FI100883B - Menetelmä 2-£3(S)-£(L-asparaginyyli)amino|-2(R)-hydroksi-4-fenyylibuty yli|-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidi johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 2-£3(S)-£(L-asparaginyyli)amino|-2(R)-hydroksi-4-fenyylibuty yli|-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidi johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100883B FI100883B FI905983A FI905983A FI100883B FI 100883 B FI100883 B FI 100883B FI 905983 A FI905983 A FI 905983A FI 905983 A FI905983 A FI 905983A FI 100883 B FI100883 B FI 100883B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tert
- acid
- hydroxy
- isoquinoline
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
, 100883
Menetelmä 2-[3(S)-[(L-asparaginyyli)amino]-2(R)-hydroksi- 4-fenyylibutyyli]-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isoki-noliini-3(S)-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 2-[3(S)-[(L-asparaginyyli) amino] -2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert-bu-tyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidi-johdannaisten, joiden yleiskaava on 10 /_____x yj o f nh2 NHC(CH3)3 20 jossa R merkitsee bentsyylioksikarbonyyliä tai 2-kinolyy-likarbonyyliä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti-25 sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat uusia ja niillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti, ne ehkäisevät virusperäisiä proteaaseja ja niitä voidaan käyttää ehkäistäessä ennalta tai hoidettaessa virusinfektioita, erityisesti infektioita, joita ovat aiheutta-30 neet HIV- ja muut retroidivirukset.
\ Tämän keksinnön kohteina ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden edellä mainitut suolat sinänsä ja käyttöä varten terapeuttisesti aktiivisina aineina, menetelmä mainittujen yhdisteiden ja suolojen valmistamiseksi, 35 mainitussa menetelmässä käytettävät välituotteet, lääk- 2 100883 keet, jotka sisältävät mainittuja yhdisteitä ja suoloja, mainittujen yhdisteiden ja suolojen käyttö valvottaessa tai ehkäistäessä sairauksia, erityisesti hoidettaessa tai ehkäistäessä ennalta virusinfektioita, ja mainittujen yh-5 disteiden ja suolojen käyttö lääkkeiden valmistamiseksi virusinfektioiden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joita on muodostettu epäorgaanisten happojen, esimerkiksi halogee-10 nivetyhappojen kuten kloorivetyhapon tai bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon jne., tai orgaanisten happojen, esimerkiksi etikkahapon, sitruunahapon, ma-leiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, metaanisulfoniha-pon, p-tolueenisulfonihapon jne. kanssa.
15 Keksinnölle on tunnusomaista, että (a) 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-kar-boksiamidi, jonka kaava on
G
(II)
H^^S] Y γ^ "N
OH \ NHC(CH3)3 saatetaan reagoimaan hapon, jonka yleiskaava on 30
O
H II
(S) -OH
(m), 35 \ r° NH2 3 100883 jossa R:llä on aikaisemmin mainittu merkitys, tai sen re-aktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai (b) 2- [3 (S)-[ (L-asparaginyyli)amino]-2(R)-hydroksi- 4-fenyylibutyyli]-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isoki- 5 noliini-3(S)-karboksiamidi, jonka kaava on p 10 I (V)
H °h >L J
Ν^|ΒβΟ Ossa^ts NH2 NHC(CH3>3 saatetaan reagoimaan bentsyyliklooriformiaatin kanssa, joka tuottaa bentsyylioksikarbonyyliryhmän, tai 2-kinolii-nikarboksyylihapon happohalogenidin, happoanhydridin, se-20 kahappoanhydridin tai aktivoidun esterin kanssa, joka tuottaa 2-kinolyylikarbonyyliryhmän, ja (c) haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.
25 Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III
mukaisen hapon kanssa menetelmän suoritusmuodon (a) mukaisesti voidaan suorittaa menetelmien mukaisesti, jotka sinänsä ovat tunnettuja peptidikemian yhteydessä. Täten, käytettäessä kaavan III mukaista happoa, reaktio suorite-30 taan ensisijaisesti kondensointiaineen kuten hydroksibent-| sotriatsolin ja disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä olles sa. Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti iner-tissä orgaanisessa liuottimessa kuten eetterissä (esim. dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa jne.) tai dime-35 tyyliformamidissa alhaisessa lämpötilassa, sopivasti noin 100883 4 -10 °C - +5 °C:ssa ja erityisesti noin 0 °C:ssa. Sopivia kaavan III mukaisten happojen reaktiokykyisiä johdannaisia, joita voidaan käyttää, ovat esimerkiksi, vastaavat happohaloidit (esim. happokloridit), happoanhydridit, se-5 ka-anhydridit, aktivoidut esterit jne. Käytettäessä reak-tiokykyistä johdannaista, reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä (esim. dikloo-rimetaanissa jne.) tai eetterissä (esim. dietyylieetteris-10 sä, tetrahydrofuraanissa jne.) ja sopivassa tapauksessa, orgaanisen emäksen (esim. N-etyylimorfoliinin, di-isopro-pyylietyyliamiinin jne.) länsäollessa alhaisessa lämpötilassa, sopivasti noin -10 °C:ssa - +5 °C:ssa ja erityisesti noin 0 °C:ssa.
15 Menetelmän suoritusmuodon (b) mukaisesti sopiva ai ne, joka tuottaa bentsyylioksikarbonyyliryhmän, on bent-syyliklooriformiaatti. Sopivia aineita, jotka tuottavat 2-kinolyylikarbonyyliryhmän, ovat vastaava happo tai sen reaktiokykyiset johdannaiset kuten vastaavat happohaloidit 20 (esim. happokloridi), happoanhydridi, seka-anhydridit, aktivoidut esterit jne. Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio edellä mainittujen aineiden kanssa suoritetaan samalla tavalla kuin on selostettu aikaisemmin menetelmän suoritusmuodon (a) yhteydessä.
; 25 Kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen farmaseut tisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi menetelmän suoritusmuodon (c) mukaisesti voidaan suorittaa käsittelemällä sellaista yhdistettä tavanomaiseen tapaan epäorgaanisen hapon, esimerkiksi halogeenivetyhapon kuten kloori-30 vetyhapon tai bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fos-forihapon jne. tai orgaanisen hapon kuten etikkahapon, sitruunahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon jne. kanssa.
, 100883 o
Kaavan II mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena menetelmän suoritusmuodossa (a), on uusi ja muodostaa myös tämän keksinnön kohteen.
Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa, 5 esimerkiksi, antamalla yhdisteen, jonka yleiskaava on p jossa R1 merkitsee aminosuojaryhmää (esim. tert.butoksikar-15 bonyyliä tai bentsyylioksikarbonyyliä) ja X merkitsee kloori- tai bromiatomia, reagoida N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)isokinoliini-3(S)-karboksiamidin kanssa, jonka kaava on 20 ow'isi'—(VII) NHC(CH3)3 25 ja pelkistämällä saatu yhdiste, jonka yleiskaava on
O
30 uS
H " 1 I 1 (vin)' 35 NHC(CH3)3 6 100883 jossa R^llä on aikaisemmin mainittu merkitys, eristämällä haluttu 2(R)-hydroksi-isomeeri saadusta seoksesta ja lohkaisemalla R^ryhmä saadusta yhdisteestä, jonka yleiskaava on (/ 10 (IX), nhc(ch3j3 15 jossa R1:llä on aikaisemmin mainittu merkitys, jolloin saadaan kaavan II mukaista yhdistettä.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen, ensisijaisesti yhdisteen, jossa R1 merkitsee bentsyylioksikarbonyyliä, reaktio kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa 20 tunnetulla tavalla: esimerkiksi, inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä (esim. dikloorimetaanissa jne.) ja emäksen (esim. trialkyyliamiinin kuten trietyyliamiinin jne.) läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti suunnilleen huoneenlämpötilas-: 25 sa.
Kaavan VIII mukaisen yhdisteen pelkistys kaavan IX mukaisen yhdisteen saamiseksi ja seuraava halutun 2 (R) -hydroksi-isomeerin eristäminen voidaan suorittaa kuten on selostettu aikaisemmin keksinnön menetelmän suoritusmuodon 30 (b) yhteydessä, se on, pelkistettäessä kaavan IV mukainen yhdiste ja eristettäessä haluttu 2(R)-hydroksi-isomeeri saadusta seoksesta.
Ryhmän R1 lohkaisu kaavan IX mukaisesta yhdisteestä voidaan myös suorittaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi, 35 käyttämällä vahvaa epäorgaanista happoa kuten halogeenive- 7 100883 tyhappoa tai vahvaa orgaanista happoa (esim. trifluori-etikkahappoa jne.), tarkoituksenmukaisesti noin 0 °C:ssa -noin huoneenlämpötilassa. Vaihtoehtoisesti, hydrogeno-lyyttisesti lohkeava aminosuojaryhmä R1 voidaan lohkaista 5 käyttämällä vetyä jalometallikatalyytin (esim. palladium-katalyytin kuten hiilellä olevan palladiumin) läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa (esim. alkanolissa kuten etanolissa, isopropanolissa jne., alkaanikarboksyylihappo-10 esterissä kuten etyyliasetaatissa jne.) ja tarkoituksenmukaisesti suunnilleen huoneenlämpötilassa.
Muuhun menetelmään kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi sisältyy ensiksi yhdisteen, jonka yleiskaava on
(D
1 I (X) /
20 R
H ^0 jossa R^llä on aikaisemmin mainittu merkitys, reaktio edellä esitetyn kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, tar-: 25 koituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten alkanolissa (esim. metanolissa jne.), dimetyyliform-amidissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa ja kohotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti noin 60 °C:ssa -noin 120 °C:ssa, ja sitten reaktiotuotteessa (edellä esi-30 tetyssä kaavan IX mukaisessa yhdisteessä) olevan ryhmän R1 lohkaisu aikaisemmin selostetulla tavalla.
«
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa, esimerkiksi, lohkaisemalla pois aminosuojaryhmä R1 kaavan VIII mukaisesta yhdisteestä ja antamalla tuotteen reagoida 35 kaavan III mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen johdan- e 100883 naisen kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on selostettu aikaisemmin menetelmän suoritusmuodon (a) yhteydessä.
Kaavan V mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöai-5 neena menetelmän suoritusmuodossa (b), on uusi ja muodostaa tämän keksinnön lisäkohteen.
Kaavan V mukaista yhdistettä voidaan valmistaa, esimerkiksi, lohkaisemalla pois bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä R kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R merkitsee 10 bentsyylioksikarbonyyli- tai tert-butuoksikarbonyyliryh-mää, vastaavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, mutta jossa R merkitsee tert.butoksikarbonyyliä. Tätä jälkimmäistä yhdistettä voidaan valmistaa, esimerkiksi, antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida N-(tert-butoksi-15 karbonyyli)-L-asparagiinin kanssa menetelmän (a) suoritusmuodon mukaisesti. Edellä mainittu lohkaisu suoritetaan samalla tavalla kuin aikaisemmin on selostettu ryhmän R1 lohkaisun yhteydessä kaavan VIII mukaisesta yhdisteestä.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita ja niiden reaktio-20 kykyisiä johdannaisia samoin kuin edellä mainittujen kaavojen VI, VII ja X mukaisia yhdisteitä, mikäli eivät ole tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden kanssa analogisia yhdisteitä, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä tai kuten on selostettu seuraa-; 25 vissa esimerkeissä tai niiden mukaisesti. Sen lisäksi ai neet, joita on käytetty menetelmän suoritusmuodossa (b), ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä.
Kuten aikaisemmin on mainittu kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-30 additiosuolat ehkäisevät virusperäisiä proteaaseja ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai ehkäistäessä ennakolta virusinfektioita, erityisesti infektioita, joita ovat aiheuttaneet HIV- ja muut retroidivirukset.
9 100883 Tämän keksinnön menetelmällä saatujen yhdisteiden HIV-proteaasia in vitro ehkäisevät vaikutus voidaan osoittaa seuraavan koemenetelmän avulla: HIV-proteaasia puristettiin E. coli'sta ja puhdis-5 tettiin osittain bakteerin liukoisista uutteista ammonium-sulfaattifraktioinnin avulla (0 - 30 %) . Proteaasiaktiivi-suus määritettiin käyttämällä suojattua heksapeptidi-suk-kinyyli-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-isobutyyliamidia (S1) tai suojattua heptapeptidi-sukkinyyli-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-10 Ile-isobutyyliamidia (S2) substraattina. Substraatin loh- keaminen määritettiin kvantitatiivisesti mittaamalla H-Pro-Ile-isobutyyliamidin tuotanto N-pääteproliinin spek-trofotometrisen analyysin avulla.
