RU2071470C1 - Производные аминокислот и их кислотно-аддитивные соли - Google Patents

Производные аминокислот и их кислотно-аддитивные соли Download PDF

Info

Publication number
RU2071470C1
RU2071470C1 SU904831985A SU4831985A RU2071470C1 RU 2071470 C1 RU2071470 C1 RU 2071470C1 SU 904831985 A SU904831985 A SU 904831985A SU 4831985 A SU4831985 A SU 4831985A RU 2071470 C1 RU2071470 C1 RU 2071470C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
formula
amino
carboxamide
hydroxy
Prior art date
Application number
SU904831985A
Other languages
English (en)
Inventor
Армстронг Мартин Джосеф
Редшо АГ Селли
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2071470C1 publication Critical patent/RU2071470C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Использование: в качестве ингибитора протеазы вирусного начала. Сущность изобретения: производные аминокислот ф-лы 1, где R-бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил. Реагент 1: 2-[3(S)-амино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил]-N-третичный бутил-декагидро-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид. Реагент 2: N-(бензилоксикарбонил)-альфа-аспарагин. Условия реакции: в присутствии гидроксибензотриазола, N-этилморфолина и дициклогексилкарбодиимида в сухом тетрагидрофуране. 4 з.п. ф-лы, 1 табл. Структура соединения ф-лы I:

Description

Изобретение касается производных аминокислот и их кислотно-аддитивных солей.
Производные аминокислот, описанные в данном изобретении, имеют нижеследующего общую формулу I
Figure 00000002
I
где R бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
Соединения, имеющие формулу I, и указанные их соли кислот являются новыми и обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они ингибируют протеазы вирусного начала и их можно использовать для профилактики или лечения вирусных инфекций, в частности, заболеваний, вызываемых вирусом HIV и другими ретроидными вирусами.
Объектом изобретения являются соединения формулы I и их вышеупомянутые кислотно-аддитивные соли, которые применяют в качестве веществ, имеющих терапевтическое действие. Указанные соединения и их соли могут быть использованы для лечения и предотвращения заболеваний, особенно при лечении или профилактике заболеваний, вызванных вирусной инфекцией. Представленные согласно изобретению соединения и их соли применяют для приготовления лекарств для лечения или профилактики вирусных инфекций.
Приемлемые для фармацевтического использования соли присоединения кислот это соли, образованные в результате реакций этих новых соединений с неорганическими кислотами, например, галоидводородными кислотами, такими как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и другие, или с органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и другие.
Согласно изобретению соединения, имеющие формулу I, и их соли, пригодные для фармацевтического использования, можно получить следующим образом:
a) взаимодействием 2-[3(S)-амино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил]-N-третичный бутилдекагидро-(4аS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида, имеющего формулу II
Figure 00000003

с кислотой общей формулы III
Figure 00000004

где R имеет значение, определенное выше, или ее реакционноспособным производным;
б) восстановлением соединения, имеющего общую формулу IV
Figure 00000005

где R имеет ранее определенное значение, и отделением желаемого 2(R)-гидрокси-изомера от полученной смеси, или
в) взаимодействием 2-[3(S)-[(L-аспарагинил)амино] -2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N -трет. бутилдекагидро-(4aS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида, имеющего формулу V
Figure 00000006

c агентом, образующим бензилоксикарбонильную группу или 2-хинолилкарбонильную группу;
г) если необходимо, осуществляют превращение полученного соединения, имеющего формулу I, в фармацевтически приемлемую соль, полученную взаимодействием с кислотой.
Взаимодействие соединения, имеющего формулу II, c кислотой формулы III, согласно способу (а), можно осуществить, применяя методы, известные из химии пептидов. Так, когда используется кислота формулы III, реакцию предпочтительно проводят в присутствии конденсирующего агента, такого как гидроксибензотриазол и дициклогексилкарбодиимид. Эту реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и др.) или в диметилформамиде при низкой температуре, предпочтительно от примерно -10oC до +5oC, а особенно при температуре около 0oC. Подходящими реакционноспособными производными кислот формулы III, используемыми в данном способе, являются, например, соответствующие галоидангидриды (например, хлорангидрид), ангидриды кислот, смешанные ангидриды, активированные сложные эфиры и др. При использовании реакционноспособных производных реакция обычно проводится в инертных органических растворителях, таких как галоидзамещенные алифатические углеводороды (например, дихлорметан) или в эфире (например, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и др.) и, что благоприятно, в присутствии органического основания (например, N-этилморфолина, диизопропилэтиламина и др.) при низкой температуре, желательно от приблизительно -10oC до +5oC, особенно при температуре около 0oC.
Реакция восстановления соединений формулы IV (cогласно способу, описанному в (б), может быть осуществлена в соответствии с методами, известными для восстановления карбонильной группы до гидроксильной. Так, например, восстановление осуществляется с использованием комплексных гидридов металлов, таких как боргидрид щелочного металла, особенно боргидрид натрия, в присутствии подходящего органического растворителя, такого как алканол (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и др.). Обычно реакцию восстановления проводят при комнатной температуре. Отделение желаемого 2(R)-гидрокси-изомера от полученной смеси можно осуществить известными способами, например, хроматографией и т.д.
Для осуществления процесса согласно (в) подходящим реагентом для получения бензилоксикарбонильной группы является бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты. Подходящими реагентами для получения 2-хинолилкарбонильной группы являются соответствующая кислота и ее реакционноспособное производное, такое как соответствующий галоидангидрид (например, хлорангидрид кислоты), ангидрид кислоты, смешанные ангидриды, активированные сложные эфиры и т.д. Взаимодействие соединения формулы V c вышеупомянутыми реагентами осуществляется способом, описанным в стадии (a).
Превращение соединений формулы I в фармацевтически приемлемые соли кислот, согласно методу (г), можно осуществить обработкой этих соединений по общепринятому методу неорганической кислотой, например, галоидводородной кислотой, такой как хлористоводородной или бромистоводородной кислотами, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и др. или органической кислотой, такой как уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфокислота, паратолуолсульфокислота и др.
Соединение формулы II, используемое в качестве исходного вещества в методе (а), является новым. Оно может быть получено например, взаимодействием соединения, имеющего общую формулу VI,
Figure 00000007

