 1을 나타내는 구조식(f)의 그룹, 또는 구조식(g),(i) 또는 (j)인 그룹을 나타내고, R9가 3급-부톡시카보닐, 이소부틸카바모일, 3급-부틸카바모일 또는 구조식(b)의 그룹(여기서 R10은 2급-부틸을 나타내고 R11은 이소부틸을 나타낸다)을 나타내는 화합물이다.
특히, 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다.
N2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-아미노-]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-3급 부틸-L-프롤린아미드, N2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-아미노-]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-이소부틸-L-프롤린아미드, N2-(3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복시아미드, N-3급 부틸 아미드)1)-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-아미노-]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-3급 부틸-옥타하이드로-(3aS, 6aS)-사이크로펜다[b]피롤-2(S)-카복스아미드, 부틸-2(S)-피페리딘카복시아미드, 부틸-1,2,3,4-테트라하디드로피리도[3,4-b]인돌-1-카복스아미드, N-3급 부틸-3[2(R)-하이드록시- 3(S)-[[N-(2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-4(R)-티아졸리딘 카복스아미드, N1-3급 부틸-N2N2-옥사이드, 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페리진 카복시아미드, 1-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-3-시아노-L-알라닐]아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페리진 카복시아미드, N2부톡시포름아미도)-N1-3급부틸-L-프롤린아미드, 부틸-2(S)-피페리딘카복시아미드, N-3급 카복스아미드 1-옥사이드, N-3급 트랜스-2-부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드, 4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-1-[2(R)-하이드록시-4-페틸-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-2(R 또는 S)-피페라진 카복스아미드, N-3급 트랜스-N-3급 부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페틸-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 및 N-3급 카복스아미드.
가장 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다 : N-3급 N-3급 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복스아미드 및 N-3급 부틸-1,2,3,4 또는 S)-카복스아미드.
본 발명에 의해 제공된 방법에 따라, 상술한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 (a) n이 0을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나, (b) m이 0을 나타나고 R5가 수소를 나타내며 R6이 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, n이 0을 나타내고, R5및 R6이 함께 옥소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시키거나, (c) n이 0을 나타내고 R1이 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐, 신나모일 또는 α-아르알콕시카보닐아미노알킬노일을 나타내며, R2가 수소를 나타내거나 R1및 R2가 그들이 결합된 질소원자와 함게 상술한 구조식(a)의 사이클릭 이미드 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 알릴설포닐, 신나모일 또는 α-아르알콕시카보닐아미노알카노일 그룹을 생성하는 시약 또는 상술한 구조식(a)의 사이클릭 이미드 그룹을 형성하는 시약과 반응시키거나, (d) n이 0을 나타내고 R1이 모노아르알킬카바모일을 나타내며 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 상술한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나, (e) R3이 알킬설피닐알킬을 나타내고 n이 0을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, R3이 라킬티오 알킬을 나타내고 n이 0을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 전환시키거나, (f) n이 1을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, n이 0을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시키거나, (g) n이 1을 나타내고 R1이 방향족 N-헤테로사이클릭카보닐 N-옥사이드 그룹을 나타내며 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, n이 1을 나타내고 R1이 방향족 N-헤테로사이클로카보닐 그룹을 나타내며 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시키거나, (h) n이 1을 나타내고 R3이 알킬설피닐알킬을 나타내는 리반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시키거나, (i) R1이 카복시-치환된 아로일, 하이드록시-치환된 아로일 또는 하이드로신나모일을 나타내고 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, R1이 벤질옥시카보닐-치환된 아로일, 벤질옥시-치환된 아로일 또는 신나모일을 나타내고 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 촉매적으로 수소화하거나, (j) R3이 이미다졸-4-일을 나타내고/내거나 R4가 하이드록시-치환된 아릴 또는 하이드록시-치환된 아르알킬을 나타내고/내거나 R7및 R8이 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -NH-에 의해 대체되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, R3이 1-(벤질옥시카보닐)-이미다졸-4-일을 나타내고/내거나 R4가 3급 부톡시-치환된 아릴 또는 3급 부톡시-치환된 아르알킬을 나타내고/내거나 R7및 R8이 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -N(아실)-에 의해 대체되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 아실화시키고/거나, (l) 경우에 따라, 부분입체이성체 라세메이트 혼합물을 부분입체이성체 라세미이트 또는 광학적으로 순수한 부분입체이성체로 분리시키고/거나, (m) 경우에 따라, 부분입체이성체 혼합물을 광학적으로 순수한 부분체이성체로 분리시키고/거나, (n) 경우에 따라, 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00005
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 동일하고, R1는 아르알킬을 나타내며, R7및 R8는 함께 아미노에 의해 치환되거나 하나의 -CH2- 그룹이 -NH-에 의해 대체되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타낸다.
실시양태(a)에 따른 일반식(Ⅲ)의 산과 일반식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은 펩티드화학 분야에 공지된 방법에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 따라서, 일반식(Ⅲ)의 산을 사용하는 경우, 반응은 하이드로시벤조트리아졸 및 디사이클로헥실카보디이미드 같은 축합제의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 이 반응은 에테르(예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등) 또는 포름아미드와 같은 불활성 유기 용매중에서 저온, 적절하기로는 약 -10℃ 내지 +5℃, 특히 약 0℃에서 편리하게 수행된다. 사용가능한 일반식(Ⅲ)의 적절한 반응성 산유도체의 예로서는 상응하는 산 할라이드(예 : 산 염화물), 산 무수물, 혼합 무수물, 활성화된 에스테르 등이 있다. 반응성 유도체를 사용하는 경우, 반응은 할로겐화 지방족 탄화수소(예 : 디클로로메탄 등) 또는 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등)과 같은 불활성 유기 용매중에서, 경우에 따라, 유기 염기(예 : N-에틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 저온, 적합하게는 약 -10℃ 내지 +5℃, 트기 약 0℃에서 편리하게 수행된다.
R5와 R6이 함께 실시양태(b)에 따른 옥소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 환원 반응은 카보닐 그룹을 하이드록시 그룹으로 환원시키는 공지 방법에 따라 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 환원은 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등)과 같은 적당한 유기 용매중에서 알칼리 금속 붕수소화물 특히 붕수소화 나트륨 같은 수소하금속 착물을 사용하여 수행할 수 있다. 편리하게는, 환원은 약실온에서 수행된다.
방법의 실시양태(c)에 따라, 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 신나모일 또는 α-아르알콜시카보닐아미노알카노일을 생성하는 적당한 시약은 상응한 산 또는 이들의 반응성 유도체들인데, 그 예로서는 상응한 산 할라이드(예 : 산 염화물), 산 무수물, 혼합 무수물, 활성화 에스테르 등이 있으며, 상술한 구조식(a)의 사이클릭 이미드 그룹을 형성하는 적당한 시약은 일반식 HOOD-P-Q-COO 아르알킬(여기서, P 와 Q는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물이다. 일반식(Ⅳ)의 화합물과 상술한 시약들과의 반응은 방법의 실시양태(a)과 관련하여 상술한 바와 동일한 방식으로 수행된다. 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식 HOOD-P-Q-COO 아르알킬의 화합물과의 반응에 있어서, 초기에 형성된 반응 생성물은 사이클릭 이미드 그룹의 형성과 동시에 아르알칸올(HO-아르알킬)의 분자를 상실한다.
방법의 실시양태(d)에 따른 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물과의 반응은 공지 방법에 따라 수행될 수 있다. 따라서, 반응은 할로겐화 지방족 탄화수소(예 : 디클로로메탄 등)와 같은 불활성 유기 용매중에서 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 편리하게 수행된다.
실시양태(e), (f), (g) 및 (h)에 따른 산화 반응은 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다. 산화반응은 과산화수소를 사용하여 수행할 수도 있지만 m-클로로퍼벤조산과 같은 할로퍼벤조산, 퍼프탈산, 퍼아세트산, 퍼벤조산 등과 같은 유기 과산(peracid)을 사용하여 바람직하게 수행한다. 반응 조건하에서 불활성인 메탄올, 에탄올 등과 같은 알칸올, 염화메틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등의 유기 용매존재하에 산화시키는 것이 편리하다. 산화 반응은 광범한 온도범위, 예를 들면 약 -70℃ 내지 약 실온내에서 수행될 수 있다.
실시양태(i)에 따른 촉매 수소화 반응은 공지 방법으로 수행할 수 있다. 편리하게는 촉매적 수소화 반응은 귀금속 촉매, 바람직하게는 탄소상 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 존재하에, 불활성 유기 용매(예 : 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알칸올)중에서 대개압하에 약 실온에서 수행된다. R1이 니트로 치환된 신나모일을 나타내고 R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다.
실시양태(j)는 무기 강산 예를 들면, 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 할로겐화수소산, 또는 유기 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산등과 같은 할로겐화 알칸카복실산을 사용하여 수행할 수 있다. 이 실시양태는 공지된 공정에 따라 예를 들면, 불활성 유기 용매(예 : 에틸아세테이트 등과 같은 알칸카복실산 에스테르)의 존재하에 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 수행될 수 있다.
실시양태(k)에 따른 일반식(Ⅵ)의 화합물의 아실화는 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 편리하게는, 아실화는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매의 존재하에 약 0℃ 내지 실온에서 염화 아실 또는 브롬화 아실 같은 아실 할라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 물론, 산 할라이드 대신에 산 무수물 등과 같은 상이한 반응성 산 유도체를 사용할 수도 있다.
실시양태(l) 및 (m)의 방법에 따른 임의의 분리공정은 통사의 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고압 액채 크로마토그래피에 따라 수행할 수 있다.
실시양태(n)의 방법에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 반응은 이 화합물을 통상의 방법으로 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산(예 : 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
실시양태(a)의 방법에서 출발물질로 사용하는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규이며 본 발명의 목적이기도 한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 예를 들면, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시키고, 생성된 일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 그룹 R14를 제거하여 R5이 함께 옥소를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하거나; 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환원시키고, 생성된 일반식(Ⅹ)의 화합물로부터 R14그룹을 제거하여 R5가 수소를 나타내고 R6이 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서 R4, R7, R8, R9및 R14는 상기에서 정의한 바와 동일하고, R14는 아미노-보호 그룹(예를 들면, 3급 부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐)을 나타내며, X는 염소 또는 브롬원자를 나타낸다.
바람직하게는 R14가 벤질옥시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물과의 반응은 공지된 방법, 예를 들면 할로겐화 지방족 탄화수소(예 : 디클로로메탄 등)와 같은 불활성 유기 용매 중에 염기(예 : 트리에틸아민 등과 같은 트리알킬아민)의 존재하에서 편리하게는 실온 근처에서 수행될 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 R14그룹의 제거는 공지된 방법에 따라, 예를 들면 할로겐화수소산과 같은 무기 강산 또는 유기 강산(예 : 트리플루오로아세트산 등)을 사용해서, 편리하게는 약 0℃ 내지 약 실온에서 수행될 수 있다. 또한, 가수분해적으로 제거가능한 아미노-보호 그룹 R14는 반응 조건하에서 불활성인 유기용매 도는 용매 혼합물(예 : 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알칸올, 에틸 아세테이트와 알카카복실산 에스테르)중에서 귀금속 촉매(예 : 탄소상 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매)의 존재하에 실온 근처에서 수소를 사용하여 제거할 수 있다.
실시양태(b)의 방법에 따라 n이 0을 나타내고 R5와 R6가 모두 옥소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 환원과 관련해서 이미 상술한 바와같이 하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득한다.
일반식(Ⅹ)의 화합물로부터 그룹 R14의 제거는 일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 그룹 R14의 제거와 관련하여 상술한 바와 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
R5가 수소를 나타내고 R6이 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 하기 일반식(
Figure kpo00007
)의 화합물과 상술한 일반식(Ⅷ)의 화합물을 알칸올(예 : 메탄올 등), 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 유기 용매중에서, 상승된 온도, 편리하게는 약 60℃ 내지 약 120℃에서 반응시킨 다음 상술한 바와 같이 반응 생성물 (일반식(Ⅹ)의 화합물)중의 그룹 R14를 제거하는 단계를 포함한다.
Figure kpo00008
상기식에서, R4와 R14은 상기에서 정의한 바와 같다.
실시양태(c)와 (d)의 방법에서 출발물질로서 사용하는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 신규이며 본 발명의추가의 목적을 구성한다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 예를 들면 n이 0을 나타내고 R1이 벤질옥시카보닐 또는 3급 부톡시카보닐을 나타내며, R2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 벤질옥시카보닐 또는 3급 부톡시카보닐 그룹 R1을 제거함으로써 제조할 수 있다. 이러한 제거는 일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 그룹 R14의 제거와 관련하여 상술한 방법과 유사한 방법으로 수행한다.
R7및 R8이 함께 -CH2- 그룹 하나가 -NH-로 대체되는 트리메틸렌 또는테트라메틸렌 그룹을 나타내고 실시양태(k)의 방법에서 출발물질로서 사용하는, 일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 아그룹이다. R7및 R8이 함께 아미노로 치환된 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내고 실시양태(k)의 방법에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅵ)의 화합물은 신규이며 본 발명의 목적을 구성하기도 한다. 이들은 예를 들면, R7및 R8이 함께 알콕시카보닐아미노로 치환된 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 알콜시카보닐 그룹을 제거함으로써 제조될 수 있다. 이러한 제거는예를 들면, 불활성 유기 용매(예 : 에틸아세테이트 등과 같은 알칼카복실산 에스테르)중에서 하로겐화 수소(예 : 염화수소)같은 산으로 처리함으로써 통상의 공정에 따라 수행될 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 출발물질과 이들의 반응성 유도체, 일반식(Ⅴ)의 출발물질 및 일반식(Ⅶ), (Ⅷ) 및 (
Figure kpo00009
)의 화합물들은 아직까지 공지되지 않은 것들이거나 공지의 화합물과 유사한 것들로서, 공지된 방법과 유사한 방법으로 또는 하기에 기술하는 실시예 및 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 또는, 실시양태(c)의 방법에 사용되는 시약들은 일반적으로 공지된 화합물들이다.
상술한 바와같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물들 및 약제학적으로 허용되는 이는 산 부가염은 바이러스성 프로테아제를 억제하므로 바이러스성 감염증, 특히 HIV 및 기타 레트로이드 바이러스에 의한 감염증 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물들의 HIV 프로테아제의 생체외 억제작용은 다음과 같은 시험 방법으로 설명할 수 있다 :
HIV 프로테아제를 대장균에서 발현시켜 황산암모늄 분별법(0 내지 30%)으로 가용성 박테리아 추출물로부터 부분적으로 정제한다. 보호된 헥사펩티드 숙시닐 -Ser-Leu-Tyr-Pro-Ile 이소부틸아미드를 기질로 사용하여 프로테아제의 활성을 측정한다. N-말단 프롤린의 분광공도계에 의해 분석법으로 H-Pro-Ile이소부틸아미드 새성량을 측정함으로써 기질의 분열을 정량적으로 분석한다.
트윈(Tween) 20을 0.125㎎/㎖ 함유한 시트레이트 완충액(pH5.5) 125mM을 용해시키고 시험 화합물의 각종 농도의 용액(메탄올 또는 디메틸설폭사이드 중에 용해시켜 0.1% 트윈 20을 함유한 물로 희석한 것)10㎕와 프로테아제 10㎕을 상기의 완충처리된 기질 80㎕에 가하고, 일정 시간 동안 37℃에서 소화시킨 다음 발색시약[에탄올중의 10% 아세톤(vol./vol.)에 이사틴 30㎕/㎖와 2-(4-클로로벤조일) 벤조산 1.5㎎/㎖을 가해서 된 것] 1㎖을 가하여 소화를 중지시킨다. 이 용액을 수욕중에서 가열한 다음 착색된 잔류물을 아세톤중의 33% 물에 1% 피로갈롤을 가해서 된 용액(vol/vol/wt) 1㎖중에 재차 용해시킨다. 이 용액의 흡광도를 599nm에서 분광광도계를 측정한다. 시험 화합물 존재하에서 생성된 H-Pro-Ile 이소부틸아미드와 대조군을 비교하여 50% 억제율(I50)을 나타내는데 필요한 시험 화합물의 농도를 사용된 시험 화합물의 각종 농도에서 구한 그래프를 이용하여 구한다.
일반식(Ⅰ)의 대표적인 화합물을 시험 화합물로서 사용하여 상술한 시험에서 수득한 결과를 하기표에 기재한다.
Figure kpo00010
화합물 A : N-[N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르.
화합물 B : N-[3(S)-[[N-(베닐옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르.
화합물 C : N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르.
화합물 D : N -[N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린]-N -이소부틸-L-이소류신 아미드(이성체 1; 실시예 13.)
화합물 E : N -[N-[3(S)-[[N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-아스파라기닐]아미노]-2-(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린]-N -이소부틸-L-이소류신아미드(이성체 1; 실시예 14.)
화합물 F : N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소페틸-L-프롤린아미드(이성체 2; 실시예 17.)
화합물 G : N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소부틸-L-프롤린아미드(이성체 2; 실시예 21.)
화합물 H-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르.
화합물 I : 2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노[-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-3(R, S)-이소퀴놀린 카복스아미드.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 의약품(예 : 약제학적 제재의 형태로)으로 사용할 수 있다. 약제학적 제재는 경구투여(예 : 정제, 피복정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀, 용액제, 에멀젼 또는 현탁액 등의 형태로 투여), 경비 투여(예 : 경비, 분무액 형태로 투여). 또는 직장투여(예 : 좌제 형태로 투여)등의 방법으로 투여할 수 있다. 그러나, 근육내 투여 또는 정맥내투여 (예 : 주사용액 형태로 투여)등과 비경구투여도 유효할 수 있다.
정제, 피복정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀을 제조하기 위하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공할 수 있다. 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀용 부형제로 상용할 수 있는 것의 예로서는 락코오스,옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테라르산 또는 이의 염이 있다.