1,25 mmoolia substraattia liuotettiin 125 mmooliin 15 sitraattipuskuria (pH 5,5), jossa oli 0,125 mg/ml Tween 20:tä, 10 μΐ liuosta, jossa oli eri konsentraatioin koeyh-distettä (liuotettuna metanoliin tai dimetyylisulfoksidiin ja laimennettu vedellä, jossa oli 0,1 % Tween 20:tä) ja 10 μΐ proteaasia, lisättiin 80 pl:aan edellä mainittua 20 puskuroitua substraattia. Uuttaminen suoritettiin 37 °C:ssa määrätyn ajan kuluessa ja päätettiin lisäämällä 1 ml värireagenssia [30 pg/ml isatiinia ja 1,5 mg/ml 2—(4 — klooribentsoyyli)bentsoehappoa 10 %:isessa asetonin etano-liliuoksessa (tilavuus/tilavuus)] . Liuosta lämmitettiin ; 25 vesihauteessa ja sitten pigmentoituneet jäännökset liuo tettiin uudelleen 1 mlraan l-%:ista pyrogallolia 33 % vettä sisältävässä asetonissa (paino/tilavuus/tilavuus). Liuoksen optinen tiheys mitattiin spektrofotometrisesti kohdalla 599 nm. H-Pro-Ile-isobutyyliamidin muodostumista 30 koeyhdisteen läsnä ollessa verrattiin kontrolleihin ja koeyhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan 50 %:n ehkäisyn (I50) antamiseen, määritettiin graafisen piirroksen avulla käytetyn koeyhdisteen erilaisten konsentraatioiden osalta.
10 100883
Kaavan I mukaisten yhdisteiden viruksen vastainen aktiivisuus in vitro voidaan osoittaa alla selostetussa kokeessa: HIV:n vastainen aktiivisuus 5 Tässä kokeessa käytetään kantaa HTLV-III (kanta RF) , joka on lisääntynyt C8166-soluissa (ihmisen CD4+ T lymfoblastoidijuova) käyttämällä RPM1 1640-väliainetta, jossa oli bikarbonaattipuskuria, antibiootteja ja 10 % sikiönaudan seerumia.
10 Solususpensiot infektoidaan kymmenkertaisella vi ruksen TCD50-määrällä ja adsorption annettiin edetä 90 minuuttia 37 °C:ssa. Solut pestiin kolme kertaa väliaineella. Koe suoritettiin 6 ml:n kudosviljelmäputkissa, kunkin putken sisältäessä 2 x 105 infektoitua solua 1,5 ml:ssa vä-15 liainetta. Koeyhdisteet liuotettiin joko vesipitoiseen väliaineeseen tai dimetyylisulfoksidiin, liukoisuuden mukaisesti, ja lisättiin 15 μΐ aineen liuosta. Viljelmiä inkuboidaan 37 °C:ssa 72 tuntia kostutetussa atmosfäärissä, joka sisälsi 5 % hiilioksidia ilmassa. Viljelmät sent-20 rifugoidaan sitten ja tasaosa pintakerroksesta, liuotettuna Nonidet P40:n kanssa, käsitellään antigeeni-sieppaus-kokeessa, jossa käytetään primääristä antiseerumia, jolla on tietty reaktiivisuus virus-proteiini 24:ää ja pipar-juuri-peroksidaasi-ilmaisusysteemiä vastaan. Värin kehit-25 tyminen mitataan spektrofotometrisesti ja esitetään suhteessa koeaineen konsentraatioon. Määritetään konsentraa-tio, joka tuottaa 50 %:n suojan (I50) .
Solutoksisuuskoe, joka perustuu värin yhteytymiseen ja metabolismiin tai radioaktiivisesti merkityn aminohapon 30 liittämiseen, suoritetaan edellisen kokeen ohella tarkoi-tuksella määrittää viruksen vastainen selektiivisyys.
Tulokset, jotka on saatu edellä esitetyissä kokeissa käyttämällä koeyhdisteenä kaavan I mukaisia yhdisteitä, on koottu seuraavaan taulukkoon.
35 11 100883
Taulukko
Yhdiste I I50 5 R HIV-proteaasin Aktiivisuus ehkäisy (pmoolia) HIV: tä vastaan -——- (nmoolia) S1 S2 10 Bentsyylioksi- karbonyyli £ 0,024 ύ 0,0027 20 2-kinolyylikar- bonyyli s 0, 033 0,0037 2 15
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkkeinä (esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa). Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa suoleen kuten 20 suun kautta (esim. tablettien, pinnoitettujen tablettien, lääkerakeiden, kova- ja pehmeägelatiinikapselien, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa), nenän kautta (esim. nenäsuihkeiden muodossa) tai peräaukon kautta (esim. peräpuikkojen muodossa). Kuitenkin, anto voidaan 25 suorittaa myös parenteraalisesti kuten lihaksen sisäisesti tai laskimon sisäisesti (esim. injektioliuosten muodossa) .
Tablettien, pinnoitettujen tablettien, lääkerakeiden ja kova-gelatiinikapselien valmistamiseksi kaavan I 30 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä viä happoadditiosuoloja voidaan käsitellä farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden : kanssa. Voidaan käyttää laktoosia, maissitärkkelystä tai * sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja 35 jne. esimerkiksi, sellaisina apuaineina valmistettaessa tabletteja, lääkerakeita ja kovagelatiinikapseleita.
12 100883
Sopivia täyteaineita pehmeisiin gelatiinikapselei-hin ovat, esimerkiksi, kasvisöljyt, vahat, rasvat, puoli-kiinteätä ja nestemäiset polyolit jne.
Sopivia täyteaineita liuosten ja siirappien valmis-5 tamiseksi ovat, esimerkiksi, vesi, polyolit, sakkaroosi, invertisokeri, glukoosi jne.
Sopivia täyteaineita injektioliuoksia varten ovat, esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli, kasvis-öljyt jne.
10 Sopivia täyteaineita peräpuikkoja varten ovat, esi merkiksi, luonnollisesti tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolinestemäiset tai nestemäiset polyolit jne.