где R1 группа, защищающая аминогруппу (например, трет.бутоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная), а "Х" атом хлора или брома, с N-трет. -бутилдекагидро-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамидом, имеющим формулу VII
Figure 00000008

и восстановлением полученного соединения общей формулы VIII
Figure 00000009

где R1 имеет значение, определенное ранее, отделением желаемого 2(R)-гидроксиизомера от полученной смеси и отщеплением группы R1 от полученного соединения, имеющего общую формулу IX
Figure 00000010

в которой R1 имеет ранее определенное значение, с образованием соединения формулы II.
Взаимодействие соединения формулы VI, где предпочтительно одна группа R1 означает бензилоксикарбонил, с соединением формулы VII можно осуществить известным способом, например, в инертном органическом растворителе, таком как галоидзамещенный алифатический углеводород (например, дихлорметан и т.д. ) и в присутствии основания (например, триалкиламин, такой как триэтиламин и др.) обычно при комнатной температуре.
Восстановление соединения формулы VIII c получением соединения формулы IX и с последующим отделением желаемого 2(R)-гидрокси-изомера можно осуществить методом, описанным ранее, согласно способу (б) настоящего изобретения, то есть восстановлением соединения формулы IV и отделением 2(R)-гидрокси-изомера из полученной смеси.
Отщепление группы R1 от соединения формулы IX можно также осуществить известным способом, используя сильную неорганическую кислоту, такую как галоидводородная кислота или сильную органическую кислоту (например, трифторуксусная кислота и т.д.) удобнее всего при температуре от примерно 0oC до комнатной температуры. С другой стороны, аминоблокирующая группа R1, отщепляемая гидрогенолитически, может быть подвергнута отщеплению при использовании водорода в присутствии благородного металла в качестве катализатора (например, палладиевого катализатора, такого как палладий на угле) в органическом растворителе или в смеси растворителей, которые в условиях реакции инертны (например, алканол, такой как этанол, изопропанол, или сложный эфир алканкарбоновой кислоты, как, например, этилацетат и др.), обычно при комнатной температуре.
Следующий метод получения соединения формулы II включает сначала взаимодействие соединения общей формулы Х
Figure 00000011

