SA90100112B1 - مشتقات الأحماض الأمنية - Google Patents

مشتقات الأحماض الأمنية Download PDF

Info

Publication number
SA90100112B1
SA90100112B1 SA90100112A SA90100112A SA90100112B1 SA 90100112 B1 SA90100112 B1 SA 90100112B1 SA 90100112 A SA90100112 A SA 90100112A SA 90100112 A SA90100112 A SA 90100112A SA 90100112 B1 SA90100112 B1 SA 90100112B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
hydroxy
tert
butyl
formula
amino
Prior art date
Application number
SA90100112A
Other languages
English (en)
Inventor
Balraj Krishan Handa
Pete R James Machin
Joseph Armstrong Martin
Sally Redshan
Garrett John Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SA90100112B1 publication Critical patent/SA90100112B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

مشتقات الأحماض الأمينية المذكورة في هذا الإختراع هى مركبات لها الصيغة للعامة:حيث فيه = صفر أو ١؛ R1 تمثل alkoxycarbonyl، alkoxycarbonyl،aroyl ،aralkanoyl ،cycloalkylcarbonyl ،alkanoyl، arylsulphonyl ، alkylsulphonyl heterocylocarbonyl،،cinnamoyl ،monoaralkylcarbioyi او -α-aralkoxycarbonylamino alkanoyl، وR2 تمثل هيدروجين أو ؛r1 و R2 تمثلان معا مع ذرة nitrogen حيث يتصلان بمجموعة imide حلقي لها للصيغة:حيث فيه P وQ تمثلان معا نظام عطري aromatic system ؛ r3 تمثل alkyl، cyanoalkyl ،heterocyclylalkyl ،aralkyl ،aryl ،cycloalkyl carbarnoylalkyl ،alkylsulphinylalkyl أو alkoxycarbonylalkyl أوعندما n = الصفر تمثل R3 كذلك alkylthioalkyl أو عندما n = ١، تمثل r3 كذلك alkylsulphonylalkyl، تمثل cycloalkyl ،alkyl R4، aryl ،cycloalkylalkyl او aralkyl؛ تمثل r5 هيدروجين. وتمثل R6 هيدروكسي، أو r6، R٥ تمثلان معا OXO؛ R8 ،R7 تمثلان معا مجموعة trimethylene أو tetiamethylene التي تستبدل اختياريا بواسطة هيدروكسي، acylamino ،alkoxycarbonylamino، حيث تستبدل مجموعة -CH2- واحدة بواسطة N(acyl)- ،-N(alkoxycarbonyl)- ،-NH-، أو-S- أو التي تعمل cycloalkane ملتحم، aromatic أو حلقة heteroaromatic؛ وتمثل R9 monoaralkylcarbamoyl ،monoalkylcarbamoyl ،alkoxycarbonyl، monoarylcarbamoyl و-α-aralkoxycarbonylamino- أو مجموعة لها الصيغة:حيث فيه: تمثل R10 و R11 كل منهما alkyl، وكذلك أملاح إضافتها للحامض والمقبولة صيدليا التي تمنع تأثير خمائر للبروتياز Proteases من أصل فيروسي والتي تستخدم كمواد طبية للعلاج أو كعلاج وقائي Prophylaxis من العدوى الفيروسية.يمكن تصنيعها عامة طبقا للطرق المعروفة.

Description

بسم الله الرحمن الرحيم : مشتقات الأحماض الأمينية ‎Amino Acid Derivatives‏ ْ الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات الأحماض الأمينية الجديدة والتي تثبط إنزيم ‎Proteases‏ ‏للفيروس الأصليء وبالتالي فإنها تكون مفيدة في علاج أو العلاج الوقائي من الأمراض الفيروسية وبخاصة الأمراض المتسببة بواسطة فيروس الإيدز ‎HIV‏ والفيروسات الراجعة ‎retroid‏ الأخرى. الوصف العام للاخترا 2 9 يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات الأحماض الأمينية وهى مواد لها الصيغة العامة: ‎v T Ro‏ 8 ~~ 1 ‎CO CH CH, ==N‏ لأس لج ‎R‏ 2 ‎١‏ صو > ‎hid Sua”‏ ‎rR 85 R‏ | > حيث فيه ع -<صفر أو ١؛‏ لع تمثل ‎«alkanoyl <aralkoxycarbonyl «alkoxycarbonyl‏ ‎<aralkanoyl «cycloalkylcarbonyl‏ أترمتة؛ ‎Jugal wu J Sl cheterocyclocarbonyl‏ ‎cinnamoyl «monoaralkylcarbamoyl «arylsulphonyl «alkylsulphonyl ٠‏ أو ‎R25 ¢ o-aralkoxycarbonylaminoalkanoyl‏ تمثل هيدروجين ‏ أو ‎RY‏ و82 تمثلان معا مع ذرة ‎Cus nitrogen‏ يتصلان بمجموعة ‎imide‏ حلقية لها الصيغة: . 0 : ‎A‏ ‎Nee‏ 0 ض كيد" ‎i‏ 0 حيث فيه 7 و0 تمثلان معا نظام عطري؛ ‎R3‏ تمثل ‎«aralkyl «aryl «cycloalkyl «alkyl‏ ‎«cyanoalkyl <heterocyclylalkyl ٠٠‏ | اوللهالإستطملن؟اوللة | ‎carbamoylalkyl‏ أو ‎alkoxycarbonylalkyl‏ أو ‎n Laie‏ = الصفر تمثل ‎R3‏ كذلك ‎alkylthioalkyl‏ أو عندما ‎١ = n‏ تمثل ‎R3‏ كذلك ‎salkylsulphonylalkyl‏ تمثل ‎aryl «cycloalkylalkyl «cycloalkyl «alkyl R4‏ أو ‎VEY‏ v
R8 ‏تال‎ tox0 ‏تمثلان معا‎ 156 (RS ‏هيدروكسي؛ أو‎ RE ‏هيدروجين وتمثل‎ RS ‏تمثل‎ taralkyl ‏التي تستبدل اختياريا بواسطة‎ tetramethylene ‏أر‎ trimethylene ‏تمثلان معا‎ ‏واحدة‎ -CHy- ‏حيث تستبدل مجموعة‎ cacylamino <alkoxycarbonylamino ‏هيدروكسي»‎ ‏أو -5- أو التي تحمل حلقة ملتحمة من‎ -N(acyl)- «-N(alkoxycarbonyl)- «-NH- ‏بواسطة‎ ‎«alkoxycarbonyl 23 J 34 heteroaromatic sl aromatic «cycloalkane ° ‏لها‎ ic seas ‏أو‎ monoarylcarbamoyl monoaralkylcarbamoyl monoalkylcarbamoyl ‏الصيغة:‎ ‏ض‎ NH co ‏دوي صمي ص م‎ ‏(ب) | م‎ ‏وكذلك أملاح إضافتها للحامض والمقبولة صيدليا.‎ alkyl ‏كل منهما‎ RIS 810 ‏حيث فيه: تمثل‎ ْ ‏وأملاح إضافتها للحامض والمقبولة صيدليا جديدة وتملك خواصا‎ ١ ‏تعتبر مركبات الصيغة‎ ٠ ‏للفيروس الأصلي؛ ويمكن استخدامها كعلاج‎ protease ‏خصوصا أنها تثبط عمل‎ dag ‏صيدلية‎ ‏وقائي أو علاج للأمراض الفيروسية خاصة الأمراض المتسببة بواسطة فيروس الإيدز والفيروسات‎ ٠ ّ ‏الأخرى.‎ ‏الوصف التفصيلي‎ ‏وأملاحها المذكورة آنفا في حد ذاتها واستخدامها‎ ١ ‏أهداف هذا الاختراع هي مركبات الصيغة‎ ‏وكذلك طريقة تصنيع أملاح هذه المركبات المذكورة؛ والمركبات الوسطية‎ (Ladle ‏كمواد نشطة‎ ْ ‏المستخدمة في هذه العملية؛ والدواء المحتوي على هذه المركبات والأملاح. استخدام هذه المركبات‎ ‏والأملاح في التحكم في أو منع الأمراض؛ خاصة في العلاج أو كعلاج وقائي من الأمراض‎ ‏الفيروسية واستخدام هذه المركبات والأملاح في صناعة الدواء لعلاج أو كعلاج وقائي من‎ ٍ | ‏الأمراض الفيروسية.‎ © ‏منفردا أو متحدا يعني سلسلة‎ alkyl ‏كما استخدم في هذا الوصف الكامل للاختراع المصطلح‎ ‏والأرجح ؛ُذرات كربون‎ A ‏مستقيمة أو مجموعة الكيل لها سلسلة متفرعة تحتوي على حد أقصي‎ ssec.butyl ‏1جتننطمين‎ «n-butyl isopropyl «n-propyl «ethyl «methyl ‏كحد أقصمسي مثل‎ alkyl ic gana ‏فقط أو متحدا يعني‎ "alkoxy" " ‏وما أشبه. المصطلح‎ hexyl «pentyl tert.butyl
VEY
ٍِ ‎ether‏ حيث فيه: ميز المصطلح الكيل سابقا ‎¢N-propoxy «ethoxy «methoxy Jie‏ 1500100077 ‎cisobutoxy «n-butoxy‏ وامانط.هعي ‎tert.butoxy‏ وما أشبه. والمصطلح ‎"cycloalkylalkyl"‏ ‏يعني مجموعة ‎alkyl‏ كما ذكرت ‎(libs‏ والتي تستبدل ‎Aland sr‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ تحتوي #-م والأفضل أو الأرجح 6-7 ذرات كربون مثل ‎«cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎cyclohexyl ٠ :‏ وما أشبه؛ المصطلح"1ة" سواء منفردا أو متحدا يعني مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎Cus naphthyl‏ تحمل اختياريا واحدة أو العديد من المستبدلات المختارة من ‎alkoxy «alkyl‏ ‎halogen‏ هيدروكسي؛ ‎amino‏ وما أتنبيه ‎«4-methoxyphenyl «p-tolyl «phenyl J-—‏ ‎«4-hydroxyphenyl «4-chlorophenyl «4-fluorophenyl «4-tert.butoxyphenyl‏ ‎2-naphthyl «1-naphthyl‏ الخ. المصطلح ‎"aralkyl"‏ منفردا أو متحدا يعني مجموعة ‎alkyl‏ كما ‎٠ ْ‏ ذكر آنفا حيث تستبدل فيه ذرة هيدروجين واحدة بواسطة مجموعة ‎aryl‏ كما عرفت سابقا ‎Jie‏ ‎2-phenylethyl «benzyl‏ وما أشبه. المصطلح ‎"aralkoxycarbonyl"‏ منفردا أو متخدا يعني مجموعة لها الصيغة -(0-0)0- حيث عرف المصطلح ‎"aralkyl"‏ سابقا ‎Je‏ ‎benzyloxycarbonyl‏ الخ. المصطلح ‎"alkanoyl"‏ منفردا أو متحدا يعني مجموعة ‎acyl‏ مشتقة من أخحماض ‎alkanecarboxylic:‏ مقل ‎«valeryl «butyryl «propionyl «acetyl‏ ‎4-methylvalery] Vo‏ الخ. المصطلح ‎"cycloalkylcarbonyl"‏ يعني مجموعة ‎"acyl"‏ مشتقة من ‎monocyclic‏ أو قتطرة ‎«cyclopropanecarbonyl Js cycloalkanecarboxylic (yaa‏ ‎adamantanecarbonyl «cyclohexanecarbonyl‏ السخ أو من ‎benz-fused monocyclic‏ ‎cycloalkanecarboxylic 420‏ الذي يستبدل اختياريا كمثال بواسطة ‎alkanoylamino‏ مثل ‎.2-acetamido- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl «1,2,3,4-tetra- hydro-2-naphthoyl‏ ‎٠‏ المصطلح ‎"aralkanoyl"‏ يعني مجموعة ‎acyl‏ مشتقة من ‎aryl-substituted alkanecarboxylic‏ ‎«4-phenylbutyryl «3-phenylpropionyl hydrocinnamoyl «phenylacetyl J——3« acid‏ ‎«4-aminohydrocinnamoyl «4-chlorohydrocinnamoyl «(2-naphthyl)acetyl‏ ‎4-methoxyhydrocinnamoyl‏ الخ. المصطلح "8071" يعني مجموعة ‎acyl‏ مشتقة من حمض ‎aromatic carboxylic‏ كمثال حمضي ‎naphthoic sf benzoic‏ مستبدل اختياريا ‎Je‏ ‎4-(benzyloxycarbonyl)-benzoyl 4-carboxybenzoy l<4-chlorobenzoyl «benzoyl +٠‏ ‎6-(benzyloxycarbonyl)-2- « 6-carboxy-2-naphthoyl«2-naphthoyl ¢1-naphthoyl «‏ ‎3-(benzyloxyformamido)-2-naphthoyl «naphthoyl‏ الخ. وشطر الحلقة غير المتجانسة ‎VEY‏
لكربونيل الحلقة غير المتجانسة أو مجموعة الكيل حلقة غير متجانسة يكون مشبعاء أو مشبعا جزئيا © أو حلقة غير متجانسة عطرية أحادية الحلقة؛ ثنائية الحلقات أو ثلاثية الحلقات التي تحتوي واحدة أو أكثر من الذرات الغير متجائسة مختارة من النيتروجين؛ الأكسجين. الكبريت؛ والتي تستبدل اختياريا على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎oxo «alkoxy «alkyl chalogen Ah uly‏ السخ و/أو على ذرة © النيتروجين الثانوية (بمعني ‎(-NH-‏ بواسطة ‎alkyl‏ 1لج«مطاتمعو<طلقية؛ الإمصمللة» ‎phenyl‏ أو ‎phenylalkyl‏ أو على 33 نيتروجين ثلاثية (بمعني-17) بواسطة 03000 حيث يتصل عن طريق ذرة كربون. أمثلة لتلك المجموعات الحلقية الغير متجانسة: ‎«piperidinyl «pyrrolidinyl‏ ‎«midazol-4-ylJis) <imidazolyl «pyrrolyl <thiamorpholinyl «morpholinyl «piperazinyl‏ ‎1-benzyloxycarbonylimidazol-4-yl‏ الخ) ‎«pyrimidinyl «pyrazinyl «pyridyl «pyrazolyl‏ ‎indolyl cthiazolyl «oxazolyl «triazolyl «thienyl «furyl ٠‏ (مثل ‎quinolyl «(&} 2-indolyl‏ ‎1-oxido-2-quinolyl ¢3-quinolyl «2-quinolyl Ji) |‏ الخ.) ‎isoquinolyl‏ (مثل -1 ‎3-isoquinoly: isoquinolyl‏ السخ.) ‎tetrahydroquinolyl‏ (مثل ‎1,2,3,4-tetrahydro-2-‏ ‎quinolyl‏ السسخ) ‎4-tetrahydroisoquinolyl‏ 1,2,3 (مقثسل ‎A-tetrahydro- 1-ox0-‏ 2,3 1 ‎isoquinolyl‏ الخ.) ‎B-carbolinyl «quinoxalinyl‏ وما أشبه. المصطلح ‎"halogen"‏ يعني فلور ‎٠٠‏ ء كلورء؛ بروم أو يود. . مجموعة ‎cinnamoyl‏ الممثلة بواسطة !18 تكون غير مستبدلة أو تحمل ‎phenyl dda‏ بديلا أو أكثر يختار من ‎nitro «halogen «alkoxy «alkyl‏ وماأشبه. ويمكن أن يكون النظام العطري الممثل بواسطة © ‎Q‏ معا في الصيغة (أ) المعطاه سابقا ‎Cl‏ ‏أحادية (مثل ‎2,3-anthrylene ¢1,8-naphthylene « 2,3-phenylene ¢1,2-phenylene‏ الخ) © ويحتمل أن لا يكون مستبدلا أو مستبدلا بواسطة بديل أو بدائل تختار من ‎alkoxy alkyl‏ ‎halogen‏ وما أشبه ذلك. كما ذكر سابقاء مجموعة ‎trimethylene‏ أو مجموعة ‎tetramethylene‏ الممثلة بواسطة ‎(R7‏ ‏85 معا يمكن استدالهما اختياريا بواسطة مجموعة هيدروكسي أو مجموعة ‎tert.butoxycarbonylamino Ji) alkoxycarbonylamino |‏ أو مجموعة ‎acylamino‏ (بمعني ‎aralkanoylamino «cycloalkylcarbonylamino calkanoylamino Ye‏ أو مجموعسة ‎(aroylamino‏ وبالتبادل مجموعة ‎-CHy-‏ واحدة من ‎trimethylene‏ أو مجموعة ‎ctetramethylene‏ الممثلة بواسطة ‎R83 R7‏ معا يمكن أن تستبدل بواسطة ‎N -NH-‏ ا
‎--N(acyl)-- « --N(tert.butoxycarbonyl)--, tas —(alkoxycarbonyl |‏ أو ‎Laie «-S-‏ يمقل ‎trimethylene‏ أو مجموعة ‎tetramethylene‏ بواسطة ‎RS (R7‏ يحملان معا ‎cycloalkane‏ ملتحم ‎Ads)‏ والتي يمكن أن تكون حلقة ‎alkane‏ ملتحمة تحتوي “1-7 ذرات كربون مثل ‎pentane‏ ‏الحلقي الملتحم ‎hexane of‏ الحلقي أو شبه الحلقي. وعندما تحمل مجموعة ‎trimethylene‏ أو ‎dds tetramethylene ٠‏ عطرية ملتحمة أو حلقة عطرية غير متجانسة كمثال لذلك حلقة ‎benzene‏ ‏الملتحمة» ‎cindole‏ أو حلقة ‎thiophene‏ والتي يمكن استبدالها اختياريا على ذرة كربون أو أكثر بواسطة ‎alkoxy «alkyl chalogen‏ الخ. ‎NRT)-CH-RE)R?) «lil‏ يمكن أن تمثل أحد هذه المجموعات كمثال : ‎rE 2‏ | تليق > ب ‎NG m‏ 7 / ب“ ‎Lo‏ 2 9 8 (ج) 2 — ض ‎gy AN.
Hh‏ ‎JON, 8 ٍ ls‏ ‎lo‏ ‎٠١‏ )2( )5( ‎Pa‏ . أ | ‎JN‏ ‎A‏ صخر ‎rR’ Lo .‏ )( )( ‎VEY‏
0 اص اله ت! ‎i ~ | M | Pi‏ ‎A 3 : 7 1 NF‏ 9 )=( )( حيث فيه ‎RI‏ تم تمييزها سابقاء 1812 ‎Sid‏ هيدروجين»؛ هيدروكسي؛ ‎alkoxycarbonylamino‏ أو ‎R13 cacylamino‏ تمثل هيدررجين؛ ‎١ Jim «acyl alkoxycarbonyl‏ أو ؛ ع تمثل ‎١‏ أو ‎oY |‏ وأملاح إضافة الحمض المقبولة صيدليا لمركبات الصيغة ‎١‏ هي أملاح تتكون من أحماض غير ‎٠‏ عضوية ‎JUS‏ أحماض ‎hydrohalic‏ مثل حمض ‎hydrochloric‏ أو حمض ‎chydrobromic‏ ‎sulphuric (aes,‏ حمض ‎¢nitric‏ حمض ‎phosphoric‏ أو من أحماض عضوية ‎Jie‏ حمض : ‎acetic :‏ حمصض ‎ccitric‏ حمض ‎maleic‏ حمسض 5111116 حمصض 2118116 حمض ‎¢methanesulphonic‏ حمض ‎.p-toluenesulphonic‏ ‏تحتوي مركبات الصيغة ‎١‏ على الأقل ثلاث ذرات كربون غير متماثلة فراغيا وهى توجد في ‎٠‏ شكل متشابهات فراغية ‎Diastereoisomers‏ نقية فعالة ضوئيا أو خليط من متشابهات فراغية أو ‎Diastereoisomers racemates‏ مجموعة جزئية واحدة من مركبات الصيغة ‎١‏ تشمل هؤلاء حيث « تمثل صفرا؛ 83 تمثل ‎cheterocyclylalkyl «aralkyl «aryl «cycloalkyl «alkyl‏ اتمللةممصصضي» ‎«alkylthioalkyl‏ ‎carbamoylalkyl‏ أو ‎talkoxycarbonylalkyl‏ قل ‎R8‏ يمثلان معا ‎trimethylene‏ أو مجموعة ‎Cua tetramethylene Vo |‏ تستبدل مجموعة -و011- واحدة بواسطة ‎-NH-‏ أو ‎-S-‏ أو التي تحمل ‎cycloalkane‏ ملتحم؛ حلقة عطرية أو حلقة عطرية متغايرة ‎.heteroaromatic‏ ‏في مركبات الصيغة ‎١‏ والتي ميزت سابقا تمثل ‎«aralkoxycarbonyl «alkoxycarbonyl Rl‏ ‎heterocyclylcarbonyl «aroyl «aralkanoyl «cycloalkylcarbonyl <alkanoyl‏ أو ‎«2-naphthoyl <benzyloxycarbonyl 4 ala a-aralkoxycarbonylamino-alkanoyl‏ ‎«3-benzyloxy-2-naphthoyl «3-hydroxy-2-naphthoyl «1-hydroxy-2-naphthoyl ٠‏ ‎2-quinolylcarbonyl‏ أو ‎3-quinolylcarbonyl‏ ¢ تمثل 182 هيدروجين؛ تمثل 183 مع الأفضلية ‎alkylthioalkyl «cyanoalkyl alkyl‏ أر ‎carbamoylalkyl‏ خاصسسسة ‎«cyanomethyl‏ ‎methylthiomethyl‏ أو ‎tcarbamoylmethyl‏ وتمثل 184 بصفة مفضلة ‎aralkyl‏ خاصة ‎benzyl‏ ‏ويمثل ‎RY‏ هيدروجين؛ ويمثل ‎RE‏ هيدروكسي. وتمثل 187-0118583 المجموعات التي لها ل
: الصيغ (ج) إلى (ط) وخاصة المجموعة بالصيغة (ج) حيث تمثل 1812 هيدروجين؛ ‎١ Jam‏ أو تمثل ‎R12‏ ممنصدا7ه51010:(00:0.©)؛ ‎m‏ تمتل ‎٠‏ مجموعة الصيغة (د) حيث فيه ‎RI3‏ ‏تمثل ‎ctert.butoxycarbonyl‏ ومجموعة الصيغة (ه) حيث ‎m‏ تمثل ‎١٠‏ ومجموعة الصيغة )5( ض ‎٠‏ حيث فيه ‎Sp em‏ منهما تمثلان ‎٠‏ أو مجموعة الصيغة (ز) (ط)؛ (ي). بالنسبة إلسى 189 فهي ‎٠‏ تمثل ‎alkoxycarbonyl‏ خاصة ‎monoalkylcarbamoyl « tert.butoxycarbonyl‏ خاصسة ‎isobutylcarbamoyl‏ أو ‎tert.butylcarbamoyl‏ أو مجموعة الصيغة (ب) خاصة إحداها حيث فيه: تمثل 1810 ‎butyl‏ ثانوي» ‎R11‏ تمثل ‎isobutyl‏ ض مما سبق يمكن اعتبار أن المركبات المميزة للصيغة ‎١‏ هي تلك حيث ‎RE‏ تمثل ‎«3-hydroxy-2-naphthoyl « 1-hydroxy-2-naphthoyl «2-naphthoyl «benzyloxycarbonyl‏ ‎2-quinolylcarbonyl ٠ 3-benzyloxy-2-naphthoyl Ve‏ أو ‎.3-quinolylcarbonyl‏ وتمفثل ‎R2‏ ‏هيدروجين؛ ‎R3‏ تمثل ‎methylthiomethyl «cyanomethyl‏ أر ‎¢carbamoylmethyl‏ تمثل ‎R4‏ ‎RS tbenzyl‏ تمثل هيدروجين؛ تمثل ‎RS‏ هيدروكسي؛ وتمثل ‎NR7-CHRB)(R®)‏ مجموعة من الصيغة ‎(a)‏ كما سبق حيث تمثل ‎RZ‏ هيدروجين؛ « تمشل ‎fof‏ تمثل ‎RIZ‏ ‎butoxycarbonylamino |‏ وتمثل ‎do gone) = M‏ من الصيغة (د) مما سبق حيث تمثل 813 ‎ctert.butoxycarbonyl ٠‏ مجموعة الصيغة (ه) مما سبق حيث ‎m‏ تمثل ٠؛‏ مجموعة الصيغة (و) : حيث ‎am‏ « يمثلان ‎١‏ أو مجموعة الصيغ (ز)؛ (ط) أو (ي) مما سبق؛ وتمفثل ‎RO‏ ‎tert.butylcarbamoyl «isobutylcarbamoyl «tert.butoxycarbonyl‏ أو مجموعة الصيغة (ب) ‎Cua‏ تمثل 183 ‎sec.butyl‏ » وتمثل ‎.isobutyl R11‏ والمركبات المفضلة خاصة بالصيغة ‎١‏ هى: ‎N? -[3 (S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyllamino]-2(R or S)-hydroxy-4- ٠‏ ‎phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide,‏ ‎N? -[3(S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl]amino]-2(R or S)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N' -isobutyl-L-prolinamide‏ ‎N? -[3(S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎_tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide, Yo‏ اي ‎phenylbutyl]‏ ‎N-tert.butyl 1-[2(R)-hydroxy- 4-phenyl-3(S) -[[N- (2-quinolylcarbonyl)- L-‏ ‎asparaginyl]amino Jbutyl]-2(S)-piperidinecarboxamide,‏ ‎yey |‏
: : ‏ض‎ ‎1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl ‎butyl]-N-tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[blpyrrole-2(S)-carboxamide, ‎1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl ‎butyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide, 2-[3 (S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl]lamino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl ٠ " butyl]- N-tert. butyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-1-carboxamide,
N-tert .butyl-3- [2(R)- hydroxy-3 (S)-[[N- (2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4- phenylbutyl]-4(R)-thiazolidinecarboxamide, : N! -tert.butyl-N* -[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L- asparaginyl]amino] -L-prolinamide N2-oxide, Ve 1-[3 (S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- 3-cyano-L-alanyl]amino-2(R)-hydroxy-4-pheny
Ibutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide, 1-[3 (S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4-phenyl butyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R or S)-piperazinecarboxamide, 1-[3 (S)-[[N- (benzyloxycarbonyl)-3- cyano-L- alanyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4- ‏مد‎ phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R or S)-piperazinecarboxamide, 112 -[3(S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N' -tert.butyl-L-prolinamide, 1-[3 (S)-[[N- (3-benzyloxy-2- naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide, Ye
N-tert. butyl-1-[2(R)- hydroxy-4- phenyl-3 (S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L- asparaginyl]amino]butyl]-2-piperidinecarboxamide 1-oxide,
N-tert. butyl 1-[3 (S)-[[N- (3-hydroxy-2-naphthoyl)- L-asparaginyljamino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidinecarboxamide, trans-2- [3(S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- Yo phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide, yey oo
Ye 4-(tert.butoxycarbonyl)-N- tert. butyl-1- [2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- quinolylcarbonyl)-L-asparaginylJamino]butyl] -2(R or S)-piperazinecarboxamide,
N-tert. butyl-1- [2(R)- hydroxy-3(S)- [[N- (1-hydroxy-2-naphthoyl)-L- asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidinecarboxamide, trans- ‏معدلا‎ butyl- decahydro-2- [2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- ٠ quinolylcarbonyl)- L-asparaginyl] amino] -butyl]- (4aR,8aS)-isoquinoline-3(S)- carboxamide ‏و‎ ‎N-tert. | butyl-1- [2(R)- hydroxy-4- phenyl-3(S)- [[N-(2-quinolylcarbonyl)-L- cysteinylJamino]butyl}-2-(S)-piperidinecarboxamide. | ١ ‏هى:‎ ١ ‏والأكثر تفضيلا من مركبات الصيغة‎
N-tert. Butyl-1- [2(R)- hydroxy- 3(S)- [[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]lamino]-4- phenylbutyl]-2(S)-piperidinecarboxamide,
N-tert.butyl-octahydro-1-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbony 1-L- asparaginyl] amino]butyl]-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide vo ‏و‎ ‎N- tert. butyl- 1,2,3,4- tetrahydro-2- [2(R)- hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- ~~ quinolylcarbonyl)-L-asparaginyljamino]butyl]pyrido [3.4-bJindole- IR or 9S)- carboxamide. ‏السابقة وأملاح إضافتها‎ ١ ‏وطبقا للعملية المستمدة من هذا الاختراع تصنع مركبات الصيغة‎ Yo ‏للحامض والمقبولة صيدليا بواسطة:‎ ‏حيث تمثل « بالصفر. يفاعل مركب الصيغة العامة:‎ ١ ‏(أ) لصناعة مركب الصيغة‎ ¥ A 8
CH CH —N_ R
NS Na”
HN ‏و .ا‎ Y ‏6ج 5ج‎ R ‏كما وصفوا سابقا.‎ RY (RB ‏تعل‎ (RS (RS 84 ‏حيث فيه‎ ‏مع حامض له الصيغة العامة:‎ Yo
VEY
١ ٍ RZ
Rt 1
CH—COOH
I; ‏كما وصفوا سابق؛ أو مشتقات متفاعلة منه؛ أو‎ 83 082 (RI! ‏حيث‎ ‏هيدروكسي؛‎ RS ‏تمثل هيدروجين وتمثل‎ RS ‏الصفر؛‎ n ‏حيث تمثل‎ ١ ‏(ب) لصناعة مركب الصيغة‎ ‏أو‎ 0x0 ‏يمثلان‎ lea ‏و6‎ RS ‏حيث تمثل « الصفر‎ ١ ‏يختزل مركب الصيغة‎ calkanoyl Rl ‏حيث تمثل « الصسفر؛ تمثل‎ ١ ‏(جب) لصناعة مركب الصيغة‎ © «alkylsulphonyl heterocyclylcarbonyl ‏الإمصمللصف االروق‎ «cycloalkylcarbonyl ‏وتمثل 2 هيدروجين‎ a-aralkoxycarbonylaminoalkanoyl ‏أى‎ cinnamoyl «arylsulphonyl (1) ‏حلقية لها الصيغة‎ imide ‏معا مع ذرة النيتروجين حيث يتصلان يمثلان مجموعة‎ R2 (RI ‏أو‎ ‏كما سبق تفاعل مركب الصيغة العامة:‎ r4 7
A 8 ‏ض‎ Na” Ne” NTN
Ls 7 Ng Ls Ye calkanoyl ‏ميزوا سابقاء مع عامل منتج لل‎ RY R83 ‏تع‎ (RE (RS (R* ‏قعل‎ Cua «alkylsulphonyl <heterocyclylcarbonyl <aroyl «aralkanoyl «cycloalkylcarbonyl ‏أو مع عامل منتج‎ a-aralkoxycarbonylamino alkanoyl ‏أو‎ cinnamoy! <arylsulphonyl ‏حلقية لها الصيغة (أ) كما سبق؛ أو‎ imide ‏لمجموعة.‎ ‎R? ‏وتمثل‎ monoaralkylcarbamoyl ‏حيث تمثل © صفراء 181 تمثل‎ ١ ‏(د) لصناعة مركب الصيغة‎ eo ‏هيدروجين؛ يفاعل مركب الصيغة )£( كما سبق مع مركب له الصيغة العامة:‎ ‏ع‎ -N=c-0 ° ‏أو‎ ‏الصفر؛ يوكسد‎ Jin ‏؛‎ alkylsulphinylalkyl ‏تمثل‎ R3 ‏حيث‎ ١ ‏(ه) لصناعة مركب الصيغة‎ ‏تمثل صفرء أو‎ « calkylthioalkyl ‏تمثل‎ R3 ‏حيث‎ ١ ‏مركب الصيغة‎ Ys ‏الصفر؛ أو‎ Jin ‏حيث‎ ١ ‏يؤكسد مركب الصيغة‎ Sdn ‏حيث‎ ١ ‏لصناعة مركب الصيغة‎ (9)
VEY
ل (ز) لصناعة مركب له الصيغة ‎١‏ حيث « تمثل ‎١‏ وتمثل ‎RI‏ مجموعة ‎N-heterocyclylcarbonyl‏ ‎N-oxide‏ عطري وتمثل ‎R2‏ هيدروجين؛ يؤكسد مركب الصيغة ‎١‏ حيث 8 تمثل ١؛‏ 8 تمثل مجموعة ‎N-heterocyclylcarbonyl‏ وتمثل 182 هيدروجين» أو (ح) لصناعة مركب الصيغة ‎١‏ حيث « تمثل ١ء‏ وتمثل 83 ‎calkylsulphonylalkyl‏ يؤكسد مركب ‎٠‏ الصيغة ‎١‏ حيث « تمثل ‎١‏ وتمثل ‎R3‏ الكيل ‎<alkylsulphinylalkyl‏ أو (ط) لصناعة مركب الصيغة ‎١‏ حيث تمقثل ‎hydroxy- «carboxy-substituted aroyl Rl‏ ‎substituted aroyl‏ أى ‎hydrocinnamoyl‏ ويمثل ‎'R2‏ هيدروجين»؛ يهدرج حفزيا مركب الصيغة ‎١‏ ‎Cus‏ تمثل ‎benzyloxy-substituted aroyl «<benzyloxycarbonyl-substituted aroyl R!‏ أو ‎cinnamoyl‏ وتمثل 182 هيدروجين» أو ‎٠‏ (ي) لصناعة مركب الصيغة ‎١‏ حيث ‎imidazol-4-yl Jc R3‏ أو تمل 14 ‎hydroxy-‏ ‎substituted aryl‏ أو ‎chydroxy-substituted aralkyl‏ تع 183 معا يمثلان مجموعة ‎trimethylene :‏ أو ‎tetramethylene‏ حيث تستبدل ‎-CH,- de game‏ واحدة بواسطة ‎-NH-‏ ويعالج مركب الصيغة ‎١‏ حيث فيه: تمثل ‎¢1-(benzyloxycarbonyl)-imidazol-4-yl R3‏ وتمثل ‎R4‏ ‎ctert.butoxy-substituted aralkyl sl tert.butoxy-substituted aryl‏ وتمثل ‎ss R8 (R7‏ حا ‎Vo‏ مجموعات ‎trimethylene‏ أو ‎tetramethylene‏ حيث تستبدل مجموعة ‎-CH,-‏ واحدة بواسطة ‎N(tert.butoxycarbonyl)--‏ -- مع حامض قوي؛ أو (ك) لصناعة مركب من الصيغة ‎١‏ حيث ‎RE (R7‏ معا يمثلان مجموعة ‎trimethylene‏ أو ‎Cus tetramethylene‏ تستبدل بواسطة . ‎acylamino‏ أو حيث تستبدل مجموعة ‎-CHy-‏ واحدة بواسطة ‎--N(acyl)--‏ « أسيلة ‎acylating‏ مركب الصيغة العامة: ات واه 1 ‎x‏ ٍ ‎co x 8‏ ال ‎Nea .‏ و ‎Nex” SN‏ ‎Ls Rr’ Nes ls 4‏ حيث فيه ‎in‏ لعل عل لعل ‎RY (RS (RS (R4‏ كما وصفوا سابقاء 87 ‎RS‏ معا يمثلان ‎trimethylene ie gana 0‏ أو ‎Cua tetramethylene‏ تستبدل بواسطة ‎amino‏ أو حيث تستدل ‎١‏ ‏مجموعة ‎-CHy-‏ واحدة بواسطة ‎-NH-‏ أو ‎VEY‏ yr mixture of ‏حسب الحاجة؛ يفصل مخلوط راسيمي من المتماثلات الفراغية‎ (J) َ diastereoisomeric racemates ‏إلى متماثلات متشابهة فراغية‎ diastereoisomeric racemates ‏و/أو‎ optically pure diastereoisomers ‏أو متشابهات فراغية نقية نشطة ضوئيا‎ ‏إذا دعت الحاجة؛ يفصل مخلوط راسيمي متشابه فراغيا إلى مركبات متشابهة فراغيا أو إلى‎ (J) ‏متشابهات فراغية نقية نشطة ضوئيا أو‎ © ‏(م) إذا دعت الحاجة يفصل مخلوط من المتشابهات الفراغية إلى متشابهات فراغية نشيطة ضوئياء أو‎ ‏الذي يحصل عليه إلى ملح إضافة الحامض المقبول‎ ١ ‏إن) عند الحاجة يحول مركب الصيغة‎ ‏صيدليا.‎ ‏مركب الصيغة ؟ مع الحامض الذي له الصيغة ¥ طبقا للتضمين )1( للطريقة والتي يمكن‎ Joly
OF ‏إجراؤها طبقا للطرق المعروفة في كيمياء اليبتيدات. لذلك؛ فعند استخدام حمض من الصيغة‎ ٠ hydroxybenzotriazole ‏يفضل إجراء التفاعل في وجود عامل تكثيف مقل‎ ether Je ‏يجرى هذا التفاعل تقليديا في مذيب عضوي خامل‎ .dicyclohexylcarbodiimide ‏و‎ ‏عند حرارة منخفضة؛‎ dimethylformamide ‏الخ) أر‎ tetrahydrofuran «diethyl ether ‏(مثل‎ ‏وخصوصا عند حوالي صفرممتوية. المشتقات النشطة‎ stood ‏إلى‎ dye) = ‏يفضل عند حوالي‎ corresponding acid ‏المناسبة من أحماض الصيغة ” التي يمكن استخدامها هي؛ على سبيل المثال‎ 00 «activated esters «mixed anhydrides acid anhydrides «(acid chlorides Js) halides halogenated ‏الخ. عند استخدام مشتق نشط يجرى التفاعل تقليديا في مذيب عضوي خامل مثل‎ «diethyl ether ‏(مقل؛‎ ether ‏الخ) أر‎ «dichloromethane 33) aliphatic hydrocarbon
J) organic base ‏السخ) و؛ عند لملائمسة قفي‎ stetrahydrofuran ‏الخ) عند حزارة منخفضة؛ يفضل عند حوالي‎ «diisopropylethylamine (N-(ethylmorpholine) ٠ ‏إلى +*'مئوية وخصوصا عند حوالي صفرممئوية.‎ ةيوئم٠-‎ ض يمكن أن يتم اختزال مركب من الصيغة ‎١‏ يمثل فيه ‎RS‏ و86 معا جزء ‎lis 0X0‏ للتطبيق (ب) من العملية طبقا لطرق معروفة بذاتها لاختزال مجموعة كربونيل إلى مجموعة هيدروكسي. لذلك؛ على سبيل المثال» يمكن إجراء الاختزال باستخدام ‎complex metal hydride‏ مثل ‎alkali metal‏ ‎«borohydride Yo‏ خاصة ‎sodium borohydride‏ في مذيب عضوي ملائم مثل ‎alkanol‏ (مثلا ‎«propanol «ethanol methanol‏ 50000001 الخ). تقليدياء يتم الاختزال عند حوالي حرارة ‏الغرفة.