Sen lisäksi, farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää säilytysaineita, liuottavia aineita, viskositeettia 15 lisääviä aineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, väriaineita, mauste-aineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, pinnoitusaineita tai antioksidantteja. Ne voivat myös sisältää muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
20 Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdistetä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää hoidettaessa tai estettäessä ennakolta virusinfektioita, erityisesti retrovirusinfektioita. Annostus voi vaihdella avarissa rajoissa ja sovitetaan, tietenkin, yk-; · 25 silöllisten tarpeiden mukaisesti kussakin erityistapauk sessa. Yleensä, kyseen ollessa annosta suun kautta, riittävän päiväannoksin tulisi olla noin 3 mg - noin 3 g, ensisijaisesti noin 10 mg - noin 1 g (esim. suunnilleen 300 mg henkilöä kohden), jaettuna ensisijaisesti 1 - 3:ksi 30 yksikköannokseksi, jotka voivat, esimerkiksi, olla määrältään samoja. Kuitenkin, on ymmärrettävää, että edellä esitetty yläraja voidaan ylittää kun tämän todetaan olevan aiheellista.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.
13 100883
Esimerkki 1
Liuos, jossa oli 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydrok-si-4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia ja 372 mg N-(bentsyyliok-5 sikarbonyyli)-L-asparagiinia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, jäähdytettiin jää/suolaseoksessa. Lisättiin 189 mg hydroksibentsotriatsolia, 161 mg N-etyylimorfolii-nia ja 317 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Seos laimennettiin sitten etyyli-10 asetaatilla ja suodatettiin. Suodos pestiin natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös kro-matografioitiin silikageelillä käyttämällä eluoitiin di-kloorimetaani/metanoliseosta (9:1), jolloin saatiin 434 mg 15 2-[3(S)-[[N-(bentsyylioksikarbonyyli)-L-asparaginyyli]ami no] -2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyylidekahydro (4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia valkeana kiinteänä aineena metanoli/dietyylieetteriseoksesta; MS: m/e 650 [M+H]+; NMR: δ (d4, CH3OH, 400 MHz): 7,33 (5H, m, 20 PhCH20) , 7,25 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,09 (1H, m), 5,05 (2H, s, PhCH20), 4,42 (1H, dd, Asn a J * 7,8, 6,1), 4,22 (1H, m, -CH2CHCH(OH)- J = 10,7, noin 4, noin 4), 3,85 (1H, m, -CHCH(OH)CH2- J= 8,0, 6,2, noin 4), 3,02 (1H, dd,
PhCH(H) CHJ = -13,9, noin 4), 3,02 (1H, dd, leq J = -12,0, 25 pieni), 2,69 (1H, dd, PhCH(H)CH- J= -13,9, 10,7), 2,63 (1H, dd, -CH (OH) CH (H) N- J = -12,6, 8,0), 2,62 (1H, dd, H3a, J = noin 11, pieni), 2,57 (1H, dd, Asn β3 J = -15,2, 6,1), 2,38 (1H, dd, Asn β2 J = -15,2, 7,8), 2,19 (1H, dd, -CH (OH) CH (H) N- J= -12,6, 6,2), 2,17 (1H, dd, lax J = 30 -12,0, 3,2), 2,07 (1H, m, H4ax J= -12,7, noin 11, noin ·; 11,5), 1,78 (1H, m, H4a J4a_4ax = noin 11,5, J4a_4eq = pieni, J4a-8a = pieni), 1,63 (1H, m, H8a JBa_lax = 3,2, J8a.leq = pieni, J8a-4a = pieni), 1,35 (1H, m, H4eq J = -12,7, pieni, pieni), 1,30 (9H, s, t-butyyli), 2,0 - 1,2 (8H, m).
ι4 100883 Lähtöaineena käytettyä 2- [3 (S) -amino-2 (R) -hydroksi- 4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isoki-noliini-3(S)-karboksiamidia valmistettiin seuraavasti: (i) Suspensiota, jossa oli 12,676 g (71,6 mmoolia) 5 l,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isokinoliinikarboksyylihappoa (Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 312) 200 mlrssa 90-%:ista etikkahappoa, hydrattiin 80 °C:ssa ja 140 ilmakehän paineessa 5 % rodiumia sisältävällä hiilellä 24 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja sitten kata-10 lyytti suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsia, joka liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin hitaasti 100 mlraan voimakkaasti sekoitettua di-isopropyylieetteriä. Muodostui hartsimaista sakkaa. Pinnalla olevat nesteet poistettiin dekantoimalla 15 ja sakka uutettiin kuumalla etyyliasetaatilla. Tämä kuuma liuos kaadettiin voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 150 ml dietyylieetteri/di-isopropyylieetteriä (1:1), jolloin saatiin vaaleanharmaata kiinteätä ainetta, joka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetteril-20 lä ja kuivattiin. Saatiin 5,209 g dekahydroisokinoliini-3(S)-karboksyylihappojen seosta, jossa oli pääasiallisesti (noin 65 %) 4aS,8aS-isomeeria yhdessä 4aR,8aR-isomeerin (noin 25 %) kanssa ja noin 10 % trans-isomeereja; MS: m/e 184 [M+H]+.
25 (ii) 9,036 g (49,4 mmoolia) edellä olevaa dekahyd- roisokinoliini-3(S)-karboksyylihappojen seosta liuotettiin 50 ml:aan (50 mmoolia) 1-mol. natriumhydroksidiliuosta ja saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. 7,40 ml (51,87 mmoolia) bentsyyliklooriformiaattia ja 58,7 ml (58,7 mmoolia) 30 1-mol. natriumhydroksidiliuosta lisättiin tiputtamalla tunnin aikana pitämällä lämpötila jäähdyttämällä välillä 0-5 °C. Seosta sekoitettiin sitten edelleen 2 tuntia, jona aikana seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Lisättiin 100 ml dietyylieetteriä ja seos suodatettiin, 35 jolloin saatiin poistetuksi liukenematon R,R-isomeeri.
15 100883
Suodoksen vesikerros erotettiin ja pH säädettiin arvoon 1,5-2 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa, jolloin saostui öljyä. Seos uutettiin kahdesta 100 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, 5 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy liuotettiin 35 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin 2,85 mg (25 mmoo-lia) sykloheksyyliamiinia. Valkea sakka koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin, useiden fraktiokiteytyk-10 sien jälkeen metanoli/etyyliasetaattiseoksesta, 2,38 g 2-(bentsyylioksikarbonyyli)dekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksyylihapon sykloheksyyliamiinisuolaa; MS: m/e 318 (M+H)+.