연질 젤라틴 캅셀용으로 적합한 부형제로는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽 제조용으로 적합한 부형제로는 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당,글루코오스 등이 있다.
주사용액으로 적합한 부형제로는 물, 알코올, 포리올, 그리세롤, 식물성 오일 등이 있다.
좌제용으로 적합한 부형제로는 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액상 폴리올 또는 액상의 폴리올 등이 있다.
또한, 약제학적 제재는 방부제, 가용화제, 점도증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를함유할 수 있다. 약제학적 제재는 또한 기타 치료학적으로 유용한 뮬질들을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 바이러스성 감염증, 특히 역행성 바이러스성 감염증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 그 용량은 광범위하기 때문에 각 특수한 경우에서 상황에 따라 적절히 조절할 수 있다. 일반적으로, 경구투여의 경우에 있어서는 1일용량을 약 3㎎ 내지 약 3g, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 약 1g(예 : 1인당 300㎎)으로 해서 1 내지 3회 용량으로 나누어 투여한다. 그러나,상기에 제시된 상한치를 초과할 수도 있다는 것이 인지될 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다. 실시예에서 언급되는 용매계는 다음과 같다 :
용매계A : 클로로포름중의 5% 메탄올
용매계B : 클로로포름중의 10% 메탄올
용매계C : 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물(120 : 15 : 3 : 2)
용매계D : 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물(90 : 15 : 3 : 2)
용매계E : 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물(60 : 18 : 2 : 3)
용매계F : 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물(240 : 24 : 3 : 2)
용매계G : 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 : 물(120 : 15 : 3 : 2)
용매계H : 디에틸 에테르 : -헥산 : 메탄올(47.5 : 47.5 : 5)
용매계I : 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 : 물(60 : 18 : 2 : 3)
용매계J : 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 : 물(120 : 15 : 2 : 3)
실시예 1
N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페니알라닐]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.5g(1.07mmol)을 이소프로판올 50㎖와 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해시키고 톨루엔-4-설폰산 0.406(2.14mmol)과 5% 탄소상 팔라듐 50㎎ 존재하에서 5시간동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증박시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 5㎖와 디메틸포름아미드 5㎖중에 용해시키고 얼음/염 욕중에서 냉각시킨다. 디메틸포름아미드 25㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.285(1.07mmol) 및, 이어서 하이드록시벤조트리아졸 0.145g(1.07mmol), 디사이클로헥실카보디이미드 0.221g(1.07mmol) 및 N-에틸모르폴린 0.246g(2.14mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 분리된 디사이크로헥실우레아를 여과하여 제거하고 야액을 진공중에서 증발건조시킨다. 생성된 암갈색 고무를 에틸아세테이트와 물 사이를 분배시킨다. 유기상을 5%중탄산나트륨 포화 용액을 사용하여 연속적으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고 고체를 용출제로서 에틸 아세테이트중의 5% 이소프로판올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 N-[N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤린 3급 에스테르 0.125g을 수득한다.
CHNO[580.69]에 대한 원소분석 :
이론치 : C;64.12, H;6.94, N;9.65%
실측치 : C;63.18, H;6.79, N;9.8% ; 회분 1.2%
회분이 없는 경우 : C;63.91, H;6.87, N;9.92%.
출발물질로서 사용된 N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤린 3급 에스테르는 [N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐] 브로마이드 0.77g과 디클로로메탄 15㎖중의 L-프롤린 3급 부틸에스테르 0.35g 및 트리에틸아민 0.203g을 함께 실온에서 밤새 교반하여 제조한다. 용매를 증발시켜 제거하고 미정제 생성물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 융점이 98 내지 99℃인 고체로서 N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]-L-프롤린 3급 에스테르 0.65g을 수득한다.
실시예 2
N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤린 3급 에스테르 1.5g(3.22mmol)을 5% 탄소상 팔라듐 0.15g과 톨루엔-4-설폰산 1223g(6.44mmol) 존재하에서 에틸 아세테이트 10㎖와 이소프로판은 5㎖ 중에서 수소화시키고, 생성물을 실시예 1과 유사한 방법으로 하이드록시벤조트리아졸 0.442g(3.27mmol), 디사이크로헥실카보디이미드 0.675g(3.27mmol) 및 N-에틸 모르폴린 0.759g(6.55mmol)의 존재하에서 N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-아스파라긴 1.24g(3.27mmol)과 커플링시킨다. 생성된 고체 0.34g을 용출제로서 디클르로메탄 중의 5% 이소프로판올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피 처리하여 N-[[N-[N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-아스파라기닐]-L-페닐아라닐]메틸-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 310㎎을 수득한다[MS : m/e 694[M+H] ].
출발물질로 사용된 N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-아스파라긴은 다음과 같이 제조한다 :
N-(벤질옥시카보닐)-L-류신 숙신이미드 에스테르 4.5g(12.4mmol)을 티메틸포름아미드 40㎖ 중에 용해시키고 용액을 얼음/염 욕중에서 냉각시킨다. 4M 수산화나트륨 용액 3.1㎖(12.4mmol)중의 L-아스파라긴 1.64g(12.4mmol)의 용액을 가하고 계속해서 중탄산나트륨 2g(24.8mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물 100㎖에 용해시킨다. 2M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 약 9.5로 조정하고 혼합물을 매회 디에틸 에테르 25㎖로 2회 추출한다. 3M 염산을 사용하여 수용액의 pH를 2.5로 조정한다. 용액에서 분리된 결정체의 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켜 N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-아스파라긴 3.5g을 수득한다.
CHNO(379.42에 대한 원소분석 :
이론치 : C;56.98, H;6.64, N;11.07%
실측치 : C;56.76, H;6.62, N;11.05%
실시예 3
N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤린 3급 에스테르 0.71g
(1.52mmol)을 5% 탄소상 팔라듐상의 톨루엔-4-설폰산 0.58g(3.04mmol) 존재하에서 수소화 반응시키고, 생성물을 실시예 1에서와 유사한 방법으로 N-(4-메틸발레릴)-L-아스파라긴 0.35g(1.52mmol)과 커플링시킨다. 미정제 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트(5 내지 8% 구배)중의 이소프로판올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 N-[[N-[N-(4-메틸발레릴)-L-아스파라기닐]-L-페닐아라닐]메틸-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.23g을 수득한다[MS : m/e 545[M+H] .
출발물질로 사용한 N-(4-메틸발레릴)-L-아스파라긴은 다음과 같이 제조한다.
4-메틸발레르산 숙신이미드 에스테르 5.35g(25mmol)을 디메틸포름아미드 40㎖ 중에 용해시키고 용액을 4M 수산화나트륨 용액 6.25㎖(25mmol) 및 디메틸초름아미드 5㎖ 중의 L-아스파라긴 3.3g(25mmol)을 가해서 얼음에 냉각시킨 용액에 가한다. 중탄산나트륨 5.5g(65mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 100㎖ 중에 용해시킨다. 4M 염산을 사용하여 pH 3으로 조정한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과하여제거하고 용매를 증발시켜 제거한다. 미정제 생성물을 용출제로서 용매제 D를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체로서 N-(4-메틸발레릴)-L-아스파라긴 900㎎을 수득한다; R(용매계D) : 0.25.
실시예 4
실시예 1에서와 유사한 방법으로, N-(4-메틸발레릴)-L-아스파라긴 대신에 N-(3급 부톡시카보닐)-L-아스파라긴을 사용하여 고체상태의 N-[[N-[N-(3급 부톡시카보닐)-L-아스파라기닐]-L-페닐아라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르를 수득한다[MS : m/e 546[M] .
실시예 5
5% 탄소상 팔라듐 0.39% 및 톨루엔-4-설폰산 1.06g(5.58mmol)의 존재하에서 이소프로필 알코올 10㎖와 에틸 아세테이트 10㎖의 혼합물중에서 N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 1.3g(2.79mmol)을 수소화시키고 생성물을 실시예 1과 유사한 방법으로 디사이클로헥실카보디이미드 0.572g(2.78mmol), 하이드록시벤조트리아졸 0.375g(2.78mmol)및 N-에틸모르폴린 0.64g(5.57mmol)의 존재하에서 N-(벤질옥시카보닐-L-알라닌0.62g(2.78mol)과 커플링시킨다. 후처리한 후 용출제로서 디클로로메탄중의 3% 이소프로판올을 사용하여 실리카 켈상에서 크로마토그래피하여 고체로서 N-[[N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-알라닐]-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.55g을 수득한다; m/e 538[M+H] .
실시예 6
실시예 1과 유사한 방법으로, N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐아라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 및 N-(벤질옥시카보닐)-L-글루타민으로부터 N-[[N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-글루타미닐]-L-페닐아라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르를 수득한다[MS : m/e 595[M+H] .
실시예 7
실시예 1에서 제조된, N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-L-페닐알라닐메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.45g(0.77mmol)을 이소프로판을 10㎖ 중에 용해 시키고 용액을 붕수소화나트륨 0.075g(1.98mmol)의 존재하에서 실온에서 45분 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖중에 용해키고 물과 염화나트륨 포화용액으로 계속해서 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 증발시켜 고체 0.43g을 수득한 후, 용출제로서 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마포그래피하여 고체로서 3급 부틸 에스테르 80㎎을 수득한다. R(용매계 B) : 0.38; MS : m/e 583[M+H] .
디클로로메탄중의 5% 메탄올로 컬럼을 추가로 용출하여 고체로서 3급 부틸 에스테르 70㎎을 수득한다. R(용매계 B) : 0.23; MS : m/e 583[M+H] .
실시예 8
이소프로판을 10㎖중의 실시예 2에서 제조한, N-[[N-[N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-페닐아라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.3g(0.45
mmol)을 붕수소화 나트륨 40㎎(1.06mmol)을 사용하여 실온에서 처리한다. 1시간 후, 혼합물을 실시예 7에서와 같이 후처리하여 고체 0.32g을 수득하고 용출제로서 디클로로메탄중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 고체로서 N-[3(S)-[[N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-프롤린 3급 부틸 에스테르(이성체 1) 90㎎을 수득한다. R(용매계 A) : 0.26; MS : m/e 696[M+H] .
디클로로메탄중의 5% 메탄올로 칼럼을 추가로 용출시켜 고체로서
3급 부틸 에스테르(이성체 2) 70㎎을 수득한다. R(용매계 A) : 0.19; MS : m/e 696[M+H] .
실시예 9
실시예 3에서 제조한, N-[[N-[N-(4-메틸발레릴)-L-아스파라기닐]-L-페닐아라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.18g(0.33mmol)을 실시예 7에서와 같이 이소프로판을 10㎖ 중의 붕수소화나트륨 30㎎(0.080mmol)로 환원시킨다. 생성된 두개의 이성체 N-[2(R 또는 3급 부틸 에스테르를 용출체로서 클로로포름(5 내지 8% 구배)중의 메탄올을 사용하여 실리카 겔사에서 크로마토그래피하여 고체 형태의 이성체 1을 35㎎ R(용매계 B) : 0.2; MS : m/e 547[M+H] 및 고체형태의 이성체 2를 27 R(용매계 B) : 0.15MS : m/e 547[M+H] 을 수득한다.
실시예 10
실시예 4에서 제조한, N-[[N-[N-(3급 부톡시카보닐)-L-아스파라기닐]-L-페닐아라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.6g(1.1mmol)을 실시예 7에서와 같이 이소프로판을 10㎖ 중의 붕수소화나트륨 0.1g(2.65mmol)으로 환원시킨다. 두개의 이성체를 용출제로서 용매계 C를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체 형태의 이성체 1N-[3(S)-[[N-(3급 부톡시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 115㎎ R(용매계 D) : 0.23; MS : m/e 549[M+H] 및 고체 형태의 이성체 1 100㎎ R(용매계 D) : 0.15; MS : m/e 549[M+H] 수득한다.
실시예 11
실시예 5에서 제조한, N-[[N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-알라닐]-L-페닐아라닐]메틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.45g(0.84mmol)을 실시예 7에서와 샅이 붕수소화나트륨 80㎎의 존재하에서 이소프로판을 15㎖ 중에서 환원시킨다. 후처리후 생성된 두개의 이성체를 용출제로서 용매계 A를 사용하여 실리카 겔상에서 크로카토그래피에의해 분리하여 고무상 이성체 1
N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-글루타미닐]아미노]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르의 (R(용매계 B) : 0.37; MS : m/e 597[M+H] 60㎎ 및 고체 상태의 이성체 2(R(용매계 B) : 0.25; MS : m/e 597[M+H] 65㎎을 수득한다.
실시예 13
N -[N-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴]-N'-이소부틸-L-이소류신아미드 3g(5.2mmol)을 에틸 아세테이트 25㎖ 및 이소프로판을 10㎖ 중에 용해시키고 톨루엔-4-설폰산 1.97g(10.36
mmol)의 존재하에서 5% 탄소상/팔라듐 0.3g 상에서 5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시킨다. 수득한 고체를 고진공하에서 오산화인상에서 건조시킨 다음 실시예 1에서와 유사한 방법으로 N-(벤질옥카보닐)-L-아스파라긴 1.48g(5.57mmol)과 커플링시켜 고체로서 미정제 생성물 N -[N-[3(S)-[[N-(벤질옥시포름아미도)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴]-N'-이소부틸-L-이소류신아미드 3.3g 을 수득한다. 두 개의 이성체를 용출제로서 용매계 F를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 분리하여 고체상태의 이성체1(R(용매계 F) : 0.23; MS : m/e 695[M+H] 90㎎ 및 고체 상태의 이성체 2(R(용매계 F) : 0.11; MS : m/e 695[M+H] 0.55g을 수득한다.
출발물질로 사용된 N -[N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴]-N -이소부틸-L-이소류신아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 테트라하이드로푸란 400㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)-LDLTHFBTLS 20.0g 및 N-에틸모르폴린 9.6㎖의 용액을 -20℃로 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트 9.8㎖을 적가한다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 이소부틸아민 5.52g을 적가한다. 혼합물을 -15℃에서 20분 교반한 다음 실온으로 가온한다. 물 20㎖을 가하고 용액을 증발건조시킨다. 잔류물을 물 200㎖와 에틸 아세테이트 800㎖ 사이에 분배시키고 유기 용액을 5% 시트르산 용액 200㎖, 중탄산나트륨 포화용액 200㎖ 및 물 200㎖로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발건조시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 N -(벤질옥시카보닐)-N -이소부틸-L-이소류신아미드 18.2g을 수득하여 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(ⅱ) 에탄올 200㎖ 중의 상기 생성물 18.0g의 용액을 10% 탄소상/팔라듐 1.0g에서 5시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 N -이소부틸-L-이소류신아미드 9.8g을 무색오일로서 수득하여 그 다음 단계에 직접 사용한다.
(ⅲ) 테트라하이드로푸란 120㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)-L-프롤린 숙신이미드 에스테르 17.3g 및 N -이소부틸-L-이소류신아미드 9.35g의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 200㎖와 5% 시트르산 용액 250㎖ 사이에 분배시킨다. 유기용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 87-88℃인 백색고체로서 N -[N-(벤질옥시카보닐)-L-프롤린]-N -이소부틸-L-이소류신아미드 13.6g을 수득한다.
(ⅳ) 에탄올 500㎖ 중의 사기의 생성물 13.6g의 용액을 10% 탄소상/팔라듐 상에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 무색 오일로서 N -L-프롤릴-N -이소부틸-L-이소류신아미드 9.10g을 수득하여 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(ⅴ) 디클로로메탄 400㎖ 중의 [N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸 브로마이드 8.86g, 및 N -L-프롤린-N -이소부틸-L-이소류신아미드 6.71g 및 트리에틸아민 2.60g의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 미정제 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 석유 에테프(비점 40 내지 60℃) 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 염마하여 융점이 80-81℃인 회백색 고체로서 N -[N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤릴]-N -이소부틸-L-이소류신아미드 8.70g을 수득한다.
(ⅵ) 에탄올 200㎖ 중의 N -[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-L-프롤릴]-N -이소부틸-L-이소류신아미드 3.5g의 용액을 실시예 7에서와 유사한 방법으로 붕수소화나트륨 1.0g으로 처리하여 N -[N-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴]-N -이소부틸-L-이소류신아미드 7.1g을 수득한다.
CHNO0.5HO에 대한 원소분석 :
이론치 : C;67.21, H;8.37, N;9.50%
실측치 : C;67.29, H;8.31, N;9.47%
실시예 14
N -[N-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴]-N -이소부틸-L-이소류신아미드 0.78g(1.34mmol)을 수소화하고 생성물을 실시예 1에서와 유사한 방법으로 N-N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-아스파라긴 0.53g(1.39mmol)과 커플링시켜 고체로서 N -[N-[3(S)-[[N-[N-(벤질옥시카보닐)-L-류실]-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴]-N -이소부틸-L-이소류신아미드 1.1g을 수득한다. 두 개의 이성체를 용출제로서 용매계 F를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 고체 형태의 이성체 1(R(용매계 C) : 0.34; MS : m/e 808[M] 60㎎ 및 고체 상태의 이성체 2(R(용매계 C) : 0.24; MS : m/e 808[M] 50㎎을 수득한다.
실시예 15
N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.275g(0.473mmol)을 이소프로판을 10㎖ 중에 용해시키고 톨루엔-4-설폰산 0.18g(0.94mmol) 존재하에서 5% 탄소상 팔라듐에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 생성된 고체를 디클로로메탄 10㎖ 중에 용해시키고 용액을 얼음욕에서 냉각시킨다. 아세트산 무수물 50g(0.49mmol)을 가한 다음 트리에틸아민 0.10g(0.99mmol) 및 피리딘 02㎖을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 N-[3(S)-[(N-아세틸-L-아스파라기닐)아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 (R(용매계 E) : 0.28; MS : m/e 491[M+H] ) 35㎎을 수득한다.
