NO176566B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO176566B
NO176566B NO905322A NO905322A NO176566B NO 176566 B NO176566 B NO 176566B NO 905322 A NO905322 A NO 905322A NO 905322 A NO905322 A NO 905322A NO 176566 B NO176566 B NO 176566B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butyl
formula
compound
acid
decahydro
Prior art date
Application number
NO905322A
Other languages
English (en)
Other versions
NO905322D0 (no
NO176566C (no
NO905322L (no
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Sally Redshaw
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO905322D0 publication Critical patent/NO905322D0/no
Publication of NO905322L publication Critical patent/NO905322L/no
Publication of NO176566B publication Critical patent/NO176566B/no
Publication of NO176566C publication Critical patent/NO176566C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt aminosyrederivat med den generelle formel I
hvor R betyr benzyloksykarbonyl eller 2-kinolylkarbonyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er nye og har verdifulle farmako-logiske egenskaper. Særlig hemmer de proteaser av virusopprinnelse og kan anvendes ved profylakse eller behandling av virusinfeksjoner, spesielt infeksjoner som forår-sakes av HIV og andre retrovirus.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er dessuten mel-lomprodukter som anvendes i fremgangsmåten.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I er salter dannet med uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyrer, såsom saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre etc, eller med organiske syrer, f.eks. eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre etc.
I henhold til fremgangsmåten som fremskaffes ved foreliggende oppfinnelse, fremstilles forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved
(a) å omsette 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid med formel II
med en syre med den generelle formel III
hvor R har den betydning som er angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat derav, eller
(b) å redusere en forbindelse med den generelle formel
IV
hvor R har den betydning som er angitt ovenfor, og isole-re den ønskede 2(R)-hydroksyisomer fra den erholdte blanding, eller (c) å omsette 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydr-oksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-iso-kinolin-3(S)-karboksamid med formel V med et middel som gir benzyloksykarbonyl- eller 2-kinol-ylkarbonylgruppen, og (d) om ønsket, å omdanne en erholdt forbindelse med formel I til et framasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Omsettingen av en forbindelse med formel II med en syre med formel III ifølge utførelsesform (a) av fremgangsmåten kan utføres i henhold til kjente fremgangsmåter in-nenfor peptidkjemien. Således, når en syre med formel III anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondenseringsmiddel, såsom hydroksybenzotriazol og dicykloheksylkarbodiimid. Denne reaksjonen utføres med fordel i et inert organisk løsningsmiddel, såsom en eter (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran osv.) eller dimetylformamid ved en lav temperatur, fortrinnsvis omkring - 10"C til +5°C og spesielt omkring 0°C. Egnede reaktive syrederivater med formel III som kan anvendes er f.eks. de tilsvarende syrehalogenider (f.eks. syreklorider), syreanhydrider, blandede anhydrider, aktiverte estere etc. Når et reaktivt derivat anvendes, utføres reaksjonen med fordel i et inert organisk løsningsmiddel, såsom et halogenert alifatisk hydrokarbon (f.eks. diklormetan etc.) eller en eter (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran etc.) og, om ønsket, i nærvær av en organisk base (f.eks. N-etylmorfolin, diisopropyletylamin etc.) ved en lav temperatur, fortrinnsvis omkring -10°C til +5°C og særlig omkring 0°C.
Reduksjonen av en forbindelse med formel IV ifølge ut-førelsesform (b) av fremgangsmåten kan utføres i henhold til kjente metoder vedrørende reduksjon av en karbonyl-gruppe til en hydroksygruppe. Således kan f.eks. reduksjonen utføres under anvendelse av et kompleks metall-hydrid, såsom et alkali-metall-borhydrid, spesielt natri-umborhydrid, i et egnet organisk løsningsmiddel såsom, en alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol etc). Med fordel utføres reduksjonen ved ca. værelsestemperatur. Isoleringen av den ønskede 2(R)-hydroksy-isomer fra den erholdte blanding kan utføres i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. ved kromatografi og lignende.
I henhold til utførelsesform (c) av fremgangsmåten er det egnede middel som gir benzyloksykarbonylgruppen, benzylklorformiat. Egnede midler som gir 2-kinolylkarbonylgrup-pen er den tilsvarende syre eller det reaktive derivat derav, såsom de tilsvarende syrehalogenider (f.eks. syre-klorid), syreanhydrid, blandede anhydrider, aktiverte estere etc. Omsetningen av en forbindelse med formel V med de ovenfor nevnte midler utføres på samme måte som beskrevet tidligere i forbindelse med utførelsesform (a) av fremgangsmåten.