где R1 определен ранее, с соединением, имеющим формулу VII, описанную ранее, желательно в инертном органическом растворителе, таком как алканол (например, метанол и др.), диметилформамид или в аналогичном растворителе при повышенной температуре, лучше от приблизительно 60oC до примерно 120oC, с последующим отщеплением группы R1 в продукте реакции (соединение формулы IX), как было описано ранее.
Соединения формулы IV, которые используются в качестве исходных веществ для получения по (б), можно приготовить при отщеплении аминозащитной группы R1 от соединения, имеющего формулу VIII, и взаимодействием продукта реакции с кислотой формулы III, или с ее реакционноспособным производным. Взаимодействие можно осуществлять способом, аналогичным описанному ранее в (а).
Соединение, имеющее формулу V и которое используется в качестве исходного вещества в осуществлении процесса по (в), является новым и служит еще одним объектом изобретения.
Соединение формулы V можно получить, например, отщеплением бензилоксикарбонильной группы R от соединения формулы I, в котором R - бензилоксикарбонильная или трет.бутоксикарбонильная группа, с образованием соединения I, но в котором R означает третичную бутоксикарбонильную группу. Это последнее соединение можно получить, например, при взаимодействии соединения формулы II c N-(трет. бутоксикарбонил)-L-аспарагином, согласно методике (a). Процесс отщепления выполняется способом, аналогичным описанному ранее в связи с отщеплением группы R1 от соединений формулы VIII.
Исходные вещества формулы III и их реакционноспособные производные, так же как и соединения формул VI, VII и X, описанные выше, поскольку они являются новыми и не аналогичны известным соединениям, можно получить способом, аналогичным для получения известных соединений, или способом, описанным в нижеприведенных примерах или подобных им.
Более того, реагенты, использованные в методике (в), являются большей частью известными соединениями.
Как было упомянуто выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли ингибируют протеазы вирусного начала и поэтому пригодны для лечения и профилактики вирусных инфекций, в частности, инфекций, вызванных вирусом HIV и другими ретроидными вирусами.
Ингибирование протеазы вируса HIV вне организма соединениями, которые представлены в изобретении, можно продемонстрировать посредством следующего теста:
Протеаза HIV была экспрессирована в E. coli и частично очищена от растворимых экстрактов бактерии фракционированием сульфатом аммония (0-30%). Активность протеазы анализировалась с применением в качестве субстрата защищенного гексапептида сукцинил-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile изобутиламида (S1) или защищенного гептапептида сукцинил-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile изобутиламида (S2) в качестве субстрата. Отщепление субстрата оценивалось посредством количественного определения образовавшегося H-Pro-Ile изобутиламида при помощи спектрофотометрического анализа N-терминального пролина.
1,25 мМ субстрата растворяли в 125 мМ цитратного буфера (рН 5,5), содержащего 0,125 мг/мл Tween 20. К 80 мкл вышеупомянутого буферного субстрата добавляли 10 мкл раствора исследуемого соединения различных концентраций (растворенного в метаноле или в диметилсульфоксиде и разбавленного водой, содержащей 0,1% Tween 20) и 10 мкл протеазы. Переваривание осуществлялось при 37oC в течение установленного времени, затем процесс останавливали добавлением 1 мл цветного реагента [30 мкг/мл изатина и 1,5 мг/мл 2-(4-хлоробензоил) бензойной кислоты в 10%-ном ацетоне в этаноле (соотношения объем/объем)] Раствор нагревали на водяной бане, затем пигментированный осадок подвергался вторичному растворению в 1 мл 1%-ного пирогаллола с 33%-ным содержанием воды в ацетоне (соотношения вес/объем/объем). Оптическая плотность раствора измерялась методом спектрофотометрии при 599 нм. Образование H-Pro-Ile изобутиламида в присутствии исследуемого соединения сравнивали с контрольными, концентрация исследуемого соединения, дающая 50% ингибирования (I50), была определена графическим построением различных концентраций применяемых исследуемых соединений.
Антивирусная активность соединений in vitro формулы I может быть продемонстрирована на примере анализа, описанного ниже:
Активность против вируса HIV
В этой пробе были использованы HTLV-III (штамм RF), выращенные в клетках С8166 (CD4+ человеческого Т-лимфобластоидного происхождения), с применением среды RPM1 1640 c бикарбонатным буфером, антибиотиками и 10%-ной сывороткой коровьего эмбриона.
Суспензию клеток заражали вирусом в количестве, десятикратном TCD50, адсорбцию осуществляли при температуре 37oC в течение 90 мин. Клетки отмывались средой 3 раза. Тест выполнялся в 6-мл пробирках с культурой ткани, каждая пробирка содержала 2 х 105 инфицированных клеток в 1,5 мл среды. Анализируемые соединения растворялись в водно-эфирной среде или в диметилсульфоксиде в зависимости от растворимости и добавлялось 15 мкл раствора субстанции. Культуры инкубировали при 37oC в течение 72 ч во влажной атмосфере с содержанием 5% углекислого газа. Затем культуры центрифугировали, а аликвотная проба надосадочной жидкости переводилась в растворимое состояние посредством Nonidet P40 и подвергалась действию пробы антигена, в которой была первичная антисыворотка, имеющая конкретную реактивность против белка вируса 24 и систему нахождения пероксидазы хрена обыкновенного. Окрашенное образование определялось методом спектрофотометрии и наносилось на диаграмму в зависимости от концентраций исследуемой субстанции. Концентрация, при которой наблюдалась 50%-ная защита, определялась индексом (I50).