실시예 16
[N-[3(S)-[[N-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴 3급 부틸 에스테르 1g(2.14mmol)을 메탄올 25㎖ 중에 용해시키고 톨루엔-4-설폰산 0.81g(4.26mmol)의 존재하에서 5% 탄소상/팔라듐 25㎎에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 생성된 고체를 고진공하에 오산화인상에서 건조시킨 다음 테트라하이드로푸란 5㎖ 중에 용해시킨다.
N-(벤질옥시카보닐)-L-류신 0.566g(2.134mmol)을 테트라하이드로푸란 15㎖ 중에 용해시키고 -15℃로 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이크 0.291g(2.134mmol) 및 N-에틸모르폴린 0.245g(2.134mmol)을 가한다. 5분후 앞서 제조한 테트라하이드로푸란 용액을 가한 다음 N-에틸모르폴린 0.451g(4.27mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 10시간 교반하고 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음 무수 황상나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일로서 [N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐-L-류실)아미노]-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴 3급 부틸 에스테르 1.5g을 수득한다. 두 개의 이성체를 용출제로서 에틸 아세테이트 중의 50% n-헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 결정체 물질로서 [N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐-L-류실)아미노]-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤릴 3급 부틸 에스테르 이성체 1(R(용매계 A) : 0.34; MS : m/e 582[M+H] ) 180㎎ 및 결정체 물질로서 이성체 2(R(용매계 A) : 0.28; MS : m/e 582[M+H] ) 70g을 수득한다.
출발물질로 사용된 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다 :
N-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸-L-프롤린 3급 부틸 에스테르(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조됨) 2g(4.3mmol)을 이소프로판을 25㎖ 및 메탄올 25㎖ 중에 용해시키고 용액을 실온에서 붕수소화나트륨 0.4g(107mmol)의 존재하에서 4시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖와 물 25㎖ 사이에 분배시킨다. 유기상을 염화 나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 투명한 고무로서 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르는 (R(용매계 C) : 0.68 및 0.57) 2g을 수득한다.
실시예 17
N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N 1-이소펜틸-L-프롤린아미드 1.5g(3.12mmol)을 톨루엔-4-설폰산1.19g(6.24mmol) 및 5% 탄소상/팔라듐 0.25g의 존재하에 메탄올 25㎖ 중에 수소화시킨다. 3시간 후 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 고체 2.1g을 수득한다. 이 고체를 고진공하에 오산화인 상에서 건조시킨후 실시예 1에서와 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.8g(3.12mmol)과 커플링시켜 미정제 생성물 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시포름아미도)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소펜틸-L-프롤린아미드 1.45g을 수득하고 이를 용출제로서 용매계 C를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 고체형태의 이성체 1(R(용매계 E) : 0.58; MS : m/e 596[M+H] ) 60㎎ 및 고체인 이성체 2(R(용매계 E) : 0.41; MS : m/e 596[M+H] ) 0.25g을 수득한다.
N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소펜틸-L-프롤린아미드 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 테트라하이드로푸란 100㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)-L-프롤린 숙신이미드 에스테르 15.0g 및 이소펜틸아민 4.15g의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 250㎖ 중에 용해시킨다. 용액을 5% 시트르산 요액 250㎖로 1회, 중탄산수소나트륨 포화용액 250㎖로, 2회 및 염화나트륨 포화용액 150㎖로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 110 내지 112℃인 백색고체로서 N -(벤질옥시카보닐)-N -이소펜틸-L-프롤린아미드 11.1g을 수득한다.
(ⅱ) 에탄올 600㎖중의 N -(벤질옥시카보닐)-N -이소펜틸-L-프롤린아미드 5.73g의 용액을 10% 탄소상/팔라듐 촉매 0.8g 상에서 3.75시간 동안 수소화 여액을 증발시켜 오일로서 N -이소펜틸-L-프롤린아미드 3.4g을 수득하여 추가의 정제없이 사용한다.
(ⅲ) 디클로로메탄 360㎖ 중의 N -이소펜틸-L-프롤린아미드 3.4g, [N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸 브로마이드 6.76g 및 트리에틸아민 2.0g의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 미정제 생성물을 실시예 1에서와 유사한 방법으로 분리시키고 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 82 내지 84℃인 백색 고체로서 N -[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-N -이소펜틸-L-프롤린아미드 3.3g을 수득한다.
(ⅳ) 에탄올 40㎖ 중의 N -[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-N -이소펜틸-L-프롤린아미드 0.96g의 용액을 실시예 2와 유사한 방법으로 붕수소화나트륨 0.17g으로 처리한다. 미정제 생성물을 디에틸에테르 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 73 내지 82℃인 백색 고체로서 N -[3(S)
-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소펜틸-L-프롤린아미드 0.65g을 수득한다.
실시예 18
N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 0.58g(1.24mmol)을 메탄올 25㎖ 중에 용해시키고 톨루엔-4-설폰산 0.472g(2.48mmol) 및 5% 탄소상/팔라듐 0.1g의 존재하에서 실온에서 5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 여액을 증발시켜 얻은 고체 0.82g을 고진공하에 오산화인에서 건조시킨 다음 실시예 1과 유사한 방법으로 디메틸포름아미드 중에서 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.322g
(1.21mmol)과 반응시킨다. 실시예 10과 유사한 방법으로 처리하여 미정제 생성물 0.6g을 수득하고 용출제로서 용매계 C를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 고체로서 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 225㎎을 수득한다; MS : m/e 582[M+H]
출발물질로 사용된 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다:
(ⅰ) N-(벤질옥시카보닐)-L-프롤린 숙신이미드 에스테르 5.2g(15mmol)을 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시키고 혼합물을 -8℃에서 1시간동안 교반한 다음 실온에서 18시간동안 교반한다. 용액을 5% 시트르산 용액 중에, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 증발후에 고체를 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화시켜 N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 3g을 수득한다; MS : m/e 305[M+H]
(ⅱ) 메탄올 25㎖ 중의 N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 2.5g(8.22mmol)을 5% 탄소상/팔라듐 0.5g에서 5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 용액을 증발시켜 오일 1.4g을 수득하고 이것을 냉장고에서 수시간동안 방치하여 결정화시킨다. 디클로로메탄 15㎖ 중의 [N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸 브로마이드 0.77g(2.05mmol)의 용액에 상기의 고체 0.35g(2.05mmol)을 가한 다음 트리에틸아민 0.207g(2.05mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 25㎖ 중에 용해시키고 고체를 여과 제거한다. 모액을 물, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 증발시킨후 에테르/n-헥산으로부터 결정화시켜 고체상태의 N -[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.65g을 수득한다; MS : m/e 466[M+H]
(ⅲ) N -[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 1.25g(2.7mmol)을 이소프로판올 25㎖ 중에 용해시키고 붕수소화나트륨 0.255g(6.7mmol)의 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발건조시켜 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 1.2g을 수득한다. 이것을 용출제로서 용매계 F을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 고무상의 이성체 1(R(용매계 F) : 0.38; MS : m/e [M+H] ) 15㎎ 및 고무질의 이성체 2(R(용매계 F) : 0.27; MS : m/e 468[M+H] ) 0.225g을 수득한다.
실시예 19
에탄올 100㎖ 중의 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-사이클로헥실-2(R 및 S)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 47㎎의 용액을 10% 탄소상/팔라듐 촉매 50㎎에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 오일 380㎎을 수득한다. 이것을 실시예 1과 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 285㎎과 커플링시킨다. 미정제 생성물을 용출제로서 디클로로메탄중의 7% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 융점이 135 내지 136℃인 백색 고체로서 N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-4-사이클로헥실-2(R 또는 S)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르(이성체 1) 30㎎을 수득한다.
유사하게, N-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-사이클로헥실-2(R 및 S)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르의 나머지 이성제 474㎎을 수소화하고 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 285㎎과 커플링시켜 이성체 2를 90㎎을 수득한다; MS : m/e 589[M+H]
출발몰질로 사용된 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-사이클로헥실-2(R 및 S)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 테트라하이드로푸란 60㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)-3-사이클로헥실-L-알라닐 19.6g의 용액을 -10℃로 냉각시키고 N-에틸모르폴린 8.9㎖을 가한다. 이소부틸 클로로포로메이트 11.6㎖을 적가하고 혼합물을 -10℃에서 다시 15분동안 교반한 다음 디에틸 에테르 250㎖을 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 디에틸 에테르중의디아조메탄의 냉각된 용개(N-메틸-N-니트로소-4-톨루엔설폰아미드로부터 제조됨)에가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서 용액을 물 200㎖로 2회 세척하고 중탄산 나트륨 포화용액 200㎖로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체로서 벤질[2-사이클로헥실-1(S)-(2-디아조아세틸)에틸]카바메이트 6.6g을 수득하여, 추가의 정제없이 사용한다.
(ⅱ) 디에틸 에테르 60㎖ 중의 상기의 생성물 6.6g의 용액을 염화수소가 버블링될 때까지 30분 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 수득한 오일을 디에틸 에테르 및 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 [N-(벤질옥시카보닐)-3-사이클로헥실-L-알라닐]메틸 클로라이드 5.8g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
(ⅲ) 테트라하이드로푸란 90㎖ 및 물 10㎖의 혼합물 중의 상기의 생성물 4.4g의 용액을 0℃로 냉각시키고 붕수소화 나트륨 0.75g을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 증발건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖와 물 100㎖에 용해시키고, 수성층의 pH를 진한 염산을 사용하여 pH 3으로 조절하고 유기층을 분리시킨 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 뜨거운 n-헥산 200㎖로 연마하고 여과하여 백색 고체로서 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1-클로로-4-사이클로헥실-2(R 및 S)-부탄을 2.65g을 수득한다; MS : 399.341[M]
(ⅳ) 에탄올 60㎖중의 상기의 생성물 2.65g의 용액에 0.71M 에탄올성 수산화칼륨 용액 14㎖을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 증발건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖와 물 100㎖ 사이에 분배하고 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-사이클로헥실-1,2(R 및 S)-에폭시부탄을 1.84g을 수득한다; MS : m/e 303[M]
(ⅴ) 메탄올 65㎖중의 상기의 생성물 1.84g 및 L-프롤린 3급 부틸 에스테르 1.21g의 용액을 환류하에서 24시간 동안 가열한다.
혼합물을 증발건조시키고 미정제 생성물을 용출제로서 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피하여 무색오일로서 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-사이클로헥실-2(R 및 S)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르(이성체 1) 0.41g을 수득한다 :
NMR(CDCl, 250MHz) δ 0.78-1.0(2H, m), 1.1-1.4(5H, m), 1.43(9H, s), 1.55-1.7(5H, m), 1.8-1.95(4H, m), 2.3-2.4(1H, m), 2.5(1H, dd), 2.66(1H, t), 3.16-3.26(2H, m), 3.55-3.7(2H, m), 4.08(1H, 넒은 s), 5.02-5.15(3H, m), 7.25-7.4(5H, m).
동일한 용매계를 사용하여 추가로 용출시켜 무색 오일로서 이성체 2를 1.18g을 수득한다.
NMR(CDCl, 300MHz) δ 0.75-0.85(1H, m), 0.9-1.0(1H, m), 1.1-1.4(5H, m),
1.43(9H, s), 1.58-1.70(5H, m), 1.75-1.9(5H, m), 2.05-2.18(1H, m), 2.54-2.75
(3H, m), 3.05-3.15(2H, m), 3.45-3.52(1H, m), 3.7-3.8(1H, m),
4.96-5.15(3H, m), 7.3-7.38(5H, m).
실시예 20
N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소부틸-L-프롤린아미드 0.663g(1.42mmol)을 톨루엔-4-설폰산0.539g(2.84mmol) 및 5% 탄소상/팔라듐 0.1g의 존재하에 메탄올 30㎖중에서 수소화시키고, 생성물을 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.378g(1.42mmol)과 커플링시키고 실시예 1과 같이 후처리한다. 미정제 생성물을 용매계 F를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 고체로서 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시포름아미도)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소부틸-L-프롤린아미드(이성체 1) 800㎎을 수득한다; (R(용매계 E) : 0.46; MS : m/e 582[M+H]
출발물질로 사용된 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소부틸-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 이소펜틸아민 대신에 이소부틸아민을 사용하여 실시예 17(ⅰ)의 방법과 같이 N -이소부틸-L-프롤린아미드를 제조한다.
(ⅱ) 디클로로메탄 30㎖중의 [N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸 브로마이드 1.5g(3.98mmol), N -이소부틸-L-프롤린아미드 0.678g(3.98mmol) 및 트릴에틸아민 0.402g(3.98mmol)의 용액을 실온에서 4시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거한 후 에틸 아세테이트 50㎖를 가한다. 생성된 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 물, 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음 무수황산나트륨상에서 건조한다. 옹매를 증발시켜 제거하고 미정제 생성물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 고체로서 N -[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸]-N -이소부틸-L-프롤린아미드 0.7g(1.5mmol)의 용액을 실온에서 붕수소화 나트륨 0.143g(3.75mmol)로 2시간 동안 처리한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시킨다. 에틸 아세테이트 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 고체로서 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R 및 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -이소부틸-L-프롤린아미드 0.67g을 수득한다; (용매계 A) : 0.39 및 0.33; MS : m/e 467[M] .
실시예 21
무수 디클로로메탄 10㎖ 중의 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 249㎎, 2-나프토일 클로라이드 106㎎ 및 디이소프로필에틸아민 72㎎의 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반한다. 젤라틴상 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 증발시키고 생성된 오일을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체로서 3급 부틸 에스테르 215㎎을 수득한다; MS : m/e 603[M+H] .
출발물질로 사용된 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다 :
에탄올 100㎖ 중의 N-[3(S)-[[L-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 1.75g의 용액을 10% 탄소상 팔라듐에서 64시간동안 수소첨가한다. 촉매를 여과하여 제거하여 여액을 증발시킨다. 생성된 고무를 에틸 아세테이트와 2M 염산 사이에 분배시킨다. 수성 상을 묽은 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜 백색 고체 발포체로서 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 1.14g을 수득한다; MS : m/e 449[M+H] .
실시예 22
실시예 21과 유사한 방법으로 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 223㎎, 톨루엔-4-설포닐 클로라이드 95㎎ 및 디이소프로필에틸아민 65㎎으로부터 백색 고체로서 3급 부틸 에스테르(에틸 아세테이트/n-헥산으로부터) 170㎎을 수득한다; MS : m/e603[M+H] .
실시예 23
실시예 21과 유사한 방법으로 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 223㎎, 페닐아세틸 클로라이드 77㎎ 및 디이소프로필에틸아민 65㎎으로부터 백색 고체로서 N-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(페닐아세틸)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르(에틸 아세테이트/n-헥산으로부터) 190㎎을 수득한다; MS : m/e 567[M+H] .
실시예 24
실시예 21과 유사한 방법으로 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 249㎎, 하이드로신나모일 클로라이드 94㎎ 및 디이소프로필에틸아민 72㎎으로부터 백색 고체로서 N-[3(S)-[[N-하이드로신나모일-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르(에틸 아세테이트/n-헥산으로부터) 214㎎을 수득한다; MS : m/e 581[M+H] .
실시예 25
실시예 21과 유사한 방법으로 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 270㎎, 1-나프토일 클로라이드 114㎎ 및 디이소프로필에틸아민 77㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(1-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 130㎎을 수득한다; MS : m/e 603[M+H] .
실시예 26
실시예 21과 유사한 방법으로 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 270㎎, 신나모일 클로라이드 100㎎ 및 디이소프로필에틸아민 77㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-[3(S)-[[N-신나모일-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 99㎎을 수득한다; MS : m/e 579[M+H] .
실시예 27
무수 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 270㎎ 및 4-페닐부티르산 98㎎의 용액을 얼음/염 혼합물 중에서 냉각시킨다. 하이드록시벤조트리아졸 81㎎, N-에틸모르폴린 69㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 136㎎을 가하고 혼합물을 64시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한다. 여액을 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 용액으로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[L-(4-페닐부티릴)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 79㎎을 수득한다; MS : m/e 595[M+H] .
실시예 28
실시예 27과 유사한 방법으로, N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)
-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 249㎎,2-나프틸아세트산 104㎎, 하이드록시벤조트리아졸 75㎎, N-에틸모르폴린 64㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 126㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[2-나프틸)아세틸]-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 62㎎을 수득한다; MS : m/e 617[M+H] .
실시예 29
실시예 27과 유사한 방법으로, 4N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)
-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 270㎎, 4-메톡시하이드로신남산 108㎎, 하이드록시벤조트리아졸 81㎎, N-에틸모르폴린 69㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 136㎎으로부터 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-4-메톡시하이드로신나모일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 113㎎을 수득한다; MS : m/e 611[M+H] .
실시예 30
테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 N-[3(S)-아미노-2(R 또는 S)-하이드록시-5-메틸헥실]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.238g 및 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.210g의 교반된 용액에 0℃에서 디사이클로헥실카보디이미드 0.179g을 가한다. 혼합물을 16시간동안 교반한 다음 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 유기상을 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 증발시키고 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 N-[3(S)-[[L-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]2(R 또는 S)-하이드록시-5-메틸헥실)]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.13g을 수득한다; MS : m/e549[M+H]
출발 물질로 사용된 N-[3(S)-아미노-2(R 또는 S)-하이드록시-5-메틸헥실]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 디메틸포름아미드 10㎖ 중의 3(S)-(벤질옥시포름아미드)-1, 2(R 또는 S)-에폭시-5-메틸헥산 1.31g 및 프롤린 3급 부틸 에스테르 0.855g의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 증발 시킨다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/아세트산/에탄올(4:1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. R가 약 0.24인 물질을 용출제로서 용매계 H를 사용하여 실리카 겔 상에서 재크로마토그래피하여 무색 오일 형태의 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R 또는 S)-하이드록시-5-메틸헥산]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.358gN-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R 또는 S)-하이드록시-5-메틸헥산]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.358g을 수득한다; MS : m/e 435[M+H] .