Omdannelsen av en forbindelse med formel I til et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt i forbindelse med utførelsesform (d) av fremgangsmåten kan utføres ved å behandle en slik forbindelse på konvensjonell måte med en uorganisk syre, f.eks. en hydrohalogensyre, såsom saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre etc., eller med en organisk syre, såsom eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre etc.
Forbindelsen med formel II som anvendes som utgangsmateriale i utførelsesform (a) av fremgangsmåten er ny og er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen med formel II kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R<1> betyr en aminobeskyttende gruppe (f.eks. tert.bu-toksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl), og X betyr et
klor-eller bromatom, med N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)isokinolin-3(S)-karboksamid med formel VII
og redusere den resulterende forbindelse med den generel- hvor R<1> har den betydning som er angitt ovenfor, og iso-lere den ønskede 2(R)-hydroksyisomer fra den erholdte blanding og avspalte gruppen R<1> fra den resulterende forbindelse med den generelle formel IX
hvor R<1> har den betydning som er angitt ovenfor, for å få en forbindelse med formel II.
Omsetningen av en forbindelse med formel VI, fortrinnsvis én hvor R<1> betyr benzyloksykarbonyl, med en forbindelse med formel VII kan utføres på kjent måte; f.eks. i et inert organisk løsningsmiddel, såsom et halogenert alifatisk hydrokarbon (f.eks. diklormetan etc.) og i nærvær av en base (f.eks. et trialkylamin, såsom trietylamin etc.) med fordel ved ca. værelsestemperatur.
Reduksjonen av en forbindelse med formel VIII for å få en forbindelse med formel IX og den påfølgende isolering av den ønskede 2(R)-hydroksyisomer kan utføres som beskrevet tidligere i forbindelse med utførelsesform (b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelse, dvs. reduksjon av en forbindelse med formel IV og isolering av den ønskede 2(R)-hydroksyisomer fra den erholdte blanding.
Avspaltingen av gruppen R<1> fra en forbindelse med formel IX kan også utføres på kjent måte; f.eks. ved å anvende en sterk uorganisk syre, såsom en hydrohalogensyre eller en sterk organisk syre (f.eks. trifluoreddiksyre etc), med fordel ved ca. 0°C til ca. værelsestemperatur. Alter-nativt kan en hydrogenolytisk spaltbar aminobeskyttende gruppe R<1> avspaltes ved hjelp av hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator (f.eks. en palladiumkatalysator, såsom palladium på trekull) i et organisk løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som er inert under reak-sjonsbetingelsene (f.eks. en alkanol, såsom etanol, isopropanol etc, en alkankarboksylsyreester, såsom etylacetat etc.) og med fordel ved ca. værelsestemperatur.
En ytterligere fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med formel II omfatter å først omsette en forbindelse med den generelle formel X hvor R<1> har den betydning som er angitt tidligere, med forbindelsen med formel VII som er nevnt tidligere, med fordel i et inert organisk løsningsmiddel, såsom en alkanol (f.eks. metanol etc), dimetylformamid eller lignende ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved ca. 60°C til ca. 120°C, og deretter avspalte gruppen R<1> i reaksjons-produktet (en forbindelse med formel IX ovenfor) som beskrevet tidligere.
Forbindelsene med formel IV som anvendes som utgangsmateriale i utførelsesform (b) av fremgangsmåten kan fremstilles f.eks. ved å avspalte den aminobeskyttende gruppe R<1> fra en forbindelse med formel VIII og omsette produk-tet med en syre med formel III eller et reaktivt derivat derav. Denne omsetning kan utføres analogt med hva som er beskrevet tidligere i forbindelse med utførelsesform (a) av fremgangsmåten.
Forbindelsen med formel V som anvendes som utgangsmateriale i utførelsesform (c) av fremgangsmåten er ny og utgjør en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen med formel V kan fremstilles f.eks. ved
avspaltning av benzyloksykarbonylgruppen R fra forbindelsen med formel i, hvor R betyr benzyloksykarbonyl, eller den tertiære butoksykarbonylgruppe danner en forbindelse som tilsvarer formel I, men hvor R betyr tertiært but-oksykarbonyl. Denne sistnevnte forbindelse kan fremstil-
les f.eks. ved å omsette forbindelsen med formel II med N-(tert.butoksykarbonyl)-L-asparagin i henhold til utfør-elsesform (a) av fremgangsmåten. Den ovennevnte avspaltning utføres analogt med hva som er beskrevet tidligere i forbindelse med avspaltningen av gruppen R<1> fra en forbindelse med formel VIII.
Utgangsmaterialene med formel III og deres reaktive derivater samt forbindelsene med formlene VI, VII og X ovenfor, hvis de ikke er kjente forbindelser eller analoge med kjente forbindelser, kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser eller som beskrevet i de et-terfølgende eksempler eller analogt med dem. Videre er midlene som anvendes i utførelsesform (c) av fremgangsmåten vanlig kjente forbindelser.