(iii) 2,334 g 2-(bentsyylioksikarbonyyli)-dekahyd- 15 ro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksyylihapon syklohek syyliamiinisuolaa jaettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 50 ml:aan 10-prosenttista sitruunahappoliuosta liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,87 g 20 2-(bentsyylioksikarbonyyli)dekahydro-(4aS, 8aS)-isokinolii ni-3 (S)-karboksyylihappoa värittömän hartsin muodossa; MS: m/e 318 [M+H]\ (iv) Liuosta, jossa oli 0,634 g (2,0 mmoolia) 2-(bentsyylioksikarbonyyli)dehydro-(4aS,8aS)-isokinoliini- 25 3(S)-karboksyylihappoa 6 ml:ssa dimetoksietaania, käsitel tiin 0,23 g:n (2,0 mmoolin) kanssa N-hydroksisukkiini-imi-diä ja 0,412 g:n (2,0 mmoolin) kanssa disykloheksyylikar-bodi-imidiä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, 30 jolloin saatiin 0,879 g edellä mainitun hapon N-hydroksi- < ·' sukkiini-imidiesteriä vaaleankeltaisen öljyn muodossa.
Liuosta, jossa oli 0,828 g (2,0 mmoolia) edellä mainittua N-hydroksisukkiini-imidiesteriä 5 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 35 0,219 g:n (3,0 mmoolin) kanssa tert.butyyliamiinia. Seosta 16 100883 sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa 4,5 tuntia. Sitten seos pestiin 2-mol. kloorivetyha-polla, natriumkarbonaattiliuoksella ja natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla 5 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 20 mlraan dietyylieetteriä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,712 g 2-(bentsyylioksikarbo-nyyli)-N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia valkean kiinteän aineen muodossa; MS: 10 m/e 373 [M+H]\ (v) Liuosta, jossa oli 0,689 g (1,85 mmoolia) 2-(bentsyylioksikarbonyyli)-N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia 20 mlrssa etanolia, hydrattiin 0,01 g:n 10 % palladiumia hiilellä si- 15 sältävän erän läsnä ollessa huoneenlämpötilassa ja ilmakehän paineessa 18 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin N-tert.butyylidekahydro- (4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia kirkkaana 20 öljynä; MS: 239 [M+H]+, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
(vi) Liuosta, jossa oli 440 mg N-tert-butyylideka-hydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia ja 549 mg 3(S)-(bentsyylioksiformamido)-1,2(S)-epoksi-4-fenyylibu- ' : 25 taania 6 ml:ssa etanolia, sekoitettiin 60 °C:ssa 7 tuntia.
Lisättiin vielä 54 mg 3(S)-(bentsyylioksiformamido)-1,2(S)-epoksi-4-fenyylibutaania ja liuosta sekoitettiin 20 °C:ssa 16 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyt-30 tämällä eluointiin seosta dietyylieetteri/n-heksaani/meta-• ‘ noli (47,5:47,5:5), jolloin saatiin 771 mg 2-[3 (S) - (bent syylioksiformamido) -2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia valkeana kiinteänä aineena; MS: m/e 536 [M+H]+.
17 100883 (vii) Liuosta, jossa oli 747 mg 2-[3(S)-(bentsyyli-oksiformamido)-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert.bu-tyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia 40 ml:ssa etanolia, hydrattiin 10 % palladiumia sisältä-5 väliä hiilellä 20 °C:ssa ja ilmakehän paineessa 5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 561 mg 2-[2(S)-amino-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia nahan värisenä 10 kiinteänä aineena, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
Esimerkki 2
Liuosta, jossa oli 154 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginyy-li)amino]-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyyli-15 dekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia ja 52 mg kinaldiinihappoa 6 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jää/suola-seoksessa. Lisättiin 41 mg hydrok-sibentsotriatsolia, 35 mg N-etyylimorfoliinia ja 68 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitettiin 64 20 tuntia. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Suodos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluointiin dikloorimetaani/metanoliseosta (9:1), jol-25 loin saatiin 50 mg N-tert.butyylidekahydro-2-[2(R)-hydrok-si-4-fenyyli-3(S)-[[N-(2-kinolyylikarbonyyli)-L-asparagi-nyyli]amino]butyyli]-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia valkeana kiinteänä aineena; MS: m/e 671 [M+H]+; NMR: δ (d4, CHjOH, 400 MHz); 8,52 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,14 30 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,18
^ (2H, m), 6,90 (2H, m), 6,72 (1H, m), 4,93 (1H, dd, Asn aCH
J= 6,6, 6,8), 4,27 (1H, m, -CH2CHCH (OH) - J= 3,8, 3,8, 11,0), 3,89 (1H, m, -CHCH(OH)CH2- J = 7,2, 6,4, 3,8), 3,06 (1H, dd, Hleq J = -12,0, 3,0), 3,02 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = 35 14,0, 3,8), 2,77 (1H, dd, Asn β: J = -15,6, 6,6), 2,68 (1H, 1β 100883 Ιο dd, Asn β2 J = -15,6, 6,8), 2,68 (1Η, dd, PhCH(H)CH- J = -14,0, 11,0), noin 2,68 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 7,2), 2,63 (1H, dd, H3ax J= 11,0, 2,2), 2,22 (1H, dd, -CH (OH) CH (H)N- J = -12,0, 6,4), 2,18 (1H, dd, Hlax J = 5 -12,0, 2,2), 2,06 (1H, m, H4ax J = -11,0, 11,0, 11,0), 1,78 (1H, m, 4a J4a.4ax = 11,0, J4a.4eq = noin 4, J4a_8a = noin 4), 1,65 (1H, m, 8a J8a-iax = 2,2 J8a_leq = 3,0 J8a_4a = noin 4), 1,37 (1H, m, H4eq J = -11,0, 2,2, noin 4), 1,30 (9H, s, t-butyyli), 2,0 - 1,2 (8H, m).