Ve calkanoyl ‏طبقا للتطبيق (جب) من العملية؛ فإن العوامل المناسبة التي تنتج‎ <heterocyclylcarbonyl «aroyl «aralkanoyl «cycloalkylcarbonyl ‏هي‎ o-aralkoxycarbonylaminoalkanoyl ‏أو مجموعة‎ cinnamoyl calkylsulphonyl acid ‏(كمثال‎ corresponding acid halides ‏الأحماض المناظرة أو المشتقات المتفاعلة مثل‎ ‏الخ؛ والعوامل المناسبة‎ activated esters «mixed anhydrides «acid anhydrides (chlorides © ‏لها الصيغة (أ) كما سبق هي المركبات التي لها الصيغة:‎ cyclic imide ‏التي تكون مجموعة‎ ‏حيث © © كما وصفوا سابقا. يجري تفاعل مركب الصيغة ؛ مع‎ HOOC-P-Q-COOAralkyl ‏السابقة على نفس المنوال مثل ما وصف سابقا بالاشتراك مع التضمين )1( من الطريقة. في‎ Jal sal) ‏يفقد ناتج التفاعل الذي‎ HOOC-P-Q-COOAralkyl ‏تفاعل مركب الصيغة ؛ مع مركب بالصيغة:‎ .cyclic imide ‏مع إنتاج مجموعة‎ (HO-Aralkyl) aralkanol ‏جزيئا من‎ WHEE ‏يتكون أولا‎ ٠ ‏يجري تفاعل مركب الصيغة ؛ مع مركب الصيغة © طبقا للتضمين (د) للعملية بطريقة‎ halogenated aliphatic ‏معروفة بذاتهاء ويجري التفاعل في مذيب عضوي خامل مثل‎ ‏الخ) في درجة حرارة ما بين الصفر المئوي ودرجة‎ dichloromethane JUS) hydrocarbon ‏ويفضل عند درجة حرارة الغرفة.‎ Ad jal ‏حرارة‎ ‎| ‏تجري الأكسدة طبقا للتضمينات ه؛ وء زء ح للطريقة طبقا للخطوات المعروفة. ويفضل‎ Ve «perbenzoic acid «peracetic acid J— organic peracid ‏إجراء عملية الأكسدة باستخدام‎ . perphthalic acid ‏و‎ m-chloroperbenzoic acid Ji haloperbenzoic acid ‏أن عملية الأكسدة‎ YIHydrogen peroxide ‏بالرغم من أنه يمكن إجراء التفاعل باستخدام‎
Jie alkanol ‏يفضل إجراؤها في وجود مذيب عضوي خامل تحت ظروف التفاعل كمثال‎ ‏اللخ وما‎ methylene chloride ‏مثل‎ 10 hydrocarbon .z ethanol «methanol ٠٠ ‏شابه. وتجري الأكسدة ضمن مدى واسع من درجات الحرارة كمثال المدى بين -٠/“مئوية ودرجة‎ : : ‏حرارة الغرفة.‎ ‏تجري عملية الهدرجة الحفزية طبقا للتضمين (ط) للطريقة بطريقة معروفة في حد ذاتها.‎ ‏الحفاز‎ palladium ‏ومن الملائم حدوث الهدرجة الحفزية في وجود معدن حفزي نبيل» ويفضل‎ «methanol ‏مثل‎ alkanol ‏على- الكربون وفي مذيب عضوي خامل (كمثال‎ - palladium ‏مثل‎ Yo ‏الخ) عند درجة حرارة الغرفة وتحت الضغط الجوي. وعندما يهدرج حفزيا مركب ا‎ isopropanol ‏تمثل هيدروجين طبقا لهذا التضمين‎ 182 »0100-9055000660 cinnamoyl ‏تمثل‎ Rl ‏الصيغة حيث‎ ‏ا‎ vo
R2 ‏وتمثل‎ amino-substituted hydrocinnamoyl ‏تمثل‎ R! ‏حيث‎ ١ ‏نحصل على مركب الصيغة‎ ‏الهيدروجين.‎ ‎hydrohalic ‏إجراء التضمين (ي) لالطريقة باستخدام حامض غير عضوي قوي كمثال‎ (Say ‏أو حامض عضوي قوي كمثال‎ hydrogen bromide ‏أو‎ hydrogen chloride ‏مثل‎ 0 ‏وما أشبه. وهكذا التضمين‎ trifluoroacetic acid Ji halogenated alkanecarboxylic acid ٠ ‏يمكن إجراؤه بالخطوات المعروفة كمثال في وجود أو غياب المذيب العضوي الخامل (مثل‎ ‏الخ) وفي درجة حرارة ما بين صفرمئوية‎ ethyl acetate Jie alkanecarboxylic acid ester ‏ودرجة حرارة الغرفة ويفضل عند درجة حرارة الغرفة. تجري عملية أسيلة مركب الصيغة 6 طبقا‎ ‏للطرق المعروفة. لهذا يفضل أن تجري عملية الأسيلة باستخدام أسيل‎ Lag ‏للتضمين (ك) للطريقة‎ dimethylformamide ‏هاليد مثل كلوريد أو بروميد الأسيل في وجود مثيب عضوي خامل مقثل‎ ٠ ‏لذلك‎ elle) ‏ودرجة حرارة الغرفة. بالإضافة إلى حمض‎ sie sia ‏الخ وفي درجة حرارة بين‎ ‏وما شابه.‎ acid anhydride ‏استخدام مشتقات حمض متفاعلة مختلفة مثل‎ (Sa ‏يمكن إجراء عملية الفصل الاختياري طبقا للتضمين (١)؛ (م) للطريقة طبقا للطرق المفضلة أو‎ : ‏أو من نوع الطبقة‎ column chromatography seal) ‏المميزة كمثال التنقية الكروماتوجرافية‎ ‘high pressure liquid ‏أو من نوع السائل تحت ضغط عالي‎ thin-layerdad lo ‏إلى ملح إضافة الحامض المقبول صيدليا طبقا للتضمين‎ ١ ‏يمكن إجراء تحويل مركب الصيغة‎ hydrohalic ‏(ن) للطريقة بمعالجة كل مركب بطريقة مميزة مع حمض غير عضوي كمثال كمثال‎ nitric «sulphuric acid «hydrogen bromide (= «a ol hydrogen chloride ‏مقثل‎ 1 maleic «citric acid «acetic acid ‏الخ. أو مع حامض عضوي مقثل‎ phosphoric acid «acid p-toluenesulphonic acid ‏و‎ «methanesulphonic acid «tartaric acid «fumaric acid «acid ٠٠ ‏الخ.‎ ‏حيث تستخدم كمواد أولية في التضمين (أ) للطريقة تكون جديدة ولذا‎ ١ ‏إن مركبات الصيغة‎ ‏فهي تشكل هدف الاختراع الحالي.‎ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة ¥ كمثال بواسطة مفاعلة مركب له الصيغة العامة:‎ ‏ا‎
بي 1 ‎y‏ ض ‎J a SINT‏ 1 حيث فيه ‎RY‏ ميزت سابقاء ‎RM‏ تمثل مجموعة ‎amino‏ للحماية (كمثال ‎tert.butoxycarbonyl‏ ‏أو ‎X tbenzyloxycarbonyl‏ تمثل ذرة كلور أو بروم مع مركب له الصيغة العامة: ‎a R°‏ ‎Neg” \‏ : ف . حيث فيه: ميزت ‎RY (R8 (R7‏ سابقا. وإما شطر مجموعة 814 من المركب الناتج من الصيغة العامة: ‎r4 8‏ 5ج اروم ‎ly‏ ‎gl «7 NN Ne” ]‏ ‎OT‏ ‏: حيث فيه ‎R7 (RY‏ قلغل ‎GRY‏ 1014 تم تمييزهم سابقاء ليعطي مركب من الصيغة ؛ حيث عل © ‎0٠‏ 66 معا يمثلاء ‎cox0‏ أو اختزال مركب الصيغة 4 وشطر المجموعة ‎R14‏ من المركب الناتج من الصيغة العامة: : تع 1 ض 8 تبرق ‎CH‏ ‎di AN a Ne SY‏ ‎Nox Cb‏ حيث 148 تم تمييز 644 لكل ‎R14 (RY (RE‏ تم تمييزهم سابقاء ليعطي مركب من الصيغة ‎Y‏ ‏حيث فيه ‎Ji RY‏ هيدروجين وتمثل ‎RE‏ هيدروكسي. يفاعل مركب من الصيغة ‎oY‏ يفضل أن تكون ‎ve‏ فيه 1814 تمثل ‎benzyloxycarbonyl‏ مع مركب من الصيغة ‎A‏ بطريقة معروفة كمثال في مذيب عضوي ‎halogenated aliphatic hydrocarbon Jia‏ (مثل ‎dichloromethane‏ الخ) وفي وجود قاعدة (كمثال ‎trialkylamine‏ مثل ‎triethylamine‏ الخ) ويفضل عند درجة حرارة الغرفة. ‎VEY‏
لل يمكن شطر مجموعة 18!4 من مركب الصيغة 9 بطريقة معروفة؛ كمثال؛ باستخدام حمض غير عضوي قوي مثل حمض الهيدروهاليك؛ أو حمض عضوي قوي (كمثال ‎trifluoroacetic acid‏ الخ) ويفضل عند حوالي ‎die sha‏ إلى درجة حرارة الغرفة. بدلا من ذلك؛ ‎(Sa‏ شطر مجموعة ‎amino‏ الحامية ل 814 والقابلة للشطر بالتحلل © الهيدروجيني باستخدام هيدروجين في وجود معدن حفزي نبيل (كمثال ‎palladium‏ الحفزي ‎Je‏ ‎palladium‏ - على- الكربون) في مذيب عضوي أو مذيب مخلوط والذي يكون خاملا تحت ظروف التفاعل (كمثال ‎alkanol‏ مثل ‎isopropanol «ethanol‏ الخ). ‎alkanecarboxylic acid‏ ‎acetate Jie ester‏ الإطا»_الخ.) ويفضل عند درجة حرارة الغرفة. يمكن إجراء عملية اختزال مركب الصيغة 4 ليعطي الصيغة ‎٠١‏ كما ذكر سابقا مع ارتباطه ‎٠‏ باختزال مركب الصيغة ‎١‏ حيث 8 تمثل صفرء ‎laa RS (RY‏ تمثلان ‎0x0‏ طبقا للتضمين (ب) بطريقة الاختراع. يمكن إجراء عملية شطر مجموعة ‎RM‏ من مركب الصيغة ‎A‏ ‏توصف هنا طريقة أخرى لتحضير مركبات من الصيغة ‎١‏ حيث فيه 185 تمثل هيدروجين وتمثل ‎RE‏ هيدروكسي بمفاعلة أولا مركب من الصيغة العامة: * : ‎CH CH,‏ ‎2a Na | ١‏ ب 0 حيث فيه كل من ‎RM (RY‏ كما وصفا سبقا سابقا مع مركب من الصيغة ‎A‏ كما سبق؛ ويفضل في مذيب عضوي خامل ‎alkanol Jie‏ (كمثال ‎methanol‏ الغ) ‎dimethylformamid‏ أو ما شابه وعند درجة حرارة مرتفعة ويفضل من ١٠"مثوية‏ إلى ١٠٠“مئوية‏ وكذلك شطر مجموعة 1814 في ‎li ve‏ التفاعل (مركب الصيغة ‎٠١‏ كما سبق وصفه). ‎(Say‏ تحضير مركبات الصيغة ؛ كمثال بواسطة ‎shad‏ مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ أو مجموعة ‎tert.butoxycarbonyl‏ من مركب الصيغة ‎١‏ حيث ‎nn‏ تمثل ‎df jis‏ اج تمثل : ‎benzyloxycarbonyl‏ أو ‎tert.butoxycarbonyl‏ وتمثل ‎RZ‏ هيدروجين. يحدث هذا الشطر بطريقة مشابهة لتلك المذكورة سابقا بشطر مجموعة ‎RI‏ مع مركب الصيغة 9. تكون مركبات ا
YA
‏حيسث‎ tetramethylene 4 trimethylene ‏يمثلان معا مجموعة‎ 188 (R7' ‏الصيغة 1 حيث فيها‎ ‏والتي تستخدم كمادة أولية في التضمين (ك) للطريقة‎ NH- ‏واحدة بواسطة‎ -CHy- ‏تستبدل مجموعة‎
RS (RT Lg ‏تكون مركبات الصيغة 7 حيث‎ .١ ‏وبمثابة مجموعة فرعية من مركبات الصيغة‎ ‏والتي‎ camino ‏والتي تستبدل بواسطة‎ tetramethylene ‏أو‎ trimethylene ‏يمثلان معا مجموعة‎ ‏تستخدم كذلك كمواد أولية في التضمين (ك) للطريقة بمثابة مركبات جديدة وتحقق هدف الاختراع‎ © ١ ‏من مركب الصيغة‎ alkoxycarbonyl ‏بواسطة شطر مجموعة‎ JUS ‏الحالي. ويمكن تحضيرها‎ ‏والتي تستبدل بواسطة‎ tetramethylene ‏أو‎ trimethylene ic gana ‏يمثلان معا‎ 188 (R7 ‏فيه‎ Cua : ‏إجراء عملية الشطر طبقا للطرق المميزة كمثال بمعالجتها مع‎ (Say .alkoxycarbonylamino
Jie) ‏في مذيب عضوي خامل‎ (hydrogen chloride ‏(مثل‎ hydrogen halide Ji ‏حمض‎ ‎(ethyl acetate ‏مثل‎ alkanecarboxylic acid ester ٠ يمكن تحضير المواد الأولية للصيغة “؟ ومشتقاتها المتفاعلة؛ والمواد الأولية للصيغة © وكذلك مركبات الصيغ 7ء ‎cA‏ 9 كما سبق طالما أنها مركبات غير معروفة أو متشابهات لمركبات معروفة بطريقة مشابهة لتحضير المركبات المعروفة أو كما هو موصوف في أمثلة قادمة أو ما شابهها. علاوة على ذلك فإن العوامل المستخدمة للطريقة في التضمين (ج) عامة مركبات معروفة. ب كما سبق ذكره فإن مركبات الصيغة ١؛‏ وأملاح إضافتها الحامض المقبولة صيدليا؛ تثبط خمائر تفكيك البروتين ‎proteases‏ من أصل فيروسي وضرورية في علاج أو كعلاج وقائي للعدوى الفيروسية وخاصة العدوى أو الأمراض المتسببة بواسطة فيروس الإيدز والفيروسات المتراجعة الأخرى ‎viruses‏ 160010. يمكن توضيح تثبيط نشاط خميرة تفكيك البروتين ‎protease‏ لفيروس الإيدز في اختبار داخل ‎٠‏ أنبوبة الاختبار ‎vitro‏ 10 لمركبات هذا الاختراع بواسطة إجراء الاختبار التالي: ‏تم التعبير عن خميرة ‎protease‏ فيروس الإيدز في بكتيريا ‎E.coli‏ ونقيت من مستخلصسات مذابة من البكتريا بواسطة عملية تجزئة ‎٠ sia)‏ 967) في وجود ‎.ammonium sulphate‏ قيم نشاط خميرة تفكيك البروتين (خميرة ‎(protease‏ باستخدام بروتين سداسي الأحماض الأمينية كمادة ‏ . بادئة. قدر شطر البروتين كميا بقياس إنتاج ‎H-Pro-lle isobutylamide‏ عن طريق تحليل طيفي ‎N-terminal proline ‏لمجموعة‎ Yo ‏أنيب ‎lle), YO‏ جزئ من المادة البادئة (الأولية) في ‎lle) YO‏ جزئ من محلول ‎citrate‏ ‏منظم (الأس الهيدروجيني 0,0( يحتوي #*7"١,».مجم/‏ مل من محلول 20 ‎Tween‏ أضسيف ‎VEY :‏
‎٠‏ ١ميكرولتر‏ من محلول ذو تركيزات متنوعة لمركب الاختبار ‎ld)‏ في ‎methanol‏ أو ‎«dimethyl sulphoxide‏ وخفف بالماء المحتوي على 960.1 محلول 20 ‎(Tween‏ و١٠ميكرولتر‏ ‎protease‏ إلى ‎٠‏ ميكرولتر من المادة الخاضعة أعلاه المنظمة للأس الهيدروجيني ‎٠‏ يتم الهضسم عند 7"مئوية لمدة زمنية محددة وينتهي بإضافة ١ملليلتر‏ من عامل كاشف لون ‎١[‏ *ميكروجرام/ ‎٠‏ مليلتر 188000 و*,٠مجم/‏ ملليلتر ‎2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid‏ في ‎acetone 99٠١‏ في ‎ethanol‏ (حجم/حجم)] . يسخن المحلول في حمام ماء وتعاد إذابة المتبقيات الصبغية في ‎١‏ ماليلقر من ‎pyrogallol 96١‏ فى 9677 _ماء في ‎acetone‏ (وزن/ حجم/ حجم). تقاس الكثافة البصسرية للمحلول بقياس طيفي ضوئي عند 099 نانومتر. تتم مقارنة تكوين ‎H-Pro-Ile isobutylamide‏ في وجود مركب اختبار مع أمثلة مقارنة ويتحدد تركيز مركب الاختبار المطلوب ليعطى تثبيط ‎Ya‏ بنسبة + ‎Iso) %¢e‏ بواسطة رسم بياني مرسوم من التركيز ات المختلفة لمركب الاختبار المستخدم . النتائج التي حصلنا ‎gle‏ في الاختبار السابق باستخدام مركبات تمثيلية من الصيغة ‎١‏ كمركب اختبار موجودة في الجدول التالي . جدول ‎Lg‏ (ميكرومولار) ض ض [ا لغشم 0 ط مركب أ: ‎N- [N- [[N- (Benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl]L- phenylalanyl] methyl] L-proline ٠٠‏ ‎tert.butyl ester.‏ مركب ب: ‎N- [3 (S)- [[N- (Benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl] amino]- 2(R)- hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester.‏ ‎Ye‏ مركب ج: ‎N- [3(S)- [[N- (Benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (S)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester.‏ إ: ‎١‏
7 |ّ a ‏مركب‎ -
N2-[N-[3(S)[[N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R and S)hydroxy-4- phenylbutyl]-L-prolyl]-N1lisobutyl-L-isoleucinamide (isomer 1 Example 13). . ‏مركب ه:‎
N2-[N-[3(S)[[N-[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L- asparaginyl]Jamino]-2(R and ٠
S) hydroxy-4- phenylbutyl]- L-prolyl]- Nlisobutyl-L-isoleucinamide (isomer 1 example 14). ‏مركب و:‎
N2- [3(S) -[[N (Benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl] amino}-2 (R and S)-hydroxy-4- phenylbutyl]N1-isopentyl-L-prolinamide (isomer 2; Example 17). Ye ‏مركب ز:‎
N2- [3 (S)[[ N(Benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2(R or S)hydroxy-4- phenylbutyl]-N1-isobutyl-L-prolinamide (isomer 2; Example 21). ‏مركب ح:‎
N- [2(R)- Hydroxy-3 (S)-[[ N-(2-naphthoyl)- L-asparaginyl] amino]4-phenylbutyl]- ٠٠
L-proine tert.butyl ester. ‏مركب ط:‎ : 2- ]3)8(- [[N- (Benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4-phenyl- butyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(R,S)-isoquinolinecarboxamide.
Ye ‏وأملاح حمضها المقبولة صيدليا كدواء (كمثال في‎ ١ ‏يمكن يمكن استخدام مركبات الصيغة‎ ‏(في شكل‎ ٍ orally ‏شكل مستحضرات صيدلية) . هذه المستحضرات الصيدلية يمكن تناولها بالفم‎ capsules ‏كبسولات‎ dragees ‏بلابيع أو سفوف‎ ccoated tablets ‏أقراص 801668 أقراص مغطاة‎ ‏وعن‎ (suspensions ‏ومعلقات‎ emulsions ‏ومستحلبات‎ csolutions ‏جيلاتين صلبة وطرية؛ محاليل‎ ٍ ‏(في‎ rectally ‏(كمثال في شكل محلول رش للأنف) أو عن طريق الشرج‎ nasally ‏طريق الأنف‎ Ye ‏كذلك التعاطي يمكن أن يتم بطريق غير القناة الهضمية مثل الحقن‎ (suppositories ‏شكل لبوسات‎ ‏(في شكل محاليل للحقن).‎ intravenously ‏أو في الوريد‎ intramuscularly ‏في العضل‎ ‏تصنيع‎ Say ‏الأقراص المغلفة؛ السفوف؛ الكبسولات الجيلاتينية الصلبة‎ cal BY) ‏لصناعة‎ ‏وأملاح إضافة الحامض المقبولة صيدليا مع سواغات غير عضوية أو عضوية‎ ١ ‏مركبات الصيغة‎ ‏حمض إستياريك أو أملاحه الخ» حيث‎ dale ‏صيدلية خاملة. 1801088 نشا الذرة أو مشتقات منهاء‎ © ‏يمكن استخدامها كمثال لكل السواغات للأقراص والسفوف والكبسولات الجيلاتينية الصلبة.‎
VEY
ِ ّ : السواغات المناسبة لصناعة المحاليل والشراب هي؛ كمثالء الماء ‎«saccharose «polyols‏ ‎glucose «invert sugar‏ الخ. والسواغات المناسبة لمحاليل الحقن هي؛ كمثال؛ الماء؛ ‎calcohols‏ متعدد الكحولات ‎«polyols‏ ‎glycerol‏ الزيوت النباتية الخ. ° والسواغات المناسبة للبوسات هي؛ كمثال؛ الزيوت الطبيعية أو الصلبة ‎natural or hardened‏ ‎coils‏ الشموع ‎cwaxes‏ الدهون ‎fats‏ متعدد الكحولات شبه السائلة أو السائلة ‎semi-liquid or‏ ‎liquid polyols‏ الخ. علاوة على ذلك تحتوي المستحضرات الطبية على مواد حافظة ‎«preserving agents‏ مواد : مذيبة 5010151112©:5؛ مواد تزيد اللزوجة ‎«viscosity-increasing substances‏ مواد تثبيت ‎«stabilizing agents ٠‏ مواد استحلاب ‎cemulsifying agents‏ مواد تحلية ‎«sweetening agents‏ مواد ملونة ‎«colouring agents‏ مواد لإضفاء النكهة ‎(flavouring agents‏ أملاح لتغيير ‎Jax all‏ الأسموزي ‎salts for varying the osmotic pressure‏ محاليل منظمة ‎cbuffers‏ عوامل تغطية أو عوامل مضادة للأكسدة ‎ccoating agents or antioxidants‏ وهذه تحتوي أيضا مواد علاجية مناسبة ذات قيمة. ‎ve‏ لهذا الإختراع فإن مركبات الصيغة ‎١‏ وأملاح إضافة الحامض المقبولة صيدليا ‎CS‏ ‏استخدامها لعلاج أو كعلاج وقائي للعدوى الفيروسية وخاصة الأمراض الفيروسية الراجعة. تتباين ' الجرعة ضمن حدود واسعة لتكون مناسبة للاحتياج الفردي في كل حالة بعينها. وعلى العموم ففي حالة التعاطي عن طريق الفم تكفي جرعة يومية حوالي من “مجم إلى #جم. ويفضل من ١٠مجم‏ إلى ‎pa)‏ (كمثال تقريبا ١8٠*مجم‏ للشخص))؛ تقسم إلى ‎T=)‏ جرعات حيث © تكون بنفس القدر. ويمكن اعتبار أن الحد الأعلى السابق يمكن زيادته عندما يوجد احتياج لذلك. تصور الأمثلة الآتية الاختراع الحالي . تكون أنظمة المذيب المشار إليها في هذه الأمثلة كالآتي: نظام ‎methanol %o :(f)‏ في ‎chloroform‏ نظام (ب): ‎methanol ٠‏ في ‎.chloroform‏ ‏نظام (ج): ‎acid : methanol : chloroform‏ عتاععة: ماء ‎.)7:3:15:17٠(‏ ‎vo‏ نظام )3(: ‎acetic acid : methanol : chloroform‏ : ماء (7:3:15:40). نظام (ه): ‎acetic acid : methanol : chloroform‏ : ماء (7:18:16:). نظام (ى): ‎acetic acid : methanol : chloroform‏ : ماء (7:3:752:76460). ‎VEY‏
YY
.):7:159:176( ‏ماء‎ : acetic acid : methanol :dichloromethane ‏نظام (ز):‎ .(c:£V,0:£V,0) methanol : n-hexane :diethylether ‏نظام (ح):‎
A(Y:¥:YA:T4) ‏ماء‎ : acetic acid : methanol : dichloromethane ‏نظام (ط):‎ .)7:7:19:176( ‏ماء‎ : acetic acid : methanol : dichloromethane ‏نظام (ي):‎ ١ ‏مثال‎ 0
N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏جزئ) من‎ AV, oY) ‏أنيب *,«؛.جسم‎ ‏من‎ Ja isopropanol ‏#مل من‎ ٠ ‏في‎ phenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester toluene-4- ‏جزئ) من‎ GLY, V€) par, £00 ‏وهدرج لمدة © ساعات في وجود‎ ethyl acetate ‏على كربون (منشط). أزيل الحفاز بواسطة‎ palladium 962 ‏*مجم من حفاز‎ ١و‎ sulphonic acid ‏وهمل‎ «dichloromethane ‏الترشيح» وبخر الرشيح. أخذت المادة الراكدة (المتبقية) في #*مل مَن‎ ٠ - ‏جزئ) من‎ YY) ‏جم‎ YAS ‏وبرد في حمام ثلج/ ملح أضيف‎ dimethylformamide ‏من‎ ‎oii «dimethylformamide ‏في © "مل من‎ N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine ‏جزئ) من‎ يللم٠.١(‎ مج٠١,77١و‎ chydroxybenzotriazole ‏جزئ) من‎ let, + V)ane,V E01 ‏ترك‎ .N-ethylmorpholine ‏جم (٠,؟مللي جزئ) من‎ +,Y ‏و47‎ «dicyclohexylcarbodiimide ‏المفصول بالترشيح؛ وبخر الرشيح إلى‎ dicyclohexylurea ‏وأزيل مركب‎ Ald Alla ‏الخليط ليتقلب‎ ve ethyl ‏درجة الجفاف في جو مفرغ من الهواء. جزئت المادة الصمغية البنية القاتمة الناتجة بين‎ ‏ومحلول‎ «sodium bicarbonate 9658 ‏والماء. غسلت الطبقة العضوية على التوالي بمحلول‎ © ‏أزيل المذيب بالتبخير؛ ونقيت المادة‎ sodium sulphate ‏مشبع؛ ثم جففت فوق‎ sodium chloride ‏كمحلول‎ ethyl acetate ‏في‎ isopropanol 966 ‏الصلبة كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎
N-[N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]- ‏للغسيل الدافق. حصل على 758١,»جم من‎ ٠ ‏كمادة صلبة ذات لون أصفر باهت.‎ (L-phenylalanyljmethyl]-L-proline tert.butyl ester [oA +38] ‏التحليل بالنسبة للمركب: ب0رالمقرو‎ %4,70 ‏ككرت كل‎ (H 1£,1Y ‏ع‎ rea guna 961,7 ‏الرماد‎ ¢4,A ‏الموجود: © ارات كل 74رت تال‎ 963,57 ‏آل‎ LAY ‏خالي من الرماد؛ ع 7,51 آل‎ Yo
VEY
Yr
N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyllmethyl}-L-proline tert.butyl ‏حضر‎ ‎[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏استخدم كمادة أولية بتقليب 97/ا, .جم من‎ (3 5 ester مج.,٠١ ‏و7‎ L-proline tert.butyl ester ‏مع 75 ؛جم من‎ phenylalanyljmethyl bromide ‏عند درجة حرارة الغرفة طيلة ليلة. أزيل‎ dichloromethane ‏في ١٠١مل من‎ triethylamine chloroform ‏المذيب بالتبخير ونقي المنتج الخام كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎
N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏كمحلول للغسيل الدافق ليعطي 159,».جم من‎ -978 ‏كمادة صلبة؛ درجة انصهارها‎ phenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester ‏مثوية.‎ 4 ًٍ ‏؟‎ ge
N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏جزئ) من‎ at, YY) ‏هدرج *#,اجم‎ Vs ‏من‎ Jeo 5 ethyl acetate ‏من‎ Jo) + ‏في‎ phenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester ‏على- كربون(منشط)؛‎ palladium 969 ‏في وجود ,جم من‎ isopropanol ‏كحول‎ ‎aa), YE ‏وتم مزاوجة الناتج ب‎ toluene-4-sulphonic ‏جزئ) من‎ (aT, E€) مجا٠,777و‎ ‏في وجود‎ N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparagine ‏جزئ) من‎ SLT, YY) ‏جزئ) من‎ FLV, YY) ‏,جم‎ thydroxybenzotriazole ‏جزئ) من‎ GLY, TY) ‏447,.؛جم‎ 00
N-ethylmorpholine ‏و #7لا, .جم ) 9 مني جزئ) من‎ cdicyclohexylcarbodiimide : ‏من مادة صلبة كم‎ par, TE ‏حصل بعد التشغيل على‎ .١ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ dichloromethane ‏في‎ isopropanol 966 ‏تنقيتها كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎
N-[[N-[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏"مجم من‎ ٠١ ‏كمحلول للغسيل الدافق. حصل على‎ ‏طيف الكئلة:‎ :leucyl]-L-asparaginyl]-L-phenylalanylJmethyl]-L-proline tert.butyl ester | ٠ [M+H]* 44 m/e ‏المستخدم كمادة أولية‎ N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparagine ‏حضر‎ ‏كالتالي:‎ ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucine succinimide ‏جزئ) من‎ JY, 8) ‏أذيب ,جم‎ ‏وبرد المحلول في حمام ثلج/ ملح. أضيف محلول‎ cdimethylformamide ‏؛مل من‎ ٠ ‏في‎ ester Ye ‏جزئ) من محلول‎ يللم١7,؛4(‎ Ja) ‏في‎ L-asparagine ‏من 1,14 جم (7,4١مللي جزئ) من‎ sodium ‏ا"مللي جزئ) من‎ £,A) aa¥ ‏وبعد ذلك أضيف‎ csodium hydroxide ‏؛ُجزئ‎ ‎VEY
Yi ‏أزيل المذيب بالتبخير وأخذ‎ Alu) A ‏قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ bicarbonate tsa ‏مل من الماء. ضبط الرقم الهيدروجيني إلى حوالي 3,0 بواسطة محلول‎ ٠٠١ ‏المتبقي في‎ ‏في كل‎ diethyl ether ‏من‎ Ja¥0 ‏واستخلص المخلوط مرتين باستخدام‎ sodium hydroxide ‏من‎ ‎hydrochloric ‏حامض‎ 5 at ‏إلى 0,¥ بواسطة‎ Ald ‏مرة. ضبط الرقم الهيدروجيني للمحلول‎ ‏وجفف. وتم الحصول‎ diethyl ether— ‏رشح الناتج البلوري الصلب المنفصل من المحلول؛ وغسل‎ © .N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparagine ‏على 7,8 جم من‎ )771-:7( CigHpsN3Og ‏التحليل بالنسبة للمركب:‎ ‏مثرتف تل كارت آل م961‎ C ‏المحسوب:‎ ‎: 961,06 ‏ألارتف كل آرت آل‎ © 135 sal ١ ‏ا‎ ٠“ ‏مثال‎ ٠ ١ : N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏جزئ) من‎ —e),0Y) مج.,ال١ ‏هدرج‎ ‎| ‏جزئ) من‎ (Slav, 0) par,0A ‏في وجود‎ phenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester ‏على- كربون (منشط) وتم مزاوجة‎ - palladium 960 ‏فوق‎ toluene-4-sulphonic ‏حامض‎ ‏مماتلة‎ 44, N-(4-methylvaleryl)-L-asparagine ‏جزئ) من‎ يللم٠,*97(‎ par Yo ‏الناتج مع‎ . ‏نقي المنتج الخام كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ .١ ‏لتلك الموصوفة في مثال‎ ١ ‏على‎ dan ‏(965-/96_تدرج) كمحلول للغسيل الدافق.‎ ethyl acetate ‏في‎ isopropanol ١ N-[[N-[N-(4-methylvaleryl)-L-asparaginyl]-L-phenylalanyljmethyl]-L- ‏.جم من‎
MAH] ete m/e ‏كمادة صلبة: طيف الكثئلة:‎ proline tert.butyl ester ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ N-(4-methylvaleryl)-L-asparagine ‏حضر‎ ‎Jat ٠ ‏في‎ 4-methylvaleric acid succinimide ester ‏"مللي جزئ) من‎ *©( ano, To ‏أذيب‎ Ye ‏وأضيف المحلول إلى محلول مبرد في الثلج؛ يتكون من ,"جم‎ dimethylformamide ‏من‎ ‎sodium ‏جزئ) من محلول ؛جزئ‎ AYO) Jal, Yo ‏في‎ L-asparagine ‏جزئ) من‎ يللم7٠(‎ sodium ‏(10مللي جزئ) من‎ an0,0 ‏وأضيف‎ .dimethylformamide ‏و #مل من‎ hydroxide ‏وأزيل المذيب بالتبخير وأخذ‎ dela) A ‏وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ bicarbonate hydrochloric ‏المتبقي في ١٠٠مل من الماء. وضبط الرقم الهيدروجيني إلى ¥ بواسطة حامض‎ Yo
LEN ‏وأزيلت المادة غير‎ methanol ‏كجزئ. وبعد ذلك أزيل المذيب بالتبخير وأخذ المتبقي في‎ ‏للذوبان بالترشيح وأزيل المذيب بالتبخير. وثقي الناتج الخام كروماتوجرافيا على هلام السليكا‎ ‏ا‎
‎Yo :‏ باستخدام نظام د بالنسبة للغسيل الدافق. تم الحصول على ‎ev‏ مجم من ‎N-(4-methylvaleryl)-L-‏ ‎33S asparagine‏ صلبة: معامل الانكسار الضوئي (نظام د): ‎Y0‏ 0 ‎Jha :‏ ءَ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ١ء‏ لكن باستخدام ‎N-(tert.butoxycarbonyl)-L-‏ ‎asparagine °‏ بدلا من ‎J—asi N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ على ‎N-[N-[[N-‏ ‎(tert. butoxycarbonyl)-L- asparaginyl]- L-phenylalanyl] methyl]-L-proline tert.butyl‏ ‎ester‏ في شكل مادة صلبة؛ ‎MJ* 47 m/e :MS‏ مثال © يمدرج 7,اجسم (7,79مللسي جزئ) من ‎N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ «ّ ا ‎phenylalanyljmethyl]-L-proline tert.butyl ester ٠‏ في خليط من ١٠ملليلتر ‎ethyl acetate‏ و١٠ملليلتر ‎isopropyl alcohol‏ في وجود 79,».جم من 9680 ‎palladium‏ على كربون و7 ١.اجم‏ (58,#مللي جزئ) من حمض ‎toluene-4-sulphonic‏ ويقترن الناتج مع 17,»جم ‎—Y,YA)‏ جزئ) من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanine‏ في وجود ؟/501,».جم ‎(J s—aslla¥, YA)‏ من ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ 776, .جم (8/ا,7مللي جزئ) من ‎hydroxybenzotriazole ٠٠‏ و14,«جم (/7*,#مللي جزئ) من ‎N-ethylmorpholine‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال ‎.١‏ بعد التفاعل والتحليل الكروماتوجرافى على هلام سليكا باستخدام ‎isopropanol‏ 967 في ‎dichloromethane‏ تحصسل على 5*0,؛“جسم من ‎N-[[N-[N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)-L-alanyl]-L-phenylalanyl]-methyl]-L-proline tert.butyl ester‏ : كمادة صلبة؛ ‎MAH] oA m/e MS‏ ‎Y.‏ مثال 1 بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال }¢ من ‎N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ ‎phenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester and N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ ‎glutamine‏ تم الحصول على ‎N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl]-L-‏ ‎:phenylalanyljmethyl]-L-prolin e tert.butyl ester‏ طيف الكتلة: ‎[M+H]* ede m/e‏ ‎VEY‏
71 ٍ مثال ‎٠‏ ‏أذيب 80 جم ‎YY)‏ »مللي/ جزئ) من ‎N-[N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-‏ ‎<L-phenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كما هو موصوف في مثال ١؛‏ في ‎٠١‏ ‏مل من ‎isopropanol‏ وقلب المحلول عند درجة حرارة ‎Ad all‏ لمدة ‎ATENEO‏ في وجود ‎ax, YO‏ ‎٠‏ (98,٠مللي‏ جزئ) من ‎.sodium borohydride‏ أزيل المذيب بالتبخير وأخذت المادة المتبقية في ٠#مل‏ من ‎ethyl acetate‏ وغسلت على ‎Jal‏ بماء ومحلول مشبع من ‎.sodium chloride‏ بعد التجفيف فوق ‎sodium sulphate‏ والتبخير؛ تم الحصول على 47,١جم‏ من مادة صلبة نقيت كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام 967 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق. ‎Jas‏ على ‎٠‏ مجم من ‎N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ ٍ ‎asparaginyl]amino]-2(S)-hydroxy-4-phenyl butyl]-L-proline tert.butyl ester Ye‏ كمادة صلبة: معامل انكسار ضوئي (نظام ب): ‎VA‏ ,0 طيف الكتلة: ‎[MAH] oAY m/e‏ ‎Caaf‏ عملية غسيل دافق إضافية للعمود الكروماتوجرافي باستخدام 968 ‎methanol‏ في ‎٠ dichloromethane‏ لامجم ‎N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-(«‏ ‎Z(R)-hydroxy-4-phenyl butyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة: معامل انكسار ‎Vo‏ ضوئي (نظام ب): ‎YY‏ ,0 طيف الكتلة: ‎[MEH] OAT m/e‏ مثال ‎A‏ ‏عولج؛ كما هو موصوف في مثال 7؛ ,جم (45,»مللي جزئ) من ‎N-[[N-[N-[N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)- L-leucyl]- L-asparaginyl]- L-phenylalanyljmethyl]-L-proline‏ ‎stert.butyl ester‏ كما ذكر في المثال 7؛ في ١٠مل‏ من ‎isopropanol‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎Ye‏ بواسطة ‎pets‏ (6١.٠مللي‏ جزئ) من ‎sodium borohydride‏ وبعد ساعة تم معالجة الخليط كما هو موصوف في مثال 7. وحصل على ‎pa FY‏ من مادة صلبة نقيت كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام 967 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق. وتم الحصسول على ‎٠‏ مجم ‎N-[3(S)-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparaginyl]amino]-cs‏ ‎2(R or S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ (المتجازئ ‎)١‏ كمادة صلبة: ‎Yo‏ معامل انكسار ضوئي (نظام أ): ‎oo, YT‏ طيف الكتلة: ‎JMET 19% m/e‏ أنتج الغسيل الدافق الإضافي للعمود الكروماتوجرافي بواسطة 968 ‎methanol‏ في ‎«dichloromethane‏ لامجم من ‎N- [3(S)- [[N- [N- (benzyloxycarbonyl)- L-leucyl]-L-‏ ‎V¢Y‏