Som nevnt tidligere, hemmer forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter proteaser av virusopprinnelse, og de er nyttige ved behandling eller profylakse av virusinfeksjoner, spesielt av infeksjoner som skyldes HIV eller andre retrovirus.
In-vitro-hemmingen av HIV-protease av forbindelsene som frembringes ved foreliggende oppfinnelse, kan vises ved hjelp av følgende forsøk: HIV-protease ble uttrykt i E. coli og delvis renset for løselige ekstrakter av bakterien ved ammoniumsulfatfrak-sjonering (0-30%). Proteaseaktivitet ble bestemt ved å anvende det beskyttede heksapeptid succinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-isobutylamid (S<1>) eller det beskyttede hepta-peptid succinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile-isobutylamid (S<2>) som substrat. Avspaltning av substratet ble kvanti-fisert ved å måle produksjonen av H-Pro-Ile-isobutylamid ved spektrofotometrisk bestemmelse av N-terminalt prolin.
1,25 mM substrat ble oppløst i 125 mM citratbuffer (pH
5,5) som inneholdt 0,125 mg/ml Tween 20. 10 \ il av en løsning med forskjellige konsentrasjoner av forsøks-forbindelsen (oppløst i metanol eller dimetylsulfoksyd og fortynnet med vann som inneholdt 0,1% Tween 20) og 10 ul protease, ble tilsatt til 80 ul av det ovenfor nevnte buffrede substrat. Omsetningen ble utført ved 37°C i en bestemt tidsperiode og ble avsluttet ved å tilsette 1 ml fargereagens [30 iig/ml isatin og 1,5 mg/ml 2-(4-klor-benzoyl)benzosyre i 10% aceton i etanol (vol./vol.)]. Løsningen ble oppvarmet i et vannbad og deretter ble de fargede residuer gjenoppløst i 1 ml 1% pyrogallol i 33% vann i aceton (vekt/vol./vol.). Den optiske densitet i løsningen ble målt spektrofotometrisk ved ved 599 nm. Dannelsen av H-Pro-Ile-isobutylamid i nærvær av forsøks-forbindelsen ble sammenlignet med kontroller, og konsentrasjonen av forsøksforbindelsen som var nødvendig for å gi 50% hemming (I50) ble bestemt ved hjelp av en kurve som var fremstilt av de forskjellige konsentrasjoner av anvendt forsøksforbindelse.
Den in vitro antivirale aktivitet av forbindelsene med formel I kan vises ved undersøkelsen som er beskrevet nedenfor:
Aktivitet mot HIV:
Denne undersøkelse anvender HTLV-III (stamme RF) dyrket i C8166-celler (en human CD4+ T-lymfoblastoid linje) med RPM1 1640-medium med bikarbonatbuffer, antibiotika og 10% bovint fosterserum.
En suspensjon av celler infiseres med ti ganger TCD50-verdien med virus og adsorpsjonen får pågå i 90 minutter ved 37°C. Cellene vaskes tre ganger med mediet. Forsøket utføres i 6 mis vevkulturrør, og hvert rør inneholder 2 x IO<5> infiserte celler i 1,5 ml medium. Forsøksforbindel-sene oppløses enten i vandig medium eller i dimetylsulfoksyd, alt etter deres oppløselighet, og en 50 uls løs-ning av substansen tilsettes. Kulturene inkuberes ved 37"C i 72 timer i en fuktig atmosfære som inneholder 5% karbondioksyd i luft. Kulturene sentrifugeres deretter og en aliquot av supernatanten solubiliseres med Nonidet P40 og underkastes en antigen innfangningsassay som anvender et primært antiserum med spesiell rektivitet mot det virale protein 24 og et pepperotperoksidase deteksjons-system. Fargeutviklingen måles spekrofotometrisk og fremstilles grafisk mot konsentrasjonen av forsøkssubstansen. Konsentrasjonen som frembringer 50% beskyttelse bestemmes
En cytotoksisitetsundersøkelse som er basert på farge-opptagelse og metabolisme av isotopmerket aminosyre-innlemmelse kjøres parallelt med ovennevnte undersøkelse for å bestemme den antivirale selektivitet.
De erholdte resultater i ovennevnte forsøk med forbindelsene med formnel I som forsøksforbindelse er angitt i følgende tabell.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter
(f.eks. i form av farmasøytiske preparater). De farmasøy-tiske preparater kan administreres enteralt, såsom oralt (f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og bløte gelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner), nasalt (f.eks. i form av nesespray-er) eller rektalt (f.eks, i form av suppositorier). Men adminsistrasjonen kan også skje parenteralt, såsom intra-muskulært eller intravenøst (f.eks. i form av injeksjons-løsninger).