10 Lähtöaineena käytettyä 2-[3(S)-[(L-asparaginyyli)- amino]-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyylideka-hydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli 195 mg 2-[3(S)-[[N-(bentsyyliok-15 sikarbonyyli)-L-asparaginyyli]amino]-2(R)-hydroksi-4-fe-nyylibutyyli]-N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokino-liini-3(S)-karboksiamidia 20 ml:ssa etanolia, hydrattiin huoneenlämpötilassa ja ilmakehän paineessa 18 tuntia 10 mg:11a 10 % palladiumia sisältävää puuhiiltä. Katalyytti 20 suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa, jolloin saatiin 154 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginyyli)-amino]-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyylideka-hydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
; 25 Esimerkki 3
Liuos, jossa oli 287 mg N-(2-kinolyylikarbonyyli)-L-asparagiinia ja 401 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert.butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3 (S) -karboksiamidia [valmistettu kuten on selostettu 30 esimerkissä 1 (i) - (vii)] 3 mlrssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -10 °C:seen ja lisättiin 163 mg 3-hydroksi- 1,2,3-bentsotiratsin-4(3H)-onia ja 220 mg disykloheksyyli-karbodi-imidiä. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 2 tuntia ja 20 °C:ssa 16 tuntia, sitten laimennettiin etyyliasetaatil-35 la ja suodatettiin. Suodos pestiin kyllästetyllä natrium- 19 100883 bikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös kroma-tografioitiin silikageelillä käyttämällä eluointiin 4 % (tilavuus-%) metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 5 537 mg N-tert.butyylidekahydro-2-[2(R)-hydroksi-4-fenyyli- 3(S)-[[N-(2-kinolyylikarbonyyli)-L-asparaginyyli]amino]-butyyli]-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidia, joka oli identtinen tuotteen kanssa, jota oli saatu esimerkin 2 ensimmäisessä kappaleessa.
10 Lähtöaineena käytettyä N- (2-kinolyylikarbonyyli) -L- asparagiinia valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 540 mg kinaldiinihapposukkiini-amidiesteriä ja 300 mg L-asparagiinimonohydraattia 2 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 20 °C:ssa 96 15 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, jota sekoitettiin voimakkaasti 10 ml:11a dikloorimetaanissa, suodatettiin erilleen ja pestiin dikloorimetaanilla. Näin saatiin 431 mg N-(2-kinolyylikarbonyyli)-L-asparagiinia valkeana 20 kiinteänä aineena: MS; m/e 288 [M+H]+.
Seuraava esimerkki kuvaa farmaseuttisen valmisteen valmistusta, joka sisältää aktiivisena aineosana kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa:
; 25 Esimerkki A
Aktiivisen aineosan vesiliuos suodatetaan sterii-listi ja sekoitetaan lämmittäen steriilin gelatiiniliuok-sen kanssa, joka sisältää fenolia suoja-aineena, käyttämällä sellaisin määrin, että 1,00 ml saatua liuosta sisäl-30 tää 3,0 mg aktiivista aineosaa, 150,0 mg gelatiinia, ] 4,7 mg fenolia ja tislattua vettä 1,0 ml:ksi. Seos täyte tään aseptisissa olosuhteissa tilavuudeltaan 1,0 ml:n pieniin lääkepulloihin.
Claims (4)
1. Menetelmä 2- [3 (S) - [ (L-asparaginyyli) amino] -2 (R) -hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert-butyylidekahydro-5 (4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidijohdannaisen, jonka yleiskaava on „ O
0 I Ύ > (I), I OH \ is nh2 nhc(ch3)3 jossa R merkitsee bentsyylioksikarbonyyliä tai 2-kinolyy-20 likarbonyyliä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän hap- poadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-kar-25 boksiamidi, jonka kaava on A_) 30 f (ID °H jl I 0-^isN^fsN^
35 NHC(CH3)3 2i 100883 saatetaan reagoimaan hapon, jonka yleiskaava on O H I -OH 5 (III), Γ° nh2 10 jossa R:llä on aikaisemmin mainittu merkitys, tai sen re-aktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai (b) 2- [3 (S)-[(L-asparaginyyli)amino]-2(R)-hydroksi- 4-fenyylibutyyli]-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isoki-noliini-3(S)-karboksiamidi, jonka kaava on 15 (/ I \ (V) NH2 NHC(CH3)3 : 25 saatetaan reagoimaan bentsyyliklooriformiaatin kanssa, joka tuottaa bentsyylioksikarbonyyliryhmän, tai 2-kinolii-nikarboksyylihapon happohalogenidin, happoanhydridin, se-kahappoanhydridin tai aktivoidun esterin kanssa, joka 30 tuottaa 2-kinolyylikarbonyyliryhmän, ja * (c) haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi. 22 100883
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-tert-butyyli-dekahydro-2-[2(R)-hydroksi-4-fenyyli-3(S)-[[N-(2-kinolyy-likarbonyyli)-L-asparaginyyli]amino]butyyli]-(4aS, 8aS)- 5 isokinoliini-3(S)-karboksiamidia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä yhdiste, tunnettu siitä, että se on 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-kaΓΙΟ boksiamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä yhdiste, tunnettu siitä, että se on 2-[3(S)-[(L-asparaginyyli)amino]-2(R)-hydroksi- 4-fenyylibutyyli]-N-tert-butyylidekahydro-(4aS, 8aS) -iso- 15 kinoliini-3(S)-karboksiamidi. 23 100883
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI973895A FI973895A (fi) | 1989-12-11 | 1997-10-06 | 2-(3(S)-((L-asparaginyyli)amino)-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidijohdannaiset |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898927913A GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1989-12-11 | Amino acid derivatives |
| GB8927913 | 1989-12-11 | ||
| SG120493A SG120493G (en) | 1989-12-11 | 1993-11-02 | N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof |
| SG120493 | 1993-11-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905983A0 FI905983A0 (fi) | 1990-12-04 |
| FI905983A FI905983A (fi) | 1991-06-12 |
| FI100883B true FI100883B (fi) | 1998-03-13 |
Family
ID=26296345
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905983A FI100883B (fi) | 1989-12-11 | 1990-12-04 | Menetelmä 2-£3(S)-£(L-asparaginyyli)amino|-2(R)-hydroksi-4-fenyylibuty yli|-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidi johdannaisten valmistamiseksi |
| FI973895A FI973895A (fi) | 1989-12-11 | 1997-10-06 | 2-(3(S)-((L-asparaginyyli)amino)-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidijohdannaiset |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI973895A FI973895A (fi) | 1989-12-11 | 1997-10-06 | 2-(3(S)-((L-asparaginyyli)amino)-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidijohdannaiset |
Country Status (48)
Families Citing this family (120)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
| US20040122000A1 (en) * | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| US5614533A (en) * | 1987-03-13 | 1997-03-25 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. | Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors |
| USH1649H (en) | 1987-07-31 | 1997-05-06 | Barrish; Joel C. | HIV protease inhibitor combinations |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
| US5430041A (en) * | 1991-05-10 | 1995-07-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives having antiviral activity |
| US5508407A (en) * | 1991-07-10 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Retroviral protease inhibitors |
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| WO1993008184A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| EP0541168B1 (en) * | 1991-11-08 | 1998-03-11 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| WO1993018006A1 (en) | 1992-03-11 | 1993-09-16 | Narhex Limited | Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons |
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| DE69300043T2 (de) * | 1992-03-13 | 1995-05-24 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. |