Проба на цитотоксичность, основанная на поглощения красителя и метаболизме или на внедрении меченого радиоактивного изотопа аминокислоты, представляет собой серию опытов, наряду с вышеуказанной пробой, для определения антивирусной селективности.
Результаты, полученные при проведении вышеуказанных исследований, где используются соединения, имеющие формулу I, в качестве анализируемых соединений, объединены в таблице.
Соединения, описываемые формулой I, а также их фармацевтически приемлемые соли, можно использовать в качестве лекарственных препаратов. Фармацевтические препараты должны быть приготовлены для внутреннего применения, например, перорального (в форме таблеток, облаток, драже, мягких и твердых желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назального (в форме носовых аэрозолей) или ректального (в форме суппозиториев). Помимо этого полученные препараты пригодны и для парентерального применения, например, внутримышечного или внутривенного (в форме растворов для инъекций).
В промышленном производстве таблеток, облаток, драже и твердых желатиновых капсул соединения формулы I и их соли можно сочетать с инертными неорганическими или органическими наполнителями. В качестве таких наполнителей можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту и ее соли.
Подходящей средой для мягких желатиновых капсул являются растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д. для растворов и сиропов вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д. для растворов для инъекций вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д. для суппозиториев натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.
Более того, в состав фармацевтических препаратов могут входить консервирующие вещества, растворители, вещества, повышающие вязкость, стабилизирующие агенты, антикоагулянты, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие вещества (оболочки) или антиоксиданты. Кроме того, могут входить и другие вещества, имеющие терапевтическую ценность.
Согласно изобретению соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, можно использовать для лечения и профилактики вирусных заболеваний, в частности, ретровирусных инфекций. Дозировка может варьироваться в широких пределах и, естественно, подбирается индивидуально в каждом конкретном случае. Обычно в случае орального применения достаточно следующей суточной дозы примерно от 3 мг до примерно 3 г, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 1 г (например, приблизительно 300 мг на человека), предпочтительно разделенную на прием в течение суток на 1-3 раза, причем каждая доза, как правило, одинаковая. Однако следует отметить, что верхний предел может быть превышен, если это показано.
Пример 1. Раствор 561 мг 2-[3(S)-амино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил]-N-трет. -бутилдекагидро-(4aS, 8aS)- изохинолин-3(S)-карбоксамида и 372 мг N-(бензилоксикарбонил)-L-аспарагина в 20 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали в смеси льда с солью. Добавляли 189 мг гидроксибензотриазола, 161 мг N-этилморфолина и 317 мг дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтровали. Фильтрат промывали водным раствором бикарбоната натрия и раствором хлорида натрия. Растворитель удалялся упариванием, а осадок подвергался хроматографии на силикагеле с применением смеси дихлорметана и метанола (9:1) для элюирования, получая 434 мг 2-[3(S)-[N-(бензилоксикарбонил)-L-аспарагинил]амино] -2(R)-гидрокси-4- фенилбутил-N-третичный бутилдекагидро-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида в виде белого твердого вещества из смеси метанол /диэтиловый эфир.
Масс-спектр: 650 [M+H] +; ЯМР: δ (d4 CH3OH, 400 MHz): 7,33 (5H, m,
Figure 00000012
CH2O), 7,25 (2H, m), 7,18 (2H, m); 7,09 (1H, m), 5,05 (2H, s, Ph
Figure 00000013
O), 4,42 (1H, dd, AsnαJ 7,8, 6,1), 4,22 (1H, m, -CH2
Figure 00000014
CH(OH)- J 10,7, около 4, около 4), 3,85 (1Н, m, -CH
Figure 00000015
(OH)CH2-J 8,0, 6,2, около 4), 3,02 (1Н, dd, Ph
Figure 00000016
(H)CHJ -13,9, около 4), 3,02 (1Н, dd, 1eq J -12,0, немного), 2,69 (1Н, dd, PhCH(
Figure 00000017
)CH-J -13,9, 10,7), 2,63 (1H, dd, -CH(OH)CH
Figure 00000018
N-J -12,6, 8,0), 2,62 (1H, dd, H3ax J около 11, немного), 2,57 (1Н, dd, Asnβ1J -15,2, 6,1), 2,38 (1H, dd, Asnβ2J -15,2, 7,8), 2,19 (1H, dd, -CH(OH)
Figure 00000019
(H)N-J -12,6, 6,2), 2,17 (1H, dd, 1ax J -12,0, 3,2), 2,07 (1H, m, H4ax J -12,7, около 11, около 11,5), 1,78 (1Н, m, H4a J4a-4ax около 11,5, J4a-4eq немного, J4a-8a немного), 1,63 (1Н, m, H8a J8a-1ax 3,2, J8a-1eq немного, J8a-4a немного), 1,35 (1Н, m, H4eq J -12,7, немного, немного), 1,30 (9Н, s, t-бутил), 2,0 1,2 (8Н, m).
Используемый в качестве исходного материала 2-[3(S)-амино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-третичный бутилдекагидро-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид получали следующим образом:
(i) Суспензию из 12,676 г (71,6 ммолей) 1,2,3,4-тетрагидро-3(S)-изохинолинкарбоновой кислоты (Chem. Pharm. Bull. 1983,
Figure 00000020