For fremstilling av tabletter, belagte tabletter, drageer og hardgelatinkapsler kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienser. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter kan anvendes, f.eks. som eksipienser for tabletter, drageer og hardgelatinkapsler.
Egnede eksipienser for bløtgelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fetter, halvfaste og flytende polyoler etc.
Egnede eksipienser for fremstilling av løsninger og siru-per er for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invert sukker, glukose etc.
Egnede eksipienser for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer etc.
Egnede eksipienser for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fetter, halvfaste eller flytende polyoler etc.
Videre kan de farmasølytiske preparater inneholde konser-veringsmidler, oppløsningsmidler, viskositetsøkende substanser, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgerings-midler, søtningsstoffer, fargestoffer, aromastoffer, salter for å variere det osmotiske trykk, buffere, beleg-ningsmidler eller antioksydanter. De kan også ytterligere inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan anvendes ved behandling eller profylakse av virusinfeksjoner, spesielt retrovirusinfek-sjoner. Doseringen kan variere innen vide grenser og vil naturligvis anpasses til de individuelle krav i hvert enkelt tilfelle. I tilfelle oral administrasjon vil det vanligvis være nok med en daglig dose på ca. 3 mg til ca. 3 g, fortrinnsvis ca. 10 mg til ca. 1 g (f.eks. ca. 300 mg pr. person), fordelt på fortrinnsvis 1-3 enhetsdoser som f.eks. kan være av samme mengde. Det er imidlertid underforstått at den øvre grense som er angitt ovenfor kan overskrides hvis dette blir funnet å være nødvendig.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid og 372 mg N-(benzyloksykarbonyl)-L-asparagin i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt i en is/saltblanding. 189 mg hydroksybenzotriazol, 161 mg N-etylmorfolin og 317 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonatløsning og natrium-kloridløsning. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamp-ning, og residuet ble kromatografert på kisel-gel med diklormetan/metanol (9:1) for elueringen, hvilket ga 434 mg 2-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-
(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid som et hvitt fast stoff fra metanol/dietyleter; MS: m/e 650 [M+H]<+>; NMR: 6 (d4 CH3OH, 400 MHz): 7,33 (5H, m, PhCH20), 7,25 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,09 (1H, m), 5,05 (2H, s, PhCH20), 4,42 (1H, dd, Asn a J = 7,8, 6,1), 4,22 (1H, m, -CH2CHCH(OH)-J = 10,7, ca. 4, ca. 4), 3,85 (1H, m, -CHCH(OH)CH2- J = 8,0, 6,2, ca. 4), 3,02 (1H, dd, PhCH(H)CHJ = -13,9, ca. 4), 3,02 (1H, dd, leq J = -12,0, liten), 2,69 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = -13,9, 10,7), 2,63 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,6, 8,0), 2,62 (1H, dd, HSa^ J = ca. 11, liten), 2,57 (1H, dd, Asn & ± J = - 15,2, 6,1), 2,38 (1H, dd Asn 62 J = -15,2, 7,8), 2,19 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,6, 6,2), 2,17 (1H, dd, 1^ J = -12,0, 3,2), 2,07 (1H, m, HA^ J = -12,7, ca. 11, ca. 11,5), 1,78 (1H, m, H4a J4a.4ax = ca. 11,5, J4a_4eq <=> liten, J<4>a.8a = liten), 1,63 (1H, m, H8a J8a.lax <=> 3,2, J8a. leq = liten, <J>8a.4a = liten), 1,35 (1H, m, H4eq J = -12,7, liten, liten), 1,30 (9H, s, t-butyl), 2,0-1,2 (8H,m). 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl-N-tert.butyl-decahydro- (4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamidet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: (i) En suspensjon av 12,676 g (71,6 mmol) av 1,2,3,4-tetra-hydro-3(S)-isokinolinkarboksylsyre (Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 312) i 200 ml 90% eddiksyre ble hydrogenert ved 80°C og under 140 atmosfærers trykk over 5% rho-dium på trekull i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles til værelsestemperatur og katalysatoren ble deretter filtrert av. Filtratet ble inndampet, hvilket ga en gummi som ble oppløst i 10 ml etylacetat og tilsatt sakte til 100 ml kraftig omrørt diisopropyleter. En harpikslignende felling oppsto. Supernatantvæskene ble fjernet ved dekante-ring, og fellingen ble ekstrahert med varmt etylacetat. Denne varme løsning ble helt i en kraftig omrørt blanding av 150 ml