(ⅱ) 에탄올 20㎖ 중의 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R 또는 S)-하이드록시-5-메틸헥실]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.35g의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 상에서 16시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 무색 고무상 N-[3(S)-아미노-2(R 또는 S)-하이드록시-5-메틸헥산]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.238g을 수득한다; MS : m/e 301[M+H] .
실시예 31
디클로로메탄 5㎖ 중의 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.28g 및 벤질 이소시아네이트 0.083g의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 고체로서 3급 부틸 에스테르 0.174g을 수득한다; MS : m/e 582[M+H] .
실시예 32
디클로로메탄 5㎖ 중의 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.28g 10아다만탄카보닐 클로라이드 0.124g 및 디이소프로필에틸아민 0.081g을 추가로 가하고 20℃에서 16시간 동안 교반한다.
디클로로메탄 20㎖로 용액을 희석하고 물, 탄산나트륨 용액, 중황산칼륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 계속해서 세척한다. 이어서 유기 용액을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 고체로서 3급 부틸 에스테르 0.2g을 수득한다; MS : m/e 611[M+H] .
실시예 33
테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-5-페닐부틸]-N -페닐-L-프롤린아미드 0.315g 및 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.244g의 교반된 용액에 0℃에서 디사이클로헥실카보디이미드 0.208g, 하이드록시벤조트리아졸 0.124g 및 N-에틸모르폴린 0.106g을 가한다. 혼합물을 16시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 희석하고 여과한다. 여액을 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 169 내지 171℃(메탄올로부터)인 백색 고체로서 N -[3(S)-[[L-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]2(R)-하이드록시-4-페닐부틸)]-N -페닐-L-프롤린아미드 0.22g을 수득한다
출발물질로 사용된 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-5-페닐부틸]-N -페닐-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 수성 테트라하이드로푸란 500㎖중의 [N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]메틸 클로라이드 21g의 빙냉된 교반 용액에 붕수소화 나트륨 3.5g을 가한다. 0.5 시간 동안 계속해서 교반하고 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고 진한 염산으로 조심스럽게 산성화한다. 유기상을 후처리하여 백색 고체를 얻어 이것을 두점[R0.4 및 0.5(5% 메탄올/클로로포름)]으로 처리한다. R가 더 큰 성분이 모두 추출될때까지 비등 헥산으로 고체를 추출한다. n-헥산 추출물을 모아 증발시키고 잔류물을 비등 n-헥산으로 재추출하여 R가 더 낮은 성분 소량(0.5g)을 제거한다. 이와 같이 해서 융점이 151 내지 153℃(에틸아세테이트/n-헥산으로부터)인 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄을 11.5g을 수득한다.
(ⅱ) 수산화칼륨 2.24g을 함유하는 에탄올 300㎖ 중의 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄을 11.4g의 용액을 15분 동안 방치한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 후처리하여 회백색 고체로서 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄을 10.1g을 수득하여 추가의 정제 없이 사용한다.
(ⅲ) 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄을 0.594g 및 N -페닐-L-프롤린아미드 0.38g의 용액을 90℃에서 16시간동안 가열한 다음 120℃에서 8시간동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디에틸에테르/메탄올(96:4)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 융점이 133 내지 135℃(디에틸 에테르로부터)인 백색 고체로서 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-페닐-L-프롤린아미드 0.48g을 수득한다.
(ⅳ) 에탄올 20㎖ 중의 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-페닐-L-프롤린아미드 0.45g의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 상에서 4시간 동안 수소화하여 백색 고체로서 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -페닐-L-프롤린아미드 0.315g을 수득한다; MS : m/e 354[M+H] .
실시예 34
실시예 33과 유사한 방법으로, 2-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-3(R,S)-이소퀴놀린 카복스아미드 0.987㎎, 하이드록시 벤조트리아졸 0.665g, 디사이클로헥실카보디이미드 566㎎, 하이드록시 벤조트리아졸 0.337g 및 N-에틸모르폴린 0.287g으로부터 엷은 크림색 발포체로서 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-3(R,S)-이소퀴놀린 카복스아미드 0.5g을 수득한다; MS : m/e 644[M+H] .
실시예 35
실시예 33과 유사한 방법으로, 디사이클로헥실카보디이미드 0.225g, 하이드록시벤조트리아졸 0.135g, N-에틸모르폴린 0.115g, N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -벤질-L-프롤린 아미드 0.38g 및 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.266g으로부터 백색 고체로서 N -벤질-N 0.056g을 수득한다; MS : m/e 616[M+H] .
실시예 36
에탄올 50㎖ 중의 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-4-(4-플로오로페닐)-2(R)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 270㎎의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 30㎎에서 2시간 수소화한다. 촉매를 여과제거하고 여액을 증발시켜 오일을 수득하고 실시예 1에서와 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-L--아스파라긴 158과 커플링시킨다. 미정제 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중이 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 융점이 163 내지 164℃인 백색 고체로서 3급 부틸 에스테르 120㎎을 수득한다.
출발 물질로 사용된 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-4-(4-플로오로페닐)-2(R)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 실시에 19(ⅰ)와 유수한 방법으로 N-(벤질옥시포름아미드)-3-(4-플로오로페닐)-DL-알라닌 7.70g을 이소부틸 클로로포르메이드로 처리한 후 디아조메탄과 반응시켜 융점이 97℃인 황색 고체로서 벤질 [2-(4-플루오로페닐)-1(RS)-(2-디아조아세틸)에틸]카바메이드 7.15g을 수득한다.
(ⅱ) 실시에 19(ⅱ)와 유수한 방법으로 상기의 생성물을 염화수소로 처리하여 [N-(벤질옥시포름아미드)-3-(4-플로오로페닐)-DL-알라닌]메틸]클로라이드 6.70g을 수득하고 추가의 정제 없이 사용한다.
(ⅲ) 실시예 19(ⅲ)와 유수한 방법으로 상기의 생성물 6.30g을 붕수소화나트륨으로 환원시켜 알코올의 혼합물 5.83g을 수득한다. 이 혼합물을 용출제로서 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 트레오-3-(벤질옥시포름아미도)-1-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-부탄을 0.95g을 수득한다. 동일한 용매계를 사용하여 칼럼을 추가로 용출시켜 융점이 148 내지 149℃인 백색 고체로서 에리트로-3-(벤질옥시포름아미도)-1-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-부탄을 3.20g을 수득한다.
(ⅳ) 실시예 19(ⅴ)와 유사한 방법으로 에리트로-3-(벤질옥시포름아미도)-1,2-에폭시-4-(4-플루오로페닐)부탄 3.20g을 에탄올성 수산화칼륨 용액으로 처리하여 백색 고체로서 에리트로-3-(벤질옥시포름아미도)-1,2-에폭시-4-(4-플루오로페닐)-2-부탄올 2.03g을 수득한다; MS : m/e 315[M+H] .
(ⅴ) 실시예 19(ⅴ)와 유사한 방법으로 상기의 생성물 0.63g을 L-프롤린 3급 부틸 에스테르로 처리한다. 미정제 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-4-(4-플로오로페닐)-2(S)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.26g을 수득한다;
NMR(CDCl, 300MHz) δ 1.47(9H, s), 1.75-1.95(4H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.50-3.00(4H, m), 3.58(1H, m), 3.85(1H, m), 4.88(1H, d), 5.00(2H, dd), 6.94(2H, t), 7.13-7.37(1H, m).
동일한 용매계를 사용하여 추가로 용출시켜 무색 오일로서 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-4-(4-플로오로페닐)-2(S)-하이드록시부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.275g을 수득한다;
NMR(CDCl, 300MHz) δ 1.42(9H, s), 0.75-1.95(4H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.54-2.80(3H, m), 2.85-2.98(2H, m), 3.44(1H, m), 3.92(1H, m), 4.88-5.06(3H, m), 6.93(2H, t), 7.10-7.40(7H, m).
실시예 37
에탄올 20㎖ 중의 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2R-하이드록시-4-(4-플로오로페닐)부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 730㎎의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 50㎎에서 2시간 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 오일을 수득하고 실시예 1과 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 340㎎과 커플링시킨다. 미정제 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중이 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 백색 고체로서 3급 부틸 에스테르 82㎎을 수득한다. MS : m/e 613[M+H] .
출발 물질로 사용된 N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-2(R)-하이드록시-4-(4-플루오로페닐)부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 실시에 19(ⅰ)와 유수한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-3-(4-메톡시페닐)-L-알라닌 3.10g을 이소부틸 클로로포르메이드로 처리한 후 디아조메탄과 반응시켜 융점이 88 내지 90℃인 담황색 고체로서 벤질 [2-(4-메톡시페닐)-1(S)-(2-디아조아세틸)에틸]카바메이드 2.83g을 수득한다.
(ⅱ) 실시에 19(ⅱ)와 유수한 방법으로 상기의 생성물 2.80g을 염화수소로 처리하여 융점이 107℃인 백색 고체로서 [N-(벤질옥시카보닐)-3-(4-플루오로페닐)-L-알라닌]메틸 클로라이드 2.85g을 수득한다.
(ⅲ) 실시예 19(ⅲ)와 유수한 방법으로 상기의 생성물을 붕수소화나트륨으로 처리한다. 미정제 생성물 디클로로메탄중의 5% 메탄올 30㎖로 연마하여 백색 고체로서 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2(S)-부탄을 1.15g을 수득한다; MS : m/e 363,365[M+H] .
(ⅳ) 실시예 19(ⅳ)와 유사한 방법으로 상기의 생성물을 에탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 융점이 86 내지 97℃인 백색 고체로서 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-(4-메톡시페닐)-부탄 0.86g을 수득한다.
(ⅴ) 실시예 19(ⅴ)와 유사한 방법으로 상기의 생성물 0.51g을 L-프롤린 3급 부틸 에스테르로 처리하여 무색 오일로서 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R)-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 0.63g을 수득한다; MS : m/e 498[M] .
실시예 38
에탄올 200㎖ 중의 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-(4-3급 부톡시페닐)-2(R)-하이드록시부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 1.58g의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 100㎎에서 4시간 수소 첨가한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 오일을 수득하고 실시예 1과 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.74g과 커플링시킨다. 미정제 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-4-(4-3급 부톡시페닐)-2(R)-하이드록시부틸]-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 0.59g을 수득한다; MS : m/e 654[M+H] .
출발 물질로 사용된 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-(4-3급 부톡시페닐)-2(R)-하이드록시부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다.
(ⅰ) 실시에 19(ⅰ)와 유수한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-3-(4-부톡시페닐)-L-알라닌(디사이클로헥실 암모늄염 7.45g으로부터 제조)을 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시킨 다음 디아조메탄으로 처리하여 융점이 80 내지 82℃인 황색 고체로서 벤질 [2-(4-부톡시페닐)-1(S)-(2-디아조아세틸)에틸]카바메이드 3.58g을 수득한다.
(ⅱ) 실시에 19(ⅱ)와 유수한 방법으로 상기의 카바메이트를 염화수소로 처리하여 [N-(벤질옥시카보닐)-3-(4-3급 부톡시페닐)-L-알라닌]메틸 클로라이드 3.6g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
(ⅲ) 실시예 19(ⅲ)와 유수한 방법으로 상기의 클로라이드를 붕수소화나트륨으로 환원시켜 알코올의 혼합물을 수득하고 뜨거운 n-헥산으로 연마하여 백색 고체 3.14g을 수득한다. 이 고체를 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-(4-3급 부톡시페닐)-1-클로로-2(S)-부탄을 1.88g을 수득한다.
NMR(CDCl, 250MHz) δ 1.35(9H, s), 2.85-3.05(3H, m), 3.50-3.70(2H, m), 3.80-3.90(1H, m), 3.92-4.04(1H, d), 5.00-5.10(2H, m), 6.93(2H, d), 7.10(2H, d), 7.25-7.40(5H, m).
(ⅳ) 실시예 19(ⅳ)와 유사한 방법으로 상기의 생성물 5.52g을 에탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 무색고무로서 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-4-(4-3급 부톡시페닐)-1,2-에폭시부탄을 4.98g을 수득한다.
NMR(CDCl, 250MHz) δ 1.36(9H, s), 2.75-3.05(5H, m), 3.76(1H, m), 4.73(1H, d), 6.95(2H, d), 7.10(2H, d), 7.25-7.40(5H, m).
(ⅴ) 실시예 19(ⅴ)와 유사한 방법으로 상기의 생성물 2.50g을 N -3급 부틸-L-프롤린아미드로 처리하여 무색 오일로서 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-4-(4-3급 부톡시페닐)-2(R)-하이드록시부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 1.58g을 수득한다; MS : m/e 539[M] .
실시예 39
트리플루오로아세트산 5㎖ 중의 N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-4-(4-3급 부톡시페닐)-2(R)-하이드록시부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 200㎎의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용액을 탄산수소나트륨과 포화 용액 속에 붓고 혼합물을 디클로로메탄 30㎖로 3회, 에틸아세테이트 30㎖로 3회 추출한다. 추출물을 모아 무수 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켜 무색 고무 100㎎을 수득한다. 이를 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 유리상 고체 42㎎을 수득한다. 이 고체를 디에틸 에테르 1㎖ 및 n-헥산 3㎖의 혼합물로 연마하여 유리상 고체로서 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-4-(4-하이드록시페닐)부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트 28㎎을 수득한다; MS : m/e 598[M-CFCO] .
실시예 40
실시예 1과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-2(R)-하이드록시-4-벤질부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드와 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파트산 4-메틸 에스테르로부터 융점이 55 내지 60℃인 유리질 고체로서 N -3급 부틸-L-프롤린아미드를 수득한다; MS : m/e 597[M+H] .
실시예 41
실시예 1과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[N-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-벤질부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드와 N-(벤질옥시카보닐)-L-메티오닌으로부터 융점이 132 내지 133℃인 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-메틸오닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드를 수득한다.
실시예 42
실시예 1과 유사한 방법으로, N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-벤질부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드와 N, 3-비스(벤질옥시카보닐)-L-히스티딘으로부터 무색 유리로서 N -[3(S)-[[N, 3-(벤질옥시카보닐)-L-히스티딜]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드를 수득한다; MS : m/e 739[M+H] .
실시예 43
2M 염산 6㎖ 중의 N -[3(S)-[[N, 3-비스(벤질옥시카보닐)-L-히스티딜]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 30㎎의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액을 가해 중화시킨 다음 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출한다. 추출물을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 융점이 100℃(분해)인 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-히스티딜]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 14㎎을 수득한다; MS : m/e 604[M] .
실시예 44
실시예 21과 유사한 방법으로, N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 244㎎, 벤조일 클로라이드70㎎ 및 디이소프로필에틸아민 65㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 메탄올/디에틸 에테르로부터의 백색 고체로서 N-[2(R)-[N-벤조일-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 20㎎을 수득한다; MS : m/e 553[M+H] .
실시예 45
실시예 27과 유사한 방법으로, N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 224㎎, 1-나프틸아세트산93㎎, 하이드록시벤조트리아졸 68㎎, N-에틸모르폴린 58㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 113㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄올중의 10%% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 메탄올/디에틸에테르로부터의 백색 고체로서 N-[3(S)-[[N-[2-(1-나프틸)아세틸]-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 106㎎을 수득한다; MS : m/e 671[M+H] .
실시예 46
실시예 27과 유사한 방법으로, N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 493㎎, 퀴날드산 190㎎, 하이드록시벤조트리아졸 149㎎, N-에틸모르폴린 127㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 249㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄올중의 10%% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 메탄올/디에틸에테르로부터의 백색 고체로서 N-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-[2-퀴놀릴카보닐-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르(메탄올/디에틸 에테르에서 재결정) 167㎎을 수득한다; MS : m/e 604[M+H] .
실시예 47
실시예 27과 유사한 방법으로, N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 234㎎, 4-클로로하이드로신남산 96㎎, 하이드록시벤조트리아졸 70㎎, N-에틸모르폴린 60㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 118㎎으로부터 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-[3(S)-[[N-(4-클로로하이드로 신나모일)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 171㎎을 수득한다; MS : m/e 615[M+H] .
실시예 48
실시예 27과 유사한 방법으로, N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 234㎎, 1-이소퀴놀린카복실산 90㎎, 하이드록시벤조트리아졸 70㎎, N-에틸모르폴린 60㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 118㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄올중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터의 엷은 크림색 고체로서 N-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-[1-이소퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 146㎎을 수득한다; MS : m/e 604[M+H] .
실시예 49
실시예 21과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 209㎎, 2-나프토일 클로라이드 89㎎ 및 디이소프로필에틸아민 61㎎으로부터 백색 고체로서 N -3급 부틸-N 191㎎을 수득한다; MS : m/e 602[M+H] .
출발 물질은 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드를 수소화시킴으로써 제조된다; MS : m/e 582[M+H] . 후자의 화합물은 N -페닐-L-프롤린아미드 대신에 실시예 33(ⅲ)의 N -3급 부틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 33의 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 50
디메톡시에탄 50㎖ 중의 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-카복스아미드(4개의 부분입체 이성체) 2.798g 및 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 숙신이미드 에스테르 2.72g의 용액을 20℃에서 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 용액을 탄산나트륨 수용액과 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 용액을 증발시키고 잔류물을 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트로부터의 백색 고체로서 부틸-옥타하이드로-(3aS, 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복시아미드 434㎎을 수득한다; MS : m/e 622[M+H] ; R0.22.
출발 물질로 사용된 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-카복스아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 에탄올 50㎖ 중의 3(S)-(벤질옥시포름아미드)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 2.98g 및 N-3급 부틸-옥타하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-카복스아미드 2.1g을 환류해서 10시간동안 가열한 후 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 용매계 H를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 4개의 부분입체이성체의 혼합물로서 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-카복스 4.7g을 수득한다; MS : m/e 508[M+H]
(ⅱ) 에탄올 90㎖ 중의 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-카복스아미드(4개의 부분입체 이성체) 4.6g의 용액을 10% 탄소상 팔라듐에서 20℃에 대기압하에서 72시간동안 수소 첨가한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 갈색 오일로서 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-카복스아미드(4개의 부분입체 이성체) 2.958g을 수득한다; MS : m/e 374[M+H] .