: الا ‎asparaginyl]lamino]-2(R or S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ (المتجازئ ‎)١‏ كمادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام أ): 0,214 ‎m/e BSH Cada‏ 14% +[1411]. : ° أختزل» ‎VA‏ »جم (7,٠مللي‏ جزئ) من ‎N-[[N-[N-(4-methylvaleryl)-L-asparaginyl]-‏ ‎<L-phenylalanyljmethyl]-L-proline tert.butyl‏ المحضر كما وصف في مثال 7 بواسطة ‎٠١‏ ‏مجم (80,١مللي‏ جزئ) من ‎sodium borohydride‏ في + ‎Je)‏ من ‎isopropanol‏ كما وصف في مثال 7. فصل المتجازئين الناتجين ل ‎N-[2(R or S)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-methylvaleryl)-‏ ‎L-asparaginyl]amino]-4-phenybutyl]-L -proline tert.butyl ester‏ باستخدام الطريقة ‎٠ ْ‏ الكروماتوجرافية على هلام السليكا باستخدام ‎methanol‏ في ‎%A=%2) chloroform‏ تدرج) كمحلول للغسيل الدافق. حصل على ؟مجم من المتجازئ ‎١‏ في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام ب): 7 طيف الكتلة: ‎[MAH] 08Y m/e‏ مجم من المتجازئ ‎١‏ في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام ب): 16ر0 طيف الكئلة: ‎[MAH] 47 m/e‏ ‎٠١ de‏ ض ‎vo‏ أختزل 7,١جم‏ (٠١٠مللي‏ جزئ) من ‎N-[N-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-asparaginyl]-‏ ‎(L-phenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كما وصف في مثال ‎of‏ بواسطة ‎١‏ ‏جم (15,؟مللي جزئ) من ‎sodium borohydride‏ في ١٠مل‏ من ‎isopropanol‏ كما وصف ‎=i‏ ‏مثال ". فصل الالمتجازئين الناتجين كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام نظام ج للغسيل الدافق. حصل على ؟٠١١مجم‏ من المتجازئ | ‎N-[3(S)-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-‏ ‎asparaginylJamino]-2(R or S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester Ye‏ في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام د): ‎oo, YF‏ طيف الكتلة: ‎m/e‏ 4ف ‎([M+H]*‏ ‏و١١٠مجم‏ من المتجازئ ‎AY‏ شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام د): 0,10 طيف الكتلة: ‎JM+H]* 0 44 m/e‏ مثل ‎1١‏ ض ‎Yo‏ أختزل 45 ,جم ‎Ar AE)‏ جزئ) من ‎N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanyl]-L-‏ ‎cphenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كما وصف في مثال 0 © امل من كحول ‎isopropanol‏ في وجود + ‎pooh‏ من ‎borohydride‏ كما وصف في مثال 7. وبعد التشغيل ا
‎YA |‏ فصل المتجازئين كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام نظام أ للغسيل الدافق. حصل على ٠/امجم‏ من المتجازئ ‎١‏ ل ‎N-[3(5)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanylJamino]-2(R or‏ ‎S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ في شكل مادة صمغية؛ معامل انكسار ضوئي (نظام أ): ‎oo, YA‏ طيف الكثلة: ‎m/e‏ 50 © *[147+11]؛ و١*مجم‏ من المتجازئ ‎AY‏ شكل © مادة صمغية؛ معامل انكسار ضوئي (نظام أ): ‎oo, YY‏ طيف الكتلة: ‎JMHH] 06+ m/e‏ ‎"oe‏ ‏أختزل 00, .جم (97,»مللي جزئ) من ‎N-[[N-[N~(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl]-‏ ‎«L-phenylalanyl]methyl]-L-proline tert.butyl ester‏ المحضر كما وصف في مثال ؛ في ٠مل‏ من ‎isopropanol‏ في وجود 0١٠مجم‏ من ‎borohydride‏ كما وصف في مثال ‎.Y‏ وبعد ‎١ .‏ التشغيل نقي الناتج كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام 967 ‎methanol‏ في ‎chloroform‏ ‏كمحلول للغسيل الدافق. حصسل على ١٠مجم‏ من المتجازئ ‎N-[3(S)-[[N- ١‏ ‎(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl]lamino}-2(R or S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-‏ ‎proline tert.butyl ester‏ في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام ب): 7١؟,٠.طيف‏ الكتلة: ‎m/e‏ 599 12/711[7]؛ و٠٠7مجم‏ من المتجازئ ؟ في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ‎.]14731[+ 04Y m/e ‏طيف الكتلة:‎ c+ Yo ‏ضوئي (نظام ب):‎ ٠ 1 -[N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)- ‏أخذ جم (7,#مللي جزئ) من‎ ethyl ‏من‎ JaVo ‏في‎ hydroxy-4-phenylbutyl]-L-propyl]-N' -isobutyl-L-isoleucinamide ‏على كربون‎ palladium 9068© ‏من‎ aa, ¥ ‏وهدرج فوق‎ isopropanol ‏من‎ لم٠١و‎ acetate toluene-4- ‏جزئ) على حامض‎ يللم٠٠,77(‎ aa), AY ‏(منشط) لمدة © ساعات في وجود‎ ٠ ‏ورشح الحفاز وتم تبخير الترشيح وجففت المادة الصلبة المتحصل عليها فوق‎ sulphonic ‏جزئ)‎ Joyo V) مج٠,48 ‏في جو مفرغ من الهواء وتم مزاوجتها مع‎ phosphorus pentoxide ‏بطريقة مشابهة لتلك الطريقة الموصوفة في مثأل‎ N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine ‏من‎ ‎17 -[N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparginyl]amino]-2(R and ‏حصل على‎ ١ ‏كمادة خام صلبة‎ S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolyl]-N' -isobutyl-L-isoleucinamide Yo ‏فصل الالمتجازئين كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام نظام ف للغسيل الدافق. حصل على‎ ‏طيف‎ on, YY ‏في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام و):‎ ١ ‏مجم من المتجازئ‎
VEY
: Ya ‏في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار‎ Y ‏من المتجازئ‎ pae,00 5 [MAH] 140 m/e ‏الكتلة:‎ ‎[MAH] 195 m/e ‏طيف الكثلة:‎ 0.1١ ‏ضوئي (نظام و)‎ ٠
N? -[N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L- ‏حضر‎ ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ prolyl]-N' -isobutyl-L-isoleucinamide
N- ‏ركمل من‎ ١و‎ N-(benzyloxycarbonyl)-L-isoleucine ‏(أولا) _برد محلول من ١٠جم من‎ ٠ ‏بالتنقيط‎ al) ‏إلى -٠7مئوية وأضيف‎ tetrahydrofuran ‏من‎ Jaf ٠٠ ‏في‎ ethylmorpholine ‏"دقيقة؛ وتم‎ ٠ ‏لمدة‎ ةيوئم“١٠‎ ٠- ‏وقلب الخليط عند درجة‎ isobutyl chloroformate ‏من‎ Jad,A ‏بعد ذلك ليصل على درجة حرارة الغرفة؛ وأضيف ٠١7مل من الماء وبعد ذلك بخر المحلول‎ 438 ethyl ‏درجة الجفاف. وقسمت المادة الصلبة المتبقية بين ١٠7مل من الماء و8056/مل من‎ Ja ‏1016ه»؛ ١٠٠مل من‎ acid ‏وغسلت الطبقة العضوية بواسطة ١٠٠مل من 965 محلول‎ acetate Ye sodium sulphate ‏من الماء؛ وجفف فوق‎ لم٠٠١‎ sodium bicarbonate ‏محلول مشبع من‎ ‏لتعطي 87 اجم من‎ diethyl ether ‏وبخر حتى الجفاف. ونديت المادة الراكدة المتبقية‎ ‏المستخدم دون عمليات تنقيسة‎ N? ‏أ17-(الإصوتاتة:(:02710»ط)-‎ -isobutyl-L-isoleucinamide ‏إضافية في الخطوات التالية.‎ 96٠0 ‏فوق اجم من‎ ethanol ‏من المادة عاليه في ١٠٠مل من‎ pad A ‏(ثانيا) هدرج محلول من‎ ٠5 ‏على- كربون (منشط) لمدة © ساعات وأزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي‎ - palladium ‏كمادة زيتية عديمة اللون استخدمت مباشسرة في‎ 14 -isobutyl-L-isoleucinamide ‏جم من‎ ‏الخطوة التالية.‎
N-(benzyloxycarbonyl)-L-proline succinimide ‏قلب محلول من ؟,/1اجم من‎ (aw) tetrahydrofuran ‏في ١7١امل من‎ N! -isobutyl-L-isoleucinamide ‏من‎ aad Yo ester 0٠٠ ‏وذلك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أزيل المذيب بالتبخير وقسمت المادة الراكدة بين‎ ‏جفف المحلول العضوي فوق‎ citric acid ‏من 9066 محلول‎ JaYo ١و‎ ethyl acetate ‏مل من‎ ٠٠ ‏وبخر حتى الجفاف. وأعيد تبلور المادة الراكدة من خليط من‎ canhydrous sodium sulphate
N? -[N-(benzyloxycarbonyl)-L-proplyl-]-cs ‏ليعطي ,جم‎ n-hexane ethyl acetate
Ag ie AA—AY ‏كمادة صلبة بيضاء ذات نقطة الانصهار‎ NY -isobutyl-L-isoleucinamide ٠ : 976٠0 ‏فوق‎ ethanol لم#<١ ‏مسن المنتج عالية في‎ ad) VT ‏هدرج محلول من‎ (lad) ‏على- كربون (منشط) لمدة ساعتين؛ أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي‎ —palladium
VEY
‎٠‏ جم من ‎N? -L-prolyl-N! -isobutyl-L-isoleucinamide‏ كمادة زيتية عديمة اللون التي تم استخدام بدون تنقية إضافية. (خامسا) قلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل محلول من 85,/جم من ‎[N-‏ ‎«(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyljmethyl bromide‏ ١/أراجم‏ من - ‎N? -L-prolyl-N'‏ ‎dsobutyl-L-isoleucinamide ٠‏ ١٠,7جسم‏ من ‎triethylamine‏ في ‎٠٠‏ ؛مسل من ‎dichloromethane‏ أزيل المذيب بالتبخير ونقي كروماتوجرافيا المنتج الخام على هلام السليكا باستخدام ‎ethyl acetate‏ كمحلول للغسيل الدافق. وسخن المنتج المتحصل عليه مع مخلوط من ‎petroleum ether‏ (درجة غليانه + -؛ “مثوية) و2061216 ‎exh Ve Shad ethyl‏ من ‎-[N-‏ 172 ‎[[N- (benzyloxycarbonyl)-L- phenylalanyl] methyl]-L- prolyl]-N' -isobutyl-L-‏ ‎isoleucinamide Ve‏ كمادة صلبة شبه بيضاء ذات نقطة انصهار ‎AeA =A‏ (سااسا) تم معاملة محلول من ‎a—a¥,0‏ من ‎-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ 11 ‎phenylalanylJmethyl]-L-prolyl]-N' -isobutyl-L-isoleucinamide‏ في ‎Ct Ja re‏ ‎ethanol‏ ب ‎aa)‏ من ‎sodium borohydride‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎١‏ ليعطي ‎١ ْ‏ ,لاجم من ‎N? -[N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-‏ ~ م٠ ‎L-prolyl]-N' -isobutyl-L-isoleucinamide.‏ : التحليل بالنسبة للمركب: ‎C33HgN405.0.5H;0‏ ‏المحسوب: 0 ١أر/ات‏ كل ‎AYY‏ آل +%4,0 الموجود: » ‎Y,Y4‏ كل ‎NAY‏ 57ر64 مثال ‎١6‏ ‎Ye‏ هدرج ‎anv, VA‏ (4 7,٠مللي‏ جزئ) من ‎N? -[N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2R and‏ ‎S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolyl]-N' -isobutyl-L-isoleucinamide‏ وإزدوج الناتج مع .جم (74,٠مللي‏ جزئ) من ‎N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparagine‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎.١‏ حصل على ١,١اجم‏ من ‎-[N-[3(S)-[[N-[N-‏ 177 ‎(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R 5 and S)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-L-prolyl]-N* _isobutyl-L-isoleucinamide Yo‏ كمادة خام صلبة. فصل المتجازئين كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام نظام "و" للغسيل الدافق. حصل على ١٠مجم‏ من . المتجازرئ ‎١‏ في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام ج): 0,74 طيف الكتلة: ‎m/e‏ ‎VEY‏
Tn ‏في شكل مادة صلبة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام جب):‎ ١ ‏من المتجازئ‎ مجم*١و‎ [MF 0 .]11[+ 808 m/e ‏؛ طيف الكتلة:‎ YE ٠١ Ja
N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏أخذ 776,.جم (477,؛مللي جزئ) من‎ لم٠١ ‏في‎ asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl butyl]-L-proline tert.butyl ester ٠ ‏على-‎ - palladium 965 ‏*مجم من‎ ٠ ‏فوق‎ dela) A ‏وهدرج لمدة‎ isopropanol ‏من كحول‎ ‏رشح‎ -toluene-4-sulphonic ‏جزئ) من حامض‎ يللم١,94(‎ pan, VA ‏كربون (منشط) في وجود‎ dichloromethane ‏الحفاز وبخر الرشيح. أذيبت المادة الصلبة المتحصل عليها في ١٠مل من‎ ‏وأتبع‎ «acetic anhydride ‏جزئ) من‎ lar, £9) ‏*مجم‎ ٠ ‏وبرد المحلول في حمام ثلجي. أضيف‎ ‏قلب‎ pyridine ‏و ,مل من‎ ctriethylamine ‏ذلك بإضافة ,جم )99,+ مللي جزئ) من‎ ٠ ethyl ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. أزيل المذيب بالتبخير وقسمت المادة الراكدة بين‎ ‏ومحلول‎ sodium bicarbonate 968 ‏والماء. غسلت الطبقة العضوية بواسطة محلول‎ 16 ‏أزيل المذيب‎ .anhydrous sodium sulphate ‏وجفف بعد ذلك فوق‎ sodium chloride ‏مشبع من‎
N-[3(S)-[(N-acetyl-L-asparaginyl)amino}-2(R)-hydroxy-4- ‏بالتبخير ليعطي © مجم من‎ ‏معامل انكسار ضوئي (نظام د): 0.74 طيف‎ cphenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester Ne
JMHH]T 5951 m/e ‏الكتلة:‎ ‏مثل 13 ض‎
N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2-R and S)- ‏جزئ) من‎ يللم7,٠4(‎ ama) ‏أخذ‎ ‏وهدرج فوق‎ methanol ‏في © "مل‎ hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester oat AY ‏على- كربون (منشط) لمدة "ساعة في وجود‎ - palladium 968 ‏مجم من‎ Yoo oY ‏(776,؛مللي جزئ) من حامض ©010606-4-801010016. رشح الحفاز وبخر الرشيح. جففت المادة‎ ‏في جو مفرغ من الهواء وأذيبت بعد ذلك‎ phosphorus pentoxide ‏الصلبة المتحصل عليها فوق‎ tetrahydrofuran ‏في #مل من رباعي‎ ‏في ١٠مل من‎ N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucine ‏جزئ) من‎ يللم1,١"‎ 4( ane ,011 ‏أخذ‎ ‏وبرد إلى -٠٠همئوية. أضيف 05 ,جم (4 ,مالي جزئ) من‎ tetrahydrofuran | Yeo ‏وبعد‎ isobutyl chloroformate ‏جزئ) من‎ SY, ¥€) مج١,791و‎ N-ethylmorpholine ‏المحضر كما هو موصوف في الفقرة‎ tetrahydrofuran ‏خمس دقائق؛ أضيف محلول رباعي‎
VEY vy ‏وقلب الخليط‎ N-ethylmorpholine ‏(4,77مللي جزئ) من‎ ane £0) ‏السابقة؛ وأتبع ذلك إضافة‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١٠ساعات وأزيل المذيب بعد ذلك بالتبخير وقسمت المادة الراكدة بين‎ sodium bicarbonate ‏بمحلول مشبع من‎ ethyl acetate ‏والماء. غسل محلول‎ ethyl acetate .anhydrous sodium sulphate ‏وبعد ذلك جفف قوق‎ sodium chloride ‏ومحلول مشبع من‎
N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)- ‏أزيل المذيب في جو مفرغ من الهواء ليعطي #,٠جم من‎ © ‏كمادة‎ L-leucyl]amino]-2-(R and S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ‏في‎ n-hexane 9650 ‏خام زيتية. فصل المتجازئان كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎
N-[3(S)-[[N- ‏من‎ ١ ‏كمحلول للغسيل الدافق. حصل على ١83١مجم من المتجازئ‎ ethyl acetate (benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-amino]-2(R or S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline m/e ‏طيف الكتلة:‎ oo, YE ‏كمادة متبلورة؛ معامل الانكسار الضوئي (نظام أ):‎ tert.butyl ester ٠ ‏14711[7]؛ و١لامجم من المتجازئ ؟ كمادة متبلورة؛ معامل الانكسار الضوئي (نظام أ):‎ 7 :
JMHH]T 0 AY m/e ‏طيف الكتلة:‎ or, YA
N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L- ‏حضر‎ : ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ proline tert.butyl ester
N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]- ‏أذيب "جم.(7,؛مللي جزئ) من‎ Ve isopropanol ‏من كحول‎ Ja¥o ‏في‎ )١ ‏(حضر كما وصف في مثال‎ L-proline tert.butyl ester ‏في‎ elu ‏وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ methanol Jeo 5 ethanol ‏مل‎ Yo ‏أزيل المذيب بالتبخير وقسمت المادة‎ sodium borohydride ‏جزئ) من‎ Glad +.) مج٠١.4 ‏وجود‎ ‏ماء؛ وغسلت الطبقة العضوية بواسطة محلول‎ JaYO ethyl acetate ‏من‎ Jao ‏الراكدة بين‎ ‏أزيل المذيب بالتبخير‎ anhydrous sodium sulphate ‏وجفف فوق‎ sodium chloride ‏مشبع من‎ TY»
N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)-hydroxy-4- ‏وحصسل على "جم من‎ ‏كمادة صمغية خالصة؛ معامل انكسار ضوئي (نظام‎ phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester
L,0Y (TA (es ‏ض‎ WY ‏مثل‎ ‎11 -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)- ‏جزئ) من‎ يللم؟,١١(‎ p2),0 ‏هدرج‎ Yo ‏في وجود‎ methanol JeYo ‏في‎ hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -isopentyl-L-prolinamide palladium 968 ‏من‎ an+,Y0 ctoluene-4-sulphonic ‏جزئ) من حامض‎ GlleT, YE) ‏,جم‎ 4
VEY rr ‏على- كربون (منشط). رشح الحفاز بعد "ساعات وبخر الرشيح ليعطي ١,7جم من مادة صلبة.‎ - ‏في جو مفرغ من الهوا ء بنسبة كبيرة وتم‎ 08 pentoxide (358 ‏ا جففت هذه المادة الصلبة‎ - ‏بطريقة‎ N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine ‏جزئ) من‎ LVI Y) par A ‏مزاوجتها مع‎ 172 [3(S)-[IN- ‏من‎ pm), £0 ‏حصل على‎ .١ ‏مشابهة لتلك المومسوفة في مثال‎ (benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyljamino]-2(R and S)-hydroxy-4-phenylbutyl] ‏ف دلي‎ ‏كمنتج خام والذي تم تنقيته كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ isopentyl-L-prolinamide ‏كمادة صلبة؛ معامل الانكسار‎ ١ ‏نظام ج للغسيل الدافق. حصل على ١٠مجم من المتجازئ‎ ‏كمادة صلبة‎ ١ ‏من المتجازئ‎ ane, You [MAH] 047 ABS) Calas, 0A ‏الضوئي (نظام ه):‎ .1+11[+ 04% m/e ‏معامل الانكسار الضوئي (نظام ه): 0,41 طيف الكتلة:‎
NZ -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' - ‏حضر‎ ٠ ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ isopentyl-L-prolinamide
N-(benzyloxycarbonyl)- ‏(أولا) _قلب عند درجة حرارة الغرفة طيلة ليلة محلول من ٠٠١جم من‎ ‏في ١٠٠مل من رابع‎ isopentylamine ‏من‎ مجكر٠١و‎ L-proline succinimide ester ethyl acetate ‏من‎ Ja¥O ٠ ‏أزيل المذيب بالتبخير وأخذت المادة الراكدة في‎ tetrahydrofuran sodium ‏ومرتين بمحلول مشبع من‎ citric ‏من محلول 965 حامض‎ YO ‏غسل المحلول بواسطة‎ ١ sodium ‏في المرة الواحدة و١*٠٠١مل من محلول مشبع من‎ JaYe ٠ ‏مقداره‎ bicarbonate ‏وأعقبها التبخير حتى الجفاف. أعيد‎ anhydrous sodium sulphate ‏وتم التجفيف فوق‎ chloride 112 - ‏جم من‎ 1,١ ‏لتعطي‎ n-hexane s ethyl acetate ‏تبلور المادة الراكدة من خليط من‎ ‏كمادة صلبة بيضاء ذات نقطة انصهار‎ (benzyloxycarbonyl)-N' -isopentyl-L-prolinamide
Age) VY
N? -(benzyloxycarbonyl)-N' -isopentyl-L- ‏هدرج محلول من ,مجم من‎ (WY) ‏على- كربون‎ - palladium 96٠0 ‏فوق 8/,٠جم من‎ ethanol ‏في ١٠٠مل من‎ prolinamide
N! -isopentyl-cya ‏(منشط) لمدة 3,75 ساعة. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي 4 ,"جم‎ ‏كمادة زيتية استخدمت بدون تنقية إضافية.‎ L-prolinamide (N! -isopentyl-L-prolinamide ‏(ثالثا) يقلب طوال الليل عند حرارة الغرفة محلول 4,٠جم من‎ ve ‏و؟*جممن‎ [N-[benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanylJmethyl bromide ‏جم من‎ ‏يفصل المنتج الخام بطريقة ممائلة لتلك‎ dichloromethane Slr. ‏في‎ triethylamine
VEY ve - ‏,جم من‎ hed n-hexane ethyl acetate ‏ويعاد تبلوره من خليط‎ ١ ‏الموصوفة في المثال‎
NZ-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyljmethyl]-N' -isopentyl-L-prolinamide
A AeA 4-87 ‏كمادة صلبة بيضاء نقطة انصهارها‎
N2-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyllmethyl]- ‏(رابعا) يعالج محلول 976 .جم من‎ sodium مج.ر,١١7 ‏بواسطة‎ ethanol ‏؛ملليلقشر‎ ٠ ‏في‎ N! -isopentyl-L-prolinamide ٠ ‏مماثلة لتلك الموصوفة في المثال ؟. يعاد تبلور المنتج الخام من خليط‎ 6; jhe borohydride
N? -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R ‏جم من‎ ١,16 ‏ليعطى‎ n-hexane ‏ي‎ diethyl ether ‏كمادة صلبة بيضاء درجة‎ and S)-hydroxy-4-phenylbutyl] -N! -isopentyl-L-prolinamide .ةيوئم##7-١77 ‏اتصهارها‎ ‏ض‎ Wa ٠ 112 -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R or S)- ‏مللي جزئ) من‎ ٠١7 4( ‏يذاب 58 .»جم‎ ‏ويهدرج‎ methanol ‏في © ؟ملليلتر‎ hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamide toluene-4-sulphonic ‏جزئ) من‎ MY, EA) ane, EVY ‏دساعات عند حرارة الغرفة فى وجود‎ ‏على كربون(منشط). رشح الحفاز وبخر الرشيح. حصل على‎ palladium 9659 ‏من‎ axe) ‏في جو مفرغ من الهواء بنسبة‎ phosphorus pentoxide ‏من مادة صلبة تم تجفيفها فوق‎ par AY ٠
N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏كبيرة وتم مزاوجتها مع 777,؛.جم (١7,٠مللي جزئ) من‎ ‏بعد التشغيل‎ .١ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ asparagine in dimethylformamide : ‏بطريقة مشابهة لتلك المبوصوفة في مثال ١٠؛ حصل على 1 جم من منتج خام نقي‎ oo ‏من‎ ppt YO ‏كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام نظام ج للغسيل الدافق. حصل على‎
NP [3(S)-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyllamino]-2(R or S)-hydroxy-4- ¥: ‏مه‎ m/e ‏كمادة مسلبة؛ طيف الكتلة:‎ phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide :
JM+H]J*
N? -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R or S)-hydroxy-4-phenylbutyl}-N' - ‏حضر‎ ‎} ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ tert.butyl-L-prolinamide ٠
N-(benzyloxycarbonyl)-L-proline succinimide ‏جزئ) من‎ ke) 0) ‏أخذ ,دجم‎ (Ys) ve dichloromethane ‏من‎ Ja®+ ‏في‎ tert.butylamine ‏(7,7؟مللي جزئ) من.‎ aa, ‏و17‎ ester ‏المحلول‎ Jue .ةعاس١8‎ sad ‏وقلب الخليط عند <“”مثوية لمدة ساعة وعند درجة حرارة الغرفة‎
Yo ‏ومحلول‎ sodium bicarbonate ‏ومحلول مشبع من‎ citric ‏ض بعد ذلك بواسطة محلول 968 حامض‎ ‏بلورت المادة‎ .anhydrous sodium sulphate ‏وجفف بعد ذلك فوق‎ sodium chloride ‏مشبع من‎ i
N? - ‏من‎ a—a¥ ‏لتعطي‎ n-hexane / ethyl acetate ‏الصلبة بعد التبخير من‎
JMAH]T Yeo m/e ‏طيف الكتلة:‎ (benzyloxycarbonyl)-N' -tert.butyl-L-prolinamide
N? -(benzyloxycarbonyl)-N' -tert.butyl-L- ‏ملليجزئ) من‎ A, YY) aa¥,0 ‏هدرج‎ (LB) ٠ ‏على-‎ - palladium 9769 ‏لمدة #دساعات فوق #,١جم من‎ methanol ‏في # "مل‎ prolinamide ‏كربون (منشط). أزيل الحفاز بالترشيح وأزيل المذيب بالتبخير ليعطي 4,٠جم من مادة زيتية تمت‎ ‏من هذه المادة الصلبة‎ )ئزجيللم7٠,٠©(‎ anv, Yo ‏بلورتها بحفظها في مبرد ساعات عديدة. أضيف‎ [N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏ملليجزئ) من‎ 7,٠ *( ‏“جسم‎ YY ‏إلسى محلول من‎ ‏ولي ذلك إضافة‎ dichloromethane ‏في #* امل من‎ phenylalanyl]methyl bromide ٠ ‏قلب الخليط عند ذرجة حرارة الغرفة لمدة‎ triethylamine ‏من‎ )ئزجيللم7,٠5(‎ ane, YoY ‏رشحت المادة‎ ethyl acetate ‏"ساعة. أزيل المذيب بالتبخير وأخذت المادة الراكدة في ©7مل من‎ sodium ‏الصلبة وتم التخلص منها. وغسل السائل الرائق الأصلي بالماء ومحلول مشبع من‎ anhydrous ‏وبعد ذلك تم التجفيف فوق‎ «sodium chloride ‏ومحلول مشبع من‎ bicarbonate ‏حصل على 16, »جم‎ ether/n-hexane ‏بعد التبخير وإجراء عملية التبلور من‎ sodium sulphate ٠ ‏دا‎ [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyljmethyl] -N'-tert.butyl-L-prolinamide ‏من‎ ‎| IM+HT* £17 m/e ‏في شكل مادة صلبة؛ طيف الكتلة‎ 112 -[[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏جم (لا,؟ملليجزئ) مسن‎ 05 ial ‏(ثالثا)‎ ‏؛ وقلب لمدة‎ isopropanol ‏في © ؟مل‎ phenylalanyl]methyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide sodium ‏(ا,امللي جزئ) من‎ on, ¥00 ‏#؛ساعات عند درجة حرارة الغرفة في وجود‎ “٠ ‏والماء. غسلت‎ ethyl acetate ‏أزيل المذيب بالتبخير وقسمت المادة الراكدة بين‎ . 06 anhydrous sodium ‏وجففت قوق‎ «sodium chloride ‏الطبقة العضوية بمحلول مشبع مسن‎
N? -[3(S)~(benzyloxyformamido)-2(R and S)- ‏من‎ aa), Y ‏ثم بخرت. حصل على‎ sulphate ‏ونقي كروماتوجرافيا على هلام‎ hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ‏كمادة صمغية؛‎ ١ ‏من المتجازئ‎ pan) © ‏السليكا باستخدام نظام )5( للغسيل الدافق. حصل على‎ Yo ‏من‎ oma, YYO ([MHH]* 458 m/e ‏طيف الكتلة‎ or, TA ‏معامل الانكسار الضوئي (نظام و):‎ ‏ا‎
ا 7 المتجازئ 7 كمادة صمغية معامل الانكسار الضوئي (نظام و): ‎oo, YY‏ طيف الكثلة: ‎mle‏ 68 +[11413]. مثل 15 هدرج محلول من ‎Ve‏ كمجم من زه ‎N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2(R‏ ‎S)-hydroxybutyl]-L-proline tert.butyl ester ٠‏ في ١٠٠مل ‎٠ G58 ethanol‏ #مجم من ‎96٠0‏ ‎—palladium‏ على- كربون (منشط) ‎sad‏ *ساعات. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي "مجم من مادة زيتية. تم مزاوجة هذه المادة مع ‎s34YA0‏ من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ © ‎asparagine‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎.١‏ ونقي المنتج الخام كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام 206058001967 في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق ليعطي ‎N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]-4-cyclohexyl- Oa pale 0 ٠‏ ‎2(R or S)-hydroxybutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء ذات نقطة انصهار ‎ser FI Ye‏ (المتجازئ ‎.)١‏ ‏هدرج بالمثال؛ ‎pat VE‏ من المتجازئ الآخر من ‎N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-‏ ‎cyclohexyl-2(R or S)-hydroxybutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ وتمت مزاوجته مع ‎aaeYAS eo‏ من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ ليعطي 0٠٠مجم‏ من المتجازئ 7 طيف الكتلة: ‎[M+H]* 084 m/e‏ حضر ‎N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2-(R and S)-hydroxybutyl]-‏ ‎L-proline tert.butyl ester‏ المستخدم كمادة أولية كالتالي: (أولا) _ برد محلول من 4,6 ١جم ‎N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alaninecss‏ في ‎Joie 0 ٠‏ من ‎ctetrahydrofuran‏ إلى =+ )530 ‎dy‏ وأضيف إليه ‎Ad‏ مل من ‎N-ethylmorpholin‏ . أضيف بالتنقيط ‎Je),‏ من ‎«isobutyl chloroformate‏ وقلب الخليط عند + ‎dy sie)‏ لمدة 0 )4883 أخرى. أضيف ٠*؟مل‏ من ‎diethyl ether‏ ورشح الخليط. أضيف الرشيح لمحلول بارد من ‎diazomethane |‏ في ‎diethyl ether‏ (حضر من ‎a—a¥1,0‏ من ‎N-methyl-N-nitroso-4-‏ ‎¢(toluenesulphonamide‏ وقلب | الخليط عند درجة حرارة ‎all‏ 48 لمدة ‎Acba),0‏ وبعد ذلك؛ غسل ‎Ye‏ المحلول بواسطة مقدارين من 0١٠٠مل‏ ماء؛ ثم ‎ve‏ "مل من محلول مشبع من ‎sodium‏ ‎<bicarbonate‏ وجفف فوق ‎anhydrous sodium sulphate‏ وبخر ليعطي 1.,7جم من -2[ ‎benzyl‏ ‎VEY‏
Yv ‏كمادة زيتية صفراء والتي استخدمت دون‎ cyclohexyl-1(S)-(2-diazoacetyl)ethyl] carbamate ‏تنقية إضافية.‎ ‏عند درجة حرارة‎ diethyl ether ‏(ثانيا) قلب محلول من 7,7جم من المنتج عاليه في 0١٠مل من‎
AGEN ٠ ‏في شكل فقاعات في المحلول لمدة‎ hydrogen chloride ‏الغرفة وذلك أثناء إضافة غاز‎ n-hexane 5 diethyl ether ‏أزيل المذيب بالتبخير وبلورت المادة الزيتية الناتجة من خنليط من‎ © [N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alanylJmethyl chloride ‏لتعطي /,رمفهجم من‎ ‏والتي استخدمت دون تنقية إضافية.‎ ‏من‎ dete ‏(ثالثا) برد إلى درجة الصفرممئوية محلول من 4,كجم من المنتج عاليه في خليط من‎ ‏قلب الخليط عند درجة‎ sodium borohydride aa+,Y© ‏ماء؛ وأضيف‎ Ja) + ctetrahydrofuran ‏لمدة ساعة وبخر بعد ذلك حتى الجفاف. أخذت المادة الراكدة في ١٠٠مل من‎ ie Hall ٠ ‏وعدل الرقم الهيدروجيني للطبقة المائية إلى ؟ بواسطة حامض‎ cele لم٠٠١‎ dichloromethane ‏ثم‎ anhydrous sodium sulphate ‏مركز؛ وفصلت الطبقة العضويةء وجففت فوق‎ hydrochloric ‏من ؟‎ pat lo ‏ساخن ورشحت لتعطي‎ n-hexane ‏”مل‎ ٠١ ‏بخرت. وسخنت المادة الراكدة بواسعلة‎ ‏كمادة صسلبة . ل‎ 3(S)-(benzyloxyformamido)-1-chloro-4-cyclohexyl-2(R and S)-butanol ‏ض‎ ٍ MIF FEY 74 mie AES) ‏بيضاءء طيف‎ ٠ ‏إلى محلول من‎ ethanolic potassium hydroxide ئزج.,7١ ‏من محلول‎ da) 4 Canal ‏(رابعا)‎ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ ثم‎ QB ethanol dal: ‏,جم من المنتج عاليه في‎ ‏ماء وجففت‎ لم٠٠١‎ dichloromethane ‏مل‎ ٠٠١ ‏حتى الجفاف. قسمت المادة الراكدة بين‎ Hay ‏وبخرت؛ نقيت المادة الراكدة كروماتوجرافيا‎ anhydrous sodium sulphate ‏الطبقة العضوية فوق‎ ‏كمحلول للغسيل الدافق.‎ dichloromethane ‏على هلام السليكا باستخدام 967 [مصمطةعفي ثاني‎ Yo 3(S)~(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-1,2(R and S)- ‏حصل على 84,١اجم من‎ .]14[7 YY m/e ‏الكتلة:‎ Cada dy) ‏كمادة‎ epoxybutane ‏من المنتج‎ pa) AE ‏لمدة ؛ "ساعة؛ محلول من‎ reflux ‏(خامسا) سخن تحت مكثف مسترجع‎ ‏بخر الخليط حتى‎ methanol Jaleo ‏في‎ L-proline tertbutyl ester ‏جم من‎ 1,7١ calle ‏في‎ methanol 966 ‏الجفاف ونقي المنتج الخام كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ vo 112 [3(S)- ‏كمحلول للغسيل الدافق حصل على ,“جم من‎ dichloromethane
VEY
YA
(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2(R or S)-hydroxybutyl]-L-proline tert.butyl ‏كمادة زيتية عديمة اللون؛‎ )١ ‏(المتجازئ‎ ester
NMR(CDCl;, 250MHz) 6 0.78-1(2H,m), 1.1-1.4(5H,m), 1.43(9H,s), 1.55-1.7(SH, m), 1.8-1.95(4H,m), 2.03-2.15(1H,m), 2.3-2.4(1H,m), 2.5(1H,dd), 2.66(1H.,t), 3.16- 3.26(2H,m), 3.55-3.7(2H,m), 4.08(1H, broad s ), 5.02-5.15(3H,m), 7.25-7.4(5H,m). ٠ ‏من المتجازئ 7 كمادة زيتية عديمة‎ pa) VA ‏نتج عن طريق غسيل دافق إضافي بنفس المذيبء‎ ‏اللون؛‎ ‎NMR(CDCl;, 300MHz) & 0.75-0.85(1H,m), 0.9-1(1H,m), 1.1-1.4(5H,m), 1.43(9H,s), 1.58-1.7(SH,m), 1 75-1.9(5H,m), 2.05-2.18(1H,m), 2.54-2.75(3H,m), 3.05-3.15(2H,m),3.45-3.52(1H,m),3.7-3.8(1H,m),4.96-5.15(3H,m), 7.3-7.38(SH,m). ٠ ‏ض‎ ؟١‎ Jt 17 -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)- ‏من‎ (ts salle), £Y) ane, TNF ‏هدرج‎ ‏في وجود‎ methanol ‏*مل‎ ٠ ‏في‎ hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -isobutyl-L-prolinamide ~palladium 968 ‏من‎ aa+,) toluene-4-sulphonic ‏.جم (7,/4ملليجزئ) من حامض‎ ,4 ‏من‎ )ئزجيللم٠,47(‎ pane PVA ‏على- كربون (منشط)؛ وتم مزاوجنة الناتج في‎ 00 ‏عرض‎ .١ ‏وتم العمل كما هو موصوف في مثال‎ «N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine ‏على هلام السليكا باستخدام‎ flash chromatography ‏المنتج الخام لتنقية كروماتوجرافي وميضية‎ 112 -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏جم من‎ A+ ‏نظام "5 '¢ وقد حصل على‎ asparaginyl]amino]-2(R or S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -isobutyl-L-prolinamide oAY m/e ‏كمادة صلبة؛ معامل الانكسار الضوئي (نظام ه): 0,47 طيف الكتلة:‎ )١ ‏(المتجازئ‎ ©