dietyleter/diisopropyleter (1:1) hvilket ga et lyst grått fast stoff som ble oppsamlet ved filtrtering, vasket med dietyleter og tørket. Det ble erholdt 5,209 g av en blanding av decahydroisokinolin-3(S)-karboksylsyrer som hovedsakelig besto av (ca. 65%) 4aS,8aS-isomeren sammen med 4aR,8aR-isomeren (ca.25%) og ca 10% av trans-isomeren; MS: m/e 184 [M+H]<+>. (ii) 9,036 g (49,9 mmol) av den foregående blanding av decahydroisokinolin-3(S)-karboksylsyrer ble oppløst i 50 ml (50 mmol) IM natriumhydroksydløsning, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C. 7,40 ml (51,87 mmol) benzylklorformiat og 58,7 ml (58,7 mmol) IM natriumhydr-oksydløsning ble tilsatt dråpevis i løpet av én time mens temperaturen ble holdt ved 0-5°C ved avkjøling. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere to timer, og i løpet av denne tid fikk blandingen anta værelsestemperatur. 100 ml dietyleter ble tilsatt og blandingen ble filtrert, hvorved den uløselige R,R-isomer ble fjernet. Det vandige sjikt av filtratet ble skilt vekk og justert til pH 1,5-2 ved å tilsette konsentrert saltsyre, hvorved en olje falt ut. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 100 ml etylacetat hver gang. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga en olje. Denne olje ble oppløst i 35 ml etylacetat, og 2,85 ml (25 mmol) cykloheksylamin ble tilsatt, den hvite felling ble oppsamlet ved filtrering hvilket ga, etter flere frak-sjonene omkrystalliseringer fra metanol/etylacetat, 2,38 g av cykloheksaminsaltet av 2-(benzyloksy-karbonyl)-deca-hydro-(4aS,8aS9-isokinolin-3(S)-karboksylsyre; MS: m/e 318 [M+H]<+. >(iii) 2,334 g av cykloheksylaminsaltet av 2-(benzyloksykarbonyl) -decahydro- (4aS ,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksylsyre ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 50 ml 10% sitronsyreløsning. Den organiske fase ble adskilt, vasket med vann, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,87 g 2-(benzyloksykarbonyl)-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksylsyre i form av en fargeløs gummi; MS: m/e 318
[M+H]<+.>
(iv) En oppløsning av 0,634 g (2,0 mmol) 2-(benzyloksykarbonyl) -decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksylsyre i 6 ml dimetoksyetan ble behandlet med 0,23 g (2,0 mmol) N-hydroksysuccinimid og 0,412 g (2,0 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,879 g av hydroksysuccin-imidesteren av den foregående syre i form av en lys gul olje. En oppløsning av 0,828 g (2,0 mmol) av den foregående N-hydroksysuccinimidester i 5 ml diklormetan ble omrørt, avkjølt til 0°C og behandlet med 0,219 g (3,0 mmol) tert.butylamin. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved værelsestemperatur i 4,5 timer. Blandingen ble deretter vasket med 2M saltsyre, natrium-karbonatløsning og natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i 20 ml dietyleter og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,712 g 2-(benzyloksykarbonyl)-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid i form av et hvitt fast stoff; MS: m/e 373 [M+H]<+>. (v) En oppløsning av 0,689 g (1,85 mmol) 2-(benzyloksykarbonyl) -N-tert .butyl-decahydro- (4aS ,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksymid i 20 ml etanol ble hydrogenert i nærvær av 0,01 g 10% palladium på trekull ved værelsestemperatur og under atmosfæretrykk i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping, hvilket ga i kavntitativt utbytte N-ter.-butyl-decahydro-(4aS,8aS9-isokinolin-3(S)-karboksamid som en klar olje; MS: m/e 239 [M+H]<+> som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing. (vi) En oppløsning av 440 mg N-tert.buty1-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid og 549 mg 3(S)-(benzyloksyformamid)-1,2(S)-epoksy-4-fenylbutan i 6 ml etanol ble omrørt ved 60°C i 7 timer. Ytterligere 54 mg 3(s)-(benzylformamid)-1,2(S)-epoksy-4-fenylbutan ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved 20"C i 16 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping og residuet ble kromatografert på kisel-gel med dietyleter/n-heksan/- metanol (47,5:47,5:5) for elueringen, hvilket ga 771 mg 2-[3(S)-(benzyloksyformamid)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl-N-tert. butyl-decahydro-(4aS,8aS9-isokinolin-3(S)-karboksamid som et hvitt fast stoff; MS: m/e 53 6 [M+H]<+>. (vii) En oppløsning 747 mg 2-[3(S)-(benzyloksyformamid)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid i 40 ml etanol ble hydrogenert over 10% palladium på trekull ved 20°C og under atmosfæretrykk i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtering og filtratet ble inndampet, hvilket ga 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl].N-tert.-butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid som et brungult fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