실시예 51
실시예 27과 유사한 방법으로 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-(3aS, 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복시아미드 310㎎, 퀴날드산 11㎎, 하이드록시벤조트리아졸 86㎎, N-에틸모르폴린 74㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 132㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-3급 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복시아미드 200㎎을 수득한다; MS : m/e 643[M+H] .
출발 물질로 사용된 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-(3aS, 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복시아미드는 다음과 같이 제조한다 :
에탄올 20㎖ 중의 부틸-옥타하이드로-(3aS, 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복시아미드 397㎎의 용액을 대기압하에 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하여 여액을 증발시켜 담황색 고무로서 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-(3aS, 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복시아미드 312㎎을 수득한다; MS : m/e 488[M+H] .
실시예 52
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)
-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프로린아미드 295㎎, 6-(벤질옥시카보닐)-2-나프토산 204㎎, 하이드록시벤조트리아졸 20㎎, N-에틸모르폴린 77㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 151㎎으로부터 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터의 회백색 고체로서 N -3급 부틸-L-프로린아미드 340㎎을 수득한다 ; MS : m/e 736[M+H] .
실시예 53
이소프로판올 100㎖ 중의 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-2-나프토일]-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 294㎎의 용액을 20℃에 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐에서 16시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여제거하여 여액을 증발시켜 메탄올/에틸 아세테이트로부터의 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(6-카복시-2-나프토일]-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 145㎎을 수득한다; MS : m/e 646[M+H] .
실시예 54
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 295㎎, 4-(벤질옥시카보닐)벤조산 171㎎, 하이드록시벤조트리아졸 90㎎, N-에틸모르폴린 77㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 151㎎으로부터 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터의 회백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-[4-(벤질옥시카보닐)벤조일]-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프로린아미드(에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정) 390㎎을 수득한다;MS : m/e 686[M+H] .
실시예 55
이소프로판올 100㎖ 중의 N -[3(S)-[[N-[4-(벤질옥시카보닐)-벤조일]-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 274㎎의 용액을 대기압하에 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 16시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하여 여액을 증발시켜 메탄올/에틸 아세테이트로부터의 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(4-카복시벤조일)]-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 193㎎을 수득한다; MS : m/e 596[M+H] .
실시예 56
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 228㎎, 4-니트로신남산 98㎎, 하이드록시벤조트리아졸 69㎎, N-에틸모르폴린 59㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 116㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 메탄올/디에틸 에티르로부터의 백색 고체로서 N -3급 부틸-N -[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(4-니트로신나모일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린 68㎎을 수득한다; MS : m/e 623[M+H] .
실시예 57
에탄올 20㎖ N-3급 부틸-N -[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(4-니트로신나모일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-L-프롤린아미드 200㎎의 용액을 대기압하에 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 16시간동안 수소화시킨다. 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 메탄올/에틸 아세테이트로부터의 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(4-아미노하이드로신나모일)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 40㎎을 수득한다; MS :m/e 595[M+H] .
실시예 58
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)
-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 418㎎, 1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2(R,S)-퀴놀린카복실산 205㎎, 하이드록시벤조트리아졸 127㎎, N-에틸모르폴린 108㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 212㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 메탄올/디에틸 에티르로부터의 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드(두개의 부분입체이성체) 220㎎을 수득한다;MS : m/e 649[M+H] .
실시예 59
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 418㎎, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3(R,S)-이소퀴놀린카복실산 179㎎, 하이드록시벤조트리아졸 127㎎, N-에틸모르폴린 127㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 212㎎으로부터 용출제로서 용매계 I을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 메탄올/디에틸 에티르로부터의 백색 고체로서 N -3급 부틸-N -[3(S)-[[N-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3(R 또는 S)-이소퀴놀린]-L-프롤린아미드(부분입체이성체) 66㎎을 [MS : m/e 621[M+H] ]을 수득한다.
실시예 60
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 418㎎, 2-아세트아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토산 218㎎, 하이드록시벤조트리아졸 127㎎, N-에틸모르폴린 108㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 212㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-[2(R 또는 S)-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일]-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드(부분입체이성체 A) 142㎎을 [MS : m/e 663[M+H] ] 및 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-[2(R 또는 -3급 부틸-L-프롤린아미드(부분입체이성체 B) 80㎎을 [MS : m/e 663[M+H] ]을 수득한다.
실시예 61
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 209㎎, 퀴날드산 81㎎, 하이드록시벤조트리아졸 63㎎, N-에틸모르폴린 54㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 106㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N -[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-[2-(퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 88㎎을 수득한다; [MS : m/e 603[M+H] ].
실시예 62
테트라하이드로푸란 25㎖ 중의 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 884㎎과 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 숙신이미드 에스테르 882㎎의 용액을 20℃에서 16시간동안 교반한 다음 증발시키다. 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액 및 물로 세척하낟. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그레피하여 엷은 크림색 고체로서 부틸-(2S)-피페리딘카복시아미드 461㎎을 수득한다; MS : m/e 603[M+H] .
출발 물질로서 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 에탄올 70㎖ 중의 N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 2.576g과 3(S)-(벤질옥시포름아미드)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 4.158g의 용액을 환류해서 16시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 100㎖ 중에 용해시키고 활성화된 규산 마그네슘 10g으로 처리한다. 용매를 증발시켜 제거하여 무색 유리로서 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미드)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 6.16g을 수득한다; MS : m/e 482[M+H]
(ⅱ) 에탄올 80㎖ 중의 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 1.25g의 용액을 대기압하에 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 16시간 동안 수소 첨가한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 담황색 고무로서 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 0.844g을 수득한다; MS : m/e 374[M+H] .
실시예 63
실시예 21과 유사한 방법으로, 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드 226㎎ 및 디이소프로필에틸아민 63㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-3급 카복스아미드 76㎎을 수득한다; MS : m/e 6.6[M+H] .
출발 물질로 사용된 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드는 1-[3(S)-아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸]-2(S)-피페리딘 카복스아미드를 수소화시킴으로써 제조한다.
실시예 64
실시예 27과 유사한 방법으로 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드 226㎎, 퀴날드산 85㎎, N-에틸모르폴린 56㎎, 하이드록시벤조트리아졸 66㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 111㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-3급 100㎎을 수득한다; MS : m/e 617[M+H] .
실시예 65
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)
-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 228㎎, 3-이소퀴놀린카볼실산 88㎎, 하이드록시벤조트리아졸 69㎎, N-에틸모르폴린 59㎎ 및 디사
이클로헥실카보디이미드 116㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올
(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N -
3급 부틸-N 88㎎을 수득한다; MS : m/e 603[M+H] .
실시예 66
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)
-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 228㎎, 3-이소퀴놀린카볼실산 88㎎, 하이드록시벤조트리아졸 69㎎, N-에틸모르폴린 59㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 116㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N -3급 부틸-N -[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-[3-이소퀴놀릴카보닐)-L-푸롤린아미드 86㎎을 수득한다; MS : m/e 603[M+H] .
실시예 67
실시예 27과 유사한 방법으로, N -[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)
-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 295㎎, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토산 214㎎, 하이드록시벤조트리아졸 90㎎, N-에틸모르폴린 77㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 151㎎으로부터 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 메탄올로부터의 백색 고체로서 N [3(S)-[[N-[3-(벤질옥시포름아미노)-2-나프토일]-L-아스파라기닐]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 380㎎을 수득한다; MS : m/e 751[M+H] .
실시예 68
테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드(부분입체이성체 A) 216㎎, N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 151㎎, 하이드록시벤조트리아졸 76㎎, N-에틸모르폴린 65㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 128㎎의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(92:8)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 회색 크림 고체로서 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드(부분입체이성체 A) 70㎎을 수득한다;MS : m/e 630[M+H] .
출발 물질로 사용된 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 디메틸포름아미드 5㎖ 중이 N-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드 891㎎과 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-S-4-페닐부탄 654㎎의 용액을 140℃에서 40시간동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디에틸 에테르/n-헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드(부분입체이성체 A) 300㎎ [MS : m/e 516[M+H] ] 및 담황색 오일로서 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드(부분입체이성체 B) 290㎎ [MS : m/e 516[M+H] ].
(ⅱ) 에탄올 20㎖ 중의 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드(부분입체이성체 A) 300㎎의 용액을 대기압하에 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 16시간 동안 수소화된다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 갈색 오일로서 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드 216㎎을 수득한다.
실시예 69
실시예 68과 유사한 방법으로, 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드(부분입성이성체 B) 223㎎, N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 151㎎, 하이드록시벤조트리아졸 76㎎, N-에틸모르폴린 65㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 128㎎으로부터 엷은 크림색 고체로서 부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2(R 또는 S)-카복스아미드(부분입체이성체 B) 210㎎을 수득한다;MS : m/e 630[M+H] .
실시예 70
디클로로메탄 10㎖ 중의 N -[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.422g 및 3-클로로퍼벤조산 142㎎의 용액을 20℃에서 1시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N -3급 부틸-N N -옥사이드 289㎎을 수득한다; MS : m/e 619[M+H] .
실시예 71
디클로로메탄 5㎖ 중의 N -3급 부틸-N -[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-L-프롤린아미드 N -옥사이드 0.123㎎ 및 3-클로로퍼벤조산 35㎎의 용액을 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 3-클로로퍼벤조산 70㎎을 가하고 혼합물을 20℃에서 48시간동안 교반한다. 용액을 탄산나트륨 수용액과 염화나트륨 용액으로 세척하고 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 용출제로서 용매계 J를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트로부터의 회백색 고체로서 N -3급 부틸-N N -옥사이드 70㎎을 수득한다; MS : m/e 635[M+H] .
실시예 72
무수 이메틸포름아미드 0.5㎖ 중의 3-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 디하이드로브로마이드 98㎎의 용액을 교반하고 빙/염욕 중에서 -10℃로 냉각시킨 다음 N-에틸모르폴린 44㎎ 및 이어서 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 숙신이미드 에스테르 76㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 가온하고 밤새 교반하다. 디메틸포름아미드를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 클로로포름중에 용해시킨다. 용액을 물로 세척한 다음 무수 황산나트륨에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류하는 고무를 용출제로서 디클로로메탄 중의 4% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 발포체로서 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 66㎎을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석적으로 순수한 생성물을 수득한다; MS : m/e 600[M+H] .
출발 물질로 사용된 3-[3(S)-아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 디하이드로브로마이드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 무수 테트라하이드로푸란 42㎖ 중의 N-벤질옥시카보닐-4(R)-티아졸리딘카복실산 2.67g의 용액을 교반하고 빙/염욕 중에서 -15℃로 냉각시키고 N-에틸모르폴린 1.15g을 가하고 2분 후에 이소부틸 크로로포르메이트 1.87을 가한다. 3분 후 3급 부틸아민 0.73g을 적가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 테트라하이드로푸란을 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 디크로로메탄 중에 용해시킨다. 용액을 물, 10% 시트르산 용액, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물의 순서로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 재결정화후에 96내지 98℃에서 융해되는 고체로서 3-(벤질옥시카보닐)-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 2.85g을 수득한다.
(ⅱ) 3-(벤질옥시카보닐)-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 3.2g 및 빙초산중의 32%(w/w) 브롬화수소 10㎖의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 생성된 용액을 디에틸 에테르에 붓고 침전된 생성물의 하이드로브로마이드 염을 여과 제거한 후, 디에틸 에테르로 세척한 다음 물 중에 용해시킨다. 용액에 1M 수산화나트륨 용액을 가하여 알칼리성으로 만들고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 모아 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 증발시켜 융점이 68 내지 71℃인 결정질 고체로서 N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 1.57g을 수득한다.
(ⅲ) 이소프로판올 130㎖ 중의 N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 3.2g 및 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-4-페닐부탄 5.0g의 용액을 아르곤하에서 교반하고 환류하여 90℃에서 3일동안 가열한다. 용액을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 용출제로서 디에틸 에테르/n-헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제함으로써 3-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 3.47g을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 62 내지 65℃인 분석학적으로 순수한 물질을 수득한다.
(ⅳ) 3-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 2g 및 빙초산중의 32%(w/w) 브롬화수소 4.1㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 무수 디에틸 에테르로 희석하고 침전된 생성물을 급속하게 여과제거하고 새로운 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체 3-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 2.01g을 수득한다.
H NMR(300MHz) δ (DO) 1.37(9H, s), 3.0(2H, m), 3.09(1H, dp), 3.29(2H,d), 3.85(2H, m), 4.16(1H, m), 4.3(2H, q), 및 7.42(5H, m) ppm.
실시예 73
실시예 21과 유사한 방법으로, N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복스아미드 110㎎, 2-나프토일 클로라이드 46㎎ 및 디이소프로필에틸아민 31㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 N-3급 83㎎을 수득한다; MS : m/e 620[M+H] .
출발 물질로 사용된 N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘 카복스아미드는 다음과 같이 제조한다.
부틸-4(R)-티아졸리딘 카복스아미드 170㎎ 및 빙초산중의 32%(w/w) 브롬화수소 0.3㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 디에틸 에테르로 희석하고 침전된 고체를 급속하게 여과 제거한 후, 디에틸 에테르로 세척하고 물중에 용해시킨다. 탄산 칼륨을 가하여 용액을 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 증발시켜 부틸-4(R)-티아졸리딘 카복스아미드 110㎎을 수득한다; MS : m/e 466[M+H] .
실시예 74
에탄올 30㎖ 중의 N -3급 부틸-[3(S)-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴]아미노]-4-(4-3급 부톡시페닐)-2(R)-하이드록시부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 330㎎의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 50㎎에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하여 여액을 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고 실시예 21과 유사한 방법으로 디이소프로필에틸아민 72㎎ 및 2-나프토일 클로라이드 106㎎으로 처리하여 회백색 고체로서 N -[4-(4-3급 부톡시페닐)-2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(2-나프토일)-L-아스파라긴]아미노]부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 165㎎을 수득한다.
실시예 75
에틸 아세테이트중의 3.5M 염화수소 40㎖ 중의 N -[4-(4-3급 부톡시페닐)-2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(2-나프토일)-L-아스파라긴]아미노]부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 90㎎의 용액을 실온에서 30분동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 디에틸에테르로 연마하고 여과하여 융점이 171 내지 174℃인 백색 고체로서 N -3급 부틸-L-프롤린아미드 80㎎을 수득한다.
실시에 76
무수 테트라하이드로푸란 3㎖ 중의 2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드(이성체 A) 59㎎ 및 N-(벤질옥시카르보닐)-L-아스파라긴숙신이미드 에스테르 71㎎의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 이 용액을 물로 2회, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 세척한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하여 미정제 생성물 103㎎을 수득한다. 이 미정제 생성물 32㎎을 용출제로서 아세토니트릴 중의 55% 0.005M 암모늄 포르메이트를 사용하여 역상 고압 액체크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1(R 또는 S)-카복스아미드(이성체 A) 9.9㎎을 수득한다; MS : m/e 683[M+H] .
부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1(R 또는 S)-카복스아미드(이성체 B)를 상기의 이성체 A의 경우와 유사한 방법으로 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1(R 또는 S)-카복스아미드(이성체 B)로 부터 제조하고 동일한 방법으로 정제하여 무색 오일을 수득한다; MS : m/e 683[M+H] .
출발 물질로 사용된 2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드는 다음과 같이 제조한다.
(ⅰ) 2M 수산화나트륨 용액 7㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복실산 3.0g, 물 17㎖ 및 디옥산 17㎖의 얼음중에 냉각된 용액에 2M 수산화나트륨 용액 12.5㎖ 및 디옥산 9㎖ 중의 2M 벤질 클로로포르메이트 3.6㎖를 교대로 가한다. 첨가를 종결시킨 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 디옥산을 감압하에서 증발시켜 제거한다. 수득한 용액을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2회 세척한 후, 1M 황산 25㎖로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다.유기 추출물을 모아 물로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 증발시켜 2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복실산 4.54g[MS : m/e 351[M+H] ] 수득하고 추가의 정제 없이 사용한다.
(ⅱ) 무수 테트라하이드로푸란 45㎖ 중의 2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복실산 4.54g의 용액을 건조 튜브로 보호하면서 얼음/아세톤 욕중에서 냉각시킨다. N-에틸모르폴린 1.82㎖ 및 이소부틸클로로포르메이트 1.82㎖을 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후 3급 부틸 아민 2.1㎖를 가한다. 혼합물을 0℃에서 40분 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2회, 0.5M 수사화나트륨으로 2회, 다시 물로 세척한다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로부터 재결정화시켜 3급 부틸-2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드 1.21g[MS : m/e 406[M+H] ]을 수득한다. 용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 모액을 크로마토그래피하여 용리함으로써 동일한 물질 0.76g을 더 수득한다.
(ⅲ) 아세트산 중의 45% 브롬화수소 용액 10㎖ 중에 3급 부틸-2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드 1.62g을 용해시킨다. 30분 후 용액을 증발시키고 잔류물을 물속에 용해시킨다. 여과한 후 여액을 디에틸 에테르로 3회 세턱하고 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하여 중화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 수성층으로부터 추출한다. 유기 추출물을 모아 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 융점이 144℃인 백색 결정질 고체로서 3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드 0.84g을 수득한다.
(ⅳ) 메탄올 20㎖ 중의 3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드 0.60g 및 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1, 2(S)-에폭시-4-페닐부탄 0.66g의 용액을 아르곤하에서 16시간 동안 가열 환류시킨 후 증발시켜 투명한 오일을 수득한다. 두개의 부분입체이성체 생성물을 용출제로서 n-헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 분리시켜 2-[3(S)-(벤조옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드의 이성체 A 268㎎[MS : m/e 569[M+H] ] 및 동일한 화합물의 이성체 B 65㎎[MS : m/e 569[M+H] ].