JM+H]* ‏كمادة‎ ١ ‏ليعطي ١٠امجم من المتجازئ‎ a ‏غسل بالدفق العمود الكروماتوجرافي بإتباع نظام‎
M+H]* 0AY m/e ‏طيف الكتلة:‎ co, FY ‏صلبة؛ معامل الانكسار الضوئي (نظام ه):‎ 11 -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' - ‏حضر‎ ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ isobutyl-L-prolinamide ٠ ‏باستخدام‎ )١( ‏لفقرة‎ ١7 ‏(كماهو موصوف في مثال‎ 11 -isobutyl-L-prolinamide ‏(أولا) حضر‎ .isopentylamine ‏محل‎ isobutylamine
VEY a ‏عند درجة حرارة الغرفة ولمدة ؛ساعات محلول من ©*,٠جم (948,*ملليجزئ) من‎ lB (LiL) : ‏*مل من‎ ٠ ‏في‎ triethylamine ‏و 407, »جم (14,”ملليجزئ) من‎ (N'-isobutyl-L-prolinamide ‏رشحت المادة‎ ethyl acetate ‏#مل من‎ ٠ ‏أزيل المذيب بالتبخير وأضيف‎ dichloromethane ‏ثم بمحلول‎ sodium bicarbonate ‏الصلبة الناتجة وتم التخلص منها. غسل الرشيح بالماء ومحلول‎ ‏أزيل المذيب‎ .anhydrous sodium sulphate ‏فرق‎ Cis ‏وأخيرا‎ sodium chloride ‏مشبع من‎ ٠ ‏كمحلول‎ chloroform ‏بالتبخير ونقي المنتج الخام كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ 112 -[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyljmethyl]-N' ‏من‎ ax), ‏للغسيل الدافق لينتج‎
JMET 4717 m/e AAS) ‏كمادة صلبة؛ طيف‎ -isobutyl-L-prolinamide i
N? -[[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏من‎ (ts alle) ,0) ‏جم‎ ٠١,7 ‏(ثالثا) تم معالجة محلول من‎ مج٠١,١‎ 47 ‏؛ بواسطة‎ ethanoldaY » ‏في‎ phenylalanyljmethyl]-N' -isobutyl-L-prolinamide ٠ ‏لمدة ساعتين» أزيل المذيب‎ 48 yall ‏عند درجة حرارة‎ sodium borohydride (ts jaulle¥, Vo) ‏بمحلول‎ ethyl acetate ‏والماء. غسلت طبقة‎ ethyl acetate ‏بالتبخير وقسمت المادة الراكدة بين‎ ‏ثم بخر ليعطي‎ anhydrous sodium sulphate ‏وجفف فوق‎ «sodium chloride ‏مشبع من‎ ٍ
NZ -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R and S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' ‏من‎ ans, ‏كمادة صلبة؛ معامل الانكسار الضوئي (نظام أ) 0.749 0,77 طيف‎ -isobutyl-L-prolinamide ٠٠
MJT 4517 m/e ‏الكتلة:‎ ‎١ ‏مثال‎ ‎N-[3(S)-[[L- ‏لمدة ١٠ساعة محلول من £3 "مجم من‎ ةيوئم٠‎ ٠ ‏قلب عند درجة حرارة‎ مجم٠١١‎ casparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester
J—a + ‏فسي‎ diisopropylethylamine ‏الامجسم من‎ «2-naphthoyl chloride ‏من‎ ٠٠ ‏والماء. بخر‎ dichloromethane ‏قسم خليط التفاعل الهلامي بين‎ Cila dichloromethane se ‏7مجم من‎ ١١ ‏لتعطي‎ n-hexane [ethyl acetate ‏الطبقة العضوية وبلورت المادة الزيتية الناتجة من‎
N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginylJamino]-4-phenylbutyl] -L-
JMHHT 2٠١ mie ‏طيف الكتلة:‎ (olay ‏كمادة صلبة‎ (proline tert.butyl ester
N-[3(S)-[[L-asparaginyl]Jamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline ‏حضر‎ Yo ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ tert. butyl ester
ٍ هدرج محلول من *٠7,ء١اجسم‏ من ‎N-[3(S)-[[N-benzyloxycarbonyl)-L-‏ ‎asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ فسي ‎ethanol Ja) +»‏ ¢ فوق ‎palladium- 96٠‏ على- كربون (منشط) لمدة 64 ١ساعة.‏ أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح. قسمت المادة الراكدة بين ‎acetate‏ ألاطا» و "جزئ حامض ‎hydrochloric ©‏ عولجت الطبقة المائية بمحلول مخفف من ‎sodium hydroxide‏ ليصبح قاعديا ثم استخلص بواسطة ‎.ethyl acetate‏ بخر مستخلص ‎ethyl acetate‏ ليعطي § ‎aa), V‏ من ‎N-[3(S)-‏ ‎[[L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة رغوية بيضاء؛ طيف الكتلة: ‎JMHH]* 4545 m/e‏ مثل ‎YY‏ ‎ye‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎FY‏ ومن 7 مجم من ‎N-[3(S)-[[L-‏ ‎«asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ و ‎palo‏ ‏من ‎١1١ ctoluene-4-sulphonyl = chloride‏ مجم من ‎«diisopropylethylamine‏ حصل على ‎peas) ٠‏ من ‎N-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(p-toluenesulphonyl)-L-‏ ‎asparaginyl]-amino]butyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء (من ‎ethyl‏ ‎(n-hexane / acetate ٠٠‏ طيف الكتلة: ‎[M+H]* 17 m/e‏ مثال ؟؟ ذ بطريقة مشابهة للك الموصوفة في مثال ‎0١‏ ومن 777مجم من ‎NBO‏ ‎«asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ لالامجم من ‎¢phenylacetyl chloride‏ ©٠مجم‏ من ‎diisopropylethylamine‏ حصل على 0١9٠مجم‏ من ‎٠ :‏ - ساد ‎N-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(phenylacetyl)-L-asparaginyl]Jamino]butyl‏ ‎proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء (من ‎(n-hexane [ethyl acetate‏ طيف الكتلة: ‎m/e‏ ‎[M+H]* eV‏ مثل ‎Ye‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال )¥ ومن £3 ‎pat‏ من ‎N-[3(S)-[[L-‏ ‎«asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ٠‏ ؟* مجم من ‎paseVY <hydrocinnamoyl chloride‏ من ‎diisopropylethylamine‏ حصل على ‎٠4‏ 7مجسم من ‎N-[3(S)-[(N-hydrocinnamoyl-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl‏ : ‎EA‏
ف ‎]-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء (من ‎«(n-hexane [ethyl acetate‏ طيف الكتلة: ‎JM+H]* 948١ m/e‏ ‎Yo Ju‏ ض بطريقة مشابهة ‎LT‏ الموصوفة في مثال ‎07١‏ ومن 6/ا7مجم من ‎N-[BS)IIL-‏ ‎«asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ٠‏ مجم من ‎<1-naphthoyl chloride‏ لالامجم من ‎diisopropylamine‏ (وبعد 4850 كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎01601870196٠١‏ في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق) حصسل على ‎١7١‏ مجم من ‎N-[2(R)-hydroxy-3(8)-[[N-(1-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-‏ ‎phenylbutyl] -L-proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتثلة: ‎TeV mie‏ ‎MH] ٠‏ مثل 1 بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎07١‏ ومن ‎pat Ve‏ من ‎N-BS)-IIL-‏ ‎«asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ ٠مجم‏ ّ من ‎cinnamoyl chloride‏ و لالامجم من ‎«diisopropylethylamine‏ (وبعد التنقية كروماتوجرافيا ‎ve‏ على هلام السليكا باستخدام ‎methanol 96٠١8‏ في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق)؛ حصل على 44 مجم من ‎N-[3(S)-[(N-cinnamoyl-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-‏ ‎4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ٌ‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكثنة: ‎ova m/e‏ ‎[M+HJ*‏ ‏مثل ‎YY‏ ‎Ye‏ برد محلول من ١7؟مجم‏ من ‎N-[3(S)-[[L-asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ مجم من حامض ‎4-phenylbutyric‏ في ١٠مل‏ من ‎tetrahydrofuran‏ جاف في خليط ثلج/ ملح. أضيف ‎A)‏ مجم من ‎chydroxybenzotriazole‏ ‏مجم من ‎ane) YT 3 N-ethylmorpholine‏ من ‎(a «dicyclohexylcarbodiimide‏ الخليط ل خفف الخليط بعد ذلك ‎ethyl acetate‏ ورشح؛ وغسل الرشيح بمحلول مائي من ‎sodium bicarbonate |‏ ومحلول ‎chloride‏ 000ة800. أزيل المذيب بالتبخير ونقيت المادة الراكدة كروماتوجرافيا على هلام ‎ISL‏ باستخدام نظام (ز) للغسيل الدافق لتعطي 4لامجم من -(208]-1 ا
3 ْ ‎hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(4-phenylbutyryl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-L-proline‏ ‎tert. butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة: ‎IMHH]F 046 m/e‏ مثال ‎YA‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎YY‏ ومن £3 "مجم من ‎N-[B(S)[L-‏ ‎casparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ٠‏ ؛ ١٠مجم‏ : من حامض 2-180017180606 © /امجسم من ‎chydroxybenzotriazole‏ 4 مجم مسن ‎(N-ethylmorpholine‏ 7 مجم _ من ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ وبعد التنقية كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎methanol 96٠١‏ في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافقء حصل على ١١مجسم‏ من ‎N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-[(2-naphthyl)acetyl]-L-‏ ‎asparaginyljamino]-4-pheny Ibutyl}-L-proline tert.butyl ester | ٠‏ كمادة صلبة بيضاء» طيف الكتلة: ‎JMHH] ١١ m/e‏ مثل ‎Ys‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة فسي مثال ‎VV‏ ومن ‎at ٠١‏ من ‎N-[3(S)-[[L-‏ ‎«asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ ٠مجم‏ ‎Ve‏ من حامض: ‎A) ¢ 4-methoxyhydrocinnamic‏ مجم من ‎hydroxybenzotriazole‏ 19 مجم من ‎١ (N-ethylmorpholine‏ #31 من ‎cdicyclohexylcarbodiimide‏ وبعد التنقية كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام نظام (ز) للغسيل الدافق؛ حصل على ‎pnt) VT‏ من ‎N-2(R)-‏ ‎hydroxy-3 (S)- [[N -(4 -methoxyhydrocinnamoyl) -L-asparaginyl] aminoj -4-‏ ‎phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة ‎olay‏ طيف الكتلة: ‎١١ m/e‏ ‎IM+H]Y ٠‏ ‎gi‏ ض أضيف 4 ‎peat, VV‏ مسن ‎cdicyclohexylcarbodiimide‏ و ١٠١,».جسم‏ مسن ‎hydroxybenzotriazole‏ و 4+ ‎pa,‏ من ‎N-ethylmorpholine‏ ؛ محلول مقلب من ‎aa, YYA‏ من ‎«N-[3(S)-amino-2(R or S)-hydroxy-5-methylhexyl]-L-proline tert.butyl ester‏ ‎Yo‏ 10 .جم من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ في + ‎Je)‏ من ‎tetrahydrofuran‏ عند صفره مثوية. قلب الخليط لمدة ١١ساعة‏ ورشح بعد ذلك. ‎and‏ الرشيح بين ‎ethyl acetate‏ والماء وغسلت الطبقة العضوية بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ ومحلول ‎.sodium chloride‏ بخرت ا ty [ethyl acetate ‏الطبقة العضوية وتقيت المادة الراكدة كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ [ethyl acetate ‏كمحلول للغسيل الدافق لتعطي؛ بعد إعادة تبلورها من‎ (1:9) methanol
N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]Jamino]-2(R (saat, Y ‏؛‎ n-hexane ‏كمادة صلبة بيضاء»؛ طيف‎ or S)-hydroxy-5-methylhexyl)]-L-proline tert.butyl ester [M+H]J* £4 m/e ‏ه الكتلة:‎
N-[3(S)-amino-2(R or S)-hydroxy-5-methylhexyl]-L-proline tert.butyl ‏حضر‎ ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ 7 3(8)-(benzyloxyformamido)-1,2-(R or S)-epoxy-5- ‏من‎ aa), ¥) ‏قلب محلول من‎ (V5) (ms ‏مل‎ ١ ‏في‎ proline tert.butyl ester ‏من.‎ a—a+,A00 cmethylhexane ‏لمدة ١١ساعة وأزيل المذيب بعد ذلك بالتبخير.‎ die) +o ‏عند درجة‎ dimethylformamide ٠ sodium ‏والماء. غسلت الطبقة العضوية بمحلول‎ ethyl acetate ‏قسمت المادة الراكدة بين‎ ethyl ‏ثم بخرت. نقيت المادة الراكدة كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ 006 ‏كمحلول للغسيل الدافق. نتجث مادة ذات معامل انكسار‎ )٠:٠:4( ethanol [acetic acid [acetate ‏وبعد إعادة تنقيتها كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام نظام (ح)‎ co, VE ‏ضوئي حوالي‎
N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R or 8(- ‏للغسيل الدافق حصل على 75/8,«.جم من‎ ٠ ‏طيف‎ ٠ ‏في شكل مادة زيتية عديمة اللون‎ hydroxy-5-methylhexyl]-L-proline tert.butyl ester ‏17[7طا2].‎ 5٠ m/e ‏الكتلة:‎ ‎N-[3(8)-(benzyloxyformamido)-2(R or S)- ‏(ثانيا) هدرج محنول من *7,«.جم من‎ 96٠ ‏فوق‎ ethanol J—Y+ ‏في‎ hydroxy-5-methylhexyl)]-L-proline tert.butyl ester ‏على- كربون (منشط) لمدة ١٠ساعة. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعططي‎ palladium ٠
N-[3(S)-amino-2(R or S)-hydroxy-5-methylhexyl]-L-proline tert.butyl ‏جم من‎ 174
CLMHH ١٠ m/e ‏الكتلة:‎ cb ‏صمغية عديمة اللونء‎ sale ‏في شكل‎ © ‏مثال ١؟ ض‎
N-[B(S)-[L- ‏من‎ pnt TA ‏ولمدة ساعتين محلول من‎ ةيوئم"٠‎ ٠ ‏قلب عند درجة حرارة‎ asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline | tert.butyl ester Yo ‏أزيل بعد ذلك المذيب‎ dichloromethane ‏عمل من‎ benzyl isocyanate ‏.جم من‎ AY
N-[3(S)-[[N- ‏من‎ anv, VE ‏لتعطي‎ diethyl ether ‏بالتبخير وسخنت المادة الراكدة بواسطة‎ ‏ا‎
£4 ‎(benzylcarbamoyl)- L-asparaginyl] amino]- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-L-proline‏ ‎tert. butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء» طيف الكتلة: ‎JM+H]* 0 AY m/e‏ ‎Je.‏ ؟؟ قلب عند درجة حرارة + ‎A Bad he‏ ساعات محلول من ‎p=, YA‏ من ‎N-[3(S)-[[L-‏ ‎«asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ©‏ ‎pa V YE‏ من ‎a+, +A\ ¢1-adamantanecarbonyl chloride‏ من ‎diisopropylethylamin‏ في عمل من ‎ial dichloromethane‏ مرة أخرى ‎aan YE‏ من كلوريد ‎AY 1 -adamantanecarbonyl chloride‏ جم ثاني ‎diisopropylethylamine‏ واستمر في التقليب عند ٠٠*مئوية‏ لمدة 7١ساعة.‏ خفف المحلول بواسطة ‎dichloromethane Ja¥ vo‏ وغسل ‎٠‏ على الترتيب بالماء وبمحلول ‎¢sodium carbonate‏ وبمحلول ‎potassium bisulphate‏ ثم بمحلول ‎.sodium chloride‏ بخر بعد ذلك المحلول العضوي ونديت المادة الراكدة بواسطة ‎diethyl ether‏ لتعطي ‎١,7‏ جم من ‎N-[3(S)-[[N-(1-adamantylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-‏ ‎hydroxy-4-phenylbutyl-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة: ‎m/e‏ ‎JMAH]T 1‏ ‎٠١‏ مثل © أضيف ,»جسم مسن ‎»,١" Ecdicyclohexylcarbodiimide‏ .جسم مسن ‎<hydroxybenzotriazole‏ 1 ,جم من ‎N-ethylmorpholine‏ إلى محلول مقلب من ‎١,719‏ جم من ‎N? _[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -phenyl-L-prolinamide‏ ¢ 4 ,»جم من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ في + ‎Jo)‏ من ‎tetrahydrofuran‏ عند ‎Ye‏ درجة حرارة صفرءمئوية. قلب الخليط لمدة ساعة؛ وبعد ذلك خفف ‎ethyl acetate‏ ثم رشح. غسل الرشيح بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ وبمحلول ‎sodium chloride‏ وأزيل المذيب بعد ذلك بالتبخير. نقيت المادة الراكدة كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎[dichloromethane‏ ‎)٠:1( methanol‏ للغسيل الدافق لتعطي ‎pat, YY‏ من ‎N? -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ ‎asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylb utyl]-N' -phenyl-L-prolinamide‏ في ‎Yo‏ شكل مادة صلبة بيضاء لها نقطة انصهار 14 ‎IVY=1‏ 435 (من ‎(methanol‏ ‏حضر ‎N? -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -phenyl-L-prolinamide‏ المستخدم كمادة أولية كالتالي: ‎VEY | |‏
‎go |‏ ‎(YS)‏ أضيف ,جم من ‎sodium borohydride‏ إلى محلول مقلب ومبرد بالثلج من ١7جم‏ من ‎[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methy! chloride‏ في ..#مل من ‎tetrahydrofuran‏ مائي. واستمر في التقليب لمدة ©,٠ساعة‏ وأزيل المذيب بالتبخير. قسمت المادة الراكدة بين ‎dichloromethane‏ والماء وبعد ذلك حمضت بعناية بحامض ‎hydrochloric‏ مركز. ‎٠‏ بعد عملية المعالجة؛ أعطيت الطبقة العضوية مادة صلبة بيضاء على هيئة بقعتين؛ معامل الانكسار الضوئي 20.4 0,+ (965 ‎methanol/chloroform‏ ). استخلصت المواد الصلبة ‎hexane‏ مغلي حتى تم استخلاص كل المكون الأسرع في سريانه. بخرت مستخلصات عدة*«06 وأعيد استخلاص المادة الراكدة بواسطة ‎n-hexane‏ مغلي لإزالة كمية صغيرة (5,©٠جم)‏ من المكون بطئ السريان. حصل بهذه الطريقة على 1,8 ١جم‏ من ‎3(S)~(benzyloxyformamido)-1-chloro-4-‏ ‎phenyl-2(S)-butanol ٠‏ لها ذات نقطة انصهار-١ ‎٠7-١٠‏ ٠١مئوية‏ (من ‎[ethyl acetate‏ ‎n-hexane‏ (. (ثانيا) ترك ساكنا لمدة 488210 محلول من ‎1١4‏ ١جم‏ من ‎3(S)-(benzyloxyformamido)-1-‏ ‎chloro-4-phenyl-2(S)-butanol |‏ في ‎٠١٠‏ مل ‎ethanol‏ يحتوي على 4 ,جم من ‎potassium‏ ‎hydroxide‏ أزيل المذيب بالتبخير وقسمت المادة الراكدة بين الماء و ‎.dichloromethane‏ أعطت ‎١‏ عملية المعالجة ),+ ‎aa)‏ من ‎3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan‏ خام كمادة صلبة شبه بيضاء استخدمت دون تنقية إضافية. ‎(aw)‏ سخن حتى ‎eds‏ ولمدة 1 ‎dela)‏ وبعد ذلك رفعت درجة الحرارة حتى ‎Asie) Yo‏ لمدة ‎A‏ ساعات؛ محلول من ‎pa+,03¢‏ من ‎3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-‏ ‏مسصعابطالإدعطص؛ ‎a+,¥A‏ من ‎-phenyl-L-prolinamide‏ 1 في عمل من ‎.dimethylformamide‏ ‎vo |‏ أزيل المذيب بالتبخير ونقيت المادة الراكدة كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎diethyl‏ ‎ether/ methanol‏ (5ة-؛) كمحلول للغسيل الدافق لتعطسي ‎pnts EA‏ من ‎N2 -[3(S)-‏ ‎(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-phenyl-L- prolinamide‏ في شكل مادة صلبة بيضاء لها نقطة انصهار ‎415i) TOIT‏ (من ‎(diethyl ether‏ (رابعا) هدرج محلول من 46 , جم ‎NZ -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N' -phenyl-L-prolinamide ٠‏ في ١٠مل ‎ethanol‏ فوق + ‎palladium%)\‏ على كربون (منشط)؛ لمدة كساعات ليعطي ¥10 ‎-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-cms amas,‏ 172 ‎VEY‏
£1 ‎phenylbutyl]-N' -phenyl-L-prolinamide‏ في شكل مادة صلبة بيضاء؛ طيف ‎m/e A BSH‏ ‎[M+H]* Yot‏ مثال ‎re‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎FY‏ ومن 5487, .جم من ‎2-[3(S)-‏ ‎(benzyloxyformamido)- 2 (R)- hydroxy- 4-phenylbutyl]- N-tert. butyl-1,2, 3,4- ©‏ ‎aa+,1710 detrahydro-3(R,S)-isoquinolinecarboxamide‏ من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-‏ ‎p20 (L-asparagine‏ من ‎aa, YY «dicyclohexylcarbodiimide‏ من ‎aa+,YAY ¢hydroxybenzotriazole‏ من ‎(N-ethylmorpholine‏ حصل على #,».جم من ‎(S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4-phenyl‏ 3[ -2 ‎butyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3(R,S)-isoquinolinecarboxamide ٠‏ كرغوة بلون الكريم باهتة»؛ طيف الكتلة: ‎m/e‏ 144 24411[7]. مثال ‎Yo‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎FF‏ ومن ‎at YY‏ من ‎(dicyclohexylcarbodiimide‏ © 7١,».جم‏ من ‎chydroxybenzotriazole‏ ١١١,«١.جسم‏ من ‎p>), YA (N-ethylmorpholine ٠‏ من - ‎N? [3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'‏ ‎(benzyl-L-prolinamide‏ تتأ جم من ‎(N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ حصسل على 07 ,جم من ‎N* -[3 (S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)-L-‏ عدم ‎N!‏ ‎asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolinamide‏ كمادة صلبة بيضاءء ‎[MHHT TY m/e AES) Cada‏ : هدرج محلول من 70١7مجم‏ من ‎N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎2(R)-hydroxybutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ في ‎ethanol Jeo‏ 34( ١٠مجم‏ من ‎96٠١‏ ‎palladium‏ على كربون (منشط) لمدة ساعتين. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي مادة زيتية تم مزاوجتها مع ‎aaa) 0A‏ من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ بطريقة ‎Agile‏ ‎vo‏ لتلك الموصوفة في مثال ‎.١‏ نقي المنتج الخام كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎96٠١‏ ‏[مصقطاع .في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل ‎(GHA‏ حصل على 2 ‎pe)‏ من-(3)5]-11 ‎[[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]- 4-(4-fluorophenyl)- 2(R)-‏ ‎Vey‏
‎hydroxybutyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء لها نقطة انصهار 67 ‎-١‏ ‏4 مئوية. ‎٠‏ حضر ‎N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorophenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-L-‏ ‎proline tert.butyl ester‏ المستخدم كمادة أولية كالتالي: : ‎٠‏ (أولا) عولج؛ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎١9‏ (أولا)؛ ‎pal, Ve‏ من ‎N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)-3-(4-fluorophenyl)-DL-alanine‏ بواسطة ‎isobutyl chloroformate‏ ؛ وتلي ذلك مفاعلته مع ‎diazomethane‏ ليعطي ‎a—aV, V0‏ من ‎benzyl [2-(4-fluorophenyl)-‏ ‎1(RS)-(2-diazoacetyl)ethyl] carbamate‏ كمادة صلبة صفراء لها نقطة انصهار ‎ASV‏ ‏(ثانيا) عولج المنتج عاليه ‎hydrogen chloride‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎١١‏ ٍ ‎٠‏ ليعطي ٠١رتجم‏ من ‎[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(4-fluorophenyl)-DL-alanyljmethyl‏ ‏06 والتي استخدمت دون تنقية إضافية. ا ٍ ‎(G1)‏ أختزل ,جم من المنتج عاليه بواسطة ‎sodium borohydride‏ بطريقة مشابهة ‎au‏ ‏الموصوفة في مثال ‎-١5(‏ ثالثا) ليعطي ‎p20, AY‏ من خليط من الكحولات. نقي هذا الخليط كروماتوجرافيا في عمود يحتوي على هلام السليكا باستخدام ‎methanol%Y‏ في : ‎Jota dichloromethane ٠٠‏ للغعسيل الدافق ‎(aad‏ 50,؛٠جسم‏ مسن ‎threo-3-‏ ‎(benzyloxyformamido)-1-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-butanol‏ كمادة صلبة بيضاء. غسل العمود الكروماتوجرافي مزة أخرى بنفس نظام المذيب ‎pat, Yo hel Cua‏ من ‎erythro-3-‏ ‎(benzyloxyformamido)-1-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-butanol‏ كمادة صلبة بيضاء لها ‎١‏ ‏نقطة انصهار 9-1548 ‎Asie)‏ ‎(Wy) |‏ عولج ١٠,*#جسم‏ من ‎erythro-3-(benzyloxyformamido)-1-chloro-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-2-butanol‏ بمحلول ‎ethanolic potassium hydroxide‏ بطريقة مشابهة ‎SUN‏ ‏: الموصوفة في مثال ‎١9‏ (رابعا) حيث أعطي ‎aaY,+¥‏ من ‎erythro-3-(benzyloxyformamido)-‏ ‎1,2-epoxy-4-(4-fluorophenyl)butane‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة: ‎IMJ* ١١ m/e‏ (خامسا) عولج 17 جم من المنتج ‎lle‏ بواسطة ‎L-proline tert.butyl ester‏ بطريقة مشابهة ‎Yo‏ التلك الموصوفة في مثال ‎١9‏ (خامسا). نقي المنتج الخام كروماتوجرافيا في عمود هلام السليكا باستخدام 11612001966 في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق. حصل ‎aa, Yo‏ ا
من ‎N-[3(R)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorophenyl)-2(S)-hydroxybutyl]-L-‏ ‎proline tert.butyl ester‏ كمادة زيتية عديمة اللون؛ ‎1.47(9H,s), 1.75-1.95(4H,m), 2.05-2.1 5(1H,m), 2.25-‏ ة ‎NMR(CDCl;, 300MHz)‏ ‎2.35(1H,m), 2.5-3(4H,m), 3.202H,m), 3.58(1H,m), 3.85(1H,m), 4.88(1H.d),‏ ‎5.00(2H, dd), 6.94(2H.t), 7.13-7.37(7TH,m). ٠‏ أنتج الغسيل الدافق الإضافي بنفس نظام المنذيب ‎nt, YYO‏ من ‎N-[3(S)-‏ ‎(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorophenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-L-proline tert.butyl‏ © كمادة زيتية عديمة اللون؛ ‎NMR(CDCl;, 300MHz) 6 1.42(9H,s), 1.75-1.95(4H,m), 2.05-2.20(1H,m), 2.54-2.80‏ ‎(3H,m), 2.85-2.98(2H,m), 3.03-3.24(2H,m), 3.44(1H,m), 3.92(1H,m), 4.88-5.06 ٠‏ ‎(3H,m), 6.93(2H,t), 7.10-7.40(7H,m).‏ مثال ‎TY‏ ‏هدرج محلول من ‎٠‏ ؟لأمجم من ‎N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(4-‏ ‎methoxyphenyl)butyl]-L-proline tert.butyl ester‏ في ‎١‏ آمل ‎ethanol‏ فوق + مجم من ‎palladium 90٠0 ٠‏ على كربون (منشط) لمدة ساعتين. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي مادة زيتية تم مزاوجتها مع + مجم من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎-١‏ نقي المنتج الخام كروماتوجرافيا في عمود هلام السليكا باستخدام ‎methanol 96٠١‏ في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق حصل على ‎AY‏ مجم من ‎N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4-(4-‏ ‎methoxyphenyl)butyl]-L-proline tert.butyl ester ٠‏ كمادة صلبة بيضاء» طيف الكثلة: ‎m/e‏ ‎MAH] YY‏ : حضر - ‎N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butyl}-‏ ‎L-proline tert.butyl ester‏ المستخدم كمادة أولية كالتالي: ‎(V5)‏ عولج بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎(Vl) ١9‏ ١٠,"جم‏ من ‎N- (benzyloxycarbonyl)- 3- (4- methoxyphenyl)- L-alanine ve‏ بواسطة ‎isobutyl‏ ‎«chloroformate‏ ثم ‎diazomethane‏ ليعطي ,جم مسن ‎benzyl [2-(4-methoxyphenyl)-‏
£4 : ‎1(S)-(2-diazoacetyl)ethyl] carbamate‏ كمادة صلبة صفراء باهتة لها نقطة انص هار ‎~AA‏ ‏٠مئوية.‏ ‎(Li)‏ عولج 7,80جم من المنتج عاليه ب ‎hydrogen chloride‏ بطريقة مشابهة لتلك الطريقة الموصوفة في مثال ‎١١‏ (ثانيا) ليعطي ‎a—a¥,A0‏ من ‎[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(4-‏ ‎chloride ٠‏ الإطاعد | الإصقلة-]1-(0600</016071 كمادة صلبة بيضاء لها نقطة انصهار ‎Aggie) oY‏ ‎(a)‏ عولج المنتج عاليه بواسطة ‎sodium borohydride‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎-١(‏ ثالثا). ندي المنتج الخام بواسطة ‎Ja¥+‏ من ‎methanol%®‏ في ‎dichloromethane‏ ‏ٍ ليعطي 6١,٠١جم‏ من ‎3(S)-(benzyloxyformamido)-1-chloro-4-(4-methoxyphenyl)-2(S)-‏ ‎butanol ٠ ١‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة: 278/0 365 ‎IMJ*‏ ‎(Lad)‏ عولج المنتج عاليه ‎ethanolic potassium hydroxided sa‏ بطريقة مشابهة لتلك الطريقة الموصوفة في مثال ‎١9‏ (رابعا) ليعطي ‎AT‏ جم من ‎3(S)-(benzyloxyformamido)-‏ ‎2(S)-epoxy-4-(4-methoxyphenyDbutane‏ 1 كمادة صلبة بيضاء لها نقطة انصهار ‎“AT‏ /ا/تمئوية. ‎٠‏ (خامسا) عولج ١2,٠جم‏ من المنتج عاليه ‎L-proline tert.butyl ester‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال 19 (خامسا) ليعطي 17, جم من ‎N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-‏ ‎hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butyl]-L-proline tert.butyl ester‏ كمادة زيتية عديمة ‎col‏ ‏طيف الكثلة: ‎AM]T €9A m/e‏ مثل ‎TA‏ ‎Y.‏ هدرج محلول من 84,٠اجم‏ من ‎-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-‏ 172 ‎tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxybutyi]-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ في ١٠٠مل‏ ‎ethanol‏ فوق ١٠٠جم‏ من ‎palladium 96٠0‏ على كربون (منشط) ‎sad‏ ؛كساعات. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطسي مادة زيتية تم مزاجتها مع ‎pat VE‏ من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎.١‏ نقي ‎vo‏ المنتج الخام كروماتوجرافيا في عمود هلام السليكا باستخدام + ‎ methanol%)‏ في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق. ‎Jon‏ على 4*,؛.جم من -7]-(3]- 12 ‎(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]- 4-(4-tert. butoxyphenyl)- 2(R)-‏ ‎VEY‏
+64 m/e ‏كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة:‎ hydroxybutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide
JM+H]*+
N?- [3(S)- (benzyloxyformamido)- 4-(4-tert. butoxyphenyl)-2 (R)- ja ‏المستخدم كمادة أولية كالتالي:‎ hydroxybutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide
N-(benzyloxycarbonyl)- «(¥f) V4 ‏عولج؛ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ (Vif) © ‏(حضر مسن 1©6,/ا"جبسم مسن ملح‎ 3-(4-tert.butoxyphenyl)-L-alanine ‏وأتبع ذلك تفاعله مع‎ «isobutyl chloroformate ‏بواسطة‎ cdicyclohexylammonium benzyl [2-(4-tert.butoxyphenyl)-1(S)-(2- ‏من‎ a0—=aV,0A ‏لبعطي‎ diazomethane
Ay AAT =A ‏كمادة صلبة صفراء لها نقطة انصهار‎ diazoacetyl)ethyl] carbamate ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة‎ hydrogen chloride ‏السابقة بواسطة‎ carbamate ‏عولجت‎ (WY) ٠ [N-(benzyloxycarbonyl)-3-(4-tert.butoxyphenyl)- ‏(ثانيا) وأعطت ,جم من‎ va ‏في مثال‎ ‏استخدم دون تنقية إضافية.‎ L-alanyl]methyl chloride ‏بطريقة مشابهة لتلك‎ sodium borohydride ‏أعطى إختزال الكلوريد السابق بواسطة‎ (I) ‏(ثالثا) خليطا من الكحولاتء أعطت بدورها عند تنديتها بواسطة‎ ١١ ‏الموصوفة في مثال‎ ‏من مادة صلبة بيضاء. أعيد تبلور هذه المادة الصلبة من خليط من‎ aa¥,V ‏ساخن‎ n-hexane de 3(8)-(benzyloxyformamido)-4-(4- ‏من‎ s—a),AA ‏لتعطي‎ n-hexane s ethyl acetate ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ tert.butoxyphenyl)-1-chloro-2(S)-butanol
NMR(CDCl;, 250MHz) 6 1.35(9H,s), 2.85-3.05(3H,m), 3.50-3.70(2H,m), 3.80-3.90 (1H,m), 3.92-4.04(1H,m), 4.85(1H,d), 5.00-5.10(2H,m), 6.93(2H.d), 7.10(2H,d), .7.25-7.40(5SH,m). ٠ ethanolic potassium hydroxide J sas ‏(رابعا) عولج 7©,*جم من المنتج عاليه بواسطة‎ 3S) ‏من‎ ent ‏(رابعا) ليعطي‎ ١١ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ ‏كمادة صمغية‎ (benzyloxyformamido)-4-(4-tert.butoxyphenyl)-1,2(S)-epoxybutane ‏عديمة اللون؛‎
NMR(CDCl;, 250MHz) & 1.36(9H,s), 2.75-3.05(5H,m), 3.76(1H,m), 4.73(1H,d), ٠ 5.07(2H,s), 6.95(2H,d), 7.102H,d), 7.25-7.40(5H,m).