, 312) в 200 мл 90%-ной уксусной кислоты гидрогенизировали при 80oC и давлении 140 атм над 5%-ным родием на угле в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат испаряли до получения камеди, которую растворяли в 10 мл этилацетата, и медленно добавляли к 100 мл энергично перемешиваемого диизопропилового эфира. Получался смолистый осадок. Надосадочные жидкости удалялись декантацией, а осадок экстрагировали горячим этилацетатом. Этот горячий раствор вливали в интенсивно перемешиваемую смесь 150 мл диэтилового эфира и диизопропилового эфира (1:1) до получения светло-серого твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали. Таким образом получали 5,209 г смеси декагидроизохинолин-3(S)-карбоновых кислот, в состав которых входили в большей степени (около 65%) 4aS,8aS изомеры вместе с 4аR,8aR изомерами (около 25%), и около 10% транс-изомеров; MS: m/e 184 [M+H]+.
(ii) 9,036 мг (49,4 ммоля) предшествующей смеси декагидроизохинолин-3(S)-карбоновых кислот растворяли в 50 мл (50 ммоль) 1М раствора гидроксида натрия; полученный раствор охлаждали до 0oC. 7,40 мл (51,87 ммоля) бензилхлороформиата и 58,7 мл (58,7 ммоль) 1М раствора гидроксида натрия добавляли по каплям в течение 1 часа, поддерживая температуру на уровне 0-5oC охлаждением. Затем смесь перемешивали еще 2 ч, за это время температура смеси доводилась до комнатной. Добавляли 100 мл диэтилового эфира и смесь фильтровали, в результате чего получали нерастворимый R,R-изомер, который отделяли. Водный слой фильтрата сепарировали и доводили до рН 1,5-2 добавлением концентрированной соляной кислоты, в результате чего осаждалось масло. Смесь дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывались водой, высушивались над безводным сульфатом натрия и упаривались до получения масла. Это масло растворяли в 35 мл этилацетата с добавлением 2,85 мл (25 ммолей) циклогексиламина. Белый осадок собирали фильтрованием, получая (после нескольких дробных перекристаллизаций из смеси метанол/этилацетат) 2,38 г циклогексиламиновой соли 2-(бензилоксикарбонил)-декагидро-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоновой кислоты; MS: m/e 318 [M+H]+.
(iii) 2,334 г циклогексиламиновой соли 2-(бензилоксикарбонил)-декагидро-(4аS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоновой кислоты разделили между 50 мл этилацетата и 50 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты. Органическую фазу отделили, промыли водой, отфильтровали и упарили до получения 1,87 г 2-(бензилоксикарбонил)-декагидро-(4aS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоновой кислоты в виде бесцветной смолы; MS: m/e 318 [M+H]+.
(iv) Раствор 0,634 г (2,0 ммоля) 2-(бензилоксикарбонил)-декагидро-(4аS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоновой кислоты в 6 мл диметоксиэтана обработали 0,23 г (2,0 ммоля) N-гидроксисукцинимидом и 0,412 г (2,0 ммоля) дициклогексилкарбодиимидом. Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали до получения 0,879 г эфира N-гидроксисукцинимида в виде светло-желтого масла. Раствор 0,828 г (2,0 ммоля) эфира N-гидроксисукцинимида перемешивали в 5 мл дихлорэтана, охлаждали до 0oC и обрабатывали 0,219 г (3,0 ммоля) третичного бутиламина. Смесь перемешивали при 0oC в течение 2 ч, затем в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь промывали 2М соляной кислотой, раствором карбоната натрия и раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом магния и упаривали. Осадок растворяли в 20 мл диэтилового эфира и отфильтровывали. Фильтрат упаривали до получения 0,712 г 2-(бензилоксикарбонил)-N-третичный бутилдекагидро-(4аS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида в виде белого твердого вещества; MS: m/e 373 [M+H]+.
(v) Раствор 0,689 г (1,85 ммоля) 2-(бензилоксикарбонил)-N-третичный бутилдекагидро-(4аS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид в 20 мл этанола гидрогенизировали в присутствии 0,01 г 10%-ного палладия на угле при комнатной температуре и при атмосферном давлении в течение 18 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, а растворитель удаляли упариванием до получения количественного выхода N-третичного бутилдекагидро-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида в виде чистого масла; MS: m/e 239 [M+H]+, которое использовалось на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(vi) Раствор 440 мг N-третичного бутилдекагидро-(4аS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида и 549 мг 3(S)-бензилоксиформамидо)-1,2(S)-эпокси-4-фенилбутана в 6 мл этанола перемешивали при 60oC в течение 7 ч. Затем добавляли дополнительные 54 мг 3(S)-(бензилоксиформамидо)-1,2(S)-эпокси-4-фенилбутана, раствор перемешивали при 20oC в течение 16 ч. Растворитель удаляли упариванием, а осадок подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси диэтилового эфира:н-гексана:метанола (47,5:47,5:5) для элюирования с получением 771 мг 2-[3(S)-(бензилоксиформамидо)-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-третичного бутилдекагидро-(4аS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида в виде белого твердого осадка; MS: m/e 536 [M+H]+.
(vii) Раствор 747 мг 2-[3(S)-(бензилоксиформамидо)-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-трет.-бут- илдекагидро-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида в 40 мл этанола гидрогенизировали на 10% палладия на угле при 20oC, атмосферном давлении в течение 5 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, а фильтрат упаривали до получения 561 мг 2-[3(S)-амино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил]-N-трет. -бутилдекагидро-(4aS- 8aS)- изохинолин-3(S)-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовалось на следующих стадиях без дальнейшей очистки.