(ⅴ) 에탄올 5㎖ 중의 2-[3(S)-(벤조옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드(이성체 A) 150㎎의 용액을 3,4기압하에 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 16시간 동안 수소 첨가시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증가시켜 2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드(이성체 A) 120㎎을 수득한다; MS : m/e 435M+H] .
마찬가지 방법으로 2-[3(S)-(벤조옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드(이성체 B)로부터 2-[3(S)-(벤조옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1-카복스아미드[이성체 B : MS : m/e 435[M+H] 를 제조한다.
실시예 77
실시예 70에서와 유사한 방법으로, N-3급 부틸-1-[2(R)-하이드록시-3(S)-
154㎎ 및 3-클로로퍼벤조산 51㎎으로부터 백색 고체로서 N-3급 카복스아미드 1-옥사이드 114㎎을 수득한다; MS : m/e 633[M+H] .
실시예 78
실시예 27과 유사한 방법으로, 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드 230㎎, 3-벤질옥시-2-나프토산 139㎎, 디사이클로헥실카보디이미드 113㎎, 하이드록시벤조트리아졸 68㎎ 및 N-에틸모르폴린 58㎎으로부터 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 발포제로서 1-[3(S)-[[N
부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드 242㎎을 수득한다; MS : m/e 722[M+H] .
실시예 79
에탄올 5㎖ 중의 부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드 181㎎의 용액을 대기압하에서 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 16시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시킨다. 디에틸 에테르로 연마하여 삼황색 고체로서 N-3급 카복스아미드 110㎎을 수득한다; MS : m/e 632[M+H] .
실시예 80
실시예 27과 유사한 방법으로, 시스-1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드 400㎎, N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 266㎎, 디사이클로헥실보디이미드 226㎎, 하이록시벤조트리아졸 135㎎ 및 N-에틸모르폴린 115㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(94:6)을 사용하여실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드 225㎎을 수득한다; MS : m/e 650[M+H] .
출발 물질로 사용된 시스-1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 에탄올 32㎖ 중의 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 2.376g과 시스-N-3급 부틸-데카하이드로-2(R,S)-퀴놀린카복스아미드 1.904g의 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반한다. 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 0.474g을 두부분으로 나누어 가하고 혼합물을 80℃에서 다시 5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(97.5:2.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 시스-1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드(이성체 A) 1.17g(디에틸 에테르/n-헥산에서 재결정)[MS : m/e 536[M+H] ], 및 담황색 고무로서 시스-1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드(이성체 B) 1.146g[MS : m/e 536[M+H] ]
(ⅱ) 에탄올 25㎖ 중의 시스-1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드(이성체 B) 0.535g의 용액을 대기압하에 20℃에서 10% 탄소상/팔라듐에서 16시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 무색 고무로서 시스-1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드 400㎎을 수득한다.
실시예 81
무수 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 트랜스-2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 561㎎과 N-(벤질옥시카르보닐)-L-아스파라긴 372㎎ 용액을 얼음/염 혼합물중에서 냉각시킨다. 하이드록시벤조트리아졸 189㎎, N-에틸모르폴린 161㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 317㎎을 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한다. 여액을 중탄산나트륨 수용액과 염화나트륨용액으로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 메탄올/디에틸에테르로부터 백색 고체로서 트랜스부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 434㎎을 수득한다; MS : m/e 650[M+H] .
출발 물질로 사용된 트랜스-2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 에탄올 6㎖ 중의 트랜스-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 400㎎ 및 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 549㎎의 용액을 60℃에서 7시간동안 교반한다. 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 54㎎을 가하고 용액을 20℃에서 16시간 동안 다시 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 용매계 H를 사용하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 트랜스-2-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 771㎎을 수득한다; MS : m/e 536[M+H] .
(ⅱ) 에탄올 40㎖ 중의 트랜스-2-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 747㎎의 용액을 대기압하에 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 담황색 고체로서 트랜스-2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 561㎎을 수득한다.
실시예 82
실시예 27과 유사한 방법으로, 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드 276㎎, 1-벤질옥시-2-나프토산 167㎎, 하이드록시벤조트리아졸 81㎎, N-에틸모르폴린 69㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 136㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 메탄올/디에틸 에테르로부터의 백색 고체로서 부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드 97㎎을 수득한다; MS : m/e 722[M+H] .
실시예 83
실시예 79에서와 유사한 방법으로, 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 119㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 활성 규산 마그네슘상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-3급 67㎎을 수득한다; MS : m/e 631[M+H] .
실시예 84
실시예 27과 유사한 방법으로, 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘 카복스아미드 276㎎, 3-(벤질옥시카보닐)-2-나프토산 183㎎, 하이드록시벤조트리아졸 81㎎, N-에틸모르폴린 138㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 136㎎으로부터 용출제 용매계 J를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 N-3급 카복스아미드 98㎎을 수득한다; MS : m/e 642[M+H] .
실시예 85
무수 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 650㎎과 N-(벤질옥시카보닐)-S-메틸-L-시스테인 538㎎의 용액을 얼음/염 혼합물중에서 냉각시킨다. 하이드록시벤조트리아졸 270㎎, N-에틸모르폴린 230㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 412㎎을 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한다. 여액을 중탄산나트륨 수용액과 염화나트륨 용액으로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 N 부틸-L-프롤린아미드 800㎎을 수득한다; MS : m/e 585[M+H] .
출발 물질로 사용된 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드는 N -3급 부틸-L-프롤린아미드 대신에 실시예 33(ⅲ)의 N -3급 부틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 33의 출발물질의 경우와 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 86
메탄올 N 부틸-L-프롤린아미드 193㎎의 용액을 -70℃로 냉각시킨다. 메탄올 5㎖ 중의 3-클로로퍼벤조산 62㎎의 용액을 가하고 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 N 부틸-L-프롤린아미드 62㎎을 수득한다; MS : m/e 601[M+H] .
실시예 87
메탄올 4㎖ 중의 N -3급 부틸-L-프롤린아미드 450㎎의 용액을 -70℃로 냉각시킨다. 3-클로로퍼벤조산 166㎎을 10분 동안 적가하고, 용액을 -70℃에서 15분 동안 교반한 후 20℃로 가온한다. 용액을 다시 -70℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산 33㎎을 추가로 가하고 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 2N 수산화나트륨 용액 사이에 분배한다. 유기상을 증발시키고 잔류물을 용출제로서 용매계 G를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N -3급 부틸-L-프롤린아미드 N -옥사이드(부분입체이성체 A) 100㎎ 및 N -3급 부틸-L-프롤린아미드 N -옥사이드(부분입체이성체 B) 154㎎을 수득한다; MS : m/e 617[M+H] .
실시예 88
메탄올 4㎖ 중의 N -3급 부틸-L-프롤린아미드 N -옥사이드(두가지 부분입체이성체) 154㎎의 용액을 3-클로로퍼벤조산 84㎎으로 처리하고 용액을 20℃에서 16시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 2M 수산화나트륨 용액 사이에 분배한다. 유기상을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화시켜 N -[3(S) -3급 부틸-L-프롤린아미드 N -옥사이드 1수화물 28㎎을 수득한다; MS : m/e 633[M+H] .
실시예 89
실시예 27과 유사한 방법으로, 시스-1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드 400㎎, N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 266㎎, 디사이클로헥실보디이미드 226㎎, 하이록시벤조트리아졸 135㎎ 및 N-에틸모르폴린 115㎎으로부터 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(94:6)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드 225㎎을 수득한다; MS : m/e 650[M+H] .
출발 물질로 사용된 시스-1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 에탄올 32㎖ 중의 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 2.376g과 시스-N-3급 부틸-데카하이드로-2(R,S)-퀴놀린카복스아미드 1.904g의 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반한다. 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 0.474g을 두부분으로 나누어 가하고 혼합물을 80℃에서 다시 5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(97.5:2.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 디에틸 에테르/n-헥산으로부터의 백색 고체로서 시스-1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드(이성체 A) 1.17g[MS : m/e 536[M+H] ], 및 담황색 고무로서 시스-1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드(이성체 B) 1.146g[MS : m/e 536[M+H] ]
(ⅱ) 에탄올 25㎖ 중의 시스-1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드(이성체 B) 0.535g의 용액을 대기압하에 20℃에서 10% 탄소상 팔라듐에서 16시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 무색 고무로서 시스-1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드록시-2(R 또는 S)-퀴놀린카복스아미드 400㎎을 수득한다.
실시예 90
실시예 27과 유사한 방법으로, N-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-프롤린-3급 부틸 에스테르 27㎎과 2-인돌카복실산 11.3㎎으로부터 N-[3(S)-[[N-(2-인돌릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-프롤린-3급 부틸 에스테르 15㎎을 수득한다; MS : m/e 592[M+H] .
실시예 91
실시예 72에서와 유사한 방법으로, 3-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-테트라하이드로-2H-1,3-티아진-4(R 또는 S)-카복스아미드 240㎎ 및 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴숙신이미드 에스테르 234㎎으로부터 두개의 부분입체이성체의 혼합물로서 부틸-테트라하이드로-2H-1,3-티아진-4(R 또는 S)-카복스아미드 162㎎을 수득한다. 용출제로서 디클로로메탄중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 극성이 덜한 부분입체이성체(이성체 A) 20㎎ MS : m/e 614[M+H] , 및 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 극성이 큰 부분입체이성체(이성체 B) 32㎎ MS : m/e 614[M+H] .
출발 물질로 사용된 3-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-테트라하이드로-2H-1,3-티아진-4(R 또는 S)-카복스아미드는 공지의 테트라하이드로-2H-1,3-티아진-4(R 및 S)-카복실산으로부터의 공지의 방법으로 N-벤질옥시카보닐화한 다음 실시예 72(ⅰ) 내지 (ⅳ)와 유사한 방법으로 반응시킨 후 중탄산나트륨 용액을 사용하여 디하이드로브로마이드를 염기성으로 만든다.
실시예 92
N-(벤질옥시카보닐)-3-시나오-L-알라닌 0.122g을 무수 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시킨다. 용액을 얼음/염욕중에서 교반하고 냉각시킨후 하이드록시 벤조트리아졸 0.066g 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.1g으로 처리한다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 무수 디클로로메탄 2.5㎖ 중의 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 0.163g으로 처리한다.
혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 생성된 디사이클로헥실우레아를 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 세척액과 여액을 모아 진공중 40℃에서 증발시켜 오일을 수득하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 유기상을 중탄산나트륨 포화용액과 염화나트륨 포화용액으로 차례로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 50㎎을 수득하고 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 65 내지 70℃(연화)인 고체로서 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 무수 이소프로판올 10㎖ 중의 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 0.425g 및 L-프롤린 3급 부틸아미드 0.244g의 용액을 80℃에서 20시간 동안 가열한다. 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]
-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.44g을 수득한다.
(ⅱ) 에탄올 40㎖ 중의 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.46g의 용액을 실온 및 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 40㎎에서 1.5시간 동안 수소화시켜 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.33g을 고무질로 얻어 이것을 방치하여 결정화한다.
실시예 93
N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.167g을 디메틸 포름아미드 10㎖ 중에 용해하고 N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐글리신 숙신이미드 에스테르 0.191g을 고체상태로 가하면서 0℃에서 교반한다. 이 용액을 0℃에서 1시간 교반하고 나서 4℃에서 밤새 저장한다. 용액을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한 다음 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 수성을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 고무를 수득하고 용출제로서 아세톤/디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성물-함유 분획들을 모아 증발시켜 고무를 수득하고 디에틸에테르로 재증발시켜 고체 0.127g을 수득한다. 이 고체를 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 모아 증발시켜 고체를 수득하고 디에틸 에테르로 연마하여 융점이 101 내지 103℃인 고체로서 N-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.05g을 수득한다.
실시예 94
실시예 92와 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닌 0.15g, 하이록시벤조트리아졸 0.066g, 디사이클로헥실보디이미드 0.1g 및 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.166g으로부터 융점이 78 내지 80℃인 백색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.1g을 수득한다.
실시예 95
실시예 92와 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-3-사이클로헥실-L-페닐알라닌 0.152g, 하이록시벤조트리아졸 0.066g, 디사이클로헥실보디이미드 0.1g 및 실시예 92와 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-L-페닐알라닌 0.15g, 하이록시벤조트리아졸 0.066g, 디사이클로헥실보디이미드 0.1g 및 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.166g으로부터 융점이 71 내지 75℃인 N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.1g을 수득한다.
페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.166g으로부터 융점이 71 내지 75℃인 N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.1g을 수득한다.
실시예 96
실시예 92와 유사한 방법으로 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.1g, 하이록시벤조트리아졸 0.05g, 디사이클로헥실보디이미드 0.1g 및 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.078g 및 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 및 S)-피페라진카복스아미드 0.17g으로 부터 생성물을 수득하고, 디에틸에테르로 연마하여 백색 고체 0.11g을 수득한다. 이 고체를 용출제로서 디클로로메탄중의 1% 메탄올을 상요하여실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드 [MS : m/e 697[M+H] ] 0.043g을 첫번째 생성물(이성체 A)로 수득하고 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드 0.007g을 두번째 생성물(이성체 B)로 수득한다; [MS : m/e 697[M+H] ]
출발물질로 사용된 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 및 S)-피페라진카복스아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 2-피페라진카복실산 0.65g을 물 5㎖와 디옥산 5㎖로된 혼합물에 용해시키고 중탄산나트륨 0.42g으로 처리한후 5분 동안 교반한다. 디(3급 부틸)디카보네이트 1.09g을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 증발시켜 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 공정을 pH 6 및 pH 4에서 반복한다. pH 4의 수성층을 n-부탄올로 추출하고 유기 추출물을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 융점이 226 내지 229℃인 색 고체로서 4-(3급 부톡시카보닐)-2-피페라진 카복실산 0.34g을 수득한다.
(ⅱ) 4-(3급 부톡시카보닐)-피페라진-2-카복실산 0.1g을 1N 수산화나트륨용액중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 벤질 클로로포르메이트 0.2g으로한다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 혼합물을디에틸 에테르로 추출한다. 수성상을 2M 염산을 가해 pH 4로 산성화시킨다음 에틸 아세테이트로 추출하여 백색 고체로서 1-(벤질옥시카보닐)-4-(3급 부톡시카보닐)-2-피페라진 카복실산 0.06g을 수득한다; MS : m/e 365[M+H] .
(ⅲ) 1-(벤질옥시카보닐)-4-(3급 부톡시카보닐)-2-피페라진 카복실산 0.285g을 테트라하이드로푸란 10㎖ 중에 용해시키고 교반하면서 -15℃로 냉각시킨다. N-에틸모르폴린 0.09g을 가하고 나서 즉시 이소부틸클로로포르메이트 0.107g을 가한다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 3급 부틸아민 0.2g을 적가한다. 밤새 교반하면서 혼합물을 실온으로 가온한다. 용매를 증발시켜 제거하여 담황색 오일을 수득하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기상을 10% 시트르산 용액, 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 차례로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 담갈색 오일로서 4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2-피페라진카복스아미드 0.44g을 수득한다; MS : m/e 286[M+H] .
(ⅴ) 4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2-피페라진카복스아미드 0.395g을 무수 이소프로판올 50㎖중에 용해시키고 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 0.413g으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하여 갈색의 반고체 물질을 수득하고 용출제로 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 부분입체이성체의 혼합물로서 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 및 S)-피페라진카복스아미드 0.234g을 수득한다.
(ⅵ) 1-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 및 S)-피페라진카복스아미드 0.234g을 에탄올 20㎖ 중에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐 100㎎으로 처리한다. 혼합물을 실온 및 대기압하에서 2.5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 및 S)-피페라진카복스아미드 0.17g을 수득하고 추가의 정제 없이 사용한다.
실시에 97
부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드(이성체 A) 0.035g을 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해시키고 에티 아세테이트중의 염화수소 포화용액 5방울로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치시킨 후 후처리하고, 에탄올/디에틸에테르로부터 재결정화시켜 융점이 175 내지 180℃인 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드(이성체 A) 0.024g을 수득한다.
실시예 98
실시예 97에 따라 1-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-
2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드(이성체 B) 0.01g을 에틸 아세테이트중의 염화수소로 처리하여 매우 흡습성인 고체로서 부톡시카보닐)-N-
3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드 하이드로클로라이드 0.007g을 수득한다; MS : m/e 597[M+H] .
실시예 99
실시예 92에서와 유사한 방법으로, N-(벤질옥시카보닐)-3-시아노-L-알라닌 0.091g, 하이드록시 벤조트리아졸 0.05g, 디사이클로헥실카보디이미드 0.076g 및 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2-피페라진카복스아미드의 부분입체이성체의 60 : 40 혼합물 0.075g을 수득한다.
실시예 100
실시예 92에서와 유사한 방법으로, 3-시아노-N-(2-나프토일)-L-알라닌 0.108g, 하이드록시 벤조트리아졸 0.054g, 디사이클로헥실카보디이미드
0.083g 및 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R,S)-피페라진카복스아미드 0.18g으로부터 고체로서 4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-1-[3(S)-[[3-시아노-N-(2-나프토일)-2(R,S)-피페라진카복스아미드의 1 : 1 : 1 이성체 혼합물 0.015g을 수득한다; MS : m/e 699[M+H] .
출발물질로 사용된 3-시아노-N-(2-나프토일)-L-알라닌은 다음과 같이 제조한다 :
3-시아노-L-알라닌 0.114g을 1N 수산화나트륨 용액 5㎖ 중에 용해시키고 0℃에서 2-나프토일 클로라이드 0.285g으로 처리한다. 2M 염산으로 산성화시킨후 용출제로서 디클로로메탄중의 25% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 융점이 95 내지 100℃인 3-시아노-N-(2-나프토일)-L-알라닌 0.049g을 수득한다.