| ATE199545T1 (de) * | 1992-05-21 | 2001-03-15 | Monsanto Co | Inhibitoren retroviraler proteasen |
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| TW372972B (en) * | 1992-10-23 | 1999-11-01 | Novartis Ag | Antiretroviral acyl compounds |
| US5380849A (en) * | 1992-11-09 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Process for optically pure decahydroisoqiunolines |
| US5430150A (en) * | 1992-12-16 | 1995-07-04 | American Cyanamid Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| MX9308025A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5733906A (en) * | 1993-10-12 | 1998-03-31 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids |
| US5846993A (en) * | 1992-12-22 | 1998-12-08 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5434265A (en) * | 1992-12-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease |
| US5693815A (en) * | 1993-01-17 | 1997-12-02 | Schering Corporation | Peptides |
| US5939430A (en) * | 1993-02-22 | 1999-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Combinations of retroviral inhibitors |
| US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
| DE59407243D1 (de) * | 1993-07-15 | 1998-12-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids |
| PT746320E (pt) * | 1994-02-02 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | Intermediarios e inibidores da protease de hiv |
| AU699483B2 (en) * | 1994-03-07 | 1998-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors |
| US5527829A (en) * | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5470979A (en) * | 1994-07-01 | 1995-11-28 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters |
| US5523463A (en) * | 1994-09-23 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols |
| US5591885A (en) * | 1994-09-23 | 1997-01-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds |
| US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| BR9610842A (pt) * | 1995-06-06 | 1999-07-13 | Hoffmann La Roche | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo |
| US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| AU759386B2 (en) * | 1995-06-29 | 2003-04-10 | Abbvie Inc. | Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| ATE299707T1 (de) | 1995-11-13 | 2005-08-15 | Vitaleech Bioscience N V | Antivirale isolate von blutegeln |
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5883252A (en) * | 1996-01-26 | 1999-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aspartyl protease inhibitors |
| US5587481A (en) * | 1996-02-20 | 1996-12-24 | The Monsanto Company | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
| US5914404A (en) * | 1996-08-09 | 1999-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of quinargine |
| EP0823424A1 (de) * | 1996-08-09 | 1998-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinargin |
| US5925759A (en) | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US5962725A (en) | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
| US5705647A (en) * | 1996-09-05 | 1998-01-06 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US6232333B1 (en) | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| ES2194145T3 (es) | 1996-12-11 | 2003-11-16 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos. |
| US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US6143742A (en) * | 1997-12-11 | 2000-11-07 | Fuisz Technologies Ltd | Treatment for necrotizing infections |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
| WO1999065870A2 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| KR100277723B1 (ko) | 1998-12-14 | 2001-01-15 | 남창우 | 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정 |
| US7115584B2 (en) * | 1999-01-22 | 2006-10-03 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
| US7635690B2 (en) * | 1999-01-22 | 2009-12-22 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
| US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
| MXPA01012478A (es) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Abbott Lab | Formulaciones farmaceuticas mejoradas. |
| US6589962B1 (en) | 1999-07-20 | 2003-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof |
| JP2003504383A (ja) * | 1999-07-20 | 2003-02-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用 |
| US6642237B1 (en) | 1999-11-24 | 2003-11-04 | Merck & Co., Inc. | Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof |
| IT1313682B1 (it) * | 1999-11-25 | 2002-09-09 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| BR0011864A (pt) | 2000-01-19 | 2004-07-20 | Abbott Lab | Formulações farmacêuticas |
| AU2001259817A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health | Methods of and compounds for inhibiting calpains |
| IT1318986B1 (it) * | 2000-10-09 | 2003-09-19 | Archimica S P A Ora Clariant L | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| GB0028483D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Hoffmann La Roche | Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors |
| US20030191121A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-10-09 | Miller Ross A. | Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation |
| EP1463807A4 (en) | 2001-12-19 | 2006-04-12 | Bristol Myers Squibb Co | FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| US20040067216A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-04-08 | Karki Shyam B. | Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration |
| US7157489B2 (en) * | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
| US7115652B2 (en) * | 2002-06-17 | 2006-10-03 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
| EP1515944A1 (en) * | 2002-06-17 | 2005-03-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
| KR100767271B1 (ko) * | 2003-07-11 | 2007-10-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태 |
| EP1604662A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus |
| HUE043207T2 (hu) | 2004-07-27 | 2019-08-28 | Gilead Sciences Inc | HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai |
| WO2006134612A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate |
| AU2008226823B2 (en) | 2007-03-12 | 2014-03-13 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protease inhibitor conjugates |
| AR067183A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-09-30 | Gilead Sciences Inc | Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos |
| KR20100028656A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-03-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료 조성물 및 그의 용도 |
| WO2009042093A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| US9095620B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| EP2364314B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
| JP5793084B2 (ja) | 2008-12-23 | 2015-10-14 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドの合成 |
| BRPI0922508A8 (pt) * | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
| CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| US8497383B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| EP2440249A2 (en) | 2009-06-12 | 2012-04-18 | Nektar Therapeutics | Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety |
| DE102010004957A1 (de) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Universitätsklinikum Jena, 07743 | Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CN102858790A (zh) | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
| WO2012055031A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Canada Inc. | Hiv protease inhibitors |
| EP2392926A1 (en) | 2011-02-09 | 2011-12-07 | Roche Diagnostics GmbH | Urinary biomarkers in HIV infected subjects |
| US9133157B2 (en) | 2011-10-26 | 2015-09-15 | Merck Canada Inc. | HIV protease inhibitors |