Пример 2. Раствор 154 мг 2-[3(S)-[(L-аспарагинил)-амино]-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-третичн- ого бутилдекагидро-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида и 52 мг хинальдиновой кислоты в 6 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали в смеси льда и соли. Добавляли 41 мг гидроксибензотриазола, 35 мг N-этилморфолина и 68 мг дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивали в течение 64 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и отфильтровывали. Фильтрат промывали водным раствором бикарбоната натрия и раствором хлорида натрия, затем испаряли. Осадок хроматографировался на силикагеле с применением дихлорметана и метанола (9:1) для элюирования с целью получения 50 мг N-третичного бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3-(S)-[[N-(2-хинолилкарбонил)- -L-аспарагинил]-амино]-бутил]-(4аS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида в виде белого осадка; MS: m/e 671 [M+H]+; ЯМР: δ (d4 CH3OH, 400 MHz):
8,52 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,90 (2H, m), 6,72 (1H, m), 4,93 (1H, dd, AsnaCH J 6,6, 6,8), 4,27 (1H, m, -CH2
Figure 00000021
CH(OH)-J 3,8, 3,8, 11,0), 3,89 (1H, m,
Figure 00000022
(OH)CH2-J 7,2, 6,4, 3,8), 3,06 (1H, dd, H1eq J -12,0, 3,0), 3,02 (1H, dd, Ph
Figure 00000023
(H)CH-J -14,0, 3,8), 2,77 (1H, dd, Asnβ1J -15,6, 6,6), 2,68 (1H, dd, Asnβ2J -15,6, 6,8), 2,68 (1H, dd, PhCH(
Figure 00000024
)CH-J -14,0, 11,0), около 2,68 (1Н, dd, -CH(OH)
Figure 00000025
-J 12,0, 7,2), 2,63 (1H, dd, H3ax J 11,0, 2,2), 2,22 (1H, dd, -CH(OH)CH(
Figure 00000026
)N-J -12,0, 6,4), 2,18 (1H, dd, H1ax J -12,0, 2,2), 2,06 (1H, m, H4ax J -11,0, 11,0, 11,0), 1,78 (1H, m, 4a J4a-4ax 11,0, J4a-4eq около 4, J4a-8a около 4), 1,65 (1Н, m, 8a J8a-1ax 2,2, J8a-1eq 3,0, J8a-4a около 4), 1,37 (1Н, m, H4eq J -11,0, 2,2, около 4), 1,30 (9Н, s, t-бутил), 2,0-1,2 (8Н, m).
Используемый в качестве исходного 2-[3(S)-[(L-аспарагинил)амино]-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-третичный бутилдекагидро-(4aS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид получали следующим методом:
Раствор 195 мг 2-[3(S)-[[N-(бензилоксикарбонил)-L-аспарагинил]амино]-2(R)-гидрокси-4- -фенилбутил]-N-третичного бутилдекагидро-(4аS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида в 20 мл этанола гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 18 часов над 10%-ным палладием на угле. Катализатор отфильтровывали, а фильтрат упаривали при пониженном давлении до получения 154 мг 2-[3(S)-[(L-аспарагинил)амино]-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-третично- го бутилдекагидро-(4аS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 3. Раствор 287 мг N-(2-хинолилкарбонил)-L-аспарагина и 401 мг 2-[3(S)-амино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-третичного бутилдекагидро-(4aS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида [полученного способом, описанным в примере 1 (i)-(vii)] в 3 мл тетрагидрофурана охлаждали до -10oC и добавляли 163 мг 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она и 220 мг дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивали при -10oC в течение 2 ч и при 20oC в течение 16 ч, затем разбавляли этилацетатом и отфильтровывали. Фильтрат промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, а затем упаривали. Осадок подвергали хроматографии на силикагеле с использованием 4% (по объему) метанола в дихлорметане для элюции с получением 537 мг N-третичного бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)-[[N-(2-хинолилкарбонил)-- L-аспарагинил] амино] бутил]-(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамида, который был идентичен продукту, полученному в первом абзаце примера 2.
Вследствие реакции вышеуказанного свободного основания с пара-толуолсульфоноксикислотой и кристаллизации из метанол/этилацетата получали пара-толуолсульфонат N-трет. -бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)-[[N-(2-хинолилка- рбонил)-L-аспарагинил] амино] бутил] -(4aS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбокса- мида в виде белого твердого вещества с точкой плавления 246 248oC (разложение).
N-(2-хинолилкарбонил)-L-аспарагин, используемый в качестве исходного материала, получали следующим образом:
Смесь 540 мг сложного эфира амида янтарной кислоты и хинальдиновой кислоты и 300 мг L-аспарагин моногидрата в 2 мл диметилформамида перемешивали при 20oC в течение 96 часов. Растворитель удаляли испарением до получения белого твердого осадка, который интенсивно перемешивали в 10 мл дихлорметана, отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Таким образом получали 431 мг N-(2-хинолилкарбонил)-L-аспарагина в виде белого твердого вещества; MS: m/e 288 [M+H]+.
Следующий пример иллюстрирует приготовление фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в виде активного ингредиента.
Пример А. Водный раствор активного ингредиента стерильно отфильтровывали, смешивали при нагревании со стерильным желатиновым раствором, который содержал фенол в качестве консерванта с применением таких количеств, чтобы получить 1,00 мл конечного раствора, который содержал бы 3,0 мг активного ингредиента, 150,0 мг желатина, 4,7 мг фенола и дистиллированной воды до 1 мл. Смесь разливали в пробирки емкостью 1,0 мл в условиях антисептики.