실시예 101
실시예 92에서와 유사한 방법으로, 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)
-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드 0.048g, 퀴날드산 0.015g, 하이드록시 벤조트리아졸
0.012g 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.018g으로부터 생성물을 수득하고 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 또는 S)-피페라진카복스아미드(순수한 단일이성체 A) 0.004g [MS : m/e 699[M+H] ] 및 4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 또는 S)-피페라진카복스아미드(순수한 단일이성체 B) 0.003g [MS : m/e 718[M+H] ]을 수득한다.
출발물질로 사용된 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-4-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드는 다음과 같이 제조한다 :
부톡시카보닐)-4-3급 부틸-2(R,S)-피페라진카복스아미드(예 : 이성체 A와 B를 분리하기전의 실시예 96의 생성물)를 에탄올 20㎖에 용해시킨다. 탄소상 팔라듐 0.03g을 가하고 혼합물을 실온 및 대기압하에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 1-[3(S)-[[L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-4-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드 0.048g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 102
실시예 92에서와 유사한 방법으로, N-(벤질옥시카보닐)-3-시아노-L-알라닌 0.151g, 하이드록시 벤조트리아졸 0.082g, 디사이클로헥실카보디이미드 0.126
g 및 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-
N-3급 부틸-2(S)-피페라진카복스아미드 0.212g으로부터 얻는 생성물을 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 74 내지 77℃인 백색 고체로서 부틸-2(S)-피페라진카복스아미드 0.085g을 수득한다.
실시예 103
실시예 92에서와 유사한 방법으로, N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산
0.372g, 하이드록시 벤조트리아졸 0.189g, 디사이클로헥실카보디이미드 0.288
g 및 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-(2-나프틸)부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.54g으로부터 얻은 생성물을 이소프로판올/n-헥산(1:4)으로부터 재결정화시켜 융점이 149 내지 151℃인 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-
L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-(2-나프틸)부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.105g을 수득한다.
출발물질로 사용된 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-(2-나프틸)부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) 3-(2-나프틸)-L-알라닌 5g 및 수산화나트륨 0.93g을 물 12㎖중에 가하고 0℃로 냉각시키고 물 9㎖ 중의 수산화나트륨 1.4g의 용액 및 벤질클로로포르메이트 5㎖를 10분동안 가하면서 교반한다. 2시간 교반후 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 물로 희석한 다음 디에틸 에테르로 추출한다. 수성층을 진한 염산 4㎖를 가해 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 역세척하고 에틸 아세테이트 추출물을 모아 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 증발시킨 다음 석유 에테르(비점 40 내지 60℃)로 연마하여 융점이 109 내지 111℃인 N-(벤질옥시카보닐)-3-(2-나프틸)-L-알라닌 7.5g을 수득한다.
(ⅱ) 무수 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)-3-(2-나프틸)-L-알라닌 7.5g의 용액을 -8℃에서 교반하고 N-에틸모르폴린 3.5㎖ 및 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 4㎖로 처리하고 10분간 적가한다. 혼합물을 -8℃에서 교반하고 N-에틸모르폴린 3.5㎖ 및 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 4㎖로 처리하고 10분간 적가한다. 혼합물을 -8℃에서 다시 20분 동안 교반하고 차가운(0℃) 무수 디에틸 에테르를 가한다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 제거하고 디에틸 에테르에 디아조메탄을 가해 교반된 차가운 용액 100㎖에다 위의 차가운 여액을 적가한다. 냉각기를 제거하고 용액을 3시간동안 교반한다. 교반하면서 물을 가한다. 유기상을 물, 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 차례로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 황색오일을 수득하고, 이것을 석유 에테르(비점 40 내지 60℃)와 함께 증발시켜 고체 9.4g을 수득한다. 이 고체를 디에틸 에테르로 연마하고 4℃에서 밤새 냉동시켜 벤질[3-디아조-1(S)-[(2-나프틸)메틸]-2-옥소프로필]카바메이트 3.2g을 수득한다.
(ⅲ) 벤질[3-디아조-1(S)-[(2-나프틸)메틸]-2-옥소프로필]카바메이트 3.13g을 무수 디에틸 에테르 200㎖ 중에 용해시키고 이 용액중으로 염화수소 가스를 발생시키면서 교반한다. 1시간 후 초기에 침전된 고체가 과림상으로 되는데 과량의 염화수소는 제거된다. 용매를 실온에서 증발시켜 제거하고 생성된 백색 고체를 건조시키고 수산화나트륨상의 진공하에서 2시간 동안 염화수소를 제거시켜 벤질[3-클로로-1(S)-[(2-나프틸)메틸]-2-옥소프로필]카바메이트를 수득하고 다음 단계에 곧바로 사용한다.
(ⅳ) 위의 벤질[3-클로로-1(S)-[(2-나프틸)메틸]-2-옥소프로필]카바메이트를 10% 수성 테트라하이드로푸란 100㎖ 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 붕수소화나트륨 0.456g을 고체로서 조심스럽게 가하여 처리한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 증가시켜 백색 고체를 수득하고 디클로로메탄과 물사이에 분배한다. 교반된 혼합물을 진한 염산을 가해 pH 1로 조절한다. 상들을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 역추출한다. 유기상을 모아 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 융점이 155 내지 160℃인 미정제 생성물 4.325g을 수득한다. 이 미정제 생성물을 끓는 n-헥산으로 추출한다. 용매를 증발시켜 제거한후, 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 173 내지 174℃인 순수한 벤질[3-클로로-2(S)-하이드록시프로필-1(S)-[(2-나프틸)메틸]프로필]카바메이트 1.02g을 에탄올 40㎖ 중에서 0.7M 에탄올성 수산화칼륨용액 4㎖와 더불어 0.75시간 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물사이에 분배한다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 백색고체를 수득하고 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 115 내지 116℃인 백색고체로서 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-(2-나프틸)부탄 0.879g을 수득한다.
(ⅵ) 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-(2-나프틸)부탄 0.465g과 L-프롤린 3급 부틸아미드 0.251g 무수 이소프로판올 10㎖ 중에 가하고 80℃에서 융점이 약 75 내지 85℃인 백색 발포체로서 20시간 가열하고 실시예 92(ⅰ)의 방법으로 처리하여 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-(2-나프틸)부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.483g을 수득한다.
(ⅶ) 에탄올 25㎖ 중의 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-(2-나프틸)부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.725g의 용액을 실온 및 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 0.5g에서 20시간동안 수소화시킨다. 축매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 백색의 발포체로서 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-(2-나프틸)부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.54g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 104
실시예 92에서와 유사한 방법으로, N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.133g, 하이드록시 벤조트리아졸 0.068g, 디사이클로헥실카보디이미드
0.103g 및 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.16g으로부터 생성물을 수득하고 분배 용매로서 에틸 아세테이트 대신에 디클로로메탄을 사용하고 용출제로서 디클로로메탄중의 20% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피한후 디에틸 에테르로 재증발시켜 융점이 115℃인 N -[3(S)-[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.1g을 수득한다.
출발물질로 사용된 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) N-(벤질옥시카보닐)-4(R)-하이드록시-L-프롤린 2.65g을 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시키고 자석교반기로 교반하면서 -10℃로 냉각시킨다. N-에틸모르폴린 1.15g을 첨가하고 이소부틸 클로로포름메이트 1.36g을 즉시 가한다. 혼합물을 -10℃에서 30분 교반한 다음 3급 부틸아민 2.19g을 즉시 가한다. 혼합물을 -10℃에서 30분 교반한 다음 3급 부틸아민 2.19g을 가한다. -10℃에서 1시간 교반한 후 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 상승시키고 2시간 동안 방치한다. 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기층을 10% 시트르산 용액과 탄산수소나트륨 용액으로 세척한후 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 고체를 수득하고 이것을 디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 미정제 생성물 2.23g을 수득한 다음 에틸 아세테이트/디에틸에트르로부터 재결정화시켜 융점이 128 내지 130℃인 N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드 1.57g을 수득한다.
(ⅱ) N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드
0.224g을 에탄올 20㎖에 용해시키고 실온 및 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 50㎎에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.13g을 수득하고 추가의 정제 없이 사용한다.
(ⅲ) 무수 이소프로판올 10㎖ 중의 N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.13g 및 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 0.13g
의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 디에틸 에테르로 연마한 후, 실시예 33(ⅲ)와 유사한 방법으로 후처리하여 융점이 135℃인 백색 젤라틴성 고체로서 N -[3(S)-[N-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-
N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.226g을 에탄올 20㎖ 중에 용해시키고 실온 및 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 40㎎으로 2시간 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 고무로서 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드0.16g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 105
실시예 92에서와 유사한 방법으로, 분배용매로서 에틸아세테이트 대신에 디클로로메탄을 사용해서 크로마토그래피하고, 디에틸에테르와 더불어 다시 증발시켜 N-(벨질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.067g, 하이드록시 벤조트리아졸 0.067g, 디사이클로헥실카보디이미드 0.052g 및 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(S)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.08g으로부터 융점이 140℃인 크림색 고체로서 N -[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-리드록시-4-페닐부틸]-N -3급부틸-4(S)-하이드록시-L-프롤린아미드0.03g을 수득한다.
출발물질로 사용된 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(S)-하이드록시-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) N-(벤질옥시카보닐)-4(S)-하이드록시-L-프롤린 1.7g을 교반하면서 무수 디메틸포름아미드 15㎖ 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. N-하이드록시숙신이미드 0.817g을 가하고 혼합물을 20℃로 상승시키면서 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하고 여액을 -10℃로 냉각시킨 다음 교반하면서 3급 부틸아민 2㎖을 가하고 실온으로 상승시키면서 교반을 계속한다. 혼합물을 밤새 교반하고 분리된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 진공증발시켜 고무를 수득하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 유기층을 10% 시트르산용액으로 세척한후 중탄산나트륨 포화용액으로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하고 유기상을 모아 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 미정제 생성물 1.36g을 수득하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르/석유 에테르(비점 40 내지 60℃)(1 : 1 : 1)에서 재결정한 다음 40℃의 냉장고에서 밤새 정치시켜 융점이 131 내지 132℃인 N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-4(S)-하이드록시-L-프롤린아미드 1.127g을 수득한다.
(ⅱ) N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-4(S)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.224g을 실시예 104(ⅱ)와 유사한 방법으로 수소화시켜 고무상 고체로서 N -3급 부틸-4(S)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.135g 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
(ⅲ) 무수 에탄올 10㎖ 중의 N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드
0.135g과 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄0.208g의 용액을 실온에서 4일동안 교반한다. 혼합물을 실시예 92(ⅱ)의 방법으로 처리하고 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 발포체로서 N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.11g을 수득한다.
(ⅳ) N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.11g을 에탄올 10㎖ 중에 용해시키고 실온 및 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 20㎎으로 2시간 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 고무로서 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-4(S)-하이드록시-L-프롤린아미드 0.08g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 106
실시예 92에서와 유사한 방법으로, 분배용매로서 에틸아세테이트 대신에 디클로로메탄을 사용하여 디클로로메탄중이 20% 메탄올을 사용해서 크로마토그래피하고 디에틸에테르와 더불어 재증발시켜 N-(벨질옥시카보닐)-L-아스파라긴 0.105g, 하이드록시벤조트리아졸 0.054g, 디사이클로헥실카보디이미드 0.082g 및 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.17g으로부터 융점이 170 내지 175℃인 회백색 고체로서 N 부톡시포름아미도)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.045g을 수득한다.
출발물질로 사용된 N -[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드는 다음과 같이 제조한다 :
(ⅰ) N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-4(S)-하이드록시-L-프롤린아미드
0.32g을 무수 피리딘 5㎖ 중에 교반하면서 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 메탄설포닐 클로라이드 0.82㎖를 적가하여 처리하고 용액을 0℃에서 다시 2시간 동안 교반하고나서 혼합물을 얼음과 물로 된 혼합물속에 부어 넣은후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 모아 2M 염산으로 세척한 다음 중탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고나서 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 증발시킨후 오일로서 N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-4(S)-(메탄설포닐옥시)-L-프롤린아미드 0.5g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
(ⅱ) N -(벤질옥시카보닐)-N -3급 부틸-4(S)-(메탄설포닐옥시)-L-프롤린아미드 0.5g을 무수 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고 아지드화 나트륨 0.330g으로 처리한다. 불균일 혼합물을 교반하고 75℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 오일 펌프진공하에서 증발시켜 고체를 수득하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 에틸 아세테이트상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 고무형태의 N -(벤질옥시카보닐)-4(R)-아지도-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.345g을 수득한다.
(ⅲ) N -(벤질옥시카보닐)-4(R)-아지도-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.345g을 무수 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고 용액을 증발시킨다. 잔존하는 고무를 무수 테트라하이드로푸란 10㎖중에 용해시키고 질소대기 하에서 트리페닐포스핀 0.262g으로 처리한다. 생성된 용액을 질소대기하에서 실온에서 18시간 방치한다. 물 0.027g을 가하고 용액을 실온에서 24시간 방치한 다음 용매를 증발시켜 제거하고 잔존하는 고무를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성상을 디에틸 에테르로 역추출한 다음 증발시켜 고무로서 N -(벤질옥시카보닐)-4(R)-아미노-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.16g을 추가로 수득한다.
(ⅳ) N -(벤질옥시카보닐)-4(R)-아미노-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.21g을 디옥산 5㎖와 물 5㎖의 혼합물중에 용해시킨다. 중탄산나트륨 0.056g을 가하고 디(3급 부틸)디카보네이트 0.144g을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배한다. 수성상을 디에틸에테르로 역추출한후 이어서 에틸 아세테이트로로 역추출한다. 유기추출물을 모아 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 건조된 추출물을 모아 증발시켜 회백색 발포체로서 N -(벤질옥시카보닐)-4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 0.27g을 수득한다.
(ⅴ) N -(벤질옥시카보닐)-4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 0.25g을 에탄올에 용해시키고 실온 밑 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 0.1g으로 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 유리로서 4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 0.17g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
(ⅵ) 무수 에탄올 15㎖ 중의 4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N-3급 부틸-L-프롤린아미드 0.17g 및 3(S)-(벤질옥시포름아미도)-1,2(S)-에폭시-4-페닐부틸 0.178g의 용액을 실온에서 4,5일 동안 방치한다. 용액을 40℃에서 96시간 동안 가열한다. 실시예 92(ⅰ)의 방법에 따라 처리하고 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 고무로서 N-[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.230g을 수득한다.
(ⅶ) N -[3(S)-(벤질옥시포름아미도)-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.22g을 에탄올 10㎖ 중에 용해시키고 나서 실온 및 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 0.05g으로 2시간 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 고무로서 N-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 0.17g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 107
실시예 27과 유사한 방법으로, 2-[3(S)-[[L-아스파라긴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐]부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]-인돌-1
(R 또는 S)-카복스아미드(이성체 B) 162㎎, 퀴날드산 55㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 43㎎, N-에틸모르폴린 0.04㎖ 및 디사이클로헥실카보디이미드 66㎎으로부터 용출제로서 에틸아세테이트중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-3급 또는 S)-카복스아미드를 수소화시켜 제조한다.
실시예 108
무수 테트라하이드로푸란 6㎖ 중의 트랜스-2-[3(S)-[(L-아스파라기닐)아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 154㎎ 및 퀴날드산 52㎎의 용액을 얼음/염 혼합물중에서 냉각시킨다. 하이드록시벤조트리아졸 68㎎을 가하고 64시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한다. 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 염화나트륨용액으로 세척한 다음 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 트랜스-N-3급 부틸-데카하이드로-2-[2
50㎎을 수득한다; MS : m/e 671[M+H] ].
출발 물질로 사용된 트랜스-2-[3(S)-[(L-아스파라기닐)아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드는 트랜스-2-[3(S)-[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]
-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드를 수소화시켜 제조한다.
실시예 109
무수 테트라하이드로푸란 6㎖ 중의 1-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 1.02g 및 N-(3급 부톡시카보닐)-S-메틸-L-시스테인 685㎎의 용액을 얼음/염 혼합물중에서 냉각시킨다. 하이드록시벤조트리아졸 394㎎, N-에틸모르폴린 335㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 661㎎을 가한 다음 3시간동안 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한다. 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 증발시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(96:4)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체의 발포체로서 1-[3(S)-[[N-(3급 부톡시카보닐)-L-시스테이닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 630㎎을 수득한다; MS : m/e 565[M+H] .
실시예 110
N-3급 부틸-1-[3(S)-[[L-시스테이닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-
2(S)-피페리딘카복스아미드 650㎎ 및 퀴날드산 242㎎의 용액을 얼음/염 혼합물중에서 냉각시킨다. 하이드록시벤조트리아졸 189㎎, N-에틸모르폴린 161㎎ 및 디사이클로헥실카보디이미드 317㎎을 가하고 64시간동안 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과한후 여액을 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 탄산나트륨 수용액 사이에 분배하고 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 나서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 N-3급 350㎎을 수득한다; MS :
m/e 620[M+H] .
출발물질로 사용된 N-3급 다음과 같이 제조한다 :
트리플루오로아세트산 6㎖ 중의 1-3(S)-[[N-(3급 부톡시카보닐)-L-시스테이닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸-N-3급 부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드 930㎎의 용액을 20℃에서 1시간 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 탄산수소 나트륨 수용액 사이에 분배한다. 유기상을 증발시켜 무색 고무로서 N-3급 650㎎을 수득한다; MS :
m/e [M+H] .
실시예 111
4(R)-아미노-N -[3(S)-[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드 12㎎ 및 중탄산나트륨 21㎎을 물 0.5㎖ 와 디메틸포름아미드 0.25㎖에 가하여 0℃로 냉각 교반된 용액에다 새로이 증류된 아세틸클로라이드 15㎎을 가하여 0℃에서 5시간 격렬히 교반한 다음 실온에서 밤새 방치한다. 이 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 모아 증발시켜 고무를 수득하고 크로마토그래피하여 반고체로서 4(R)-아세틸아미노-N -[3(S)-[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 2㎎을 수득한다; MS : m/e
639[M+H] .