EKSEMPEL 2
En oppløsning av 154 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,
8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid og 52 mg kinaldinsyre i 6 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt i en is/saltbland-ing. 41 mg hydroksybenzotriazol, 35 mg N-etylmorfolin og
68 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 64 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vandig nat-riumbikarbonatløsning og med natriumkloridløsning og deretter inndampet. Residuet ble kromatografert på kisel-gel med diklormetan/metanol (9:1) for eluering, hvilket ga 50 mg N-tert.butyl-decahydro-2-[2-(R)-hydroksy-4-
fenyl-3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-butyl]-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid som et hvitt fast stoff; MS: m/e 671 [M+H] + ; NMR: 6 (d4 CH3OH, 400 MHz) : 8,52 (1H, m) , 8,18 (1H, m) , 8,14 (1H, m), 8,02 (1H, m) , 7,84 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,90 (2H, m), 6,72 (1H, m), 4,93 (1H, dd, Asn aCH J = 6,6, 6,8), 4,27 (1H, m, -CH2CHCH(OH)- J = 3,8, 3,8, 11,0), 3,89 (1H, m, - CHCH(OH)CH2 - J = 7,2, 6,4, 3,8), 3,06 (1H, dd, Hleq J = - 12,0, 3,0), 3,02 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = -14,0, 3,8), 2.77 (1H, dd, AsnB-L J = -15,6, 6,6), 2,68 (1H, dd, Asn 62 J = -15,6, 6,8), 2,68 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = -14,0, 11,0), ca. 2,68 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 7,2), 2,63 (1H, dd, H3ax J = 11,0, 2,2), 2,22 (1H, dd, CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 6,4), 2,18 (1H, dd, Hl^ J = -12,0, 2,2), 2,06 (1H, m, HA^ J = -11,0, 11,0, 11,0), 1.78 (1H, m, 4a J4a.4<a>x = 11,0, J4a_4eq <=> ca. 4, J4<a.>8a<= >ca. 4), 1,65 (1H, m, 8a J8a.lax = 2,2
<J8>a-leq = <3>'° <J>8a-4a = ca- 4) • 1'37 (1H' m' H4eq J = -H»0# 2,2, ca. 4), 1,30 (9H, s, t-butyl), 2,0-1,2 (8H, m) .
2-[3(s)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS, 8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamidet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En oppløsning av 195 mg 2-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2-(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert-.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid i 20 ml etanol ble hydrogenert ved værelsestemperatur og atmosfæretrykk i 18 timer over 10 mg 10% palladium på trekull. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 154 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
EKSEMPEL 3
En oppløsning av 287 mg N-(2-kinolylkarbonyl)-L-asparagin og 401 mg 2-[ 3 (S) -amino-2 (R) -hydroksy-4-f enylbutyl ] -Il-tert .butyl-decahydro- (4aS ,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid [fremstilt som beskrevet i eksempel 1 (i)-(vii)] i 3 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -10°C og 163 mg 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on og 220 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 2 timer og ved 20°C i 16 timer, deretter fortynnet med etylacetat og filtret. Filtratet ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og mettet natrium-kloridløsning og deretter inndampet. Residuet ble kromatografert på kisel-gel med 4% (volumprosent) metanol i diklormetan for elueringen, hvilket ga 537 mg N-tert.-butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-butyl]-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid som var identisk med produk-tet erholdt i første avsnitt av eksempel 2.
N-(2-kinolylkarbonyl)-L-asparaginet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av 540 mg kinaldinsyre-succinamidester og 300 mg L-asparagin monohydrat i 2 ml dimetylformamid ble omrørt ved 20°C i 96 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping, hvilket ga et hvitt fast stoff som ble omrørt kraftig i 10 ml diklormetan, filtrert av og vasket med diklormetan. Det ble således erholdt 431 mg N-(2-kinolylkarbonyl)-L-asparagin som et hvitt fast stoff; MS: m/e 288 [M+H]<+>.