Claims (4)

1. Производные аминокислот общей формулы
Figure 00000027

где R бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил,
и их кислотно-аддитивные соли.
2. N-трет-Бутил-декагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)- -[[N-(2-хинолилкарбонил(-L-аспарагинил] амино]бутил]-(4aS, 8aS)-изохинолин-3 (S)-карбоксамид.
3. 2-[3(S)-Амино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] N- трет-бутилдекагидро-(4aS, 8aS)-изохинолин-3(S)- -карбоксамид.
4. 2-[3(R)-[(L-Аспарагинил)амино]-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-трет-бутил-декагидро-(4aS, 8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид.
SU904831985A 1989-12-11 1990-12-11 Производные аминокислот и их кислотно-аддитивные соли RU2071470C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927913A GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1989-12-11 Amino acid derivatives
GB8927913,7 1989-12-11
SG120493A SG120493G (en) 1989-12-11 1993-11-02 N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2071470C1 true RU2071470C1 (ru) 1997-01-10

Family

ID=26296345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831985A RU2071470C1 (ru) 1989-12-11 1990-12-11 Производные аминокислот и их кислотно-аддитивные соли

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5196438A (ru)
EP (1) EP0432695B1 (ru)
JP (1) JP2807093B2 (ru)
KR (1) KR970005912B1 (ru)
CN (2) CN1066329C (ru)
AT (1) ATE122661T1 (ru)
AU (1) AU634319B2 (ru)
BG (1) BG51452A3 (ru)
BR (1) BR9006264A (ru)
CA (1) CA2030433C (ru)
CU (1) CU22305A3 (ru)
CZ (1) CZ280558B6 (ru)
DE (2) DE19675051I2 (ru)
DK (1) DK0432695T3 (ru)
DZ (1) DZ1467A1 (ru)
EG (1) EG19722A (ru)
ES (1) ES2072959T3 (ru)
FI (2) FI100883B (ru)
GB (2) GB8927913D0 (ru)
GR (1) GR3017114T3 (ru)
HK (1) HK129093A (ru)
HR (1) HRP930341B1 (ru)
HU (2) HU207298B (ru)
ID (1) ID1018B (ru)
IE (1) IE67523B1 (ru)
IL (1) IL96550A (ru)
IN (1) IN172553B (ru)
IS (1) IS1803B (ru)
LT (1) LT3682B (ru)
LU (1) LU90014I2 (ru)
LV (1) LV5738B4 (ru)
MA (1) MA22014A1 (ru)
MC (1) MC2195A1 (ru)
MT (1) MTP1075B (ru)
MW (1) MW8890A1 (ru)
MX (1) MX173630B (ru)
NL (1) NL970013I2 (ru)
NO (1) NO176566C (ru)
OA (1) OA09334A (ru)
PL (1) PL165225B1 (ru)
PT (1) PT96145B (ru)
RO (1) RO107942B1 (ru)
RU (1) RU2071470C1 (ru)
SG (1) SG120493G (ru)
SI (1) SI9012315B (ru)
SK (1) SK280249B6 (ru)
ZA (1) ZA909743B (ru)
ZW (1) ZW17490A1 (ru)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) * 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5693815A (en) * 1993-01-17 1997-12-02 Schering Corporation Peptides
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DE59407243D1 (de) * 1993-07-15 1998-12-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids
PT746320E (pt) * 1994-02-02 2001-05-31 Lilly Co Eli Intermediarios e inibidores da protease de hiv
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5470979A (en) * 1994-07-01 1995-11-28 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
BR9610842A (pt) * 1995-06-06 1999-07-13 Hoffmann La Roche Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
ATE299707T1 (de) 1995-11-13 2005-08-15 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolate von blutegeln
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
EP0823424A1 (de) * 1996-08-09 1998-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Chinargin
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ES2194145T3 (es) 1996-12-11 2003-11-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos.
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
KR100277723B1 (ko) 1998-12-14 2001-01-15 남창우 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6765019B1 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
US6642237B1 (en) 1999-11-24 2003-11-04 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof
IT1313682B1 (it) * 1999-11-25 2002-09-09 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
AU2001259817A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
EP1463807A4 (en) 2001-12-19 2006-04-12 Bristol Myers Squibb Co FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
KR100767271B1 (ko) * 2003-07-11 2007-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
WO2006134612A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
BRPI0922508A8 (pt) * 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2392926A1 (en) 2011-02-09 2011-12-07 Roche Diagnostics GmbH Urinary biomarkers in HIV infected subjects
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US9233943B2 (en) 2012-01-10 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933968A (en) * 1960-10-26 1963-08-14 May & Baker Ltd New phthalimide derivatives
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US3901897A (en) * 1972-10-05 1975-08-26 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
US4851387A (en) * 1986-10-14 1989-07-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4033062A1 (de) * 1990-10-18 1992-04-23 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ЕПВ N 0346847, кл. C 07 D 217/26, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034805C (zh) 1997-05-07
AU6787690A (en) 1991-06-13
HK129093A (en) 1993-12-03
KR910011894A (ko) 1991-08-07
US5196438A (en) 1993-03-23
AU634319B2 (en) 1993-02-18
MX23619A (es) 1993-10-01
NL970013I2 (nl) 1997-09-01
LTIP862A (en) 1995-03-27
HU207298B (en) 1993-03-29
SG120493G (en) 1994-01-21
MTP1075B (en) 1991-07-31
CN1052482A (zh) 1991-06-26
CN1066329C (zh) 2001-05-30
RO107942B1 (ro) 1994-01-31
FI905983A0 (fi) 1990-12-04
IN172553B (ru) 1993-09-25
FI100883B (fi) 1998-03-13
DE19675051I2 (de) 2001-04-12
SI9012315B (sl) 1998-06-30
LU90014I2 (fr) 1997-01-31
ID1018B (id) 1996-10-18
FI973895A0 (fi) 1997-10-06
ZA909743B (en) 1991-08-28
PT96145B (pt) 1998-04-30
GB2239016A (en) 1991-06-19
NL970013I1 (nl) 1997-05-01
EP0432695A3 (en) 1991-12-18
MC2195A1 (fr) 1992-10-05
GB9026776D0 (en) 1991-01-30
LV5738B4 (lv) 1996-12-20
FI905983A (fi) 1991-06-12
MW8890A1 (en) 1991-03-13
MA22014A1 (fr) 1991-07-01
ES2072959T3 (es) 1995-08-01
GB2239016B (en) 1993-08-04
IS1803B (is) 2002-02-26
FI973895A (fi) 1997-10-06
BR9006264A (pt) 1991-09-24
CN1138983A (zh) 1997-01-01
NO905322D0 (no) 1990-12-10
IL96550A0 (en) 1991-09-16
IE904453A1 (en) 1991-06-19
NO176566B (no) 1995-01-16
GB8927913D0 (en) 1990-02-14
BG51452A3 (en) 1993-05-14
JPH03255076A (ja) 1991-11-13
JP2807093B2 (ja) 1998-09-30
CU22305A3 (es) 1995-01-31
GR3017114T3 (en) 1995-11-30
IE67523B1 (en) 1996-04-03
IS3651A7 (is) 1991-06-12
OA09334A (fr) 1992-09-15
PT96145A (pt) 1991-09-30
HUT56073A (en) 1991-07-29
LT3682B (en) 1996-01-25
DK0432695T3 (da) 1995-09-11
EG19722A (en) 1996-01-31
CA2030433C (en) 1997-10-21
HU908076D0 (en) 1991-06-28
KR970005912B1 (en) 1997-04-22
PL288201A1 (en) 1991-09-09
CZ576590A3 (en) 1995-11-15
HRP930341B1 (en) 1998-12-31
SI9012315A (en) 1997-10-31
ATE122661T1 (de) 1995-06-15
CZ280558B6 (cs) 1996-02-14
CA2030433A1 (en) 1991-06-12
LV5738A4 (lv) 1996-08-20
ZW17490A1 (en) 1992-06-17
SK576590A3 (en) 1999-10-08
DE69019481D1 (de) 1995-06-22
IL96550A (en) 1995-03-15
NO176566C (no) 1995-04-26
EP0432695B1 (en) 1995-05-17
HU211342A9 (en) 1995-11-28
HRP930341A2 (en) 1994-10-31
DZ1467A1 (fr) 2004-09-13
EP0432695A2 (en) 1991-06-19
SK280249B6 (sk) 1999-10-08
NO905322L (no) 1991-06-12
DE69019481T2 (de) 1995-11-09
PL165225B1 (pl) 1994-11-30
MX173630B (es) 1994-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2071470C1 (ru) Производные аминокислот и их кислотно-аддитивные соли
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
TWI232218B (en) Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
US4977180A (en) Novel prolinal derivatives
EP0268190B1 (en) Prolinal derivatives
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
JPH1081653A (ja) シス−オレフィン化合物およびその製法
JPH05279329A (ja) 内部ラクタム環を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JPH06102639B2 (ja) アミノ酸誘導体
RU2305679C2 (ru) Пролекарства на основе d-пролина
FR2487341A1 (fr) Tripeptides inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine
BG60367B2 (bg) аминокиселинни производни
JPH08259532A (ja) ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩
RU2109731C1 (ru) Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью
JPH0140827B2 (ru)
KR880001007B1 (ko) 비사이클릭 화합물의 제조 방법
SA90110168B1 (ar) مشتقات الاحماض الامينية.
JPH01110695A (ja) アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