| US9233943B2 (en) | 2012-01-10 | 2016-01-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir |
| CN104755475B (zh) | 2012-09-11 | 2016-12-28 | 默沙东公司 | Hiv蛋白酶抑制剂 |
| US9227990B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-01-05 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| WO2015013835A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
| US9834526B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-12-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| WO2015095265A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| US9994587B2 (en) | 2014-03-06 | 2018-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| US10138255B2 (en) | 2014-03-10 | 2018-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| NZ728072A (en) | 2014-07-11 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| WO2016069955A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Boronic acid inhibitors of hiv protease |
| EP3349757A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB933968A (en) * | 1960-10-26 | 1963-08-14 | May & Baker Ltd | New phthalimide derivatives |
| US4123543A (en) * | 1971-09-16 | 1978-10-31 | Ab Kabi | Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system |
| US3901897A (en) * | 1972-10-05 | 1975-08-26 | Squibb & Sons Inc | 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof |
| US4329473A (en) * | 1979-06-01 | 1982-05-11 | Almquist Ronald G | Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme |
| SE421551B (sv) * | 1980-03-26 | 1982-01-04 | Sandvik Ab | Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4812442A (en) * | 1984-05-29 | 1989-03-14 | Merck & Co., Inc. | Tripeptide renin inhibitors |
| FR2575753B1 (fr) * | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AT383762B (de) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Plansee Metallwerk | Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien |
| CA1286989C (en) * | 1985-12-26 | 1991-07-30 | A. Arthur Gottlieb | Immunoamplifiers and related compositions |
| WO1988000939A1 (en) * | 1986-07-25 | 1988-02-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation |
| US4851387A (en) * | 1986-10-14 | 1989-07-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use |
| US4863905A (en) * | 1987-02-04 | 1989-09-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors II |
| FR2610934B1 (fr) * | 1987-02-13 | 1989-05-05 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE3717631A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| DE3733296A1 (de) * | 1987-10-02 | 1989-04-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| DE4033062A1 (de) * | 1990-10-18 | 1992-04-23 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
-
1989
- 1989-12-11 GB GB898927913A patent/GB8927913D0/en active Pending
-
1990
- 1990-11-12 IN IN905MA1990 patent/IN172553B/en unknown
- 1990-11-13 EG EG68190A patent/EG19722A/xx active
- 1990-11-14 ZW ZW174/90A patent/ZW17490A1/xx unknown
- 1990-11-15 MT MT1075A patent/MTP1075B/xx unknown
- 1990-11-19 US US07/615,534 patent/US5196438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-19 MW MW88/90A patent/MW8890A1/xx unknown
- 1990-11-21 CZ CS905765A patent/CZ280558B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 CA CA002030433A patent/CA2030433C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 SK SK5765-90A patent/SK280249B6/sk unknown
- 1990-12-04 RO RO146474A patent/RO107942B1/ro unknown
- 1990-12-04 MC MC902159A patent/MC2195A1/xx unknown
- 1990-12-04 FI FI905983A patent/FI100883B/fi active IP Right Grant
- 1990-12-04 ZA ZA909743A patent/ZA909743B/xx unknown
- 1990-12-05 HU HU908076A patent/HU207298B/hu unknown
- 1990-12-05 IL IL9655090A patent/IL96550A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-06 MX MX023619A patent/MX173630B/es unknown
- 1990-12-07 AU AU67876/90A patent/AU634319B2/en not_active Expired
- 1990-12-07 IS IS3651A patent/IS1803B/is unknown
- 1990-12-07 SI SI9012315A patent/SI9012315B/sl unknown
- 1990-12-07 KR KR90020078A patent/KR970005912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 CU CU90197A patent/CU22305A3/es unknown
- 1990-12-10 DE DE1996175051 patent/DE19675051I2/de active Active
- 1990-12-10 DZ DZ900221A patent/DZ1467A1/fr active
- 1990-12-10 BG BG93425A patent/BG51452A3/xx unknown
- 1990-12-10 ES ES90123697T patent/ES2072959T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 IE IE445390A patent/IE67523B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DK DK90123697.6T patent/DK0432695T3/da active
- 1990-12-10 EP EP90123697A patent/EP0432695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 JP JP2409792A patent/JP2807093B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 NO NO905322A patent/NO176566C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DE DE69019481T patent/DE69019481T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 MA MA22289A patent/MA22014A1/fr unknown
- 1990-12-10 CN CN96107466A patent/CN1066329C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 AT AT90123697T patent/ATE122661T1/de active
- 1990-12-10 GB GB9026776A patent/GB2239016B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 LU LU90014C patent/LU90014I2/fr unknown
- 1990-12-10 CN CN90109931A patent/CN1034805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 BR BR909006264A patent/BR9006264A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-10 PT PT96145A patent/PT96145B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 OA OA59914A patent/OA09334A/xx unknown
- 1990-12-11 RU SU904831985A patent/RU2071470C1/ru active
- 1990-12-11 PL PL90288201A patent/PL165225B1/pl unknown
-
1991
- 1991-08-28 ID IDP14891A patent/ID1018B/id unknown
-
1993
- 1993-03-12 HR HRP-2315/90A patent/HRP930341B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-16 LT LTIP862A patent/LT3682B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-02 SG SG120493A patent/SG120493G/en unknown
- 1993-11-25 HK HK1290/93A patent/HK129093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00230P patent/HU211342A9/hu unknown
- 1995-08-11 GR GR950402228T patent/GR3017114T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-24 LV LV960153A patent/LV5738B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-07 NL NL970013C patent/NL970013I2/nl unknown
- 1997-10-06 FI FI973895A patent/FI973895A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100883B (fi) | Menetelmä 2-£3(S)-£(L-asparaginyyli)amino|-2(R)-hydroksi-4-fenyylibuty yli|-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidi johdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2515019B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| TWI232218B (en) | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors | |
| AU663207B2 (en) | Inhibitors of retroviral proteases | |
| PT91828A (pt) | Processo para a preparacao de peptideos inibidores de proteases do hiv, uteis para o tratamento da sida | |
| EP0643072A1 (en) | 2-Piperazinone compounds and their use | |
| IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
| HUT61744A (en) | Process for producing renin inhibiting alkylaminocarbonyl group-substituted heterocyclic compounds | |
| US5212157A (en) | Enzyme inhibitors | |
| US4871842A (en) | Piperidine derivatives | |
| JPH07502255A (ja) | 抗ウイルス化合物類 | |
| BG60367B2 (bg) | аминокиселинни производни | |
| KR100367379B1 (ko) | 항바이러스제로유용한마크로시클릭디플루오로스타톤유도체 | |
| SA90110168B1 (ar) | مشتقات الاحماض الامينية. | |
| JPH01110695A (ja) | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 | |
| JPS62149658A (ja) | ピペリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: F. HOFFMANN - LA ROCHE AG |