Følgende eksempel illustrerer fremstillingen av et farma-søytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav som den aktive bestanddel:
EKSEMPEL A
En vandig oppløsning av den aktive bestanddel filtreres sterilt og blandes under oppvarming med en steril gela-tinløsning som inneholder fenol som konserveringsmiddel, og man anvender mengder således at 1,00 ml av den resulterende blanding inneholder 3,0 mg aktiv bestanddel, 150,0 mg gelatin, 4,7 mg fenol og destillert vann opp til 1,0 ml. Blandingen fylles inn i små ampuller med en kapa-sitet på 1,0 ml under aseptiske betingelser.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt aminosyrederivat med den generelle formel I hvor R betyr benzyloksykarbonyl eller 2-kinolylkarbonyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved(a) å omsette 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboks- amid med formel II med en syre med den generelle formel III hvor R har den betydning som er angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat derav, eller (b) å redusere en forbindelse med den generelle formel IV hvor R har den betydning som er angitt ovenfor, og isole-re den ønskede 2(R)-hydroksyisomer fra den erholdte blanding, eller (c) å omsette 2-[3 (S)-[ (L-asparaginyl) amino]-2.(R)-hydr-oksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-iso-kinolin-3 (S) -karboksamid med formel V med et middel som gir benzyloksykarbonyl- eller 2-kinol-ylkarbonylgruppen, og (d) om ønsket, å omdanne en erholdt forbindelse med formel I til et framasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmateria-ler.
3. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro- (4 aS , 8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid.
4. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid.
NO905322A 1989-12-11 1990-12-10 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater NO176566C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927913A GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1989-12-11 Amino acid derivatives
SG120493A SG120493G (en) 1989-12-11 1993-11-02 N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO905322D0 NO905322D0 (no) 1990-12-10
NO905322L NO905322L (no) 1991-06-12
NO176566B true NO176566B (no) 1995-01-16
NO176566C NO176566C (no) 1995-04-26

Family

ID=26296345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO905322A NO176566C (no) 1989-12-11 1990-12-10 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5196438A (no)
EP (1) EP0432695B1 (no)
JP (1) JP2807093B2 (no)
KR (1) KR970005912B1 (no)
CN (2) CN1066329C (no)
AT (1) ATE122661T1 (no)
AU (1) AU634319B2 (no)
BG (1) BG51452A3 (no)
BR (1) BR9006264A (no)
CA (1) CA2030433C (no)
CU (1) CU22305A3 (no)
CZ (1) CZ280558B6 (no)
DE (2) DE19675051I2 (no)
DK (1) DK0432695T3 (no)
DZ (1) DZ1467A1 (no)
EG (1) EG19722A (no)
ES (1) ES2072959T3 (no)
FI (2) FI100883B (no)
GB (2) GB8927913D0 (no)
GR (1) GR3017114T3 (no)
HK (1) HK129093A (no)
HR (1) HRP930341B1 (no)
HU (2) HU207298B (no)
ID (1) ID1018B (no)
IE (1) IE67523B1 (no)
IL (1) IL96550A (no)
IN (1) IN172553B (no)
IS (1) IS1803B (no)
LT (1) LT3682B (no)
LU (1) LU90014I2 (no)
LV (1) LV5738B4 (no)
MA (1) MA22014A1 (no)
MC (1) MC2195A1 (no)
MT (1) MTP1075B (no)
MW (1) MW8890A1 (no)
MX (1) MX173630B (no)
NL (1) NL970013I2 (no)
NO (1) NO176566C (no)
OA (1) OA09334A (no)
PL (1) PL165225B1 (no)
PT (1) PT96145B (no)
RO (1) RO107942B1 (no)
RU (1) RU2071470C1 (no)
SG (1) SG120493G (no)
SI (1) SI9012315B (no)
SK (1) SK280249B6 (no)
ZA (1) ZA909743B (no)
ZW (1) ZW17490A1 (no)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) * 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5693815A (en) * 1993-01-17 1997-12-02 Schering Corporation Peptides
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DE59407243D1 (de) * 1993-07-15 1998-12-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids
PT746320E (pt) * 1994-02-02 2001-05-31 Lilly Co Eli Intermediarios e inibidores da protease de hiv
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5470979A (en) * 1994-07-01 1995-11-28 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
BR9610842A (pt) * 1995-06-06 1999-07-13 Hoffmann La Roche Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
ATE299707T1 (de) 1995-11-13 2005-08-15 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolate von blutegeln
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
EP0823424A1 (de) * 1996-08-09 1998-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Chinargin
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ES2194145T3 (es) 1996-12-11 2003-11-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos.