VEY
)© (خامسا) عولج ‎aa¥;0 ٠‏ من المنتج عاليه بواسطة ‎tert. butyl-L-prolinamide‏ 11 بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎١9‏ (خامسا) ليعطي 88,٠جم‏ من ‎-[3(S)-(benzyloxyformamido)-‏ 11 ‎4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ كمادة زيئية عديمة اللونء طيف الكتلة: ‎IMJ 9 m/e‏ ا ‎٠‏ مثال 1 قلب عند درجة حرارة الغرفة ولمدة ١٠"ساعة‏ محلول من 0١٠7مجم‏ من -01]-()3]- 172 ‎(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-4- (4-tert.butoxyphenyl)- 2(R)-‏ ‎hydroxybutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ في ‎Jeo‏ من حامض ‎trifluoroacetic‏ دفع ّ| المحلول إلى وفرة من محلول مشبع من ‎csodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط بواسطة ثلاث مقادير من ‎Ja¥r‏ من ‎dichloromethane‏ وثلاث مقادير من ١٠؟٠مل ‎ethyl‏ ‏©16©. جففت المستخلصات المجمعة قوق ‎anhydrous sodium sulphate‏ وبخرت لتعطي ٠مجم‏ من مادة صمغية عديمة اللون . نقيت هذه المادة كروماتوجرافيا في عمود هلام السليكا باستخدام ‎methanol 96٠0‏ في ‎dichloromethane‏ كمحلول للغسيل الدافق لتعطي 7؛مجم من مادة صلبة شبيهة بالزجاج. نديت هذه المادة بواسطة خليط من ‎Ja)‏ من ‎diethyl ether‏ “مل من ‎—balin-hexane ٠‏ + "مجم من ‎CN? [3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L‏ ‎asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-(4-hydr oxyphenyl)butyl]-N' -tertbutyl-L-‏ ‎32S prolinamide trifluoroacetate‏ شبيهة بالزجاج. طيف الكتلة: ‎[M-CF;CO,]* 34 m/e‏ ‎J‏ 5 بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال )¢ ومن ‎-[3(S)-(benzyloxyformamido)-‏ 112 ‎«2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]- N! tert. butyl- L-prolinamide ٠‏ و ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-aspartic acid 4-methyl ester‏ « حصل على ‎N? -[3(S)-[[N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)-4 -O-methyl-L- .alpha.- aspartyl] amino}-2 (R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N' tert. butyl-L-prolinamide‏ كمادة زجاجية لها نقطة انصهار ‎(igi e—00‏ طيف الكتلة: ‎JM+H]* ق١ m/e‏ » مثل ‎4١‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال 1 ومن .-(10 تنسع 0 وده جص ط)-(3)5]- 112 ‎2(R)- hydroxy- 4-phenylbutyl]- N' -tertbutyl- L-prolinamide‏ 5 ‎VEY‏ oY
N? -[3(S)-[[N-(benzyloxy- ‏على‎ Jas N-(benzyloxycarbonyl)-L-methionine carbonyl)- L-methionyl] amino]- 2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl] -N'-tert.butyl-L- .ةيوتم«٠‎ 7-١١77 ‏كمادة صلبة بيضاء لها نقطة انصهار‎ prolinamide 47 ‏مثال‎ ‎12 -[3(S)-[[N,3-bis(Benzyloxycarbonyl)-L-histidylJamino]-2(R)-hydroxy- ‏حضر‎ °
N? -[3(S)-(benzyloxyformamido)- ‏من‎ 4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide
N,3- <2(R)- hydroxy- 4-phenylbutyl]- N' -tertbutyl- L-prolinamide ‏بطريقة‎ bis(benzyloxycarbonyl)-L-histidine N,3-bis(benzyloxycarbonyl)-L-histidine mle ‏عديمة اللون» طيف الكتلة:‎ dala ‏مشابهة لتلك الموصوفة في مثال )85 حصل على مادة‎ - ١ [MH] YY ov. £1 gts
NZ [3(S)-[[N,3-bis ‏مجم من‎ ٠ ‏قلب عند درجة حرارة الغرفة طيلة ليلة محلول من‎ (benzyloxycarbonyl)-L-histidylJamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl- ‏ثم معادلة الخليط بإضافة محلول‎ hydrochloric ‏من "جزئ حامض‎ dag L-prolinamide ‏جففت‎ dichloromethane لم٠١ ‏واستخلص بواسطة مقدارين من‎ sodium hydroxide (s j= | ٠ ‏وبخرت بعد ذلك. ندي المنتج الخام‎ anhydrous sodium sulphate ‏المستخلصات المجمعة فوق‎ 17 -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-histidyl] ‏ليعطي 4 ١مجم من‎ diethyl ether ‏بواسطة‎ ‏كمادة صلبة‎ amino]-2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]-N" tert. butyl- L-prolinamide
IMI ١4 m/e ABS) ‏طيف‎ o( Jat) ge) vr ‏بيضاء لها نقطة انصهار‎ fh ٠
N-[3(S)-[L- ‏من‎ psa TE ‏ومن‎ eV) ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ ‏/امجم‎ ٠ «asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-L-proline tert.butyl ester ‏وبعد التنقية الكروماتوجرافية‎ .diisopropylethylamine ‏75مجم من‎ «benzoyl chloride ‏من‎ ‏كمحلول للغسيل الدافقء‎ dichloromethane ‏.في‎ 206018001961٠١ ‏على هلام. السليكا باستخدام‎
N-[3(S)-[(N-benzoyl-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4- ‏مجم من‎ ٠١ ‏على‎ dan YO «diethyl ether/methanol ‏كمادة صلبة بيضاء من‎ phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester : [MAH] ooY m/e ‏طيف الكتلة:‎
VEY or 45 ‏مثال‎ ‎NBL ‏ومن 4 مجم من‎ XY ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ ‏مجم‎ 7 casparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ‏دمجم من‎ chydroxybenzotriazole ‏مجم من‎ 4 ¢l-naphthylacetic ‏من حامض‎ ‏وبعد التنقية الكروماتوجرافية‎ cdicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ paw) VY <N-ethylmorpholine ٠ ‏كمحلول للغسيل الدافقء‎ dichloromethane ‏في‎ methanol 96٠١ ‏على هلام السليكا باستخدام‎
N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-[2-(1-naphthyDacetyl]-L- نممجم٠١١ ‏حصل على‎ ‏كمادة صلبة بيضاء من‎ asparaginyl]amino]-4- phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester .]21071[+ ١7 ‏طيف الكتلة:/دد‎ » diethyl ether/methanol ‏ل‎ ‎N-[3(S)-[[L- ‏ومن 4؛مجم من‎ YY ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصسوفة في مثال‎ « asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ‏امجم من‎ 7١1 chydroxybenzotriazole ‏من‎ a—ast? ¢quinaldic ‏مجم من حامض‎ ٠ ‏وبعد التنقيسة‎ «dicyclohexylcarbodiimide ‏مجم من‎ 749 « N-ethylmorpholine ‏للغسيل‎ dichloromethane ‏في‎ methanol 961٠١ ‏الكروماتوجرافية على هلام السليكا باستخدام‎ ve
N-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- ‏السدافق؛ حصسل على 1 مجم من‎ ‏كمادة‎ quinolylcarbonyl)- L-asparaginyl] amino] butyl]-L- proline tert.butyl ester
JMHH]* ٠١4 m/e ‏طيف الكتلة:‎ diethyl ether/methanol ‏صلبة بيضاء من‎ 9 ‏مثال‎ ‎N-[3(S)-[[L- ‏ومن 4 77مجم من‎ VV ‏بطريقة مشابهة لتلسك الموصوفة في مثال‎ Ye
PEEULY «asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ‏من‎ mas chydroxybenzotriazole ‏لامجم من‎ ٠ «4-chlorohydrocinnamic ‏من حامض‎ ‏وبعد التنقيمسة‎ cdicyclohexylcarbodiimide ‏امجسم من‎ YA » N-ethylmorpholine ‏من‎ anal VY ‏الكروماتوجرافية على هلام السليكا باستخدام نظام (ز) للغسيل الدافق. حصل على‎
N-[3(S)-[[N-(4-chlorohydrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino}-2(R)-hydroxy-4- ٠ "Yo m/e ‏كمادة صلبة بيضاءء؛ طيف الكتلة:‎ phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester : IM+H]* ‏ءا‎ ot ‏ض‎ £A ‏مثال‎ ‏ض‎ N-[3(S)-[L- ‏ومن 774مجم من‎ TY ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ ‏مجم من‎ «asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ‏مجم من‎ <hydroxybenzotriazole ‏لامجم من‎ + ¢l-isoquinolinecarboxylic ‏حامض‎ ‏وبعد التنقية الكروماتوجرافية‎ cdicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ paw) VA «N-ethylmorpholine ٠ ‏للغسيل الدافق» حصل على‎ dichloromethane ‏في‎ methanol 96٠١ ‏على هلام السليكا باستخدام‎
N- [2(R)- hydroxy-3 (S)- [[N-(1- isoquinolylcarbonyl)-L- ‏مجم مسن‎ 717 ‏كمادة صلبة بلون الكريم‎ asparaginylamino]-4 -phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester
JMHH]T ١ 4 m/e: als Cala <n-hexane/ethyl acetate ‏باهتة من‎ 0 ‏مثل؛‎ ٠ 17“ [3(SHL- ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ١7؛ ومن 4+ ”مجم من‎ ‏كم‎ «asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ‏امجم‎ 9١ ‏حصل على‎ cdiisopropylethylamine ‏من‎ مجم١١‎ 2-naphthoyl chloride ‏مجم من‎
N! -tert.butyl-N? -[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginylJamino]- ‏من-‎ ‎JMHH]T 1 Y m/e ABS) ‏كمادة صلبة بيضاء»؛ طيف‎ 4-phenylbutyl]- L-prolinamide ٠٠
N? -[3 (S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏حضرت المادة الأولية بهدرجسة‎ ‏طيف‎ casparaginyl]amino]2(R)-hydroxy-4-phenylbu ‏ارج‎ -tert.butyl-L-prolinamide ‏حصل على المركب الثاني بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ [MAH] 0AY m/e ‏الكتلة:‎ ‎N! ‏بدلا من-]1-1 يدعم‎ (QW) ‏في فقرة‎ N' -tert.butyl-L-prolinamide ‏لكن باستخدام‎ VY .prolinamide ٠ ٠ Ji. 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- ‏قلب محلول من 7,7148جم من‎ ‏(أربعة متجازئات فراغية‎ tert.butyl-octahydro-cyclopenta[bjpyrrole-2-carboxamide
N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine succinimide ‏من‎ aa¥,YY «(diastereomers ‏متماظلة‎ ‎٠ ‏ساعتين» وأزيل المذيب بعد ذلك‎ sad ةيوئم“٠١ ‏عند‎ «dimethoxyethane ‏#مل من‎ Mester Yo sodium ‏وغسل المحلول بمحلول مائي من‎ ethyl acetate ‏بالتبخير. أخذت المادة الراكدة في‎ ‏بخر المحلول العضوي ونقيت المادة الراكدة على هلام‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ carbonate ٍِ
VEY
السليكا باستخدام نظام (ز) للغسيل الدافق. حصل على ‎pat Vi‏ من ‎1-[3(S)-[[N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl Jamino]- 2(R)-hydroxy -4-phenylbutyl]-N-‏ ‎tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide‏ كمادة صلبة بيضاء (من ‎¢(ethyl acetate‏ طيف الكتلة: ‎m/e‏ 277 7711[7/]؛ معامل الانكسار الضوئي: ‎.٠,77‏ ‏° حضر ‎(S)-amino- 2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]- N-tert.butyl-octahydro-‏ 3[-1 ‎cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxamide‏ المستخدم كمادة أولية كالتالي: (أولا) سخن محلول من 7,54جم من ‎3(8)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-‏ ‎~—=Y,\ «phenylbutane‏ مسن ‎N-tert. butyl- octahydrocyclopenta [b]pyrrole-2-‏ ‎carboxamide‏ في + ‎Jeo‏ من ‎ethanol‏ تحت مكثف راد (مسترجع) لمدة ١٠ساعات؛‏ وأزيل ‎٠‏ المذيب بعد ذلك بالتبخير . وبعد ذلك؛ أعطت التنقية الكروماتوجرافية على هلام السليكا باستخدام نظام (ح) للغسيل الدافق 4,7 جم من ‎1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxamide‏ كخليط من أربعة متجازئات فراغية متمائلة؛ طيف الكتلة: ‎IMHH]F ov A m/e‏ (ثانيا) هدرج محلول من 5,؛جم من ‎1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydrocy-clopenta[b]pyrrole-2-carboxamide ٠‏ (أربحة متجازئات فراغية متماثلة) في ‎ethanol Jai.‏ فوق ‎palladium 96٠0‏ على كربون (منشط) عند ٠**مئوية‏ وتحت الضغط الجوي لمدة 7اساعة. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي ,جم من ‎1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-N-tert.butyl-octahydro-‏ ‎cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxamide‏ (أربعة المتجازئات فراغية متماثلة) كمادة زيتية مائلة ‎Ye‏ للون البني؛ طيف الكتلة: ‎m/e‏ 774 +[1+11]. مثل ‎oy‏ ض بطريقة مشابهة لتلك الموصبوفة في مثال 77؛ ومن ‎ama Vb‏ من ‎1-[3(S)-[[L-‏ ‎asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-‏ ‎pase) VY cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide‏ من حامض ‎AT cquinaldic‏ مجم من ‎shydroxybenzotriazole Ye‏ ؛/امجبسم من ‎N-cthylmorpholine‏ 77 امجسم مسن ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ وبعد التنقية على هلام السليكا باستخدام ‎/dichloromethane‏ ‎methanol‏ )1:9( للغسيل 380( حصل على ١٠٠مجم ‎N- tert.butyl-octahydro-1-[2(R)-c—s‏ ‎¢Y‏ 1
‎hydroxy-4- phenyl-3 (S)-[[N- (2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-‏ ‎(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide‏ كمادة صلبة ‎olay‏ طيف ‎m/e ASH‏ ‎MHH] 7‏ حضر ‎[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-‏ 1 ‎octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide ٠‏ المستخدم كمادة أولية كالتالي: : هدرج محلول من 7١؟؟مجسم‏ من ‎1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ ‎asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-‏ ‎cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide‏ في ‎palladium 70٠0 3s ethanoldaY ١‏ على ‎٠‏ كربون (منشط) عند ١٠"مئوية‏ وتحت الضغط الجوي لمدة كساعات. أزيل الحفاز بالترشيح» وبخر الرشيح ليعطي ‎١7‏ مجم من ‎1-[3(S)-[[L-asparaginyl]Jamino]-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]- N-tert. butyl- octahydro- (3aS,6aS)- cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-‏ ‎carboxamide‏ كمادة صمغية صفراء باهتة؛ طيف الكتلة: ‎JM+H]T 5448 m/e‏ مثال 21 ض ‎vo‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎(YY‏ ومن *75مجم من ‎[BS)-[[L-‏ 12 ‎«asparaginyl] amino]- 2(R)- hydroxy- 4-phenylbutyl]- N'-tert.butyl- L-prolinamide‏ ‎aaa 54‏ من ‎pasY + «6~(benzyloxycarbonyl)-2-naphthoic‏ من ‎<hydroxybenzotriazole‏ ‏لالامجم من ‎«N-ethylmorpholine‏ ١٠٠١مجم‏ من ‎cdicyclohexylcarbodiimide‏ وبعد التنقية الكروماتوجرافية على هلام السليكا باستخدام نظام (ز) للغسيل الدافق؛ حصل على + ‎pal‏ من ‎NZ [3(S) -[[N-[6-(benzyloxycarbonyl) -2-naphthoyl] -L-asparaginyllamino}-2(R)- ٠٠‏ ‎hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ كمادة صلبة شبه بيضاء من ‎ethyl‏ ‎acetate/ n-hexane‏ ؛ طيف الكتلة: ‎JMAHTF 776 m/e‏ مثل ‎or‏ ‏هدرج 54"مجم من ‎N? -[3(S)-[[N-[6-(benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl]-L-‏ ‎asparaginylJamino]-2(R)-h ydroxy-4-phenylbutyl]-N* -tert.butyl-L-prolinamide ٠٠‏ في ‎٠‏ مل ‎isopropanol‏ فوق ‎palladium 90٠0‏ على كربون (منشط) عند ‎٠١‏ *مئوية وتحت الضغط الجوي لمدة ‎Aelia) T‏ أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ‎Tad‏ £0 ١امجم‏ من ا
‎ov :‏ ‎N? -[3 (S)-[[ N=(6- carboxy-2- naphthoyl)- L-asparaginyl] amino]- 2(R)- hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ كمادة صلبة بيضاء من ‎methanol/ ethyl‏ ‎acetate ]‏ طيف ‎JM+H]* 161 m/e ALS)‏ مثال ‎of‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎YY‏ ومن 795مجم من ‎[3(S)-[[L-‏ 12 ‎«asparaginyl] amino]- 2(R)- hydroxy- 4- phenylbutyl]- N'-tert.butyl- L-prolinamide‏ ٍِ ‎ane) V)‏ من حامض ‎«4-(benzyloxycarbonyl)benzoic‏ مجم من ‎<hydroxybenzotriazole‏ ‏لالامجم من ‎pas) ©) (N-ethylmorpholine‏ من ‎cdicyclohexylcarbodiimide‏ وبعد التنقية الكروماتوجرافية على هلام السليكا باستخدام نظام (ز) للغسيل الدافق؛ حصل على ‎pata‏ من 182 ‎(S)-[[N- [4- (benzyloxycarbonyl) benzoyl]-L- asparaginyl] amino]-2(R)- ٠‏ 3[- ‎hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide |‏ كمادة صلبة شبه بيضاء (من ‎ethyl‏ ‎(acetate/ n-hexane‏ طيف الكتلة: ‎IM+H]* TAT m/e‏ مثال 5 مدرج ؛"مجسم من ‎N-[3(S)-[[N-[4-(benzyloxycarbonyl)benzoyl]-L-‏ ‎asparaginyljamino}-2(R)-hydrox y-4-phenylbutyl]-N' _tert.butyl-L-prolinamide Yo‏ في ٠٠مل‏ من ‎isopropanol‏ فوق ‎palladium 90٠0‏ على كربون (منشط) ‎Cady ةيوئم*٠ de‏ الضغط الجوي لمدة ‎١16‏ ساعة. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي ‎aad AY‏ من - ‎NZ‏ ‎[3(S)- [IN- (4-carboxybenzoyl)- L-asparaginyl] amino}-2 (R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N! -tert.butyl-L-prolinamide‏ كمادة صلبة بيضاء (من ‎ethyl acetate‏ ‎(methanol Y-‏ طيف الكتلة: ‎[MHH]* 05 m/e‏ مثال °1 بطريقة مشابهة ‎ll]‏ الموصوفة في مثال ‎XV‏ ومن ‎pmaa¥ YA‏ من 11]-()3]- ‎N?‏ ‎«asparaginyl] amino]- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]- N'-tert.butyl- L-prolinamide‏ مجم من حامض ‎4-nitrocinnamic‏ مجم من ‎chydroxybenzotriazole‏ #9مجم من ‎N-ethylmorpholine ~~ Yo‏ « 16 مجم مسن ‎cdicyclohexylcarbodiimide‏ وبعد التتقهيمسة الكروماتوجرافية على هلام السايكا باستخدام ‎dichloromethane/methanol‏ )1:4( كمحلول للغسيل الدافق» حصل على 74 مجم من ‎N! -tert.butyl-N* -[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-‏ ‎VEY‏
: ox ‏كمادة صلبة‎ nitrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolinamide .]21711[' 177 m/e ‏طيف الكتلة:‎ » methanol/diethyl ether ‏بيضاء من‎ ‏ض‎ oY ‏مثال‎ ‎N! -tert.butyl-N* -[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(4- ‏هدرج محلول من ١٠٠مجم من‎ لم٠١يف‎ nitrocinnamoyl)-L-asparaginylJamino]-4-phenylbutyl]-L-prolinamide ٠ ‏على كربون منشط عند ١٠”مئوية وتحت الضغط الجوي لمدة‎ palladium%) + ‏فوق‎ ethanol ‏دساعات. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح. نقيت المادة الراكدة كروماتوجرافيا على هلام‎ ‏؛؟مجم من‎ ٠ ‏كمحلول للغسيل الدافق؛ ليعطي‎ (1:4) dichloromethane] methanolalaadiuly ‏السليكا‎
N? -[3(S)-[[N-(4-aminohydrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- acetate ethyl ‏كمادة صلبة بيضاء (من‎ phenylbutyl]-N! -tert.butyl-L-prolinamide ٠ [M+H]* e4¢ m/e ‏طيف الكتلة:‎ (methanol chon
N? ‏بطريقة مشابهة لتلك الطريقة الموصوفة في مثال 7؛ ومن 18؟مجم منم]]]-(3)8]-‎ casparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N" -tert.butyl-L-prolinamide ‏من‎ مجم١‎ YV «l-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2(R,S)-quinolinecarboxylic acid ‏من‎ مجم٠١5‎ Vo ‏مسن‎ مسجم7١١‎ (N-ethylmorpholine ‏من‎ aa) + A chydroxybenzotriazole ‏وبعد التتقية الكروماتوجرافية على هلام السليكا‎ edicyclohexylearbodiimide ‏كمحلول للغسيل الدافق؛ حصل على ١77مجم من‎ (1:4) methanol/ dichloromethane ‏باستخدام‎ ‎12 -[3 (S)- [[N- [(1-acetyl-1,2,3,4- tetrahydro-2 (RS)-quinolyl) carbonyl]-L- asparaginyl] -amino]-2 (R)-hydroxy- 4-phenylbutyl-N' -tert. butyl-L-prolinamide ٠ [dichloromethane ‏كمادة صلبة بيضاء (من‎ (diastereomers ‏(متجازثان فراغيان متماثلان‎
IMHH]* 354 m/e ‏طيف الكتتة:‎ (diethyl ether 54 ‏مثال‎ ‎112 [BSI ‏ومن 14؟مجم من‎ YY ‏بطريقة مشابهة لتلك الطريقة الموصوفة في مثال‎ ١١/١ casparaginyl)amino}-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide vo ‏من‎ مجم١‎ VV (1,23 4-tetrahydro-1-oxo-3(RS)-isoquinolinecarboxylic ‏مجم من حمض‎ ‏"مجم مسن‎ ١١ ¢ N-ethylmorpholine,—~ p——2s + A <hydroxybenzotriazole
VEY
0 os ‏وبعد التنقية الكروماتوجرافية على هلام السليكا باستخدام نظام (ي)‎ «dicyclohexylcarbodiimide ‏اي‎ -tert.butyl-N? ~[3(S)-[N-[(1,2,3,4-tetrahydro- ‏للغسيل الدافق حصل على 77 ١مجم من‎ l-oxo-3(R or S)-isoquinolyl)carbonyl]-L-asparaginyljamino]-2(R)-hydroxy-4- ‏(المتجازئ فراغي متماثل أ) كمادة صلبة بيضاء من‎ phenylbutyl]- L-prolinamide
N! -tertbutyl-N? ‏من‎ aaa ‏و‎ [M+H]* 67١ m/e ‏طيف الكتلة:‎ smethanol/diethyl ether ٠ -[3(S)- [[N-[(1,2,3,4- tetrahydro-1-oxo- 3(R or S)-isoquinolyl) carbonyl]- L- ‏(المتجازئ فراغي‎ asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]- L-prolinamide
JMHHTF 17١ ‏طيف الكتلة:‎ methanol/diethyl ether ‏ب) كمادة صلبة بيضاء من‎ Faia
Td 172 [BEML ‏ومن 14مجم من‎ (YY ‏بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ ٠ «asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]- N'-tert. butyl-L- prolinamide ‏من‎ pa) YY ¢ 2-acetamido-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoic ‏مجم من حامض‎ ‏مسن‎ a—aY 1 ¥ (N-ethylmorpholine ‏من‎ pa) +A <hydroxybenzotriazole ‏وبعد التنقية الكروماتوجرافيسة على هلام السليكا باستخدام‎ «dicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ مجم١‎ 8Y ‏كمحلول للغسيل الدافق؛. حصل على‎ (1:4) methanol [dichloromethane ٠
N? -[3(S)-[[N-[2(R or S)-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl]-L-asparaginyl] ‏(المتجسازئ‎ amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N -tert.butyl-L- prolinamide ‏و 6 مجم من‎ [MAH] 177 m/e ‏الفراغي المتمائل أ) كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة:‎
N? -[3(S)-[[N-[2(R or S)-acetamido-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl]-L-asparaginyl] ‏(المتجازئ الفراغي‎ amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ٠
JMHH] 677 m/e AEH cana ‏المتمائل ب) كمادة صلبة بيضاء؛‎ 5١ ‏مثال‎ ‎17“ -]3)(-]]2 ‏"مجم من‎ ١9 ‏بطريقة مشابهة لتلك الطريقة الموصوفة في مثال 7١7؛ ومن‎
A «asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide
CO pO <hydroxybenzotriazole ‏"مجم مسن‎ ١7 ¢quinaldic acid ‏مجم من‎ Y° ‏وبعد التنقية الكروماتوجرافية‎ cdicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ axe) + <N-ethylmorpholine ‏كمحلول للغسيل الدافق» حصل‎ (1:4) methanol / dichloromethane ‏على هلام السليكا باستخدام‎ ١ ٍ ٍ
N? -[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L- ‏مجم من‎ AA ‏على‎ ‎igh ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ asparaginyl]amino] butyl]-N' -tert. butyl-L- prolinamide
JMHH]T 1١7 m/e ‏الكتلة:‎ ‎37 ‏مثال‎ ° قلب محلول من 044 مجم من ‎1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-‏ ْ ‎tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide‏ رو ‎AAY‏ مجم من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ ‎asparagine succinimide ester‏ عند ١٠مئوية‏ لمدة 7 ١ساعة‏ في في ‎Yo‏ مل ‎tetrahydrofuran‏ ‏ثم بخر. أذيب المتبقي في ‎٠‏ #ملليلتر من ‎dichloromethane‏ وغسل المحلول العضوي بمحلول ‎sodium chloride ١‏ مشبع وماء. وأزيل المذيب بالتبخير ونقي المتبقي كروماتوجرافيا على هلام ‎٠‏ السليكا باستخدام ‎dichloromethane/methanol‏ )1:9( للغسيل الدافق. حصل على ‎pat)‏ من ‎1-[3(S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy- 4-phenyl‏ ‎butyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide‏ كمادة صلبة ذات لون كريم ‎(aly‏ طيسف الكتلة: ‎.[M+H]* 047 m/e‏ وحضر ‎1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-‏ ‎tert. butyl-2(S)-piperidinecarboxamide‏ والذي استخدم كمادة أولية كالآتي: ‎3(S)- مجكر٠‎ OA (N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide ‏من‎ aa¥,0V1 نخس)١(‎ ٠٠ ‏على‎ ethanol ‏لامللي من‎ ٠ ‏في‎ (benzyloxyformamido)- 1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane diethyl ether يللم٠٠١ ‏وأذيب المتبقي في‎ ually ‏مكثف مرتجع لمدة ١١ساعة. أزيل المذيب‎ ‏المنشطة. ثم أزيل المذيب بالتبخير وحصل على‎ magnesium silicate ‏وعولج ب ١٠جم من‎ 1-[3(8)~(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- (es ‏جم‎ 17 ‎tert.butyl-2(S) -piperidinecarboxamide ٠‏ كمادة زجاجية عديمة اللون؛ طيف ‎m/e: Als‏ 7م لتتج2]. )0 هدرج محلول من ‎a0—2),Y0‏ من ‎1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S) -piperidinecarboxamide‏ في ‎A+‏ مللي من ‎ethanol‏ على ‎palladium ٠‏ - على- كربون عند ١٠*مئوية‏ تحت ضغط جوي لمدة ‎dela)‏ وأزيل العامل ‎1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ‏الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي 844, ».جم من‎ ve ‏كمادة صمغية صفراء باهتة طيف‎ phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide 0 [M+H]* 48 m/e ‏الكثلة:‎ ‎VEY
مال ‎ar‏ ‏بطريقة مشابهة ‎Al‏ وصفت في مثال ١7؛‏ ومن 7776٠مجم‏ من ‎1-[3(S)-[[L-asparaginyl]‏ ‎«amino]- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]-N- tert.butyl-2 (S)-piperidinecarboxamide‏ وحصل على 7؟مجم من ‎2-naphthoyl chloride‏ مجم من ‎.diisopropylethylamine‏ بعد © التتقية كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎dichloromethane/methanol‏ )1:4( للغسيل الدافق. حصل على ‎V1‏ مجم من ‎N-tert.butyl-1-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-‏ ‎asparaginyl]amino}-4 -phenylbutyl}-2(S)-piperidinecarboxamide‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة؛: ‎JMAHHTT 1١ m/e‏ ّ| حضر ‎1-[3(S)-[[L-asparaginyl]Jamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-‏ ‎2(S)-piperidinecarboxamide Yoo oo‏ المستخدم كمادة أولية بهدرجة ‎1-[3(S)-amino-2(R)-‏ ‎-hydroxy-4-phenylbutyl] “N-tert.butyl-2(S )-piperidinecarboxamide‏ مثال 4+ بطريقة مشابهة ‎All‏ وصفت في مثال ‎YY‏ من 777مجم؛ ومن ‎1-[3(S)-[[L-asparaginyl]‏ ‎hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert. butyl-2(S)-piperidinecarboxamide‏ -(208-[ممتصصة؛ ‎Ne‏ 86 مجم من ‎١ quinaldic acid‏ #مجم من ‎pal ‘N-ethylmorpholine‏ من ‎¢hydroxybenzotriazole‏ ١١١مجم‏ من ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ بعد تنقيتهم كروماتوجرافيا بواسطة هلام السليكا باستخدام ‎)٠:9( dichloromethane/methanol‏ كغسيل دافق» حصل على ٠مجم‏ من ‎N-tert.butyl 1-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-‏ ‎asparaginyl]amino Jbutyl]-2(S)-piperdinecarboxamide‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف ‎Y.‏ الكتلة: ‎JMHH]* ١١١ m/e‏ ‎Jo‏ 16 بطريقة مشابهة للتي وصفت في مثال ‎YY‏ ومن 778مجم من ‎-[3(S)[[L-‏ 172 ‎AA «asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ مجم من حمض ‎3-isoquinolinecarboxylic‏ ¢ مجم من ‎chydroxybenzotriazole‏ 4© مجم ‎Ye‏ من ‎(N-ethylmorpholine‏ 117 مجم من ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ بعد تنقيتهم كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎dichloromethane/ methanol‏ )1:4( للغسيل الدافق. حصل على ‎AA‏ مجم من ‎N! tert. butyl-N? -[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(3-‏ ‎VEY :‏
7+ ‎isoquinolylcarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-4- phenylbutyl]-L- prolinamide‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكثلة: ‎[MAH] 607 m/e‏ مثال ‎I‏ ‏| بطريقة مشابهة لتلك التي وصفت في مثال77» ومن 1748مجم من 7]]-()3]- 2< ‎AA asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ٠‏ مجم من حمض ‎3-quinolinecarboxylic‏ ¢ مجم من ‎hydroxybenzotriazole‏ 1 دمجم من ‎«N-ethylmorpholine‏ 1 مجم من ‎«dicyclohexylcarbodiimide‏ وبعد تنقيتهم كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎dichloromethane/methanol‏ )1:9( للغسيل الدافق حصل على 86 مجم من ‎N! -tert.butyl-N -[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(8)-[[N-(3-quinolylcarbonyl)-L-‏ ‎asparaginyl]amino] butyl]-L-prolinamide ٠‏ كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكثلة: ‎٠.27 m/e‏ 21+11[7]. مثال 1+ بطريقة مشابهة لتلك التي وصفت سابقا في مثال ‎YY‏ ومن 30 "مجم من م]]]-()3]- ‎NZ‏ ‎«asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N'- tert.butyl-L- prolinamide‏ ‎Ne‏ 40١71١مجم‏ من ‎٠ ¢ 3-(benzyloxyformamido)-2-naphthoic pada‏ مجم مسن ‎chydroxybenzotriazole‏ الامجسم من ‎N-ethylmorpholine‏ و ١*١مجبسممسن‏ ‎dicyclohexylcarbodiimide |‏ بعد تنقيتهم كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام النظام (ز) للغسيل الدافق؛ حصل على 780مجم من ‎N? -[3(S)-[[N-[3-(benzyloxyformamido)-2-‏ ‎naphthoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-‏ ‎prolinamide | ٠‏ كمادة صلبة بيضاء من ‎¢methanol‏ طيف الكثلة: ‎JMAH]* Vo m/e‏ ‎Ji‏ ‏قلب محلول من ١١7١مجم‏ من ‎1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-‏ ‎tert.butyl-2,3-dihydro-1H-indole-2(R or S)-carboxamide‏ (المتجازئ الفراغي المتمائل ‎aa) oe) «of‏ من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ ¢ ١لامجسم‏ مسن ‎chydroxybenzotriazole ٠‏ 16مجسم من ‎YA ¢ N-ethylmorpholine‏ ١مجسم‏ مسن ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ في ١٠مللي‏ من ‎tetrahydrofuran‏ عند ١٠7مئوية ‎elu) Wael‏ أزيل المذيب بالتبخير ونقي المتبقي كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎dichloromethane/‏ ‎VEY‏
‎Jo all )8:17( methanol‏ الدافق. حصسل على ‎٠‏ لامجسم من ‎1-[3(S)-[[N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino}-2 (R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N-‏ ‎tert.butyl-2,3-dihydro-1H-indole-2(R or S)-carboxamide‏ (المتجازئ المتماثل 1( كمادة صلبة ذات لون كريمي باهت؛ طيف ‎[MAH] 67٠١ m/e: ASH‏ ° حضر ‎1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-1H-‏ ‎indole-2(R or S)-carboxamide‏ المستخدم كمادة أولية كالآتي: ‎(V5)‏ سخن محلول من 851 مجم من ‎N-tert.butyl-2,3-dihydro-1H-indole-2(R or S)-‏ ‎(carboxamide‏ 164مجبمح من ‎3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-‏ ‎phenylbutane‏ في ‎(Jo‏ من ‎dimethylformamide‏ إلى 0 ٠مئوية ‎٠ sad‏ ؟“ساعة وأزيل ‎٠‏ المذيب بالتبخير ونقي المتبقي كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎diethyl ether/n-hexane‏ ‎)٠:١(‏ للغسيل الدافق. حصل على ‎٠١‏ ”مجم من ‎1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-‏ ‎hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3- dihydro-1H-indole-2(R or S)-carboxamide‏ (المتجازئ الفراغي المتماثل أ) كزيت أصفر باهت؛ طيف الكتلة: ‎([MHH]" 0٠6 m/e‏ 790مجم من ‎1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-‏ ‎dihydro-1H-indole-2(R or S)-carboxamide Vo‏ (المتجازئ الفراغي المتماثئل ب) كزيت أصفر باهت؛ طيف ‎JMHH]T 031 m/e: AS)‏ ‎(Li)‏ هدرج محلول ‎axa¥+ + (pe‏ من ‎1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3- dihydro-1H-indole-2(R or S)-carboxamide‏ (المتجازئ الفراغي المتماثل أ) في ١٠ملليلتر‏ من ‎ethanol‏ على ‎palladium 96٠0‏ - على- كربون عند ‎Yo‏ ١٠مئوية‏ تحت ضغط جوي لمدة ١١ساعة.‏ أزيل العامل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي مجم من ‎1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyibutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-‏ ‎<u 3S 1H-indole-2(R or S)-carboxamide |‏ بني. ْ مثال 13 بطريقة مشابهة لتلك الطريقة التي وصفت في مثال ‎TA‏ ومن ‎YT‏ مجم من ‎1-[3(S)-amino-‏ ‎2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]- N-tert.butyl- 2,3-dihydro- 1H-indole-2(R or S)- Ye‏ ‎carboxamide‏ (المتجازئ الفراغي المتماثئل ب)؛ ١©١مجم‏ من ‎N-(benzyloxycarbonyl}-L-‏ ‎١ asparagine‏ /امجم من ‎<hydroxybenzotriazole‏ © مجم من ‎١7 (N-ethylmorpholine‏ مجم ا
Tt 1-[3(S)-[[N- ‏من‎ pa—2a¥ V+ ‏حل على‎ «dicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ ‎(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]- N- ‏ا‎ ‎Jal ‏(المتجازئ الفراغي‎ tert.butyl-2,3-dihydro-1H-indole-2(R or S)-carboxamide
JMAHHT 17١0 m/e AS ‏ب) كمادة صلبة ذات لون كريمي باهت طيف‎ ‏مثل .لا‎ ٠ 112 -[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- ‏قلب مطول من 77؛,«.جم من‎ «quinolylcarbonyl)-L- asparaginyl] amino] butyl]- N! -tert. butyl-L- prolinamide 3a al (dy sieY + ‏عند‎ dichloromethane رتليللم٠١ ‏في‎ 3-chloroperbenzoic ‏مجم من‎ £Y ‏ساعة واحدة. ثم أزيل المذيب بالتبخير ونقي المتبقي كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ 11 ~tert.butyl-N [2 ‏للغسيل الدافق ليعطي 7489مجم من‎ )٠:5( dichloromethane/methanol ٠٠ (R)- hydroxy-4- phenyl- 3(S)-[[ N-(2-quinolylcarbonyl)- L-asparaginyl]amino]- [MFHT 319 ‏كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة:/دد‎ butyl]-L-prolinamide N? -oxide ‏مثال الا‎
N! -tert.butyl-N? -[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[N- ‏من‎ paar) YY ‏قلب محلول من‎ «(2-quinolylcarbonyl)- L-asparaginyl] amino] butyl]-L-prolinamide N? -oxide Ve i eto ‏عند‎ dichloromethane ‏في #ملليلتر من‎ 3-chloroperbenzoic ‏مجم من حامض‎ ‏7*مثوية‎ ٠ ‏وقلب المخلوط عند‎ ¢ 3-chloroperbenzoic ‏ساعة. أضيف ٠/امجم أخرى من‎ YE ‏لمدة‎ ‎sodium ‏ومحلول‎ aqueous sodium carbonate ‏لمدة كساعة. غسل المحلول بمحلول‎ [ ‏وأزيل المذيب بالتبخير ونقي المتبقي كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام نظام‎ «chloride
N! -tert.butyl-N? [2(R)-hydroxy-3(S)-[IN-(1 -0xido-2- ‏/امجم من‎ ٠ ‏للغسيل الدافق ليعطي‎ Ye quinolylcarbonyl)-L-asparaginylJamino]- 4-phenylbutyl]-L-prolinamide 117 -oxide
JM+H]* 17١ m/e: asl ch «ethyl acetate ‏كمادة صلبة بيضاء من‎ vy ‏مثل‎ ‎|ّ 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- ‏قلب محلول من 314مجم من‎ ‏في ©,٠مللي من‎ tert.butyl-4(R)-thiazolidineca | rboxamide dihydrobromide Ye ‏من‎ pat 4 ‏فى حمام ثلج/ ماء بينما أضيف‎ Aggie) 0 ‏جاف وبرد إلى‎ dimethylformamide
N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine ‏أتبعه الامجسم من‎ N-ethylmorpholine
VEY
6+ ‎ester‏ ع90001010010. سمح للمخلوط أن يغلي إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. أزيل ‎Dimethylformamide‏ بالتبخير تحت ضغط مختزل وأذيب المتبقي في ‎chloroform‏ غسل المحلول بالماء ثم جفف خلال ‎sodium sulphate‏ وبخر. ونقيت المادة الصمغية المتبقية في عمود كروماتوجرافي وميضي على هلام السليكا باستخدام 964 ‎methanol‏ فى ‎dichloromethane‏ ‎٠‏ للغسيل الدافق. ‎dias‏ على 7176مجم من ‎3-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]‏ ‎amino]-2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]- N-tert.butyl-4 (R)-thiazolidinecarboxamide‏ كرغوة عديمة اللون. حصل على المنتج المنقى تحليليا بإعادة التبللر من ‎iethyl acetate‏ طيف الكثلة: ‎m/e‏ 00 +4011 حضر -(4)68 ‎3-[3(S)-amino- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]- N-tert.butyl-‏ ‎thiazolidineca rboxamide dihydrobromide ٠٠‏ المستخدم كمادة أولية كالآتي : ا (أولا) قلب محلول من ١,؟جسم‏ من حمض ‎N-benzyloxycarbonyl-4(R)-‏ ‎thiazolidinecarboxylic‏ في ‎Y‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ جاف وبرد إلى -5٠٠*مئوية‏ في حمام ثلج/ ملح بينما أضيف 0 ‎pa,‏ من ‎N-ethylmorpholine‏ أتبعه بعد دقيقتين ‎pa) AY‏ من ‎isobutyl chloroformate‏ وبعد ثلاثة دقائق أخرى أضيف ‎ane, VY‏ من ‎tert.butylamine‏ نقطة فنقطة وسمح للمحلول أن يغلي إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. وأزيل ‎Tetrahydrofuran‏ بالتبخير تحت ضغط مختزل وأذيب المتبقي في ‎dichloromethane‏ . غسل المحلول على التوالي بالماء؛ ‎96٠١‏ محلول حمض ‎citric‏ ماء؛ محلول ‎sodium bicarbonate‏ شبعة وماء ثم جفف خلال ‎anhydrous sodium sulphate‏ رشح ثم بخر ليعطي 0828,"جم من ‎3-(benzyloxycarbonyl)-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide‏ كمادة صسلبة ‎“٠‏ | انصهرت عند 495-/4ممئوية بعد إعادة التبلر من ‎diethyl ether/n-hexane‏ © ‎(Lath)‏ قلب خليط من ؟,؟*جم من ‎3-(benzyloxycarbonyl)-N-tert.butyl-4(R)-‏ ‎cthiazolidinecarboxamide‏ و١٠مللي‏ مسن ؟؟96 (وزن/ وزن) ‎hydrogen bromide‏ في حمض ‎glacial acetic‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وصب المحلول الناتج على ‎diethyl‏ ‎ether‏ ورشح ملح ‎hydrobromide‏ المترسب الناتج؛ غسل ‎diethyl ether‏ ثم أذيب في ماء؛ ‎vo‏ وجعل المحلول قاعدي بإضافة ١جزيء‏ من محلول ‎sodium hydroxide‏ وأستخلص مرتين ب ‎.dichloromethane‏ غسل ‎dichloromethane‏ المتحد المستخلص بالماء؛ جفف فوق ا
ني ‎anhydrous sodium sulphate‏ رشح ثم بخر ليعطي ‎a—a,0Y‏ من ‎N-tert.butyl-4-(R)-‏ ‎thiazolidinecarboxamide‏ كمادة صلبة متبلرة لها نقطة انصهار 71-78*مئوية. ‎(ae)‏ قلب محلول من 7,7٠جم‏ من ‎«N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide‏ جم من ‎3(S)-(benzyloxyformamido)-1 ,2(S)-epoxy-4-phenylbutane‏ في ١٠٠مللسي‏ من ‎isopropanol ٠‏ على 0 وسخن عند ‎Ay eds‏ تحت تكثيف مسترجع لمدة ثلاثقة أيام. بغر المحلول تحت ضغط مختزل ونقي المتبقي في عمود كروماتوجرافي على هلام السليكا مستخدما ‏ / ‎)٠:7( n-hexane/diethyl ethyl‏ للغسيل الدافق. حصل على 47,”"جم من ‎3-[3(S)-‏ ‎(benzyloxyformamido) -2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]- N-tert. butyl- 4 R)-‏ ‎.thiazolidinecarboxamide‏ أعطت ‎sale}‏ التبلر من ‎ethyl acetate‏ مادة نقية تجليليا لها نقطة ‎٠‏ انصهار ‎A feto=1Y‏ (رابعا) قلب مخلوط من "جم من ‎3-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R) -thiazolidinecarboxamide‏ »و4٠‏ مللي من 9677 (وزن/ وزن) ‎hydrogen bromide‏ في حمض ‎glacial acetic‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. خفف المحلول الناتج ‎anhydrous diethyl ether‏ وبسرعة رشح الراسب ‎zl)‏ وغسل ب ‎ether ٠‏ الإطاعنة_حديث (طازج). حصل على ٠١,٠جم‏ من ‎3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide dihydrobromide‏ كمادة ‎ila‏ ‏بيضاء؛ ‎IH NMR (300MHz): 5 (D,0) 1.37(9H,s), 3.0(2H,m), 3.09(2H,dq), 3.29(2H,‏ ‎d), 3.85 (2H,m), 4.16(1H,m), 4.3(2H,q), and 7.42(5H,m)‏ جزء في المليون. مثال ‎vr‏ 0 ©“ - بطريقة مشابهة للطريقة التي وصفت في مثال ‎XV‏ ومن ‎pe) V+‏ من ‎SBE‏ ‎asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]- N-tert.butyl- 4(R)-‏ ‎thiazolidinecarboxamide‏ 1كمجم من ‎«2-naphthoyl chloride‏ ١امجسم‏ مسن ‎diisopropylethylamine‏ بعد التنقية الكروماتوجرافية الوميضية على هلام السليكا باستخدام 967 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ للغسيل الدافق ‎AY‏ مجم من - ‎N-tert.butyl-3-[2(R)-‏ ‎hydroxy-3 (S)-[[N- (2-naphthoyl)-L- asparaginyl] amino] 4 -phenylbutyl]- 4(R)- ٠‏ ‎:thiazolidinecarboxamide‏ طيف الكثلة: ‎JM+H]* 17١ m/e‏ ‎VEY‏ wv 3-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4( R)- ‏حضر‎ ‏المستخدم كمادة أولية كالآتي:‎ thiazolidinecarboxamide 3-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]- ‏قلب مخلوط من 1760١مجم من‎ ‏ملليلتر من‎ ٠,7 ¢ 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ glacial acetic (aes ‏في‎ hydrogen bromide ‏(وزن/ وزن)‎ 9677 ٠ diethyl ether ‏ورشح الراسب الصلب بسرعة؛ غسل‎ diethyl ether ‏ساعة واحدة. خفف المحلول‎ ‏وأستخلص بثلاثة أجزاء‎ potassium carbonate ‏وأذيب في الماء. جعل المحلول قاعديا بإضافة‎ ‏رشح‎ sanhydrous sodium sulphate ‏المتحد المستخلص على‎ chloroform ‏جفف‎ chloroform 3-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- ‏مجم من‎ ٠ ‏وبخر ليعطي‎ 'ً JMHH]* £17 m/e ‏طيف الكتلة:‎ stert.butyl-4( R)-thiazolidinecarboxamide | ٠ ‏مثل كلا‎ 11“ -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-_s PEAR ‏هدرج محلول من‎ ‏*مللي من‎ ٠ 4-(4-tert.butoxyphenyl }-2(R)-hydroxybutyl]-N" -tert.butyl-L-prolinamide
Jf ‏ساعات.‎ A DE ‏على- كربون حفاز لمدة‎ - palladium 96٠ ‏#*مجم من‎ le ethanol ‏وعولج ب 7لامجم من‎ dichloromethane ‏العامل الخفاز بالترشيح وبخر الرشيح. أذيب المتبقى في‎ ١ ‏بطريقة مشابهة لتلك الى‎ 2-naphthoyl chloride ‏من‎ مجم٠١١‎ cdiisopropylethylamine 172 -[4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxy- ‏لتعطى 10 مجم من‎ 7١ ‏وصفت فى مثال‎ 3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginy 1]amino]butyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ ve ds.
N? -[4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2- ‏من‎ pases ‏قلب محلول من‎ ‏ملللقر‎ 5٠0 ‏في‎ naphthoyl)-L-asparaginy ‏[ممتصد[ا‎ 11-7 -tert.butyl-L-prolinamide ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثين‎ ethyl acetate ‏في‎ hydrogen chloride ‏من 5,”جزيء‎ 172 - ‏مجم من‎ Av ‏ورشح ليعطي‎ diethyl ether ‏دقيقة. وأزيل المذيب بالتبخير وندي مع السحق‎ [2(R)- hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl)-3 (S)- [[N- (2-naphthoyl)- L-asparaginyl]- Yo ‏صلبة بيضاء نقطة‎ 33S amino]butyl]-N! -tert.butyl-L-prolinamide hydrochloride
Ae VE-IYY ‏انصهارها‎ ‎| Vey
A v1 ‏مثال‎ ‎2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- ‏قلب محلول من دمجم من‎ ‏(0تلناطة:16:1.511171-1,2,3,4-60 (المتجازئ أ) و الا‎ yrido[3,4-blindole-1-carboxamide ‏في ؟ماليلقر من‎ N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine succinimide ‏مجم من‎ ‏مجفف عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١٠ساعة ثم بخر. أذيب المتبقي في‎ tetrahydrofuran © aqueous sodium ‏وغسل المحلول مرتين بالماء؛ ومرتين بمحلول‎ dichloromethane ‏من منتج خام.‎ ane) oF ‏مشبعة. وأزيل المذيب بالتبخير تحت ضغط مختزل ليعطي‎ bicarbonate %00 ‏نقي 7*مجم من هذا المنتج كروماتوجرافيا للحالة السائلة تحت ضغط عالي؛ باستخدام‎ ‏كغسيل دافق. حصل على 1,9مجم من‎ ammonium formate in acetonitrile ‏جزيء‎ ‎2- [3(S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2(R)- hydroxy-4- phenyl ٠ butyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-1(R or S)-carboxamide
JMHH] TAY m/e ‏(المتجازئ أ) كزيت عديم اللون: طيف الكتلة:‎ 2-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4- ‏حضر‎ ‎phenylbutyl}-N-tert.butyl-1,2,3 A-tetrahydropyrido [3,4-blindole-1-carboxamide 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl-N-tert.butyl-1,2,3,4- ‏(المتجازئ ب) من‎ ٠ ‏(المتجازئ ب) بطريقة مشابهة‎ tetrahydropyrido[3,4-blindole-1(R or S)-carboxamide ٍِ
TAY m/e ‏للمتجازئ أ السابق ونقي بنفس الطريقة ليعطى زيت عديم اللون؛ طيف لكتلة:‎
JJM+H]? 23 (S)-amino- 2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]- N-tertbutyl- 12,3,4- )— as ‏المستخدمة كمادة أولية كالآتي:‎ tetrabydropyrido[3,4-blindole-1-carboxamides ٠ 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- ‏من حمض‎ aa¥ ‏(أولا) إلى محلول؛ مبرد في الثلج يتكون من‎ ‏من‎ رتليللم٠١‎ sodium hydroxide ءيزج٠,7 ‏مللي من محلول‎ ١ ‏في‎ blindole-1-carboxylic sodium ‏محلول "جزيء‎ ١,8 ‏أضيف على أجزاء تبادليا‎ dioxan ‏من‎ رتليللم١١‎ old ‏بعد إتمام‎ dioxan ‏من‎ رتليللم١‎ benzyl chloroformate ‏ومحلول 7,؟ملليلتر من‎ hydroxide ‏ض‎ ‏بالتبخير تحث ضصغط‎ dioxan ‏الإضافة قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وأزيل‎ Yo ‏وحمض ب #؟مللي جزيء‎ diethyl ether ‏مختزل. خفف المحلول الناتج بالماء وغسل مرتين‎ ‏جمعت المستخاصات العضوية وغسلت مرتين‎ ethyl acetate ‏حمض الكبريت وأزيل ثلاث مرات‎ ‏ا‎
‎cel ally‏ وجففت على ‎anhydrous magnesium sulphate‏ لتعطسي ‎a—at,0¢‏ من ‎2-benzyloxycarbonyl-1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid‏ ¢ طيف الكتلة: ‎([MHH]F Yo) m/e‏ الذى أستخدم بدون تنقية. } (ثانيا) ‏ برد محلول من 4,54 جم من ‎2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-‏ ‎blindole-1-carboxylic acid ٠‏ في © ؛مللي من ‎anhydrous tetrahydrofuran‏ بينما حمي بأنبوبة تجفيف فى حمام ثلج/ ‎~acetone‏ أضيف 187,٠ملليلتر ‎lle) AY (N-ethylmorpholine‏ من ‎chloroformate‏ 1900071. قلب المخلوط لمدة عشر دقائق ثم أضيف ١,؟ملليلقر‏ من ‎tert.butylamine‏ ثم قلب الخليط عند درجة الصفر المثوي لمدة ‎٠‏ ؛دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة؛ خففت ‎ethyl acetate‏ وغسل مرتين بالماء ومرتين بمحلول #,.جزيء ‎sodium‏ ‎hydroxide ٠‏ ومرة أخرى بالماء. جفف المحلول على ‎magnesium sulphate‏ وبخر حتى الجفاف ‎no‏ ‏أعطت إعادة التبلسر من ‎acetate‏ لاطا ‎n-hexane‏ ١7,١اجم‏ من -2 ‎tert.butyl‏ ‎(benzyloxycarbonyl- 1,2,3,4- tetrahydropyrido [3,4-blindole-1- carboxamide‏ طيف الكتلة: ‎dian [MAH] £41 m/e‏ على77,١٠جم‏ أخرى من مادة مطابقة بتعريض السائل الأم للتنقية الكروماتوجرافية على هلام السليكا باستخدام ‎n-hexane / ethyl acetate‏ )1:1( للغسيل ‎ve‏ الدذافق. (ثالثا) أذيب ‎١7‏ جم من ‎tert.butyl 2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-‏ ‎blindole-1-carboxamide‏ في ١٠ملليلتر‏ من £0 % محلول ‎hydrogen bromide‏ في حمض الخل. بخر المحلول بعد ‎AE‏ وأخذ المتبقي على الماء. بعد الترشيح غسل الرشيح ثلاث مرات ‎diethyl ether‏ وعودل بإضافة محلول ‎aqueous sodium bicarbonate‏ مشبع. أستخلص الناتج ‎٠‏ .من الطبقة المائية المتعكرة الحالية ‎ethyl acetate‏ جفف المستخلص العضوي المتحد على ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وبخسر ليعطي 4 جم من -1,2,3,4 ‎tert.butyl‏ ‎tetrahydropyrido[3,4-blindole-1-carboxamide‏ كمادة بيضاء صلبة متبلرة نقطة انصهارها ‎Aggie 4‏ : شحن محلول من ,جم من ‎tert.butyl 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-blindole-1-‏ ‎«carboxamide Yo‏ »جم من ‎3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane‏ ‏آٍ فى ١٠مللي‏ من ‎methanol‏ على مكثف ارتجاعي تحت ‎argon‏ لمدة ١١ساعة‏ ثم بخر ليعطي زيت صافي. فصلت المنتجات المتجازئية الفراغية المتماثلة بواسطة التنقية الكروماتوجرافية الوميضية ‎VEY‏
. ف على هلام السليكا باستخدام ‎ethyl acetate/n-hexane‏ )1:7( للغسيل الدافق. حصل على 7718مجم من المتجازئ أ من ‎2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- N-‏ ‎tert. butyl-1,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b] indole-1- carboxamide‏ طيف الكتلة: ‎m/e‏ 0 4 التتطلي مجم المتجازرئ ب من نفس المركب»؛ طيف الكتلة: ‎JMHH]T 014 m/e‏ ° هدرج محلول من 1896٠1مجم‏ من ‎2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]- N-tert.butyl- 1 2,3 A-tetrahydropyrido [3,4-blindole-1- carboxamide‏ (المتجازئ أ) فى #مللي من ‎ethanol‏ تحت ضغط جوي 3,4 على ‎palladium 96٠0‏ — على- كربون عند ‎oY ٠‏ لمدة ‎Asli)‏ أزيل العامل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي ‎٠7١‏ مجم من ‎(S)- amino-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]- N-tert.butyl- 1,2,3,4-‏ 2-3 ‎tetrahydropyrido[3,4-blindole-1-carboxamide ٠‏ (المتجازئ ‎of‏ طيف الكتلة: ‎¢vo m/e‏ ‎JMHH]Y‏ ‏| حضر ‎2-[3(S)- Amino-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]- N-tert.butyl-12,34-‏ ‎tetrahydropy rido[3,4-blindole-1-carboxamide‏ (المتجازئ ب)؛ طيف الكتلة: ‎m/e‏ 75 ‎[M+H]*‏ ‎vo‏ بطريقة مشابهة من ‎2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-‏ ‎N-tert.butyl-1,2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-1-carboxamide‏ (المتجازئ ب). مثال ‎YY‏ ‏بطريقة مشابهة ‎All‏ وصفت في مثال ‎Vo‏ ومن ‎ama) OF‏ من ‎N-tert.butyl-1-[2(R)-‏ ‎hydroxy- 3(S)- [[N-(2-quinolylcarbonyl)-L -asparaginyl]amino-4-phenylbutyl]-2(S)-‏ ‎١٠ :piperidinecarboxamide ٠‏ #مجم من ‎Jaa 3-chloroperbenzoic‏ على 6٠١مجم‏ من ‎N- tert. butyl-1- [2R)- hydroxy-4- phenyl-3(S)- [[N-(2- quinolylcarbonyl)-L-‏ ‎asparaginyl]amino]butyl]-2-piperidinecarboxamide 1 oxide‏ كمادة صلبة بيضاء» طيف الكثلة: ‎JM+H]* 377 m/e‏ ‎vA Je.‏ ‎Yo‏ بطريقة مشابهة ‎All‏ وصفت في مثال ‎VV‏ ومن ١٠7١مجم‏ من ‎1-[3(S)-[[L-asparaginyl]‏ ‎٠١١ amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl] -N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide‏ مجم من حمض ‎VY 3-benzyloxy-2-naphthoic‏ مجم من ‎1A «dicyclohexylcarbodiimide‏ ‎VEY‏
مجم من ‎hydroxybenzotriazole‏ مجم من ‎N-ethylmorpholine‏ بعد التنقية الكروماتوجرافية على هلام السليكا مستخدما النظام 6 للغسيل الدافق؛ حصل على 7؛ "مجم من ‎1-[3(S)-[[N-(3-‏ ‎benzyloxy- 2-naphthoyl)- L-asparaginyl] amino]-2(R)- 4-phenylbutyl}-N-tert.butyl-‏ ‎2(S)-piperidinecarboxamide‏ كرغوة؛ طيف الكتلة: ‎[MHH]T VYY m/e‏ ‎٠‏ مثل كلا هدرج محلول من ‎sal AY‏ من ‎1-[3(S)-[[N-(3-benzyloxy-2-naphthoyl)-L-‏ ‎asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]- N-tert. butyl-2(S)-‏ ‎piperidinecarboxamide ٍ‏ في #مللي من ‎ethanol‏ على ‎palladium 96٠0‏ - على- كربون عند ١٠“مئوية‏ وتحت الضغط الجوي لمدة 7١ساعة.‏ أزيل العامل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح. بعد : ‎٠‏ سحنه مع ‎diethyl ether‏ حصل على ‎ase) V+‏ من ‎N-tert.butyl-1-[3(S)-[[N-(3-hydroxy-2-‏ ‎naphthoyl)- L-asparaginyl] amino]-2(R) -hydroxy-4- phenylbutyl]- 2(S)-‏ ‎piperidinecarboxamide‏ كمادة صلبة صفراء باهتة؛ طيف الكتلة: ‎JMAHT 677 m/e‏ ‎Ar Ji‏ بطريقة مشابهة ‎All‏ وصفت فى مثال ‎YY‏ ومن ‎٠٠‏ ؛مجم من ‎cis-1-[3(S)-amino-2(R)-‏ ‎<hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R or S)-quinolinecarboxamide ٠‏ : 11 مجم مسن ‎١١ ١ N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ امجبسم مسن ‎Yo «dicyclohexylcarbodiimide‏ امجسم من ‎٠ chydroxybenzotriazole‏ ١امجسم‏ مسن ‎N-ethylmorpholine ١‏ بعد تنقيتها كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام ‎dichloromethane/‏ ‎methanol‏ )£:1:4( للغسيل الدافق ‎Jan‏ على *7؟”مجسم من ‎cis-1-[3(S)-[[N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4 -phenylbutyl]-N- ٠‏ ‎tert. butyl-decahydro-2(R or S)-quinolinecarboxamide‏ كمادة صلبة بيضاء» طيف الكثلة: ‎٠١0/6‏ التتطاط]. حضر ‎cis-1- [3(S)-amino- 2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]- N-tert.butyl-decahydro-‏ ‎2(R © 1 S)-quinolinecarboxamide‏ المستخدم كمادة أولية كالآتي: ‎(V4) Ye‏ قلب محلول من 7,776جم من -4- ‎3(S)- (benzyloxyformamido)- 1,2(S)-epoxy‏ ‎cphenylbutane‏ ¢+%,1=——» من ‎cis- N-tert. butyl- decahydro- 2(R,S)-‏ ‎quinolinecarboxamide‏ في 7“ملليلتر من ‎lethano‏ عند 0١“مئوية‏ لمدة 4 "ساعة. أضيف ‎VEY |‏
VY
‏على‎ 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane ‏جم أخرى من‎ EVE ‏0ساعات أخرى وأزيل المذيب بالتبخير ونقي المتبقي‎ sad ‏“*مئوية‎ ٠0 ‏جزئين وقلب المخلوط عند‎ ‏للغسيل‎ (¥,0:4Y,0) methanol/dichloromethane saat uly ‏كروماتوجرافيا على هلام السليكا‎ cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4- ‏من‎ a—a),VV ‏الدافق ليعطي‎ 1 ‏(المتجازئ‎ phenylbutyl]-N-tert.butyl- decahydro-2(R or S)-quinolinecarboxamide © a=) £1 (MFH]t oY m/e ‏طيف الكثلة:‎ ¢ diethyl ether/n-hexane, ‏كمادة صلبة بيضاء من‎ cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- ‏من‎ ‎daly ‏(المتجازئ ب) كمادة صمغية صفراء‎ decahydro-2(R or S)-quinolinecarboxamide .]21711[7 ‏؟*‎ 7 m/e ‏طيف الكتلة:‎ cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4- aa+,0¥0 ‏(ثانيا) هدرج محلول من‎ ٠ ' ‏(المتجازئ ب)‎ phenylbutyl]-N-tert.butyl- decahydro-2(R or S)-quinolinecarboxamide ‏على- كربون عند ١٠مئوية وتحت ضغط‎ — palladium 96٠١ ‏على‎ ethanol ‏في ©*ملليلتر من‎ ‏؛مجم من -18-1ه‎ ٠0890 ‏جوي لمدة ١١ساعة. أزيل العامل الحفار بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي‎ [3(S)- amino-2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert. butyl-decahydro-2(R or S)- ‏كمادة صمغية عديمة اللون.‎ quinolinecarboxamide ٠٠
AY ‏مثال‎ ‎trans-2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- ‏دمجم‎ ١ ‏برد محلول من‎ ‏من‎ مسجم١١717‎ ctert.butyl- decahydro- (4aR,8aS)- isoquinoline-3 (S)-carboxamide ‏جاف في مخلوط‎ tetrahydrofuran ‏في ١٠مللي من‎ N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine «N-ethylmorpholine ‏من‎ مجم١‎ 71١ chydroxybenzotriazole ‏من‎ aaa) AS ‏ملح وأضيف»‎ [cE ٠ ‏الخليط 7 اساعة. عندئذ يخفف الخليط‎ (uliy dicyclohexylcarbodiimide ‏مجم من‎ ١7 ‏ومحلول‎ sodium bicarbonate ‏ويرشح. تغسل المادة المرشضحة بمحلول‎ ethyl acetate ‏يزال المذيب بالتبخير وينقى الباقى كروماتوجرافيا على هلام سليكا فاصسلا‎ sodium chloride ٍ trans- 2-[3(S) [[N- ‏ليعطي ؟ ؛مجم من‎ (1:9) methanol/dichloromethane (benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy -4- phenylbutyl]-N- ٠ ‏كمادة صلبة بيضاء من‎ tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide
M+H)* ٠١ m/e :MS ‏الجطاعنة؛‎ ether /methanol
VEY
ٍ 77 يحضر المركب ‎trans-2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-‏ ‎decahydro-(4a R,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي: (أولا) يقلب اساعات عند ١٠“مثوية‏ محلول ‎f+‏ ؛ مجم من ‎trans-N-tert.butyl-decahydro-‏ ‎(4aR,8a8)-isoquinoline-3(S)-carboxamide‏ 5 ؛ #مجسسم مسن ‎3(S)-‏ : ‏يضاف‎ .ethanol رتلإللم١‎ (benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane ٠ ‏ويقلب‎ 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane ‏؛مجم إضافية من‎ ‏يزال المذيب بالتبخير وينقى الباقي كروماتوجرافيا على‎ dela) 1 ‏لمدة‎ Bye + ‏المحلول عند‎ trans-2-[3(S)- ‏هلام سليكا باستخدام نظام ح للفصل ليعطي ١الامجسم من‎ (benzyloxyformamido)- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl-N-tert.butyl -decahydro- oY m/e ‏كمادة صلبة بيضاءء؛ طيف الكتلة:‎ (4aR,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide ٠
J[M+H}* trans-2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)- ‏لامجم من‎ EY ‏هدرج محلول من‎ (LiL) hydroxy-4- phenylbutyl- N-tert. butyl —decahydro -(4aR,8aS)- isoquinoline-3(S)- ‏7*“مئوية‎ ٠ ‏على- كربون عند‎ - palladium 90٠١ ‏على‎ ethanol ‏من‎ Alf ٠ ‏فى‎ carboxamide مجم9#7١ ‏وتحت ضغط جوي لمدة *ساعات. أزيل العامل الحفاز بالترشيح؛» وبخر الرشيح ليعطي‎ ١ trans-2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro- ‏من‎ ‏كمادة صلبة لونها كلون الجلد.‎ )4014,885(-19000100110©-3)5(-02100<70010©
AY ‏مثل‎ ‎ٍ 1-[3(S)-[[L-asparaginyl] ‏ومن 77/6مجم‎ YY ‏ذكرت في مثال‎ Al ‏بطريقة مشابهة‎ : «<amino]-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N- tert.butyl-2 (S)-piperidinecarboxamide ٠ <hydroxybenzotriazole ‏مجم من‎ AY ¢ 1-benzyloxy-2-naphthoic ‏مجم من حمض‎ ‏وبعد التنقية‎ dicyclohexylcarbodiimide ‏؛ مجم من‎ N-ethylmorpholine ‏مجم من‎ 4 ‏للغسيل الدافق‎ )٠:5( dichloromethane/methanol ‏كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ 1-[3(S)-[[N-(1-benzyloxy-2-naphthoyl)-L-asparaginylJamino]- ‏على ١خمجم من‎ dias dl ia ‏كمادة‎ 2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide Yo
JIMHH]F VYY m/e AS) ‏طيف‎ cmethanol/ diethyl ether ‏بيضاء من‎
VEY ve
AY ‏مثال‎ ‎1-[3(S)-[[N-(1-benzyloxy- ‏من‎ ase) V4 ‏ومن‎ Ve ‏بطريقة مشابهة للتي وصفت في مثال‎ 2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl] -N-tert.butyl-2(S)- ‏منشطة‎ magnesium silicate ‏وبعد تنقيتها كروماتوجرافيا على‎ piperidinecarboxamide ‏على 7١١مجم من‎ Jaa ‏للغسيل الدافق‎ (1:4) dichloromethane/methanol ‏باستخدام‎ ٠
N-tert. butyl-1- [2(R)-hydroxy- 3(S)-[[N- (1-hydroxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl ] ‏كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة:‎ amino]-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidinecarboxamide
J[M+H]* 7١ m/e 44 ‏مثال‎ ‎1-[3(S)-[[L-asparaginylJamino]- ‏7مجم‎ ١776 ‏ومن‎ «YY ‏وصفت في مثال‎ All ‏بطريقة مشابهة‎ ١ ‏من حمض‎ مجم١‎ AY (2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide ‏من‎ pax) VA chydroxybenzotriazole ‏مجم من‎ AY ¢3-(benzyloxycarbonyl)-2-naphthoic ‏وبعد التتقية كروماتوجرافيا‎ dicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ مجم١7‎ ١ (N-ethylmorpholine ‏على هلام السليكا باستخدام النظام [ للغسيل الدافق حصل على 14مجم من‎
N-tert. butyl-1- [3(S)-[1 (S)-(2,3- dihydro-1,3- dioxo-1H-benz [flisoindol-2-yl) -3- ‏مد‎ ‎carbamoylpropionamido]- 2(R) -hydroxy- 4-phenylbutyl] -2(S)-piperidinecarbox-
JME] 347 m/e AK) Cub camide
Ao ‏مثال‎ ‎N? -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' - ‏برد محلول من 1590مجم من‎ ‏ملح‎ [pb ‏جاف في مخلوط‎ tetrahydrofuran ‏من‎ LY. ‏في‎ tert.butyl-L-prolinamide Ye ‏517مجم‎ « N-ethylmorpholine ‏مجم من‎ 7١ chydroxybenzotriazole ‏مجم من‎ ٠ ‏وأضيف‎ ‎ethyl acetate ‏وقلب المخلوط لمدة 7١ساعة. خفف المخلوط‎ cdicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ ‎sodium chloride ‏ومحلول‎ aqueous sodium bicarbonate ‏ورشح. غسل الرشيح بمحلول‎ ‏للغسيل‎ G ‏وأزيل المذيب بالتبخير ونقي المتبقي كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام النظام‎
N? -[3(S)-[N-(benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L- asa Ave ‏الداقق ليطي‎ Yo ‏طيف‎ «cysteinylJamino]-2(R)-hydroxy-4-p henylbutyl]-N' ~tert.butyl-L-prolinamide
JM+H]* 085 m/e ‏الكتلة:‎ ‎VEY vo
N? -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamide ‏حضر‎ ‎N' -tert.butyl-L- ‏ولكن يستخدم‎ FY ‏المستخدم كمادة أولية بطريقة مشابهة للمادة الأولية في مثال‎ : . 11 -phenyl-L-prolinamide ‏الفقرة (ثالثا) بدلا من‎ prolinamide 2 ‏ض‎ At ‏مثال‎ ° برد محلول من ‎ama) AY‏ من ‎N? [3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L-‏ : ‎cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ في ‎lily‏ 1068001 إلسى ‎٠-‏ لامئوية. أضيف محلسول من 17١مجم‏ من حمض ‎3-chloroperbenzoic‏ في © ملليلتر ‎methanol‏ وقلب المخلوط عند -١٠/مئوية‏ لمدة ثلاثين دقيقة. ثم أزيل المذيب بالتبخير ونقي المتبقي كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام النظام (ز) 112 -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3- (sme ‏للغسيل الدافق ليعطي 77مجسم‎ ٠ (methylsulphinyl)-L-alanylJamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-
JMHH] 10) m/e ‏كمخلوط من المتجازئات فراغية متماثلة؛ طيف الكتلة:‎ prolinamide
AY ‏مثال‎ ‎177 -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L- ‏برد محلول من ٠٠؛مجم من‎ ‏في‎ cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ‏مد‎ ‏جزءا‎ 3-chloroperbenzoic ‏من حمض‎ ane) 11 ‏إلى -١٠/“مئوية؛ وأضيف‎ methanol ‏؛ملليلتر‎ ‎tin ‏جزءا خلال ١٠دقائق. قلب المخلوط عند -١7"مئوية لمدة © )2580 ثم سمح له بالغليان‎ 3-chloroperbenzoic ‏ل“مئوية وأضيف 7 ١مجم من حمنض‎ ١- ‏برد مرة أخرى إلى‎ .ةيوئم٠٠١‎ ‏ا"مئوية لمدة ٠“دقيقة. أزيل المذيب بالتبخيرء وقسم المتبقي بين‎ aie ‏وقلب المخلوط‎ ‏بخر الوسط العضوي وتقي المتبقي‎ sodium hydroxide يرايع١" ‏ومحلول‎ dichloromethane | ٠ ‏كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام النظام (ز) للغسيل الدافق ليعطي ١٠٠مجم من‎
N? -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(methylsulphinyl)-L-alanyl}amino]-2(R)- ‏[1وا0ط 1 معام -4-وره ترط (المتجازئ فراغي‎ 1 -tert.butyl-L-prolinamide 11 -oxide 112 ‏و ؛؟٠٠مجسم من-17]]-(3)8]-‎ [MFH]* 37 m/e ‏طيف لكتلة:‎ (1 Jaa (benzyloxycarbonyl) -3-(methylsulphinyl)- L-alanyl] amino]- 2(R)- hydroxy-4- Ye ‏(المتجازئ فراغي متمائل ب)؛ طيف‎ phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide N* -oxide .]11+11[+ 11١7 m/e ‏الكتلة:‎ ‏ا‎ v1 44 Ja
N? -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3- ‏من‎ ase) Of ‏من‎ Js laa ‏عولج‎ ‎(methylsulphinyl)- L-alanyl] amino]- 2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]- N! -tert.butyl-L- ‏مجم من‎ Af methanol ‏(متجازئان فراغيان متماثلان) في #ملليلتر‎ prolinamide N? -oxide : ‏أزيل | المذيب بالتبخير وقسم‎ Ala) ‏وقلب المحلول عند ١٠٠*مئوية لمدة‎ 3-chloroperbenzoic ه٠‎ ‏بخر الوسط العضوي‎ .sodium hydroxide ‏ومحلول "جزئ‎ dichloromethane ‏المتبقي بين‎
N? -[B(S)-[[N- ‏من‎ p—2eYA ‏ليعطي‎ ethyl acetate/n-hexane ‏وتبلر المتبقي من‎ (benzyloxycarbonyl)-3- (methylsulphonyl)-L- alanyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4- 177 m/e ‏الماء طيف الكتلة:‎ phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide N? -oxide
AMHH]E ‏د‎ ‎AS ‏مثال‎ ‎cis-1-[3(S)-amino-2(R)- ‏من‎ ana ٠٠ ‏ومن‎ 7١ ‏بطريقة مشابهة للتي وصفت في مثال‎ <hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R or S)-quinolinecarboxamide, dicyclohexylcarbo- ~—asY¥Y1<N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine ‏مجم من‎ 1 ‏مسن‎ مسسبجم١‎ ٠١ chydroxybenzotriazole ‏امجسم مسن‎ Yo (diimide ٠٠ dichloromethane ‏وبعد تنقيتهم كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ N-ethylmorpholine - ‏للغسيل الدافق؛ حصل على *77مجم من -107]-(3)8]-1-فاه‎ (1:9£) /methanol ْ (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-
PANSY ‏كمادة صلبة بيضاء؛ طيف‎ tert.butyl-decahydro-2(R or S)-quinolinecarboxamide } MAH] 186 ‏علد‎ ٠ cis-1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro- ‏حضر‎ ‎: SAV ‏المستخدم كمادة أولية‎ 208 © 1 S)-quinolinecarboxamide 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4- ‏محلول من 7,776جم من‎ ili ‏(أولا)‎ ‎cis-N-tert.butyl-decahydro-2(R,S)-quinoline- (= a———=),%+ ¢ (phenylbutane ‏؛ "#ساعة. أضيف على جزثئين‎ sad ةيوئم“٠0 ‏عند‎ ethanol ‏في “ملليلتر‎ carboxamide ٠٠ *A+ ‏عند‎ 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane ‏جم من‎ 54 ‏متوية لمدة *ساعات. أزيل المذيب بالتبخير ونقي المتبقي كروماتوجرافيا على هلام السليكا‎
VEY vy cis-1- ‏من‎ pal VY ‏للغسيل الدافق ليعطي‎ ),*:5٠/6( methanol dichloromethane/ ‏باستخدام‎ ‎[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- decahydro- diethyl ether/n- ‏(المتجازئ 1( كمادة صلبة بيضاء من‎ 2(R or S)-quinolinecarboxamide cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido)- ‏من‎ aa), £7 MH] 577 ‏طيف الكتلة:‎ hexane ‏ا‎ 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]-N- tert.butyl- decahydro-2(R or S)- ٠ oY m/e ASH Cah dials ‏(المتجازئ ب) كمادة صمغية صفراء‎ quinolinecarboxamide
JM+H]* cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)- ‏من‎ a—2+,0¥0 ‏هدرج محلول من‎ (Wl) hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- decahydro-2(R or S)-quinolinecarboxamide gets ‏على- كربون عند‎ - palladium 96٠١0 ‏على‎ ethanol JAlYo ‏(المتجازئ ب) في‎ ٠ ‏؟مجم‎ 0٠0 ‏وتحت الضغط الجوي لمدة ١٠ساعة. أزيل العامل الحفاز بالترشيح؛ وبخر الرشيح ليعطي‎ cis-1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R or ‏من‎ ‏كمادة صمغية عديمة اللون.‎ S)-quinolinecarboxamide 4 ‏مثال‎ ‎N-B(S)IIL- ‏ومن مجم من‎ TY ‏بطريقة مشابهة للقي وصفت في مثال‎ - ٠ ‏مجم‎ ١ «asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-proline tert.butyl ester
N-[3(S)-[[N-(2- ‏على ١٠٠مجم من‎ J aa 2-indolecarboxylic ‏مسن حامض‎ indolylcarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-L-proline [MAH] 097 m/e ‏طيف الكتلة:‎ ¢ tert.butyl ester ‏ض‎ | 4١ ‏مثل‎ ٠ 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ‏مجم‎ 4 ٠ ‏وصفت في مثال 77؛ ومن‎ All ‏بطريقة مشابهة‎ «phenylbutyl]-N-tert.butyl-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4(R and S)-carboxamide ‏حصل على‎ « N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine succinimide ester ‏مجم من‎ 4 3-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy- ‏مجم من‎ 7 4-phenyl butyl]-N-tert.butyl-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4(R and S)-carboxamide Yo ‏كخليط من المتجازئين فراغين متماثلين. أعطت التنقية الكروماتوجرافية الوميضية على هلام السليكا‎ ‏_للغسيل الدافق ١٠مجم من المتجازئ الفراغي‎ dichloromethane ‏في‎ methanol 967 ‏باستخدام‎ ‎VEY
YA methanol 965 ‏أعطي استخدام‎ [M+H]* 114 m/e ‏الأقل قطبية (المتجازئ أ)؛ طيف الكتلة:‎ ‏مجم من المتجازئ فراغي الأعلى قطبية (المتجازئ ب)؛ طيف الكتلة:‎ YY dichloromethane ‏على‎ ‎IME] 114 ‏لم‎ ‎3:[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-tetrahydro-2H- ‏حضر‎ ‎: tetrahydro-2H- ‏المستخدم كمادة أولية من حمض‎ 1,3-thiazine-4(R and S)-carboxamide ٠
N-benzyloxycarbonylation ‏معروف بواسطة مفاعلة‎ 1,3-thiazine-4(R and S)-carboxylic ‏(أولا)-(رابعا). وجعل‎ VY ‏معروفة وتتابع التفاعل بطريقة معروفة مشابهة للتي وصفت في مثال‎ -sodium bicarbonate ‏قاعديا بواسطة محلول‎ dihydrobromide 47 Je ‏في ؟ملليلقر من‎ N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanine ‏جم من‎ ١,177 ‏أذيب‎ Ve ‏من‎ pt AV ‏جاف. قلب الخليط وبرد في حمام ثلج/ ملح وعولج ب‎ dimethyformamide ‏قلب المخلولط لمدة #دقائق‎ .dicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ a+) chydroxybenzotriazole
N? -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N" - ‏من‎ a ae, VF ‏ثم عولج ب‎ ‏جاف. سمح للمخلوط أن يغلي‎ dichloromethane ‏في ©,1ملليلتر من‎ tert.butyl-L-prolinamide -methylene chloride ‏وغسل‎ dicyclohexylurea ‏لدرجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. رشح‎ vo ethyl acetate ‏في جو مفرغ ليعطي زيتا؛ وقسم بين‎ *5 ٠ ‏بخر الرشيح المتحد ونواتج الغسيل عند‎ ‏مشبع ومحلول‎ aqueous sodium bicarbonate ‏"والماء. غسل الوسط العضوي بالتتابع بمحلول‎
Cu) ‏يزال المذيبات بالتبخير ليعطى‎ sodium sulphate ‏مشبع ثم جفف على‎ sodium chloride -dichloromethane ‏في‎ methanol 7014 ‏والذي ينقى كروماتوجرافيا على هلام سليكا فاصاا‎ ‏ليعطى‎ diethyl ether/n-hexane ‏بذلك نحصل على + مجم من المنتج والذي يعاد تبلوره من‎ ٠
N? -[3(S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)-3- cyano-L- alanyl]amino]-2(R)-— ‏جم‎ 0 ‏كمادة صلبة درجة‎ hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide hemihydrate «(softening ‏(ثليين‎ 43 sie + =10 ‏انصهارها‎ ‎N? -[3(S)- amino-2 (R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N" -tert.butyl-L- ‏يحضر‎ ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلى:‎ prolinamide Yo 3(S)-(benzyloxyformamido)- ‏محنلول 475,٠جم من‎ Lied ‏يسخن ١7ساعة عند‎ (0 رتليللم٠١ ‏في‎ L-proline tert.butylamide ‏و 14 7 ١جم من‎ 1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane
VEY va ‏جاف. يزال المذيب بالتبخير في فراغ وينقى الباقي كروماتوجرافيا على هلام‎ isopropanol ‏من‎ ‎1 -]38(<- ‏جم من‎ ١,44 ‏نحصل على‎ dichloromethane ‏في‎ methanol 968 ‏سليكا فاصلا‎ (benzyloxyformamido)- 2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl] -N! -tert.butyl- L-prolinamide 0 | ‏كرغوة بيضاء.‎ : 172 -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4- ‏(7)يهدرج محلول 46,».جم من‎ ١ 96٠١ ‏؛مجم من‎ ٠ ‏على‎ ethanol ‏في 60؛ملليلتر‎ phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ane, YY ‏ليعطى‎ deli), 0 ‏لمدة‎ (5 gall ‏على كربون عند حرارة الغرفة وتحت الضغط‎ palladium ‏كصمغ‎ N° -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ‏والذي يتبلور عند تركه.‎ ar ‏مثل‎ ٠
N? -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl- ‏من‎ ane VY ‏يذاب‎ ‎fe ‏جاف ويقلب المحلول عند صفر‎ dimethylformamide رتليللم٠١ ‏في‎ L-prolinamide
N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycine succinimide ester ‏أثناء إضافة (141,.جم)‎
Addie ‏ويخزن طوال الليل عند ؛*متوية.‎ Asie ja ‏كمادة صلبة. يقلب المحلول الناتج ساعة عند‎ ‏وماء. تغسل الحالة العضوية بمحلول‎ ethyl acetate ‏يبخر المحلول في فراغ ويقسم الباقي بين‎ ve ‏مشبع. يعاد استخلاص‎ sodium chlorid ‏مشبع ثم بمحلول‎ aqueous sodium bicarbonate .. يطعتل ‏وتبخر‎ sodium sulphate ‏تجفف الحالات العضوية المتحدة علي‎ ethyl acetate ‏الحالات‎ ‎.)٠:١( acetone/dichloromethane ‏صمغ والذي ينقي كروماتوجرافيا علي هلام سليكا فاصلا‎ ‏ليعطي‎ diethyl ether ‏تبخر الأقسام المتحدة المحتوية المنتج لتعطي صمغ والذي يعاد تبخيره‎ : ‏وتبخر الحالات‎ dichloromethane ‏,جم من مادة صلبة. تستخلص هذه المادة الصسلبة‎ 77 Ye par, 0 ‏بذلك نحصل علي‎ diethyl ether ‏العضوية المتحدة لتعطي مادة صلبة والتي تسحق مع‎ 11 -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycylJamino]-2(R)-hydroxy-4- ‏من‎ ‎-٠١١ ‏كمادة صلبة درجة انصهارها‎ phenyl butyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide
Age) oY 46 ‏مثل‎ ve
N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏جم من‎ ١516 ‏وصفت في مثال 57؛ ومن‎ Al ‏بطريقة مشابهة‎ ‏مسن‎ aa, chydroxybenzotriazole ‏جسم مسن‎ 01 phenylalanine
As
N? -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ‏من‎ a—=+, V1 «dicyclohexylcarbodiimide
N? -[3(S)-[N- ‏من‎ pty) ‏حصل على‎ phenylbutyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide (benzyloxycarbonyl)-L- phenylalanyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N' -
AAA YA ‏كمادة صلبة بيضاء نقطة انصهارها‎ tert.butyl-L-prolinamide 0 46 ‏مثل‎ ٠
N-(benzyloxycarbonyl)-3- ‏“جم من‎ ٠97 ‏بطريقة مشابهة للتي وصفت في مثال 57. ومن‎ ‏»,جسم من ع11370107006020118201 ,“جسم من‎ 1١ ١ cyclohexyl-L-alanine 112 -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ‏,»جم من‎ ١١ ddicyclohexylcarbodiimide 11 ‏حصل على ١,.جم من-07]-(33]-‎ ¢ phenylbutyl]-N" -tert.butyl-L-prolinamide (benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4 -phenylbutyl]- ٠
Ag fie oY» jlguall ‏نقطة‎ 11 -tert butyl-L-prolinamide 41 Jie
N-(benzyloxycarbonyl)-L- ‏ومن ١,١جم من‎ AY ‏وصفت في مثال‎ All ‏بطريقة مشابهة‎ ‏مسن‎ a——a+,+ YA hydroxybenzotriazole ‏,»جم من‎ © 86 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- ‏,»جم من‎ | «dicyclohexylcarbodiimide ‏د‎ ‏-4؛ وبعد‎ (tert.butyoxycarbonyl)- N-tert. butyl-2 (R and S)-piperazinecarboxamide . ‏حصل على ١١.١٠جم مادة صلبة بيضاء. نقيت هذه المادة الصلبة‎ diethyl ether ‏السحن بثاني‎ methanol 961٠١ ‏البيضاء عن طريق التنقية الكروماتوجرافية الوميضية على هلام السليكا باستخدام‎ ١ ‏للغسيل الدافق. كان المنتج الأول المتدفق (المتجازئ أ) 47 ,جم من‎ dichloromethane ‏في‎ ‎1-[3(S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl] amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl | ٠ «ah cbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R or S)-piperazinecarboxamide
JMAHH] 39597 m/e ‏الكتلة:‎ ‎1-[3(S)-[[N- ‏من‎ pat, r+ V ‏كان المنستج الثاني المتدفق (المتجسازئ ب)‎ (benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl] -amino]-2 (R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-4- ‏طيف الكتلة:‎ ¢ (tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R or S)-piperazinecarboxamide vo
J[M+H]* 57 m/e
V1 ¢Y
A
1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N- ‏حضر‎ ‎FPN ‏المستخدم كمادة أولية‎ tert.b utyl-2(R and S)-piperazinecarboxamide ‏في مخلوط من #ملليلتر ماء؛‎ 2-piperazinecarboxylic ‏(أولا) أذيب 16,١٠جم من حمض‎ ‏#دقائق. أضيف‎ sad ‏وقلب‎ sodium bicarbonate ‏جم من‎ ٠,47 ‏عولج ب‎ dioxane ‏©*ملليلتر‎ ‎ْ ‏وركز المخلوط بالتبخير‎ «Jill ‏وقلب المخلوط طوال‎ di(tert.butyl) dicarbonate ‏من‎ مجا,١4‎ © ‏هذه الخطوة أعيدت عند رقم هيدروجيني 6؛‎ ethyl acetate ‏واستخلص المتبقي تحت تفريغ الهواء‎ ‏جفف المستخلص العضوي‎ n-butanol ‏؛. استخلصت الطبقة المائية عند رقم هيدروجيني ؛ ب‎ ‏وبخر ليعطي 4 ,»جم من حمض‎ anhydrous sodium sulphate ‏المجمع على‎ ‏كمادة صلبة لها لون كريمي ونقطة‎ 4-(tert.butoxycarbonyl)-2-piperazinecarboxylic
AY 71-777 ‏انصهارها‎ ٠ ‏في‎ 4-(tert.butoxycarbonyl)-piperazine-2-carboxylic ‏من حمض‎ axe) ‏(ثانيا) أذيب‎ ‏برد إلى صفرممئوية؛ وعولج ب ,“جم من‎ sodium hydroxide ‏محلول‎ يرايعا١‎ يللم٠‎ ‏0<271ءط. سمح للمخلوط أن يغلي لدرجة حرارة الغرفة ثم قلب طوال الليل.‎ chloroformate ‏إلى رقم هيدروجيني ؛ ب "جزئ حمض‎ AW ‏حمض الطور‎ diethyl ether ‏استخلص المخلوط‎ 1-(benzyloxycarbonyl)- ‏من حمض‎ par, ٠١6 ‏لبعطي‎ ethyl acetate ‏واستخلص‎ hydrochloric vo m/e ‏كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة:‎ 4-(tert.butoxycarbonyl)-2-piperazinecarboxylic ‏لمم‎ [M+H]* ¥1o°
I-(benzyloxycarbonyl)-4-(tert.butoxycarbonyl)-2- ‏من حمض‎ ane, YAS Cad (we) ‏جاف وبرد إلى -9*٠«مئوية مع التقليب ثم‎ tetrahydrofuran يللم٠١ ‏في‎ piperazinecarboxylic isobutyl ‏من عصناهطم11-0017100 أتبعها في الحال 7١١٠,؛+جم من‎ ane, 05 ‏أضيف‎ YL ‏نقطة‎ tert. butylamine ‏قلب المخلوط لمدة #دقائق ثم أضيف ,جم من‎ chloroformate ‏فنقطة. واستمر التقليب طوال الليل. في أثناء ذلك الوقت سمح للمخلوط أن يغلي لدرجة حرارة‎ ethyl acetate ‏الغرفة. أزيل المذيب بالتبخير وحصل على زيت بلون الجلد؛ والذي وزع بين‎ sodium ‏محلول‎ ccitric ‏محلول حمض‎ 10٠0 ‏والماء. غسل الطور العضوي بالتتابع ب‎ -anhydrous sodium sulphate ‏مشبع وجفف على‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ bicarbonate vo 1-(benzyloxycarbonyl)-4- ‏جسم من‎ +, VAG ‏أزريل المذيب باتبخير ليعطي‎
VEY ‏ض‎
AY
(Dis) ‏كزيت بني مضئ‎ (tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2-piperazinecarboxamide [M+H]* 5٠١ m/e ‏طيف الكتلة:‎ 1-(benzyloxycarbonyl)-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2- ‏من‎ مج١٠١١‎ cad ‏(رابعا)‎ ‎- palladium ٠ ‏وأضيف ,جم‎ ethanol ‏من‎ lat ٠ ‏في‎ piperazinecarboxamide ٍ ‏على- كربون وهدرج المخلوط عند درجة حرارة الغرفة وتحت ضغط جوي لمدة ساعتين رشح‎ 0 ‏من ناتج خام نقي بواسطة التنقية الكروماتوجرافية‎ pan, VE ‏العامل الحفاز. بخر الرشيح ليعطي‎ ‏للغسيل الدافق. بعد‎ dichloromethane ‏في‎ methanol %o ‏الوميضية على هلام السليكا باستخدام‎ 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2- ‏,جم من‎ 4 le J was ‏تبخير المذيب‎ .]11+11[7 YAT m/e ‏كمادة زيتية؛ طيف الكتئلة:‎ piperazinecarboxamide 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2- ‏من‎ — Ye ‏أنيب‎ (als) ٠ ‏من‎ aa, VY ‏جاف وعولج ب‎ isopropanol ‏#ملليلتر من‎ ٠ ‏في‎ piperazinecarboxamide ‏عتماتا 1 لسعم -4-و«هم»-(1,2)5-(02710707101108210100©)-(3)5. قلب المخلوط عند درجة‎ ‏حرارة الغرفة لمدة 7لاساعة. أزيل المذيب بالتبخير ليعطي مادة شبه صلبة بنية؛ نقيت في عمود‎ ‏في‎ methanol 9628 ‏كروماتوجرافي من النوع الوميضي على هلام السليكا باستخدام‎ 1-[3(S)- ‏على 4 77,«.جسم من‎ Jan ‏للغعسيل الدافق.‎ dichloromethane ٠ (benzyloxyformamido)- 2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl}- 4-(tert.butoxycarbonyl)-N- ‏كمخلوط من المتجازئات فراغية متماثلة. ا‎ tert.butyl-2(R or S)-piperazinecarboxamide 1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4- ‏أذنيب 774,.جم من‎ (Lula) phenylbutyl] -4-(tert. butoxycarbonyl)-N- tert. butyl-2(R and | 5(- 76٠٠ ‏وعولج — ١٠٠مجم من‎ ethanol ‏في ١٠ملليلتر من‎ piperazinecarboxamide ٠٠ ‏على- كربون. هدرج المخلوط عند درجة حرارة الغرفة وتحت الضغط الجوي لمدة‎ - palladium 1-[3(S)-amino-2(R)- ‏جم من‎ «١,١١7 ‏5,*ساعة. رشح العامل الحفاز وبخر الرشضيح ليعطي‎ hydroxy-4- phenylbutyl]-4- (tert.butoxycarbonyl)-N- tert.butyl-2 (R and S)- ‏والذي يستخدم بدون تنقية أخرى.‎ piperazinecarboxamide
WE ve 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)- ‏.جم من‎ , Ye ‏أذيب‎ ‎hydroxy-4- phenylbutyl]-4- (tert.butoxycarbonyl)- N-tert. butyl-2(R or S)-
VEY
AY
‏وعولج ب #نقاط من‎ ethyl acetate ‏(المتجازئ أ) في #ملليلتر من‎ piperazinecarboxamide ‏ترك المخلوط ليستقر عند درجة حرارة‎ ethyl acetate ‏مشبع في‎ hydrogen chloride ‏محلول‎ ‎«ethanol/diethyl ether ‏من‎ lal ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم استخدم ليعطي بعد إعادة‎ 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyljamino]-2(R)-hydroxy- ‏جم_من‎ VE 4-phenyl butyl]-N-tert.butyl-2-(R or S)-piperazinecarboxamide hydrochloride ° ‏مئوية.‎ ٠80-١75 ‏(المتجازئ 1( نقطة انصهار‎ 34 J 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]Jamino]-2(R)- ‏عولج ,جم من‎ hydroxy-4- phenylbutyl]-4- (tert.butoxycarbonyl)- N-tert.butyl-2(R or S)- ‏كما وصف‎ cethyl acetate ‏في‎ hydrogen chloride ‏(المتجازئ ب)‎ piperazinecarboxamide ٠ 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl] = ‏من‎ par, + ‏في مثال 97 ليعطي‎ amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(R or S)-piperazinecarboxamide [IM+H]* 04Y m/e 31S ‏كمادة صلبة ماصة للرطوبة جداء طيف‎ hydrochloride 44 Ji
N-(benzyloxycarbonyl)-3-(se ane, ٠91 ‏ومن‎ ¢4Y ‏وصفت في مثال‎ All ‏بطريقة مشابهة‎ Vo ‏,»جسم مسن‎ chydroxybenzotriazole ‏مسمن‎ p——=+,+ © «cyano-L-alanine 1- [3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ‏».جسم مسن‎ 11 ¢ «dicyclohexylcarbodiimide «phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.b utyl-2(R,S)-piperazinecarboxamide ‏حصل على 075١٠جم من خليط 50:10 المتجازئات فراغية متمائلة من -07]-(38]-1 ض‎ (benzyloxycarbonyl)-3- cyano-L- alanyl]amino] -2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-4- ¥. ‏ذات لون‎ Ala ‏كمادة‎ (tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2-piperazinecarboxamide ‏برتقالي مصفر (بلون الجلد) نقطة انصهارها #0-50مئوية.‎ ٠٠١ ‏مثال‎ ‎3-cyano-N-(2-naphthoyl)- ‏من‎ sar, V 1A ‏وصفت في مثال 57؛ ومن‎ All ‏بطريقة مشابهة‎ ‏ججممسسن‎ +7 hydroxybenzotriazole ‏».جنم مسن‎ * 4 (L-alanine Ye 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- ‏,»جم من‎ «dicyclohexylcarbodiimide ‏علسى‎ Jas 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R,S)-piperazinecarboxamide
VEY
At 4-(tert.butoxycarbonyl)-N- ‏من متجازئات فراغية متماثلة من‎ 1:1:1:١ ‏جم من خليط‎ tert.butyl -1- [3(S)- [[3-cyano- N-(2-naphthoyl)- L-alanyl] amino]- 2(R)- hydroxy-4- 144 m/e ‏كمادة مسلبة؛ طيف الكتلنلة:‎ phenylbutyl]-2(R,S)-piperazinecarboxamide ‏ض ب‎ .24011[* : ‏المستخدم كمادة أولية كالآتي:‎ 3-cyano-N-(2-naphthoyl)-L-alanine ‏حضر‎ ° sodium ‏محلول‎ 5 le) ‏في #ماللقر من‎ 3-cyano-L-alanine ‏أذيب 4 ,»جم من‎ ‏عند صفرمئوية. بعد التحميض‎ 2-naphthoyl chloride ‏من‎ anv YAS ‏وعولج ب‎ hydroxide ‏والتتقية كروماتوجرافيا في عمود كروماتوجرافي من النوع‎ hydrochloric ‏جزيء حمض‎ ١ ‏ب‎ ‏للغسيل الدافق.‎ dichloromethane ‏في‎ methanol YoYo ‏الوميضي على هلام السليكا باستخدام‎ —40 ‏درجة انصهاره‎ 3-cyano-N-(2-naphthoyl)-L-alanine ‏حصل على 495 ...جم من‎ ٠ ‏مئوية.‎ ٠ ‏ض‎ 0١ ‏مثل‎ ‎1-[3(S)-[[L-asparaginyl] ‏,»جم من‎ ٠ 48 ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 97؛ من‎ : amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-4-tert.butyl-2(R ‏عصه‎ ‏من‎ aa, VY cquinaldic ‏حمصض‎ aa, +) © (S)-piperazinecarboxamide ٠ ‏بعد تحليل‎ ¢ de ‏نحصل‎ dicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ av, «YA ‏و‎ hydroxybenzotriazole —imethanol %) + ‏كروماتوجرافي وميضي شامل علي هلام سليكا فاصلا‎ 4-(tert. butoxycarbonyl)-N- ‏.جم من المتجازئ أ تقي فرديء‎ ٠4 (dichloromethane : tert.butyl-1- [2(R)- hydroxy-4- phenyl-3(S)- [[N- (2- quinolylcarbonyl)- L- ‏مالا‎ m/e ‏طيف الكتلة:‎ ¢ asparaginyl]amino]butyl]-2(R or S)-piperazinecarboxamide ٠ 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-1- ‏من المتجازئ ب فردي؛‎ ane, vo ¥ ‏و‎ [MHH]* [2(R)- hydroxy-4- phenyl-3 (S)-[[N- (2-quinolylcarbonyl)- L-asparaginyl] amino]
MAH] ‏18لا‎ m/e ‏طيف الكثئلة:‎ butyl]-2(R or S)-piperazinecarboxamide 1- [3(S)- [[L- asparaginyl] amino]- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl] -4- ‏حضر‎ ‏المستخدم كمادة‎ (tert. butoxycarbonyl)-4-tert.butyl- -2(R and S)-piperazinecarboxamide ve : ‏أولية كالأتي‎
Ao 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]Jamino]-2(R)- ‏أذيب ,جم من‎ hydroxy-4- phenylbutyl]-4- (tert.butoxycarbonyl) -N-tert.butyl- 2(R,S)- ‏في‎ (od ‏(بمعني إضافة ناتج مثال 96 السابق لفصل المتجازئات‎ piperazinecarboxamide ‏على- كربون وهدرج الخليط عند درجة حرارة‎ - palladium مج٠.07‎ cethanol ‏من‎ ALLY
Case fA ‏الغرفة وتحت الضغط الجوي لمدة ساعتين. رشح العامل الحفاز وبخر الرشيح ليعطي‎ ٠ 1-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4- (tert.butoxy- ‏من‎ ‏أخرى.‎ AED ‏والذي استخدم بدون‎ carbonyl)-4-tert.butyl-2-piperazinecarboxamide ٠١١ J
N-(benzyloxycarbonyl)-3- ‏,“جم من‎ ١ ‏وصفت في مثال 97؛ ومن‎ All ‏بطريقة مشابهة‎ ‏,»جسم من‎ YT chydroxybenzotriazole ‏,»جسم من‎ AY ¢ cyano-L-alanine ٠ 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ‏مسن‎ مسسسج٠»,؟‎ ١١ « dicyclohexylcarbodiimide diethyl ‏وبعد إعادة تبلرها من‎ phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L- ‏.جم من‎ , ١88 ‏حصل على‎ ether/n-hexane alanyl] amino] -2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]- N-tert. butyl-2 (S)-
A AeVYY=VE ‏كمادة صلبة بيضاء نقطة انصهارها‎ piperidinecarboxamide | ٠ ٠١ ‏مثال‎ ‎٠ ‏ومن 77,».جم من حمض‎ AY ‏بطريقة مشابهة للقي وصنفت في مثال‎ © ‏,جم من‎ YAA chydroxybenzotriazole ‏من‎ a+, YAY «(N-(benzyloxycarbonyl)-L-aspartic : ‏ض‎ 1 -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-(2- ‏,»جسم من‎ 4 «dicyclohexylcarbodiimide : ‏وبعد إعادة تبلرما مسن كحول‎ cnaphthyl)butyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide ~~ ¥- -١ 4 ‏حضل على #١٠,١جسم من نقطة انصهاره‎ )4:١( n-hexane / isopropanol
Aye o)
N° -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-(2-naphthyl)butyl]-N’ -tert.butyl-L- ‏حضر‎ ‏المستخدم كمادة أولية كالآتي:‎ prolinamide ‏في‎ sodium hydroxide ‏,»جم مسن‎ ¢3-(2-naphthyl)-L-alanine ‏(أولا) برد دجم من‎ Yo sodium ‏ماء عند درجة صفرمئوية؛ وقلب بينما أضيف في نفس الوقت 4؛,اجم من‎ رتليللم٠"‎ ‏خلال عشرة دقائق. استمر‎ benzyl chloroformate ‏من الماء؛ *ملليلتر‎ Mad ‏في‎ hydroxide
VEY
At ‏التقليب لمدة ساعتين وسمح للمخلوط أن يأتي إلى درجة حرارة الغرفة. خفف المخلوط بالماء ثم‎ ‏مركسز‎ hydrochloric aes ‏حمضت الطبقة المائية ب ؛ملليلقر‎ (diethyl ether ‏استخلص‎ ‏بالماء.‎ back-washed ‏المستخلصة جانبيا‎ ethyl acetate ‏غسلت‎ ethyl acetate ‏واستخلصت‎ ‎Gia wg ‏ورشحث وبخرت‎ sodium sulphate ‏المستخاصة على‎ ethyl acetate ‏جففت‎ ‎N-(benzyloxycarbonyl)- ‏(درجة غليانه 0٠؛-١٠٠“مئوية) لتعطي *,/اجم من‎ petroleum ether | ٠ .ةيوثم*٠١‎ ١-٠١4 ‏نقطة انصهاره‎ 3-(2-naphthyl)-L-alanine ‏في‎ N-(benzyloxycarbonyl)-3-(2-naphthyl)-L-alanine ‏قلب محلول من *,لاجم من‎ (Li) ‏عند -##مئوية وعولج ب #,؟ملليلقر من‎ Gla tetrahydrofuran ‏من‎ LILY ٠ ‏نقطة فنقطة لمدة عشرة دقائق.‎ 19005101 chloroformate let ‏أتبعه‎ » N-ethylmorpholine ‏بارد‎ anhydrous diethyl ether ‏قلب المخلوط عند -“#مثوية لمدة + "دقيقة أخرى» ثم أضيف‎ ٠ ‏(صفرممئوية). رشح الراسب الأبيض الناتج والرشيح البارد؛ وأضيف نقطة فنقطة إلى محلول‎ ‏أزيل التبريد وقلب‎ diethyl ether ‏في‎ diazomethane ‏ملي مقلب بارد (-<*##مثوية) من‎ ‏المخلوط لمدة "ساعات؛ أضيف الماء أثناء التقليب. غسل الطور العضوية بالتتابع بالماء؛ ومحلول‎ .sodium sulphate ‏مشبع ثم جف على‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ sodium bicarbonate ‏(درجة‎ petroleum ether ‏أزيل المذيب بالتبخير ليعطي زيتا أصفر اللون أعطى عند التبخير ب‎ ١ ‏وأعطت‎ diethyl ether ‏؛,1جم من مادة صلبة. سحقت هذه المادة الصلبة‎ (Lysol -؛٠‎ alle benzyl [3-diazo-1(S)-[(2- ‏عند تبريدها عند ؛ممئوية طوال الليل ,جم من‎ .naphthyl)methyl]-2-oxopropyl] carbamate : benzyl [3-diazo-1(S)-[(2-naphthyl)methyl]-2-oxopropyl] ‏أذيب ,جم من‎ (an) . ‏وقلب بينما مررت فقاعات غاز‎ anhydrous diethyl ether ‏في ١٠٠ملليلتر من‎ carbamate | ٠ ‏خلال المحلول. بعد ساعة أصبح الراسب الصلب الأولي أكثر حجما نسبيا‎ hydrogen chloride ‏ثم أزيل المذيب بالتبخير عند درجة حرارة الغرفة.‎ hydrogen chloride ‏وانبعثت الزيادة من‎ sodium ‏جو مفرغ على‎ hydrogen chloride ‏جففت وحررت المادة الصلبة البيضاء من‎ benzyl [3-chloro-1(S)-[(2-naphthyl)methyl]-2- ‏لمدة ساعتين. استخدم بنزيل‎ hydroxide ‏الناتج في الحال في الخطوة التالية.‎ oxopropyl] carbamate Yo benzyl [3-chloro-1(S)-[(2-naphthyl)methyl]-2-oxopropyl] carbamate ‏(رابعا) أنيب‎ ‏مائي. برد إلى ضنفرممئوية وعولج ب‎ tetrahydrofuran 96٠١ ‏السابق في ١٠٠مللي من‎ : VEY
AY
‏والذي يضاف بعناية كمادة صلبة. قلب المخلوط عند‎ sodium borohydride ‏جم من‎ £07 ‏صفرممئوية لمدة ساعة واحدة ثم لدرجة حرارة الغرفة طوال الليل. بخر المخلوط ليعطي مادة صلبة‎ ‏حمض المخلوط المقلب بعناية إلى رقم‎ ely dichloromethane ‏بيضاء التي قسمث بين‎ ‏مركز. فصلت الحالات واستخلصت الحالة المائية‎ dichloromethane ‏هيدروجيني باستعمال حمض‎ : anhydrous sodium sulphate ‏جففت الحالات العضوية على‎ . edichloromethanc ‏جانبيا‎ © ‏مئوية. استخلص هذا الناتج الخام‎ ١٠60-١5 ‏وبخرت لتعطي 5,975 من ناتج خام نقطة انصهاره‎ ‏ليعطي‎ acetate/n-hexane ‏مغلي. بعد إزالة المذيب بالتبخير أعيد تبلر المتبقي من‎ n-hexane ‏ب‎ ‎benzyl [3-chloro-2(S)-hydroxy-1(S)-[(2-naphthyl)methyl]propyl] ‏جم من‎ 17 .ةيوئم”٠١‎ ١977 ‏نقي نقطة انصهارها‎ carbamate benzyl [3-chloro-2(S)-hydroxypropyl-1(S)-[(2- ‏(خامسا) قب ؟١,٠اجم من‎ ٠ potassium ‏مع ؛مللي من‎ ethanol At. ‏في‎ naphthyl)methyl]propyl] carbamate ‏6/ا,»ساعة. أزيل المذيب بالتبخير ووزع المتبقي بين‎ sad ethanol ‏جزئ في‎ +,Y hydroxide ‏وبخر‎ anhydrous sodium sulphate ‏وماء. جففت الطور العضوي على‎ dichloromethane ‏الإطاء. حصل على‎ acetate/n-hexane ‏ليعطي مادة صلبة بيضاء؛ والتي أعيد تبلرها من‎ ‏كمادة‎ 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-(2-naphthyl)butane ‏4/ا8/ر .جم من‎ Ve
Aggie) 11-110 ‏صلبة بيضاء درجة انصهارها‎ ‏(1)يسسخن *171, ».جسم مسن -2)-4- ووم »-(2)8, 00-1 نمس 010 وده التدط)-(3)8...‎ ةسيوئم«#٠ ‏جاف يسخن عند‎ L-proline tert.butylamide ‏من‎ مج«,7©0١‎ naphthyl)butane ; 172 [3(S) ‏من‎ pnt EAT ‏ليعطي‎ (1)3Y ‏لمدة ١7ساعة ويعالج حسب الوصف في المثال‎ (benzyloxyformamido)- 2(R)- hydroxy-4- (2-naphthyl) ‏-[اواناط‎ N! -tertbutyl-L- v. ‏8«مئوية.‎ 5-١75 ‏كرغوة بيضاء درجة انصهارها عند حوالي‎ prolinamide
N? -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(2- ‏من‎ aa+,YY0 ‏يذاب محلول‎ )١( ‏في ©ملليلتر 6018001 ويهدرج عند حرارة‎ naphthyl)butyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide .ةعاس"*٠ ‏علي كربون لمدة‎ palladium 90٠0 ‏الغرفة وتحت الضغط الجوي فوق 5,١٠جم من‎ 17 ‏يفصل المحفز بالترشيح وتبخر المادة المرشحة لتعطي 84, .جم من -(2)8-معتسة-(3)8]-‎ Yo ‏تستخدم‎ (Allg ‏كرغوة بيضاء‎ hydroxy-L-(2-naphthyl)butyl]-N" -tert.butyl-L-prolinamide ‏بدون تنقية إضافية.‎
VEY
هم مثال ‎٠١6‏ ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 57؛ من ‎pat, VV‏ من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-‏ ‎ama, + 14 « L-asparagine‏ من ‎pov, } + ¥ chydroxybenzotriazole‏ مسن ‎«dicyclohexylcarbodiimide‏ تل ‎pa‏ من ‎N° -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-‏ ‎phenylbutyl]-N' -tert.butyl-4 (R)-hydroxy- L-prolinamide © |‏ ولكلن ‎padi ul‏ ‎dichloromethane‏ بدلا من ‎ethyl acetate‏ كمذيب مسوزع؛ ‎methanol %Y‏ في ‎dichloromethane‏ للتنقية الكروماتوجرافية وأجريت ‎sale)‏ التبخير ‎cdiethyl ether‏ حصل على ‎,١‏ »جم من ‎-[3(S)-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylamino]-2(R)-hydroxy-4-‏ 1 ‎phenylbuyl]-N' -tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide‏ نقطة انصهاره ١١٠*متوية.‏ ‎ -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N' -tert.butyl-4(R)- _——as Ye‏ 1 ‎hydroxy-L-prolinamide‏ المستخدم كمادة أولية كالآتي: (أولا) أذيب 7,16جم من ‎N-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-hydroxy-L-proline‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ جاف وبرد إلى -٠٠*مئوية‏ بينما قلب باستخدام قلب مغناطيسي. أضيف ,جم من ‎N-ethylmorpholine‏ أتبعها في الحال إضافة ‎aa),‏ من ‎isobutyl‏ ‎chloroformate Ve‏ . قلب المخلوط عند =« ‎ie)‏ لمدة ‎١‏ *دقيقة ثم أضيف ,جم من ‎tert.butylamine‏ واستمر التقليب عند -١٠“مئوية‏ لمدة ساعة واحدة. ثم سمح للمخلوط أن يغلي إلى درجة حرارة الغرفة خلال ساعتين ثم ترك ليستقر لمدة ساعتين. أزيل المذيب بالتبخير في جو . ‎ia‏ § ووزع المتبقي ما بين ‎ethyl acetate‏ والماء. غسلت الطبقة العضوية بمحلول ‎96٠0‏ حمض ‎citric‏ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ ثم جففت على ‎sodium sulphate‏ أزيل المذيب بالتبخير ٍ © ليعطي مادة صلبة ‎Allg‏ سحقث ‎diethyl ether‏ ورشحت. حصل على ‎pa, YY‏ من منتج خام الذي ٍ أعيد تبلره من ‎-(benzyloxycarbonyl)-;— aa), 0V asd ethyl acetate/diethyl ether‏ 17 ‎NY tert butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide‏ نقطة انصهاره ‎gsi Ye mV YA‏ ‎(Li)‏ أذيب ‎aa, YE‏ من ‎N? -(benzyloxycarbonyl)-N' -tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-‏ ‎prolinamide‏ في ١٠مللي‏ من ‎ethanol‏ وهدرج على ‎٠‏ #*مجم من ‎palladium 90٠0‏ - على- ‎٠‏ كربون عند درجة حرارة الغرفة وتحت الضغط الجوي لمدة ساعتين. رشح العامل الحفاز ‎ag‏ ‏الرشيح ليعطي ‎pa+ VY‏ من ‎N! -tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide‏ والذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. ‎VEY‏
Ad ¢ N! -tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide ‏من‎ aa) Y ‏سحن (ندي مع السحق)‎ (a) يسللم٠١ ‏في‎ 3(S)-(benzyloxyformamido)-1 ,2(S)-epoxy-4-phenylbutane ‏.جم من‎ , YA : ‏وصفت في‎ All ‏لمدة ؛ “ساعة. ثم استعمل بطريقة مشابهة‎ Ayes ‏جاف عند‎ isopropanol ‏من‎ ‎12 -]36(- ‏من‎ ane, YY dicthyl ether ‏(الفقرة ثالثا) وأعطي بعد السحن‎ YY ‏مثال‎ ‎: (benzyloxyformamido)- 2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]- ‏أي‎ -tert.butyl-4(R)-hydroxy- ٠
Ase Vo ‏كمادة صلبة جيلاتينية بيضاء نقطة انصهارها‎ L-prolinamide 12 -[3(S)- (benzyloxyformamido)- 2(R)-hydroxy-4- ‏أنيب 776,.جم‎ (Lui) ethanol ‏من‎ LY. ‏في‎ phenylbutyl]-N' -tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide ‏على- كربون عند درجة حرارة الغرفة وتحت‎ - palladium 90٠8 ‏؛مجم من‎ ٠ ‏وهدرج على‎ ‏من‎ ant VV ‏الضغط الجوي لمدة ساعتين. أزيل العامل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح ليعطي‎ ٠
N? -[3(S)- amino-2 (R)-hydroxy-4- phenylbutyl]- N'-tert. butyl-4 (R)-hydroxy-L- ‏كمادة صمغية والتي استخدمت بدون تنقية أخرى.‎ prolinamide
Vee ‏مثال‎ ‎ethyl ‏بدلا من‎ dichloromethane ‏وصفت فى مثال 957. ولكن باستخدام‎ All ‏بطريقة مشابهة‎ ‏للتنقيسة‎ dichloromethane ‏فى‎ methanol %Y + ‏كمذيب موزع وباستخدام‎ acetate Vo ‏ومن 17 ,»جم من‎ diethyl ether ‏الكروماتوجرافية وإجراء عملية التبخير فى وجود‎ a+, ٠ 7 chydroxybenzotriazole ‏جم من‎ , VE «N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine ٠ 12 -[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ‏,جم من‎ ١6 «dicyclohexylcarbodiimide ‏من‎ ‎: ‏من‎ a=, ‏؛ حصل على‎ phenylbutyl] 11! -tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide : N? -]3 (S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy- 4- ¥. ‏كمادة صلبة لونها كريمي نقطة‎ phenylbutyl] -N' -tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide
Asie 5٠0 ‏انصهارها‎ ‎N? -[3(S)- amino-2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]-N’ -tert.butyl-4(S)- ‏حضر‎ ‏المستخدم كمادة أولية كالأتى:‎ hydroxy-L-prolinamide lll Yo ‏في‎ N-(benzyloxycarbonyl)-4(S)-hydroxy-L-proline ‏(أولا) أذيب 7,راجم من‎ ve ‏جم‎ AVY ‏جاف مع التقليب وبرد المحلول عند صفرمئوية. أضيف‎ dimethylformamide ‏من‎ ‏وقلب المخلوط وسمح لدرجة الحرارة أن تزيد إلى ١7*مئوية. ثم‎ N-hydroxysuccinimide ‏من‎ ‎VEY
قلب المخلوط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. رشح ‎dicyclohexylurea‏ الناتج وبرد الرشيح عند -١٠٠مئوية.‏ ثم أضيف ملليلتر من ‎tert.butylamine‏ مع التقليب. استمر التقليب مع السماح للمخلوط أن يغلي بدرجة حرارة الغرفة ثم قلب المخلوط طوال الليسل. رشحت المادة الصلبة المنفصلة وبخر الرشيح فى جو مفرغ ليعطي مادة صمغية والتي وزعت مابين ‎ethyl acetate‏ ‎٠‏ والماء غسلت الطبقة العضوية بمحلول ‎96٠١0‏ حمض ‎citric‏ ثم ‎sodium bicarbonate sles‏ © المشبعة. استخلصت الحالة المائية رجعيا مرتين ‎ethyl acetate‏ جففت الحالة العضوية المجمعة لتعطي مادة صلبة. نقيت عن طريق الثنقية الكروماتوجرافية الوميضية على هلام السليكا باستخدام ‎Jal dichloromethane 8 methanol 65‏ الدافق. حصل على ‎aa), FY‏ منتج خام والذى أعيد تبلره من ‎petroleum ether diethyl ether/ ethyl acetate‏ (درجة غليانه ‎(Asset =f‏ .)£3620( وحفظت درجة الحرارة عند ‎Tose‏ في مبرد طوال الليل. حصل على ‎pa) YY‏ من درجة انصهاره ‎7-١7١‏ ٠«مثوية.‏ ‎(Lib)‏ هدرج ‎sar, YVE‏ من ‎N? -(benzyloxycarbonyl)-N' -tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-‏ ‎prolinamide‏ بطريقة مشابهة للتي وصفت في مثال ‎٠١4‏ (الفقرة ثانيا) ليعطى ‎pat IYO‏ من ‎N! -tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide‏ كمادة صمغية شبه صلبة استخدمت في الخطوة ‎١‏ التالية بدون ‎AEE‏ ‏(ثالنا) قلب * ,»جم من ‎-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide‏ ا ,جم من ‎3(8)-(benzyloxyformamido)-1 ,2(S)-epoxy-4-phenylbutane‏ في ١٠ملليلتر‏ من ‎ethanol‏ ‎Gils‏ لمدة أربعة أيام عند درجة حرارة الغرفة. استعمل المخلوط كما وصف في مثال 97 (الفقرة ثانيا) باستثناء أن عملية التنقية الكروماتوجرافية تمت باستخدام ‎methanol 96٠١‏ في ‎dichloromethane Ye‏ للغسيل الدافق. ‎Jian‏ على ‎pa‏ من ‎-[3(S)-‏ “1 : ‎(benzyloxyformamido)- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]-N' -tert.butyl-4(S)-hydroxy-‏ ‎L-prolinamide‏ كمادة رغوية. (رابعا) أنيب ‎١١‏ .جسم من ‎-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-‏ 1 ‎phenylbutyl]-N' -tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide‏ في ١٠ملليلقر‏ من ‎ethanol‏ ‎Ye‏ وهدرج على ١٠مجم‏ من ‎palladium 90٠١0‏ - على- كربون عند درجة حرارة الغرفة وتحت الضغط الجوي لمدة ساعتين. رشح العامل الحفاز وبخر الرشيح ليعطي ‎prt A‏ من ‎VEY‏
‎N? -[3 (S)-amino- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]- N'-tert. butyl-4(S)-hydroxy-L-‏ ‎prolinamide‏ كمادة صمغية والتي استخدمت بدون تنقية أخرى. مثال ‎٠١8‏ ‏بطريقة مشابهة ‎(All‏ وصفت في مثال 7. ولكن باستخدام ‎dichloromethane‏ بدلا من ‎ethyl‏ ‎acetate ٠‏ كمذيب موزع؛ وباستخدام + ‎methanol %Y‏ في ‎aan] dichloromethane‏ : الكروماتوجرافية وإنجاز عملية إعادة التبخير ‎cdliethyl ether‏ من #١٠,.جم‏ من ‎٠ * 4 ¢ N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine‏ , .جم من ‎<hydroxybenzotriazole‏ ,»جم من ‎«dicyclohexylcarbodiimide‏ ١١,»جسم‏ من ‎-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-‏ 1 ‎cphenylbutyl]-4(R)-tert.butoxyformamido)-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ حصل على ‎00٠‏ 450.,ءد.جم من ‎-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]-2(R)-‏ 1 ‎hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N" -tert.butyl-L-prolinamide‏ كمادة صلبة بيضاء نقطة انصهارها ‎5-١١7١‏ 7١٠“مئوية.‏ ‎N?> -3 (S)-amino- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]- 4(R)- jas‏ ‎(tert.butoxyformamido)-N" -tert.butyl-L-prolinamide‏ المستخدم كمادة أولية كالآتى: ‎Vo‏ (أولا) ‎ad‏ ,جم من ‎N? -(benzyloxycarbonyl)-N' -tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-‏ ‎prolinamide‏ في #ملليلتر ‎pyridine a‏ جاف مع التقليب؛ وبرد إلى صفرمئوية وعولجت نقطة “نقطة ب 87,٠ملليلتر‏ من ‎.methanesulphony! chloride‏ ثم قلب المحلول عند صفرمتوية لمدة ‎١‏ ساعتين إضافيتين. صب المخلوط في خليط ثلج/ ملح ثم أستخلص ‎Jue ethyl acetate‏ المستخلص العضوي المجمع ب ؟"جزيء حمض ‎hydrochloric‏ ثم ‎sodium J saa‏ ْ ‎bicarbonate | ٠٠‏ مشبع وبالتتابع ‎anhydrous sodium sulphate aia‏ بعد التبخير حصل على ‎aa+,©‏ من ‎N? -(benzyloxycarbonyl)-N' -tert.butyl-4(S)-(methanesulphonyloxy)-L-‏ ‎prolinamide‏ كمادة زيتية والتي استخدمت بدون ‎AES‏ أخرى. ‎(Li)‏ أنيب *,».جم من ‎N? -(benzyloxycarbonyl)- N'-tert. butyl-4 (S)-‏ ‎(methanesulphonyloxy)-L-prolinamide‏ في ١٠مللي‏ من ‎dimethylformamide‏ جاف ‎Yo‏ وعولج ب ‎pat, YY‏ من ‎sodium azide‏ قلب المخلوط غير المتجانس؛ وسخن عند #©/مثوية لمدة ‎dela) A‏ بخر المخلوط تحت جو مفرغ ليعطي مادة صلبة وزعت بين ‎ethyl acetate‏ والماء. غسل طور ‎ethyl acetate‏ بمحلول ‎sodium chloride‏ مشبع وجفف على ‎anhydrous sodium‏ ‎VEY‏ q¥
N? -(benzyloxycarbonyl)-4(R)- ‏أزيل المذيب بالتبخير ليعطي 4# .جم من‎ .sulphate ‏شكل مادة صمغية.‎ 8 azido-N' -tert.butyl-L-prolinamide
N? -(benzyloxycarbonyl)-4(R)-azido-N' -tert.butyl-L- ‏أنيب 40 ,»جم من‎ (ae) ‏مِن‎ ne, YOY ‏وعولج تحت جو نيتروجين ب‎ tetrahydrofuran ‏في #ملليلتر من‎ prolinamide : ‏ترك المحلول الناتج ليستقر تحث جو نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة‎ triphenylphosphine © ‏من الماء وترك المحلول ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ pane, 0 YY ‏لمدة 8١ساعة. أضيف‎ ‏استخلصت‎ diethyl ether ‏ساعة. ثم أزيل المذيب بالتبخير ووزعت المادة الصمغية بين الماء‎ Ye ‏جم من‎ ٠,095 ‏لتعطي‎ lal ‏بخرت الحالة‎ (diethyl ether ‏الحالة المائية رجعيا‎ ‏كمادة صمغية بعد‎ N? -(benzyloxycarbonyl)-4(R)-amino-N" -tert.butyl-L-prolinamide diethyl ether ‏الاستقرار طوال الليل وتركه ساكنا دون تحريك عند درجة حرارة الغرفة. جمع‎ ٠ 76٠١8 ‏المستخلص وبخر ليعطي 7,١٠جم من زيت نقي كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام‎ ‏الدافق ليعطي بدوره ,“جم مسن‎ Jy wall dichloromethane ‏في‎ methanol ‏في شكل صمغ.‎ N? -(benzyloxycarbonyl)-4(R)-amino-N' -tert.butyl-L-prolinamide
N? -(benzyloxycarbonyl)-4(R)-amino-N -tert.butyl-L- ‏من‎ aa, VY ‏(؟؛)يذاب‎ ‎sodium ‏من‎ ane, 007 ‏و #ملليلتر ماء. يضاف‎ dioxane ‏في خليط من #ملليلتر‎ prolinamide ve ‏جم 01081000216 (010©1.0091. يقلب المحلول‎ ٠١,١44 ‏لتعطي محلول يضاف إليه‎ bicarbonate diethyl ‏الناتج طوال الليل عند حرارة الغرفة. تزال المذيبات بالتبخير ويقسم الباقي بين ماء و‎ ‏المستخلصة.‎ of gall ‏تغسل‎ ethyl acetate oi diethyl ether ‏#عطا. يعاد استخلاص الحالة المائية‎ .anhydrous sodium sulphate ‏مشبع وتجفف علي‎ sodium chloride ‏العضوية المتحدة بمحلول‎
N? -(benzyloxycarbonyl)-4(R)- ‏من‎ an, YV ‏المستخلصة الجافة وتبخر لتعطي‎ of pall ‏تتحد‎ Yo . ٠ ‏كرغوة بيضاء مائلة للصفرة.‎ (tert. butoxyformamido)-N' -tert. butyl-L-prolinamide
N? -(benzyloxycarbonyl)-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N' - ‏من‎ —ar, Yo Qld (0) ‏علي كربون‎ palladium 96٠0 par) ‏ويهدرج علي‎ ethanol ‏في‎ tert.butyl-L-prolinamide ‏عند حرارة الغرفة وتحت الضغط الجوي ؛ساعات. يفصل المحفز بالترشيح وتبخر المادة المرشحة‎ ‏في‎ 4(R)-(tert.butoxyformamido)-N' ‏من عوتسمعناهم-1- 1تون‎ pa, VY hail ve ‏صورة زجاج والذي يستخدم بدون تنقية إضافية.‎
VEY ay ‏و‎ 4(R)-(tert.butoxyformamido)-N" -tert.butyl-L-prolinamide ‏من‎ aa, VV ‏يقلب‎ 5) رتليللم١‎ * 4 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane ‏,»جم من‎ ‏جاف وترك المحلول المتكون ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,£ يوم. ثم‎ ethanol ‏من‎ ‏37ساعة. وأستعمل كما وصف في مثال 97 (الفقرة أولا)‎ ad ‏؟“مئوية‎ ٠ ‏سخن المحلول عند‎ © ‏للغسيل‎ dichloromethane ‏في‎ methanol % + ‏باستثناء أن التنقية الكروماتوجرافية تتم باستخدام‎ ٠
N? -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4- ‏الدافق. أعطي ١77,.جم من‎ ‏كمادة‎ phenylbutyl]-4 (R)-(tert. butoxyformamido)-N’ -tert.butyl- L-prolinamide
N? -[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4- ‏من‎ at, TY ‏(سابعا) أنيب‎ رتليللم٠١ ‏في‎ phenylbutyl]-4(R)-(tert butoxyf ormamido)-N' -tert.butyl-L-prolinamide ٠ ‏على- كربون عند درجة حرارة‎ - palladium %) «(ge par, 00 ‏وهدرج على‎ ethanol ‏من‎ ‏الغرفة وتحت الضغط الجوي لمدة ساعتين. رشح العامل الحفاز وبخر الرشيح ليعطى ,“جم من‎
N? -[3 (S)-amino- 2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl] -4(R)-(tert.butoxyformamido)-N! - ‎ tert.butyl-L-prolinamide‏ كمادة صمغية تستخدم بدون تنقية. ‎ae‏ مثال ‎٠١7‏ بطريقة مشابهة ‎All‏ وصفت فى مثال ‎YY‏ ومن 17١مجم‏ من ‎2-[[3(S)-[[L-asparaginyl]‏ ‎amino]- 2(R)- hydroxy-4- phenyl] butyl]-N- tert.butyl- 1,2,3,4-tetrahydropyridof3,4-‏ ‎blindole-1(R or S)-carboxamide‏ (المتجازئ ب)؛ ‎p2000‏ من حمض ‎£Y cquinaldic‏ مجم من ‎٠٠ 4 » 1-hydroxybenzotriazole‏ ماليلقر من ‎(N-ethylmorpholine‏ مجم من 0 ‎dicyclohexylearbodiimide Ye‏ وبعد التنقية كروماتوجرافيا على هلام السليكا باستخدام 967 كحول مثيلى في ‎ethyl acetate‏ للغسيل ‎Jan (Gila)‏ على *٠؟مجم‏ من ‎N-tert.butyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydro-2- [2(R)- hydroxy-4- phenyl-3 (S)-[[N-(2- quinolylcarbonyl)-L-‏ ‎casparaginyljamino]butyl]pyrido[3,4-b]indole-1(R or S)-carboxamide‏ طيف الكتلة: ‎JMHH]* VY m/e‏ ‎Yo‏ حضر ‎(S)-[[L- asparaginyl] amino]-2 (R)-hydroxy-4-phenyl]butyl]-N-‏ 3[[-2 ‎tert.butyl- 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-bJindole-1(R or S)-carboxamide‏ المستخدم كمادة أولية بهدرجة ‎2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-‏ ‎VEY‏ qt hydroxy-4-phenyl butyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,/4-blindole-1(R or .S)-carboxamide ٠١# ‏مثال‎ ‎trans-2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4- ‏برد محلول من ؛٠١مجم من‎ : «phenylbutyl]- N-tert. butyl-decahydro- (4aR,8aS)- isoquinoline-3(S)- carboxamide ٠ ‏جاف في مخلوط تلج/ ملح.‎ tetrahydrofuran ‏من‎ lille ‏في‎ quinaldic ‏مجم من حمض‎ ‏مجم من‎ 14 N-ethylmorpholine ‏؟مجم من‎ © chydroxybenzotriazole ‏مجم من‎ ١ ‏أضيف‎ ‎ethyl acetate ‏وقلب المخلوط لمدة ؛ آساعة. يخفف الخلنليط‎ dicyclohexylcarbodiimide ‏ثم‎ sodium chloride ‏ثم بمحلول‎ sodium bicarbonate ‏ويرشح. تغسل المادة المرشحة بمحلول‎ methanol / dichloromethane ‏تبخر. ينقي الباقي كروماتوجرافيا علي هلام سليكا فاصلا‎ ٠ trans-N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)- ‏*مجم من‎ ٠ ‏ليعطي‎ (1:9) [[N-(2-quinolyl carbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aR,8aS)-isoquinoline-3(S)- [MAH] 6١7١ m/e ‏كمادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة:‎ carboxamide trans- 2-]3 (S)-[ (L-asparaginyl )amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- ‏يحضر‎ ‏المستخدم كمادة بادئة‎ N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide ٠٠ trans-2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy- ‏بهدرجة‎ ‏ل‎ -4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinoline-3 (S)-carboxamide ٠١8 ‏مثال‎ ‎: 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ‏من‎ ama), + ¥ ‏تلج/ ملح محلول من‎ Lada ‏يبرد في‎ ‏و 1058 مجسم مسن‎ phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide Ye ‏جاف. يضاف‎ tetrahydrofuran ‏في /ملليلتر‎ N-(tert.butoxycarbonyl)-S-methyl-L-cysteine ٍِ ‏و ١11مجسم من‎ N-ethylmorpholine ‏؟مجم من‎ 7 * chydroxybenzotriazole ‏54مجم من‎ ‏ويرشح.‎ ethyl acetate ‏ويقلب الخليط “ساعات. يخفف الخليط‎ dicyclohexylcarbodiimide ‏ثم تبخر.‎ sodium chloride ‏ثم بمحلول‎ sodium bicarbonate ‏تغسل المادة المرشحة بمحلول‎ dichloromethane ‏يزال المذيب بالتبخير وينقي الباقي كروماتوجرافيا علي هلام سليكا فاصلا‎ ve 1-[3(S)-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-cysteinyl] ‏مجم من‎ ٠ ‏ليعطي‎ (€:47) methanol
VEY
‎amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide‏ في شكل مادة صلبة بيضاء؛ طيف الكتلة: ‎JM+HH]T 070 m/e‏ مثال ‎1٠١‏ ‏برد محلول من ‎٠‏ 75مجم ‎N-tert.butyl-1 [3(S)-[(Lcysteinyl)amino]-2R)-hydroxy-se‏ ‎£Y » 4-phenylbutyl]-2(S) -piperidinecarboxamide ٠‏ مجم من حمض ‎quinaldic‏ في : ‎fm Bday la‏ ملح. أضيف 144١مجم‏ من ‎chydroxybenzotriazole‏ 711 ١امجم‏ من ‎١١ «N-ethylmorpholine‏ "مجم من ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ وقلب المخلوط لمدة ‎Aol‏ خفف المخلوط ‎ethyl acetate‏ ورشح ثم بخر الرشيح. وزع المتبقي بين ‎dichloromethane‏ ومحلول ‎aqueous sodium bicarbonate‏ غسلت الحالة العضوية بمحلول ‎sodium chloride ٠‏ ثم بخر. نقي المتبقي كروماتوجرافهيا على هلام السليكا باستخدام ‎)٠:٠( methanol / dichloromethane‏ للغسيل الدافق ليعطي ‎2٠٠‏ ”مجم من ‎N-tert.butyl-1-‏ ‎[2(R)- hydroxy-4- phenyl-3 (S)-[[N- (2-quinolylcarbonyl)-L-cysteinyl]amino]butyl]-‏ ‎2(S)-piperidinecarboxamide :‏ كمادة صلبة بيضاء»؛ طيف الكتلة: ‎MAH] 27١ m/e‏ حضر ‎N-tert.butyl-1-[3(S)-[(L-cysteinyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-‏ ‎2(S) -piperidinecarboxamide ٠‏ المستخدم كمادة أولية كالآتي: قلب محلول من ‎7٠١‏ مجم من ‎1-[3(S)-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-cysteinylJamino]-‏ ‎2(R)-hydroxy-4-phenyl butyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide‏ في ‎١‏ ملليلثر ‎٠‏ . من حمض ‎trifluoroacetic‏ عند ‎sad eT‏ ساعة. ثم بخر المخلوط إلى الجفاف ووزع المتبقي بين ‎dichloromethane‏ ومحلول ‎.aqueous sodium bicarbonate‏ بخرت الحالة ‎٠‏ العضوية ليعطي ‎١‏ 5أمجم من ‎N-tert.butyl-1-[3(S)-[(L-cysteinyl)amino]-2(R)-hydroxy-‏ ‎4-phenylbutyl]-2(S) -piperidinecarboxamide‏ كمادة صمغية عديمة اللون؛ طيف الكتلة: ‎m/e‏ ‏*[21011]. ‏مثال ‎١١‏ ‏أضيف © ‎pa)‏ من ‎acetyl chloride‏ مقطر حديثا إلى محلول برد إلى ‎ghee sina‏ وقلب مع ‎١١ Yo‏ مجم من ‎4(R)-amino-N2 -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]-‏ ‎١ 2(R)-hydroxy-4-phenylb utyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide hydrochloride‏ مجم من ‎sodium bicarbonate‏ في ©,٠ملليلتر‏ من الماء؛ ‎jllles, Yo‏ من ‎.dimethylformamide‏ ‎VEY‏
قلب المخلوط بشدة عند صفرءمئوية لمدة ©ساعات ثم ترك ليستقر عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. خفف المخلوط بالماء وأستخلص ب ‎dichloromethane‏ بخر المستخلص من ‎dichloromethane‏ المجمع ليعطي مادة صمغية والتي نقيت بواسطة التنقية الكروماتوجرافية من النوع الوميضي على هلام السليكا باستخدام ‎methanol %Y‏ في ‎dichloromethane‏ للغسيل ‎aae¥ le Juan gid‏ من ‎4(R)-acetylamino-N? ~[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-‏ : ‎asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylb utyl]-N' -tert.butyl-L-prolinamide‏ كمادة شبه صلبة؛ طيف الكتئلة: ‎[MAH] 179 m/e‏ حضر ‎4(R)-amino-N? -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-‏ ‎-tert.butyl-L-prolinamide hydrochloride‏ 1-11 1بوااط1نيد3700<7-4-01-(204 المستخدم ‎٠‏ كمادة أولية كالآتي: أذيب مجم من ‎N? -[3(S)-[[N.sup.2 -(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-‏ ‎2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R) ~(tert.butoxyformamido)-N! -tert.butyl-L-‏ ‎prolinamide‏ في ©,. ملليلتر من محلول ‎hydrogen chloride‏ مشبع في ‎ethyl acetate‏ وترك ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بخر المحلول؛ وسحن (ندى مع السحق) المتبقي ‎diethyl ether Vo‏ وحفظ عند درجة حرارة ؛“مئوية طوال الليل. رشحت المادة الصلبة المنفصلة وغسلت ‎diethyl ether‏ لتعطي 4 ٠مجم‏ من ‎4(R)-amino-N* -[3(S)}-[[N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2(R) -hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-‏ ‎tert. butyl-L-prolinamide hydrochloride‏ كمادة صلبة نقطة انصهارها ‎٠١-7٠١١‏ *مثوية. يفسر المثال القادم صناعة مستحضر صيدلي يحتوي على مركب من الصيغة ‎١‏ أو ملح إضافة ‎vs‏ الحامض المقبول صيدليا كمكون نشيط. : مثل أ ذ رشح محلول مائي من المكون النشيط المعقم وخلط مع الغليان مع محلول ‎gelatine‏ معقم. الذي يحتوى على ‎phenol‏ كعامل حافظ باستخدام مقادير مثل ١ملليلتر‏ من المحلول الناتج يحتوي على ٠مجم‏ من المكون النشيطء 8٠٠١مجم ‎«phenol مجم؛١7 (gelatine‏ ١ملليلقر‏ من الماء ‎vo‏ المقطر. ملئت أمبولات سعة كل منها ١ملليلتر‏ بالمخلوط تحت ظروف معقمة. ل

Claims (1)

  1. qv ‏عناصر الحماية‎ , 1 ‏مركبات من الصيغة العامة:‎ -١ ١ R R Q) g7 es, _R Ne” NN _ CE, A? IE Kg Ngs Lo Y «alkanoyl « aralkoxycarbonyl «alkoxycarbonyl ‏تمقثل‎ Rl ؛١ ‏حيث فيه 1 - صفر أو‎ 0 «alkylsulphonyl <heterocyclocarbonyl ‏الوضعف‎ «aralkanoyl «cycloalkylcarbonyl ¢ a-aralkoxycarbonylamino sf cinnamoyl «monoaralkylcarbamoyl «arylsulphonyl ° ‏تمثلان معا مع ذرة النيتروجين حيث يتصلان‎ RZ RY ‏تمثل هيدروجين أو‎ R25 alkanoyl 1 o ‏حلقية لها الصيغة:‎ imide de gana v aN oe 9 0 0 A «aryl «cycloalkyl alkyl ‏تمثل‎ R3 taromatic ‏و0 تمثلان معا نظام عطري‎ P ‏حيث فيه‎ 9 ‏أو‎ carbamoylalkyl «alkylsulphinylalkyl «cyanoalkyl <heterocyclylalkyl «aralkyl Ve = n Laie ‏أو‎ alkylthioalkyl ‏كذلك‎ R3 ‏ع = الصفر تمثل‎ Laie ‏أو‎ alkoxycarbonyl alkyl "no «cycloalkyl «alkyl 24 J— 5a ¢alkylsulphonylalkyl ‏قع كذلك‎ J 343) 1" RE (RS ‏هيدروكسي؛ أر‎ RE ‏هيدروجين وتمثل‎ RS ‏تمثل‎ taralkyl ‏أو‎ aryl «cycloalkylalkyl Vy ‏التي‎ tetramethylene ‏أو‎ trimethylene ‏تمثلان معا مجموعة‎ 188 (R7 0x0 ‏تمثلان معا‎ Ve ‏حيث تستبدل‎ cacylamino calkoxycarbonylamino ‏ب تستبدل اختياريا بواسطة هيدروكسي؛‎ ‏أو -5- أو التي‎ «-N(acyl)- «-N(alkoxycarbony)l- «-NH- ‏مجموعة -و011- واحدة بواسطة‎ 5 ‏أو حلقة عطرية تحتوي على ذرات غير‎ aromatic ‏عطري‎ «fused cycloalkane ‏تحمل‎ VY «monoalkylcarbamoyl «alkoxycarbonyl R? J— ii 4 theteroaromatic ‏متجانسة‎ VA ‏أو مجموعة لها الصيغة:‎ monoarylcarbamoyl cmonoaralkylcarbamoyl <3 Ye NH co ‏م‎ Ne” Nal lio (=) 0 V1 ¢Y
    م1 ‎YY‏ حيث فيه: تمثل ‎RIO‏ و8121 كل منهما 101ل؛ وأملاح إضافتها للحامض والمقبولة صيدليا. ‎١‏ ”- مركبات طبقا للعنصر )¢ حيث فيه ع تمل صفرا؛ تقل ‎«aryl «cycloalkyl alkyl R3‏ ‎«cyanoalkyl <heterocyclylalkyl «aralkyl Y‏ ا1وللةمتطأوللة؛ . ‎carbamoylalkyl‏ أو ‎R84 R74 alkoxycarbonylalkyl 1‏ تمثلان معا مجموعة ‎tetramethylene 4 trimethylene‏ ‎Cua‏ يمكن أن تستبدل مجموعة ‎-CHy-‏ واحدة ب ‎-NH-‏ أو ‎s.‏ أو التي تحمل ‎fused‏ ا ‎ccycloalkane °‏ حلقة عطرية أو حلقة عطرية تحتوي ذرات غير متجانسة ‎heteroaromatic‏ ‎=F ٠١‏ مركبات طبقا للعنصر ‎١‏ أو 7 حيث فيه تمثل ‎«aralkoxycarbonyl calkoxycarbonyl RI‏ ‎heterocyclylcarbonyl «aroyl caralkanoyl «cycloalkylcarbonyl alkanoyl Y‏ أو ‎«2-naphthoyl <benzyloxycarbonyl J— ads 5 ca-aralkoxycarbonylaminoalkanoyl v‏ ‎«3-benzyloxy-2-naphthoyl ¢3-hydroxy-2-naphthoyl <1-hydroxy-2-naphthoyl ¢‏ ‎hydrogen R? Judi «3-quinolylcarbonyl i 2-quinolylcarbonyl °‏ ‎١‏ 4- مركبات طبقا لأي من ‎oF) 5 aliall‏ حيث فيه: تمثل ‎«cyanoalkyl «alkyl RZ‏ ‎carbamoylalkyl sf «alkylthioalkyl Y‏ ويفضسل ‎methylthiomethyl «cyanomethyl‏ أو
    ‎.carbamoylmethyl 1‏ ‎١‏ #- مركبات طبقا لأي من العناصر ‎Cus 4-١‏ فيه؛ تمثل ‎caralkyl R*‏ يفضل ‎‘benzyl‏ ‎١‏ +- مركبات طبقا لأي من العناصر ١-*؛ ‎Cus‏ فيه: تمثل ‎RS‏ هيدروجين؛ تمثل 166 ‎‘hydroxy‏ ‎١7 ١‏ مركبات طبقا لأي من العناصر ‎mY‏ حيث فيه: تمثل ‎-NR7)-CHRS)(RY)‏ أحد هذه 0 7 المجموعات 12ج ٍِ ‎{ye 5.‏ ‎I,‏ ض مز ‎r?‏ () (—=) r VEY
    ‏لب‎ 0 ١ gy A An JN, m Is lo — R (3) (—) 1 . ON JN \ _/ AN I ] lo ‏ض‎ ‎() (3) . FS = ow ’ NY a8 (=) : ZN,
    IN . AN
    } . 9 ‏ض‎ To ‏و)‎ ِ alkoxycarbonylamino ‏العنصر ١؛ 1012 تمثل هيدروجين؛ هيدروكسي؛‎ ARI ‏حيث عرفت‎ A ‏حص تقل )5 تع‎ acyl Jf alkoxycarbonyl <hydrogen ‏تمل‎ R13 tacylamino ‏أى‎ 4 m ‏وتمثل‎ <hydrogen ‏تمثل‎ R12 ‏أو 31 ويفضل مجموعة من الصيغة (ج) حيث أن‎ ١ ‏تمثل‎ Ve ‏تمثل )¢ مجموعة الصيغة )3( حيث تمثل‎ © ctert.butoxycarbonylamino R12 ‏أو تمثل‎ «Y ١ ‏مجموعة من‎ ؛١‎ Mm ‏مجموعة من الصيغة (ه) حيث تمثل‎ ctert.butoxycarbonyl R13 VY 1 الصيغة )5( حيث 2 و ‎JSP‏ منهما يمثل ‎١‏ أو مجموعة من الصيغة )0( (ط)ء أو (ي). ‎١‏ +#- مركبسات طبقا لأي من العناصسر ‎V=)‏ حيث فيه: تمثل ‎«alkoxycarbonyl RO‏ ‎monoalkylcarbamoyl ¥‏ أو مجموعة من الصيغة (ب) المعطاة في العنصسر )¢ ويفضسل ‎VEY‏
    Yoo
    ‎tert.butylcarbamoyl «isobutylcarbamoyl <tert.butoxycarbonyl ¥‏ أو مجموعة من $ الصيغة (ب) المعطاة في العنصر ‎١‏ حيث فيه: ‎sec.butyl Jaci R10‏ ويمثل ‎[isobutyl RI!‏
    ‎«benzyloxycarbonyl Rl ‏حيث فيه: تمثل‎ A=) ‏لأي من العناصسر‎ Lith ‏مركبات‎ -4 ١ 3-benzyloxy-2- <3-hydroxy-2-naphthoyl «1-hydroxy-2-naphthoyl ‏اجمطتطدعم-2»‎ Y ‏تمثل‎ ¢hydrogen R2 ‏تمثل‎ «3-quinolylcarbonyl sf 2-quinolylcarbonyl «naphthoyl 1 Jia benzyl R* ‏تمثل‎ ¢carbamoylmethyl si methylthiomethyl «cyanomethyl R3 ¢ ‏وتمثل مجموعة من الصيغة‎ -N-(R7)-CHRE(R?) ‏هيدروكسي و‎ RE ‏هيدروجين؛ وتمثل‎ RS 1812 ‏حيث فيه 1822 تمثل هيدروجين؛ 0 تمثل ¥ أو تمثل‎ oF ‏(ج) المعطاه في العنصر‎ 1 Cua ١ ‏مجموعة الصيغة )3( المعطاة في العنصر‎ ٠ ‏تمثل‎ © ctert.butoxycarbonylamino ‏ل‎ ‏المعطاة في العنصر 7 حيث‎ a ‏مجموعة من الصيغة‎ ctert.butoxycarbonyl ‏تمثل‎ 3 A dp sm dad ‏حيث‎ ١7 ‏الصيغة )5( المعطاة في العنصر‎ (ede seae) ‏تمثل‎ «© 4 RO ‏مجموعة من الصضيغة (ز)ء (ط) أو (ي) المعطاة في العنصر "؟؛ وتمثل‎ Ve ‏أو مجموعة من‎ tert.butylcarbamoyl «isobutylcarbamoyl stert.butoxycarbonyl ١ isobutyl RIT ‏وتمثل‎ sec.butyl R10 ‏حيث فيه: تمثل‎ ١ ‏الصيغة (ب) المعطاة في العنصر‎ VY N? -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R or S)-hydroxy- -٠١ ‏أو‎ 4-phenylbutyl]- 11 -tert. butyl- L-prolinamide Y
    ‎ON? -]3 (S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R or $)-hydroxy-4- 1 phenylbutyl]-N' -isobutyl-L-prolinamide. ¢ ‏المختارة من:‎ »١ ‏مركبات طبقا للعنصر‎ -١١ ١
    ‎N? -]3 (S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]- 2(R)- hydroxy-4- ¥ phenylbutyl]-N' -tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide, 1 N-tert.Butyl-1-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginylJamino}-4- ¢ phenylbutyl]-2(S)-piperidinecarboxamide, ° 1-[3 (S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino}-2 (R)-hydroxy-4- 1 phenylbutyl]- N-tert. butyl- octahydro- (3aS, 6aS)- cyclopenta[b]pyrrole-2(S)- Vv carboxamide, A
    ‎VEY
    Vo 1- [3 (S)- [IN- (benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl] amino}-2 (R)-hydroxy-4- 1 phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide, | Ye 2- [3 (S)-[[N- (benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl] amino]- 2(R)-hydroxy-4- MW phenylbutyl]- N-tert. butyl- 1,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-blindole-1- ٠ carboxamide, VY N-tert.butyl-3 -[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl] amino]-4- VE phenylbutyl]-4(R)-thiazolidinecarboxamide, Vo N! -tert.butyl-N? -[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L- asparaginyl]amino] -L-prolinamide N2 —oxide, ١١ 1- [3(S)- [[N- (benzyloxycarbonyl)-3- cyano- L-alanyl] amino-2(R)-hydroxy-4- A phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide, 4 1- [3(S)- [IN- (benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl] amino]-2(R)-hydroxy-4- 0٠ phenylbutyl] -4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R or S)-piperazinecarboxamide, 7١ I- [3 (S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- YY phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R or S)-piperazinecarboxamide, +" 12 -3 (S)IN- (benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4- Y¢ 0 phenylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N' tert. butyl-L-prolinamide, Cove 1-[3(S)-[IN-(3 -benzyloxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl] amino]-2(R)-hydroxy-4- 1 ‏ا‎ phenylbutyl] -N-tert.butyl-2(S)-piperidinecarboxamide, vy N- tert. butyl-1 -[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L- YA asparaginyl] amino]butyl]-2-piperidinecarboxamide 1-oxide, 4 N-tert.butyl 1- [3(S)-[[N-(3-hydroxy-2-naphthoyl)-L-asparaginylJamino] 2R)- v- hydroxy-4-phenylbutyl] -2(S)-piperidinecarboxamide, 91١ trans-2- [3(S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino}-2(R)-hydroxy-4- YY phenylbutyl]-N-tert. butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide, YY 4- (tert.butoxycarbonyl)- N-tert.butyl-1 -[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- ٠؛‎ quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl] amino]butyl]-2(R or S)-piperazinecarboxamide, vo VEY
    Vox N- tert. butyl- 1-12 (R)-hydroxy-3 (S)-[[N- (1-hydroxy-2-naphthoyl)-L- ¥1 asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidinecarboxamide, vy trans-N- tert.butyl- decahydro-2- [2(R)-hydroxy- 4-phenyl-3(S)-[[N-(2- vA quinolylcarbonyl)-L. -asparaginyl] amino] butyl]- (4aR.8aS)- isoquinoline-3(S)- v¢ carboxamide 0 N- tert. butyl-1- [2(R)- hydroxy- 4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L- cysteinylJamino]butyl]-2-(S)-piperidinecarboxamide. 7 N-tert. butyl- 1-[2 (R)-hydroxy -4-phenyl-3 .)©(- ‏انيه 1امصت1و-2)-ا2]]‎ (--7 ١ L- asparaginyl]amino]butyl]-2-(S)-piperidinecarboxamide.
    Y N-tert.butyl-octahydro-1-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolyl- -١١ carbonyl-L-asparaginyl]amino]butyl]- (3aS, 6aS)- cyclopenta [b]pyrrole-2(S)- Y carboxamide.
    Y N-tert.butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinoly- =Y¢ lcarbonyl)-L-asparaginylJamino]butyl]pyrido[3,4-b]indole-1(R or S)- Y carboxamide.
    Y ‏مركبات لها الصيغة العامة:‎ -١# ١ I~ oo 7 R L = C i ~=N 2 xR 8 ‏ض‎ ‏اص الك‎ a” . = nd > 6 Ls Y ‏هيدروجين أو المجموعة‎ R ‏حيث فيه: تمثل‎ HON CH 13 ‏ض‎ ‎«cyanoalkyl <heterocyclylalkyl «aralkyl «aryl «cycloalkyl «alkyl R3 ‏تمن__ل‎ ° salkoxycarbonylalkyl si carbamoylalkyl «alkylsulphinylalkyl «alkylthioalkyl 1 VEY
    Vor ‏هيدروجين‎ RS ‏وتمثل‎ aralkyl ‏أو‎ aryl cycloalkylalkyl «cycloalkyl «alkyl 124 Jud ‏لا‎ ‏مجموعة‎ Las ‏تمثلان‎ R8 (R7 ‏ه«ه؛‎ Las ‏تمثلان‎ 185 (RS ‏هيدروكسي؛ أو‎ RE ‏وتمثل‎ A Sone ‏القي تستدل اختياريا بواسطة‎ tetramethylene ‏أو‎ trimethylene a ‏واحدة بواسطة‎ -CHy- ‏أو حيث تستبدل مجموعة‎ acylamino calkoxycarbonylamino Ve ‏أو -5- أو حيث تحمل حلقة ملتحمة من‎ -N(acyl)- «-N(alkoxycarbonyl)- «-NH- ١١ «alkoxycarbonyl ‏وتمقسل قي‎ theteroaromatic si aromatic ‏عطرية‎ «cycloalkane VY ‏أو مجموعة‎ monoarylcarbamoyl «monoaralkylcarbamoyl «monoalkylcarbamoyl Vy ‏لها الصيغة:‎ VE vo NH co eo” Ne” Nall lio (<=) 1 alkyl ‏تمثل‎ saa ‏و1811 كل منهما على‎ 1810 Cus WY ‏مركبات لها الصيغة العامة:‎ -١١ ١ rt 1 co 1 ‏ض 8 ض مر تن‎ ‏اي الوح الوح‎ Na : RS RS RE. | 29 Cy «aralkoxycarbonyl «alkoxycarbonyl R! ‏حيث فيه « تمثقل صفراء أو )¢ وتمثل‎ 1 <heterocyclylcarbonyl ‏لانووعف‎ caralkanoyl «cycloalkylcarbonyl ‏1لإمصفعللة‎ ¢ 0 ‏أو‎ cinnamoyl «monoaralkylcarbamoyl «arylsulphonyl alkylsulphonyl ° ‏و22 تمثلان معا مع‎ RY ‏تمثل هيدروجين أو‎ R25 co-aralkoxycarbonylamino-alkanoyl 1 ‏لها الصيغة:‎ cyclic imide ‏ذرة النيتروجين حيث يتصلان بمجموعة‎ v ‏ا‎ ‎| N— ‏له‎ 0 0 A «cycloalkyl calkyl ‏تمثل‎ R3 ‘aromatic system ‏و0 تمثلان معا نظام عطري‎ P ‏حيث فيه‎ q «alkylsulphinylalkyl «cyanoalkyl <heterocyclylalkyl «aralkyl «aryl Ve R3 ‏أو عنما« > الصسفر تمفل‎ alkoxycarbonylalkyl ‏أر‎ carbamoylalkyl ١ VEY
    Vo «alkyl R* Jui calkylsulphonylalkyl R3 ‏مثل‎ ٠ = n Laie ‏أو‎ alkylthioalkyl VY R6 ‏هيدروجين وتمثل‎ RS ‏تمثل‎ taralkyl Jf aryl «cycloalkylalkyl «cycloalkyl vy ‏أو‎ trimethylene ‏تمثلان معا مجموعة‎ R8 (R7 f0x0 ‏تمثلان معا‎ RS (RS <hydroxy Vi calkoxycarbonyl R® ‏وتمثل‎ tamino ‏التي تستبدل اختياريا بواسطة‎ tetramethylene Vo ‏أو مجموعة‎ monoarylcarbamoyl cmonoaratkylcarbamoyl «monoalkylcarbamoyl 5 ‏لها الصيغة:‎ VY YA NH co es” New” Ng lio ‏ب‎ va .alkyl ‏و1211‎ R10 ‏حيث يمثل كل من‎ 9 ١-١ ‏طبقا لأي من العناصر‎ amino acid derivatives ‏مشتقات الأحماض الأمينية‎ -١١7 ١ .therapeutically active substances ‏للاستخدام كمواد نشطة طبيا‎ Y ١؟-١ ‏طبقا لأي من العناصر‎ amino acid derivatives ‏مشتقات الأحماض الأمينية‎ -١8 0١ viral ‏من العدوى الفيروسية‎ prophylaxis ‏أو كعلاج وقائي‎ treatment ‏للاستخدام في العلاج‎ : | .infections ¥ ‏طريقة لصناعة مركب طقبا لأي من العناصر ١-؛١ وتتضمن:‎ -١١ 0 ‏حيث « تمثل صفراء يفاعل مركب له الصيغة العامة:‎ ١ ‏لصناعة مركب له الصيغة‎ )(( 0 8 7 Ly ‏ىق‎ =® SNS Da” . H,N ‏و ا‎ X R> RS R v ‏تم تعريفهم في العنصر ١؛ مع حمض له الصيغة‎ RY RE RT (RS RS ‏حيث فيه قل‎ ‏العامة:‎ ° RZ a : em COOH r ; ؛١ ‏كما تم تعريفهم في عنصر‎ 183 82 RI ‏حيث‎ v VEY
    Yio ‏أو مشتقاتها المتفاعلة. أو‎ A Ré ‏هيدروجين وتمثل‎ JAG RY ‏صفر؛‎ n ‏حيث تمثل‎ ١ ‏لصناعة مركب له الصيغة‎ (0) 4 0x0 ‏معا يمثلان‎ ROS RI ‏حيث تمثل 1 صفر‎ ١ ‏الهيدروكسي؛ يختزل مركب له الصيغة‎ ٠ - ‏أو ض‎ " «alkanoyl 181 ‏صفر « تمثل‎ n ‏حيث تمثل‎ ١ ‏(ج) لصناعة مركب له الصيغة‎ VY <heterocyclylcarbonyl caroyl caralkanoyl «cycloalkylcarbonyl Vy a-aralkoxycarbonyl- sl cinnamoyl «arylsulphonyl alkylsulphonyl Vv ‏و82 تمثلان معا مع ذرة النيتروجين حيث‎ RE ‏تمثل هيدروجين أو‎ R25 caminoalkanoyl vo ‏لها الصيغة (أ) المعطاة في العنصر )6 تجرى مفاعلة‎ cyclic imide ‏يتصلان مجموعة‎ 11 1 ‏مركب له الصيغة العامة:‎ 7 I A NL Ne NT NG ‏و‎ ‎IE & Ng Ls YA ‏تم تعريفهم في العنصر ١؛ مع عامل ينتج‎ LS ‏و3‎ RE ‏نعل‎ RO RS RH (R3 ‏حيث‎ 4 caroyl ‏الومصماللضف‎ «cycloalkylcarbonyl ‏مجموع_سة الإمصفكلة‎ ٠ ‏أو‎ cinnamoyl carylsulphonyl alkylsulphonyl cheterocyclylcarbonyl 9١ cyclic imide ‏أو مع عامل منتج لمجموعة‎ a-aralkoxycarbonylamino-alkanoyl YY ‏المعطاة في العنصر ١؛ أو‎ of) ‏لها الصيغة‎ YY monoaralkylcarbamoyl ‏تمثل‎ Rl ‏صفراء‎ n ‏حيث تمثل‎ ١ ‏لصناعة مركب له الصيغة‎ (3) Yt ‏هيدروجين؛ يفاعل مركب له الصيغة ؛ المعطاة سابقا في هذا العنضر مع‎ R2 ‏وتمثل‎ ro ‏مركب له الصيغة العامة:‎ 71 8 1 ~N=C=0 ° TY «aralkyl ‏تمثل‎ Rl 48 Cus YA ‏تمثل صفرء‎ © calkylsulphinylalkyl ‏تمثل‎ R3 ‏حيث‎ ١ ‏(ه) لصناعة مركب له الصيغة‎ Ya ‏صفر» أو‎ Jian calkylthioalkyl ‏تمثل‎ R3 ‏حيث‎ ١ ‏يؤكسد مركب له الصيغة‎ 7 ‏حيث « تمثل‎ ١ ‏يؤكسد مركب الصيغة‎ ٠ Juin ‏حيث‎ ١ ‏(و) لصناعة مركب له الصيغة‎ ١ ‏صفرء؛ أو‎ YY VEY ‏ض‎
    ‎yr‏ (ز لصناعة مركب له الصسيغة ‎١‏ حيث « تمثل ‎RJ Ady‏ مجموعة ‎N-heterocyclylcarbonyl N-oxide ve‏ عطرية وتمثل 182 هيدروجين» يؤكسد مركب الصيغة ‎١‏ حيث « تمثل ١؛ ‎Rl‏ تمثل مجموعة ‎i ke N-heterocyclyccarbonyl‏ ‎a‏ وتمثل 12 هيدروجين؛ أو 0 2 ب )7( لصناعة مركب له الصيغة ‎١‏ حيث « تمثل ‎١‏ و ‎R3‏ تمثل ‎alkylsulphonylalkyl‏ ‎YA‏ يؤكسد مركب الصيغة ‎١‏ حيث « تمثل ‎١‏ وتمثل ‎«alkylsulphinylalkyl R3‏ أو ‎(Lb) va‏ لصناعة مركب الصيغة | ‎١‏ حيث ‎hydroxy- «carboxy- substituted aroyl Rl J fs‏ ‎substituted aroyl 1‏ أو ‎hydrocinnamoyl‏ ويمثل ‎R?‏ هيدروجين»؛ يهدرج حنفزيا ‎catalytically hydrogenating 3‏ مركب الصيغة ‎١‏ حيث تمثل 181 ‎benzyloxycarbonyl-‏ ‎«substituted aroyl 3‏ أتوومعة ‎cinnamoyl sl benzyloxy-substituted‏ وتمفثل ‎RZ‏ ‏5 هيدروجين؛ أو ‎tt‏ (ي) لصناعة مركب له الصيغة ‎١‏ حيث 183 تمثل ‎imidazol-4-yl‏ و/أو ‎R*‏ تمثل ‎hydroxy-‏ ‎i] 5 hydroxy-substituted aralkyl sf substituted aryl to‏ تع قعل تمثلان معا £1 مجموعة ‎tetramethylene of trimethylene‏ حيث تستبدل ‎-CH,y- 4c sens‏ واحدة © 1 بواسطة ‎NH‏ معالجة مركب من الصيغة ‎١‏ حيث 23 تفل ‎R* 4/5 1-(benzyloxycarbonyl)-imidazole-4-yl 2)‏ تمق ل ‎tert.butoxy-‏ ‎substituted aryl or tert.butoxysubstituted aralkyl IT‏ و/أو ‎RE SR’‏ تمثلان معا © 9 مجموعة ‎trimethylene‏ أو ‎tetramethylene‏ حيث تستبدل مجموعة ‎aly -CHy-‏ 33 ‎5١‏ ب ‎-N-(tert.butoxycarbonyl)‏ مع حمض قوي؛ أو ‎ov‏ )&( لصناعة مركب له الصيغة ‎١‏ حيث ‎R7‏ و ‎RE‏ معا يمثلان مجموعة ‎trimethylene‏ أو ‎tetramethylene or‏ التي تستبدل ب ‎acylamino‏ أو حيث تستبدل مجموعة ‎-CHy-‏ واحدة ‎of‏ بواسطة ‎N(acyl)-‏ « يعمل على أسيلة ‎acylating‏ مركب له الصيغة العامة: ‎Rr? 4 (0). 7°‏ ‎in ent r8' |‏ اع ألم ‎Ne NH > New” ,‏
    3 ‏5ج‎ RS ls oo
    VEY
    ٠١ال‎ SRT ‏و‎ ١ ‏تم تعريفهم في العنصر‎ LER? SRO RS ‏4ع‎ (R3 (RZ RI cn ‏حيث فيه‎ 5 ‎RS ov‏ معا يمثلان مجموعة ‎trimethylene‏ أى ‎tetramethylene‏ تستبدل بواسطة ‎amino‏ أو ‎oA‏ حيث تستبدل مجموعة ‎-CH,-‏ واحدة بواسطة ‎-NH-‏ أو ‎(J) 59‏ حسب الحاجة؛ يفصل مخلوط راسيمي من المتمائثلات الفراغية ‎mixture of‏ ‎diastereoisomeric racemates 1‏ إلى متماثلات متشابهة فراغية ‎diastereoisomeric‏ ل ‎racemates 11‏ أو متشابهات فراغية نقية نشطة ضوئيا ‎optically pure diastereoisomers‏ ‏217 و/أو 17 (م) حسب الحاجة يفصل مخلوط من المتشابهات أو المتماثلات الفراغية ‎mixture of‏ ‎optically pure ‏متماثلات أو متشابهات فراغية نقية نشطة ضوئيا‎ J) diastereoisomers Tt sl/ 5 diastereoisomers to ‏إلى ملح إضافة الحامض المقبول صيئليا‎ ١ ‏(ن) حسب الحاجة؛ يحول مركب له الصيغة‎ >" .pharmaceutically acceptable acid addition salt ny ‎R3 ‏حيث تمثل 8 صفرا؛ تمثل‎ ١ ‏طريقة طبقا للعنصر 14 حيث فيها مركبات لها الصيغة‎ -700 ١ ‎«alkylthioalkyl «cyanoalkyl <heterocyclylalkyl «aralkyl «aryl «cycloalkyl alkyl Y ‏1287و 188 تمثلان معا مجموعسة‎ jalkoxycarbonylalkyl carbamoylalkyl 1 ‏أو‎ «NH- ‏واحدة بواسطة.‎ -CH,- ‏تستبدل مجموعة‎ Cua tetramethylene ‏أو‎ trimethylene ‏° ٍ -5- أو حيث تحمل حلقة ملتحمة من ‎sheéteroaromatic sl «aromatic cycloalkane‏ وأملاح ‎pharmaceutically acceptaple acid addition salt ‏صيدليا‎ 4 J gall ‏إضافتها للحامض‎ 1 ‏" - المصنعة طبقا للتجسيدات ‎of)‏ (ب)» (ج)ء (د) و/أد (ن). ض ‎١‏ ١؟-‏ دواء يحتوى على مشتق حمض أميني ‎amino acid derivative‏ طبقا لأي من العناصر ‎-١‏
    ‎.therapeutically inert excipient Ladle ‏وسواغ خامل‎ ٠4 Y ‎viral ‏من العدوى الفيروسية‎ prophylaxis ‏كعلاج وقائي‎ sl treatment kal ela =YY ١ ‎cinfections Y‏ يحتوي على مشتق حمض أمينى ‎amino acid derivative‏ طبقا لأي من
    ‎.therapeutically inert excipient Ladle Jala ‏وسواغ‎ ١4-١ ‏العناصر‎ 1 ١-١ ‏لأي من العناصر‎ ida amino acid derivative ‏7؟- استخدام مشتق الحمض الأميني‎ ١ ‎Y‏ لصناعة دواء للعلاج أو الوقاية من العدوى الفيروسية. ‎VEY
SA90100112A 1988-06-13 1990-02-24 مشتقات الأحماض الأمنية SA90100112B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888813940A GB8813940D0 (en) 1988-06-13 1988-06-13 Amino acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA90100112B1 true SA90100112B1 (ar) 2004-05-04

Family

ID=10638541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA90100112A SA90100112B1 (ar) 1988-06-13 1990-02-24 مشتقات الأحماض الأمنية

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR970005905B1 (ar)
GB (2) GB8813940D0 (ar)
SA (1) SA90100112B1 (ar)
ZA (1) ZA894285B (ar)

Also Published As

Publication number Publication date
KR970005905B1 (ko) 1997-04-22
GB8908035D0 (en) 1989-05-24
ZA894285B (en) 1990-02-28
GB8813940D0 (en) 1988-07-20
KR910000789A (ko) 1991-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022202158B2 (en) Nitrile-containing antiviral compounds
US11639353B2 (en) Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors
TWI736566B (zh) Ｔｌｒ７/８拮抗劑及其用途
CA1340588C (en) Amino acid derivatives
RU2071470C1 (ru) Производные аминокислот и их кислотно-аддитивные соли
CA3183740A1 (en) Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
EP3538527B1 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
US7652153B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
HU229792B1 (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
CN105339351A (zh) 精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
SA08280783B1 (ar) مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
AU721572B2 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
IE902849A1 (en) Novel compounds
CN107207476B (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
PT93658A (pt) Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com accao inibidora da renina
HU199785B (en) Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
SA90100112B1 (ar) مشتقات الأحماض الأمنية
DE4030350A1 (de) Inhibitoren retroviraler proteasen
EP0320204A2 (en) Renin inhibiting dipeptides, their preparation and compositions containing them
SI8911201A (sl) Derivati aminokislin
DD298109A5 (de) Inhibitoren retroviraler proteasen