출발물질로 사용된 4(R)-아미노-N -[3(S)-[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드는 다음과 같이 제조한다 :
N -[3(S)-[[N -(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4(R)-(3급 부톡시포름아미도)-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 29㎎을 에틸 아세테이트중의 염화수소의 포화용액 0.5㎖ 중에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 방치한다. 용액을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고 4℃에서 밤새 저장한다. 분리된 고체를 여과하여 제거하고 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 206 내지 210℃인 고체로서 4(R)-아미노-N -[3(S)-
[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N -3급 부틸-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드 19㎎을 수득한다.
하기 실시예는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 제재의 제조에 관한 것이다.
실시예 A
활성 성분의 수용액을 멸균여과하고 멸균 젤라틴 용액과 함께 가온하면서 혼합하는데, 여기에는 페놀을 방부제로 함유하며 최종 용액 1.0㎎ 중에는 활성 성분 3.0㎎, 젤라틴 150.0㎎, 페놀 4.7㎎ 및 증류수 및 1.0㎖를 함유하도록 한다. 이 혼합물을 무균상태 하에서 1.0㎖ 용량이 바이알 속에 충전시킨다.

Claims (37)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00011
    상기식에서, n은 0또는 1을 나타내고; R1은 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카조일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 모노아르알킬바카모일, 신나모일 또는 α-아르알콕시카보닐아미노알카노일 나타내며, R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2가 이들과 결합된 질소원자와 함께 일반식(a)
    Figure kpo00012
    (여기서, P 및 Q는 함께 방향족 시스템을 나타낸다)의 사이크릭 이미드 그룹을 나타내고; R3은 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭알킬, 시아노알킬, 알킬설피닐알킬, 카바모일알킬, 또는 알콕시카바모일알킬을 나타내거나, n이 0을 나타내는 경우 R3은 또한 알킬티오알킬을 나타낼 수 있거나, n이 1을 나타내는 경우 R3은 또한 알킬설피닐알킬을 나타낼 수 있으며; R4는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고; R5는 수소를 나타내며; R6은 하이드록시를 나타내거나; R5및 R6는 함께 옥소를 나타내며; R7및 R8은 함께 하이드록시, 알콜시카보닐아미노 또는 아실아미노에 의해 임의로 치환되거나, -CH2- 그룹중 하나가 -NH-, -N(알콜시카보닐)-, -N(아실)- 또는 -S-에 의해 대체되거나, 융합된 사이클로알칸, 방향족 또는 헤테로방향족 환을가지는, 트리메틸렌 또는 데트람틸렌 그룹을 나타내고; R9는 알콕시카보닐, 모노알킬카바모일, 모노아르알킬카바모일, 모노아릴-카바모일 또는 일반식(b)
    Figure kpo00013
    (여기서, R10및 R11은 각각 알킬을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0을 나타내고, R3이 알킬, 사이클로 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 카바모일알킬 또는 알콕시카보닐알킬을 나타내며, R7및 R8은 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -NH-, -S-로 대체될 수 있는 사이클로알칸, 방향족 또는 헤테로방향족 환을 가질 수 있는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카조일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐 또는 α-아르알콕시카보닐아미노 알카노일 나타내며, R2가 수소를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬 또는 카바모일알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 아르알킬을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 수소를 나타내고 R6이 하이드록시를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, -N(R7)-CH(R8)(R9)가 하기의 일반식
    (c,d,e,f,g,h.i) 및 (j)의 그룹중의 하나를 나타내는 화합물.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R9는 제1항에서 정의한 바와 같고; R12는 수소, 하이드록시, 알콕시카보닐아미노 또는 아실아미노를 나타내며; R13은 수소, 알콕시카보닐 또는 아실을 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내며; p는 1 또는 2이다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R9가 알콕시카보닐, 모노알킬 카바모일 또는 제1항에 기재된 일반식(b)의 그룹을 나타내는 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 벤질옥시카보닐, 2-나프토일, 1-하이드록시-2-나프토일, 3-하이드록시-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 2-퀴놀릴카보닐 또는 3-퀴놀릴카보닐을 나타내고, R2가 수소를 나타내며, R3이 시아노케틸, 메틸티오메틸 또는 카바모일메틸을 나타내고, R4가 벤질을 나타내며, R5가 수소를 나타내고, R6이 하이드록시를 나타내며, -N(R7)-CH(R8)(R9)가 제7항에 기재된 일반식(c)(여기서, R12는 수소를 나타내면서 m은 2를 나타내거나, R12는 3급-부톡시카보닐아미노를 나타내면서 m은 1을 나타낸다)의 그룹, 제7항에 기재된 일반식(d)(여기서, R13은 3급-무톡시카보닐을 나타낸다)의 그룹, 제7항에 기재된 일반식(e)의 그룹(여기서 m은 1을 나타낸다), 제7항에 기재된 일반식(f)(여기서, m 과 p는 둘 다 1을 나타낸다)의 그룹, 또는 제7항에 기재된 일반식(g,i) 또는 (j)인 그룹을 나타내고, R9가 3급-부톡시카보닐, 이소부틸카바모일, 3급-부틸카바모일 또는 제1항에 기재된 일반식(b)(여기서, R10은 2급-부틸을 나타내고 R11은 이소부틸을 나타낸다)을 나타내는 화합물.
  10. N2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-아미노-]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-3급 부틸-L-프롤린아미드 또는 N2-[3(S)-
    [[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-아미노-]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-이소부틸-L-프롤린아미드.
  11. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 중에서 선택된 화합물 : N2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-3급 부틸-4(R)-티아졸리딘카복시아미드, N-3급 부틸-1-[2(R)-하이드록시-3(ㄴ)-[[N-(2-나프토일)-L-아스파라기닐]아니노]-4-패닐부틸]-2(S)-피패리딘바목스아미드, 1-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-옥타하이드로-(3aS, 6aS)-사이크로펜다[b]피롤-2(S)-카복스아미드, 1-[3(S)-[[N-(밴질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아니노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸- 2(S)-피페리딘카복시아미드, 2-[3(S)-[[N-(밴질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-패닐부틸]-N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하디드로피리도[3,4-b]인돌-1-카복스아미드, N-3급 부틸-3-[2(R)-하이드록시- 3(S)-[[N-(2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-4(R)-티아졸리딘 카복스아미드, N1-3급 부틸-N2N2-[2(R)-하이드록시-4-패닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카모닐)-L-아스파라기닐]아미노]-L-프를린아미드-N2-옥사이드, 1-[3(ㄴ)-[[N-(밴질옥시카보닐)-3-시아노-L-알라닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-2(S)-피레리딘카복스아미드,1-[3(S)-[[N-(밴질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-패닐부틸]-4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페리진 카복시아미드, 1-[3(S)-[[N-(밴질옥시카보닐)-3-시아노-L-알라닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4--패닐부틸]-4-93급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-2(R 또는 S)-피페리딘카복시아미드, N2-[3(S)-[[N-(밴질옥시카보닐)-l-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-패닐부틸]-4(R)-(3급부톡시포름아미도)-N1-3급부틸-L-피페리딘카복스아미드,N-3급 부틸-1-[2(R)-하이드록시-4-패닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)L-아스파라기닐]아미노]부틸-2-피페리딘카복시아미드,-1-옥사이드, N-3급 부틸-1-[3(S)-[[N-(3-하이드록시-2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-패닐부틸]-2(S)-피페리딘카보스아미드, 트랜스-2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드, 4-(3급 부톡시카보닐)-N-3급 부틸-1-1[2(R)-하이드록시-4-패닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카모닐)-L-아스파라기닐]아미노]부닐]-2(R또는 S)-피페라진카복스아미드, N-3급 부틸-1-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(1-하이드록시-2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-패닐부닐]-2(S)-피레라진카복스아미드, 트랜스-N-3급 부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-패닐-3(S)-[[N-(20퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부닐]-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 및 N-3급 부틸-1-[2(R)-하이드록시-4-패닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-시스테이닐]아니노]부틸]-2(S)-피페라카복스아미드.
  12. N-3급 부틸-1-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸-2(S)-피페라진카복스아미드.
  13. N-3급 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복스아미드.
  14. N-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]피리도[3,4-b]인돌-1(R 또는 S)-카복스아미드.
  15. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R은 수소 또는 일반식
    Figure kpo00016
    의 그룹을 나타내고;
    R3은 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭알킬, 시아노알킬, 알킬설피닐알킬, 카바모일 알킬 또는 알콕시카바모일알킬을 나타내며; R4는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고; R5는 수소를 나타내며; R6은 하이드록시를 나타내거나; R5및 R6는 함께 옥소를 나타내고; R7및 R8은 함께 하이드록시, 알콜시카보닐아미노 또는 아실아미노에 의해 임의로 치환되거나, 하나의 -CH2- 그룹이 -NH-, -N(알콜시카보닐)-, -N(아실)- 또는 -S-로 대체되거나, 융합된 사이클로알칸, 방향족 또는 헤테로방향족 환을 갖는, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내며; R9는 알콕시카보닐, 모노알킬카바모일, 모노아르알킬카바모일, 모노아릴카바모일 또는 일반식(b)
    Figure kpo00017
    (여기서, R10및 R11은 각각 알킬을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.
  16. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물.
    Figure kpo00018
    상기식에서, n은 0또는 1을 나타내고; R1은 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카조일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 모노아르알킬바카모일, 신나모일 또는 α-아르알콕시카보닐아미노알카노일 나타내며, R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2가 이들과 결합된 질소원자와 함께 일반식(a)
    Figure kpo00019
    (여기서, P 및 Q는 함께 방향족 시스템을 나타낸다)의 사이클릭이미드 그룹을 나타내고; R3은 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭알킬, 시아노알킬, 알킬설피닐알킬, 카바모일알킬, 또는 알콕시카바모일알킬을 나타내거나, n이 0을 나타내는 경우 알킬티오알킬을 나타낼 수 있고, n이 1을 나타내는 경우 알킬설피닐알킬을 나타낼 수 있으며; R4는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고; R5는 수소를 나타내며 R6은 하이드록시를 나타내거나, R5및 R6는 함께 옥소를 나타내고; R7및 R8은 함께 아미노에 의해 치환된 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내며; R9는 알콕시카보닐, 모노알킬카바모일, 모노아르알킬카바모일, 모노아릴카바모일 또는 일반식(b)
    Figure kpo00020
    (여기서, R10및 R11은 각각 알킬을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.
  17. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킴으로써, n이 0을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  18. 제17항에 있어서, n이 0을 나타내고, R3이 알킬, 사이클로아릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 카바모일알킬 또는 알콕시카보닐 알킬을 나타내며, R7및 R8이 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -NH- 또는 -S-로 대체되거나, 융합된 사이클로알칸, 방향족 또는 헤테로방향족 환을 가지는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
  19. 제1항에 따른 아미노산 유도체 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 바이러스성 감염증의 예방 또는 치료를 위한 약제.
  20. n이 0을 나타내고 R5및 R6이 함께 옥소를 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시킴으로써, n이 0을 나타내고 R5가 수소를 나타내며 R6이 하이드록시를 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, n이 0을 나타내고, R3이 알킬, 사이클로아릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 카바모일알킬 또는 알콕시카보닐 알킬을 나타내며, R7및 R8이 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -NH- 또는 -S-로 대체되거나, 융합된 사이클로알칸, 방향족 또는 헤테로방향족 환을 가지는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
  22. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 신나모일 또는 α-아르알콕시카보닐아미노 알카노일 그룹을 생성하는 시약 또는 제1항에 기재된 일반식(a)의 사이클릭 아미드 그룹을 형성하는 시약과 반응시킴으로써, n이 0을 나타내고, R1은 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 신나모일 또는 α-아르알콕시카보닐아미노알카노일을 나타내며 R2가 수소를 나타내거나, R1및 R2가 이들이 결합된 질소원자와 함께 제1항에 기재된 일반식(a)의 사이클릭 아미드 그룹을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  23. 제22항에 있어서, n이 0을 나타내고, R3이 알킬, 사이클로아릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 카바모일알킬 또는 알콕시카보닐 알킬을 나타내며, R7및 R8이 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -NH- 또는 -S-로 대체되거나, 융합된 사이클로알칸, 방향족 또는 헤테로방향족 환을 가지는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
  24. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써, n이 0을 나타내고, R1이 모노아르알킬카바모일을 나타내며, R2가 수소를 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서 R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고, R1은 아르알킬이다.
  25. 제24항에 있어서, n이 0을 나타내고, R3이 알킬, 사이클로아릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 카바모일알킬 또는 알콕시카보닐 알킬을 나타내며, R7및 R8이 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -NH- 또는 -S-로 대체되거나, 융합된 사이클로알칸, 방향족 또는 헤테로방향족 환을 가지는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
  26. R3이 알킬티오알킬을 나타내고 n이 0을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시킴으로써, R3이 알킬설피닐알킬을 나타내고 n이 0을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
  27. n이 0을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시킴으로써, n이 1을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
  28. n이 1을 나타내고 R1이 방향족 N-헤테로사이클릴카보닐 그룹을 나타내며 R2가 수소를 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시킴으로써, n이 1을 나타내고 R1이 방향족 N-헤테로사이클릴카보닐 그룹을 나타내며 R2가 수소를 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
  29. n이 1을 나타내고 R3이 알킬설피닐알킬을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시킴으로써, n이 1을 나타내고 R3이 알킬설피닐알킬을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
  30. R1이 벤질옥시카보닐-치환된 아로일, 벤질옥시-치환된 아로일 또는 신나모일을 나타내고 R2가 수소를 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 촉매적으로 수소화시킴으로써, R1이 카복시-치환된 아로일, 하이드록시-치환된 아로일 또는 하이드로신나모일을 나타내고 R2가 수소를 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
  31. R3이 1-(벤질옥시카보닐)-이미다졸-4-일을 나타내고/내거나 R4가 3급 부톡시-치환된 아릴 또는 3급 부톡시-치환된 아르알킬을 나타내고/내거나 R7및 R8이 함께 하나의 -CH2- 그룹이 -N(3급 부톡시카보닐)-에 의해 대체되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 강산으로 처리함으로써, R3이 이미다졸-4-일을 나타내고/내거나 R4가 하이드록시-치환된 아릴 또는 하이드록시-치환된 아르알킬을 나타내고/내거나 R7및 R8이 함께 하나의 -CH|2- 그룹이 -NH-에 의해 대체되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
  32. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 아실화시킴으로써, R7및 R8이 함께 아실아미노에 의해 치환되거나 하나의 -CH2- 그룹이 -NH-에 의해 대체되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타내는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 부분입체이성체성 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물의 형태로 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고, R7및 R8이 함께 아미노에 의해 치환되거나 하나의 -CH2- 그룹이 -NH-로 대체되는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹을 나타낸다.
  33. 제3항에 있어서, R1이 벤질옥시카보닐, 2-나프토일, 1-하이드록시-2-나프토일, 3-하이드록시-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 2-퀴놀릴카보닐 또는 3-퀴놀리카보닐을 나타내는 화합물.
  34. 제4항에 있어서, R3이 시아노메틸, 메틸티오메틸 또는 카바모일메틸을 나타내는 화합물.
  35. 제5항에 있어서, R4가 벤질을 나타내는 화합물.
  36. 제7항에 있어서, -N(R7)-CH(R8)(R9)가, R12가 수소이면서 m이 2이거나 R12가 3급 부톡시카보닐아미드이면서 m이 1인 일반식(c)의 그룹, R13이 3급 부톡시카보닐인 일반식(d)의 그룹, m이 1인 일반식(e)의 그룹, m 및 p 둘다 1인 일반식(f)의 그룹, 또는 일반식(g,i) 또는 (j)의 그룹인 화합물.
  37. 제8항에 있어서, R9가 3급 부톡시카보닐, 이소부틸카바모일, 3급 부틸 카바모일, 또는 R10이 2급 부틸이고 R11이 이소부틸인 제1항에 기재된 일반식(b)의 그룹인 화합물.
KR1019890008040A 1988-06-13 1989-06-12 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법 KR970005905B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB88.13940.7 1988-06-13
GB88-13940.7 1988-06-13
GB888813940A GB8813940D0 (en) 1988-06-13 1988-06-13 Amino acid derivatives
GB89.08035.2 1989-04-10
GB898908035A GB8908035D0 (en) 1988-06-13 1989-04-10 Amino acid derivatives
GB89-08035.2 1989-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910000789A KR910000789A (ko) 1991-01-30
KR970005905B1 true KR970005905B1 (ko) 1997-04-22

Family

ID=10638541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019890008040A KR970005905B1 (ko) 1988-06-13 1989-06-12 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR970005905B1 (ko)
GB (2) GB8813940D0 (ko)
SA (1) SA90100112B1 (ko)
ZA (1) ZA894285B (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
SA90100112B1 (ar) 2004-05-04
KR910000789A (ko) 1991-01-30
ZA894285B (en) 1990-02-28
GB8908035D0 (en) 1989-05-24
GB8813940D0 (en) 1988-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5620987A (en) Amino acid derivatives
US6265583B1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
AU649170B2 (en) HIV protease inhibitors
US6762187B2 (en) Retroviral protease inhibitors
US20070015818A1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
CZ280558B6 (cs) Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi
PT95278A (pt) Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com propriedades inibidores de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0512343B1 (en) Amino acid derivatives and their use as anti-viral agents
EP0550924A1 (en) 2-Pyrrolidinone derivatives as HIV protease inhibitors
KR970005905B1 (ko) 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
SI8911201A (sl) Derivati aminokislin

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110830

Year of fee payment: 15

EXPY Expiration of term