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
KR100277723B1 (ko) 1998-12-14 2001-01-15 남창우 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6765019B1 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
US6642237B1 (en) 1999-11-24 2003-11-04 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof
IT1313682B1 (it) * 1999-11-25 2002-09-09 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
AU2001259817A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
EP1463807A4 (en) 2001-12-19 2006-04-12 Bristol Myers Squibb Co FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
KR100767271B1 (ko) * 2003-07-11 2007-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
WO2006134612A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
BRPI0922508A8 (pt) * 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2392926A1 (en) 2011-02-09 2011-12-07 Roche Diagnostics GmbH Urinary biomarkers in HIV infected subjects
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US9233943B2 (en) 2012-01-10 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933968A (en) * 1960-10-26 1963-08-14 May & Baker Ltd New phthalimide derivatives
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US3901897A (en) * 1972-10-05 1975-08-26 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
US4851387A (en) * 1986-10-14 1989-07-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4033062A1 (de) * 1990-10-18 1992-04-23 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034805C (zh) 1997-05-07
AU6787690A (en) 1991-06-13
HK129093A (en) 1993-12-03
KR910011894A (ko) 1991-08-07
US5196438A (en) 1993-03-23
AU634319B2 (en) 1993-02-18
MX23619A (es) 1993-10-01
NL970013I2 (nl) 1997-09-01
LTIP862A (en) 1995-03-27
HU207298B (en) 1993-03-29
SG120493G (en) 1994-01-21
MTP1075B (en) 1991-07-31
CN1052482A (zh) 1991-06-26
CN1066329C (zh) 2001-05-30
RO107942B1 (ro) 1994-01-31
FI905983A0 (fi) 1990-12-04
IN172553B (no) 1993-09-25
FI100883B (fi) 1998-03-13
DE19675051I2 (de) 2001-04-12
SI9012315B (sl) 1998-06-30
LU90014I2 (fr) 1997-01-31
ID1018B (id) 1996-10-18
FI973895A0 (fi) 1997-10-06
ZA909743B (en) 1991-08-28
PT96145B (pt) 1998-04-30
GB2239016A (en) 1991-06-19
NL970013I1 (nl) 1997-05-01
EP0432695A3 (en) 1991-12-18
MC2195A1 (fr) 1992-10-05
GB9026776D0 (en) 1991-01-30
LV5738B4 (lv) 1996-12-20
FI905983A (fi) 1991-06-12
MW8890A1 (en) 1991-03-13
MA22014A1 (fr) 1991-07-01
ES2072959T3 (es) 1995-08-01
GB2239016B (en) 1993-08-04
IS1803B (is) 2002-02-26
FI973895A (fi) 1997-10-06
BR9006264A (pt) 1991-09-24
CN1138983A (zh) 1997-01-01
NO905322D0 (no) 1990-12-10
IL96550A0 (en) 1991-09-16
IE904453A1 (en) 1991-06-19
GB8927913D0 (en) 1990-02-14
BG51452A3 (en) 1993-05-14
JPH03255076A (ja) 1991-11-13
JP2807093B2 (ja) 1998-09-30
CU22305A3 (es) 1995-01-31
GR3017114T3 (en) 1995-11-30
IE67523B1 (en) 1996-04-03
RU2071470C1 (ru) 1997-01-10
IS3651A7 (is) 1991-06-12
OA09334A (fr) 1992-09-15
PT96145A (pt) 1991-09-30
HUT56073A (en) 1991-07-29
LT3682B (en) 1996-01-25
DK0432695T3 (da) 1995-09-11
EG19722A (en) 1996-01-31
CA2030433C (en) 1997-10-21
HU908076D0 (en) 1991-06-28
KR970005912B1 (en) 1997-04-22
PL288201A1 (en) 1991-09-09
CZ576590A3 (en) 1995-11-15
HRP930341B1 (en) 1998-12-31
SI9012315A (en) 1997-10-31
ATE122661T1 (de) 1995-06-15
CZ280558B6 (cs) 1996-02-14
CA2030433A1 (en) 1991-06-12
LV5738A4 (lv) 1996-08-20
ZW17490A1 (en) 1992-06-17
SK576590A3 (en) 1999-10-08
DE69019481D1 (de) 1995-06-22
IL96550A (en) 1995-03-15
NO176566C (no) 1995-04-26
EP0432695B1 (en) 1995-05-17
HU211342A9 (en) 1995-11-28
HRP930341A2 (en) 1994-10-31
DZ1467A1 (fr) 2004-09-13
EP0432695A2 (en) 1991-06-19
SK280249B6 (sk) 1999-10-08
NO905322L (no) 1991-06-12
DE69019481T2 (de) 1995-11-09
PL165225B1 (pl) 1994-11-30
MX173630B (es) 1994-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176566B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
RU2232760C2 (ru) Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе
AU663207B2 (en) Inhibitors of retroviral proteases
US5212157A (en) Enzyme inhibitors
US4954625A (en) Piperidine derivatives, their production and use
AU660308B2 (en) Amino acid derivatives
US5420283A (en) Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
NZ226184A (en) Prodrug forms of inhibitors of angiotensin converting enzyme and pharmaceutical compositions
BG60367B2 (bg) аминокиселинни производни
KR100367379B1 (ko) 항바이러스제로유용한마크로시클릭디플루오로스타톤유도체
RU2109731C1 (ru) Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью
SA90110168B1 (ar) مشتقات الاحماض الامينية.
EP0234946A2 (en) New compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired