DE69019481T2 - Aminosäurederivate. - Google Patents

Aminosäurederivate.

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Description

  • Die Aminosäurederivate, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, sind Verbindungen der allgemeinen Formel
  • wobei R Benzyloxycarbonyl oder 2-Chinolylcarbonyl ist und davon abgeleitete pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze sind neu und besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Insbesondere inhibieren sie Proteasen viralen Ursprungs und können zur Prophylaxe und zur Behandlung viraler Infektionen, insbesondere viraler Infektionen, die durch HIV oder andere Retroviren verursacht werden, verwendet werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihrer zuvor genannten Salze per se und ihre Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, ein Verfahren zur Herstellung besagter Verbindungen und Salze, in dem besagten Verfahren verwendete Zwischenverbindungen, Medikamente, die diese Salze und Verbindungen enthalten, die Verwendung besagter Verbindungen und Salze zur Kontrolle und Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von viralen Infektionen und die Verwendung besagter Verbindungen und Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen.
  • Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I bilden sich mit anorganischen Säuren, zum Beispiel mit Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., oder mit organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc.
  • Gemäss dem durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verfahren werden die Verbindungen der oben genannten Formel I und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze hergestellt durch
  • a) Reaktion von 2[(3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyldecahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid der Formel
  • mit einer Säure der allgemeinen Formel
  • wobei R die bereits genannte Bedeutung hat oder ein reaktives Derivat davon ist oder
  • b) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • wobei R die bereits genannte Bedeutung hat und Abtrennung des gewünschten 2(R)-Hydroxyisomers von der erhaltenen Mischung, oder
  • c) Reaktion von 2-[3(S)-[L-Asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid der Formel
  • mit einem Agens, das eine Benzyloxycarbonyl- oder 2-Chinolylcarbonyl- Gruppe einbringt und
  • d) falls gewünscht, Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Säure der Formel III in Übereinstimmung mit der Ausführungsform (a) des Verfahrens kann in Übereinstimmung mit per se bekannten Methoden der Peptidchemie durchgeführt werden. Falls eine Säure der Formel III verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Hydroxybenzotriazol oder Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, etc.) oder Dimethylformamid bei niedriger Temperatur, gewöhnlich bei ca. -10ºC bis 5ºC, bevorzugt um 0ºC durchgeführt. Geeignete, zu verwendende reaktive Säurederivate der Formel III können zum Beispiel saure Halogenide (z.B. Säurechloride), saure Anhydride, gemischte Anhydride, aktivierte Ester, etc. sein. Wenn ein reaktives Derivat verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel wie in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, etc.) oder einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, etc.) und wenn erforderlich, in der Anwesenheit eines organischen Base (z.B. N-Ethylmorpholin, Diisopropylamin, etc.) bei niedriger Temperatur, gewöhnlich bei ca. -10ºC bis +5ºC und bevorzugt bei ca. 0ºC., durchgeführt.
  • Die Reduktion einer Verbindung der Formel IV in Übereinstimmung mit der Ausführungsform (b) des Verfahrens kann gemäss per se bekannter Methoden für die Reduktion einer Carbonyl- zu einer Hydroxygruppe durchgeführt werden. Demnach kann zum Beispiel die Reduktion mit einem Komplexmetallhydrid wie einem Alkalimetallborhydrid, bevorzugt Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol etc.) durchgeführt werden. Gewöhnlich wird die Reduktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Trennung der gewünschten 2(R)-Hydroxyisomerform aus der erhaltenen Mischung kann mit konventionellen Methoden erfolgen, z.B. durch Chromatographie oder dergleichen.
  • In Übereinstimmung mit Ausführungsform (c) des Verfahrens ist Chlorameisensäurebenzylester ein geeignetes Reagenz, das Benzyloxycarbonylgruppen liefert. Geeignete Reagentien, die die 2- Chinolylcarbonylgruppe liefern sind die korrespondierende Säure oder davon abgeleitete reaktive Derivate wie die entsprechenden Säurehalogenide (z.B. Säurechloride), Säureanhydride, gemischte Anhydride, aktivierte Ester, etc. Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit den zuvor genannten Reagenzien wird auf die gleiche Weise durchgeführt, wie sie schon im Zusammenhang mit der Ausführungsform (a) des Verfahrens beschrieben wurde.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz in Übereinstimmung mit der Ausführungsform (d) des Verfahrens kann auf konventionelle Art und Weise durch Versetzen einer Substanz mit einer anorganischen Säure, zum Beispiel mit einer Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, etc. oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. erfolgen.
  • Die Verbindung der Formel II, die als Ausgangsmaterial in der Ausführüngsform (a) des Verfahrens verwendet wird, ist neu und ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindung der Formel II kann zum Beispiel hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • wobei R¹ eine Aminoschutzgruppe (z.B. tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl und X ein Chlor- oder Bromatom ist,
  • mit N-tert.Butyl-decahydro-(4aS,8aS) isochinolin-3(S)-carboxamid der Formel
  • Reduktion der resultierenden Verbindung mit der allgemeinen Formel
  • wobei R¹ die bereits angegebene Bedeutung besitzt,
  • Abtrennung der gewünschten 2(R)-Hydroxyisomerform aus der erhaltenen Mischung und Abspaltung der Gruppe R¹ aus der resultierenden Verbindung mit der allgemeinen Formel
  • wobei R¹ die bereits angegebene Bedeutung besitzt, wobei sich eine Verbindung der Formel II ergibt.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI, bevorzugt eine, in der R¹ Benzyloxycarbonyl darstellt, mit einer Verbindung der Formel VII kann in bekannter Art und Weise durchgeführt werden; zum Beispiel in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, etc.) und in Anwesenheit einer Base (z.B. eine Trialkylamin wie Triethylamin etc.), zweckmässigerweise bei ungeftlhr Raumtemperatur.
  • Die Reduktion einer Verbindung der Formel VIII zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX und die nachfolgende Abtrennung des gewünschten 2(R)-Hydroxyisomers kann wie im Zusammenhang mit der Ausführungsform (b) des Verfahrens der Erfindung bereits beschrieben, durchgeführt werden, d.h. durch die Reduktion einer Verbindung der Formel IV und der Abtrennung der gewünschten 2(R)- Hydroxyisomerenform aus der erhaltenen Mischung.
  • Die Spaltung der Gruppe R¹ von einer Verbindung der Formel IX kann ebenfalls auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt werden, zum Beispiel durch Verwendung einer starken anorganischen Säure wie einer Halogenwasserstoffsäure oder einer starken organischen Säure (z.B. Trifluoressigsäure, etc.), zweckmasssigerweise bei ungefähr 0ºC bis ungefähr Raumtemperatur. Alternativ kann eine hydrogenolytisch abspaltbare Aminoschutzgruppe R¹ auch durch Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatolysators (z.B. ein Palladium/Kohlenstoff-Katalysator) in einem organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind (z.B. ein Alkanol wie Ethanol, Isopropanol, etc. ein Alkancarbonsäureester wie Ethylacetat etc.) zweckmassigerweise bei ungefähr Raumtemperatur abgespalten werden.
  • Eine weitere Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel II umfasst erstens die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • wobei R¹ die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VII wie vor, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol (z.B. Methanol, etc.), Dimethylformamid oder ähnlichem, bei einer erhöhten Temperatur von 60ºC bis ca. 120ºC, und anschiiessender Abspaltung der Gruppe R¹ vom Reaktionsprodukt (eine Verbindung der obigen Formel IX) wie oben beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel IV, die als Ausgangsmaterial in der Ausführungsform (b) des Verfabrens dienen, können zum Beispiel durch Abspaltung einer Aminoschutzgruppe R¹ von einer Verbindung der Formel VIII und Reaktion des Produktes mit einer Säure der Formel III oder einem davon abgeleiteten reaktivem Derivat erhältlich sein. Diese Reaktion kann analog zu der in Verbindung mit der Ausführungsform (a) des Verfahrens beschriebenen Weise durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel V, die als Ausgangsmaterial in Ausftihrungsform (c) des Verfahrens verwendet wird, ist neu und bildet einen weiteren Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindung der Formel V kann zum Beispiel durch Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe R von der Verbindung der Formel I, in der R eine Benzyloxycarbonyl- oder eine tert. Butoxycarbonylgruppe einer Verbindung entsprechend Formel I in der R tert. Butoxycarbonyl darstellt, hergestellt werden. Die letztgenannte Verbindung kann zum Beispiel durch Reaktion einer Verbindung der Formel II mit N-(tert.Butoxycarbonyl)-L- asparagin in Übereinstimmung mit der Ausführungsform (a) des Verfahrens hergestellt werden. Die obige Spaltung wird auf eine analoge Weise zu der im Zusammenhang mit der vorher beschriebenen Spaltung der R¹-Gruppe von einer Verbindung der Formel III durchgeführt.
  • Die Ausgangsmaterialien von Formel III und ihrer reaktiven Derivate als auch die Verbindungen der obigen Formeln VI, VII und X, soweit sie nicht bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen sind, können auf eine ähnliche Art und Weise wie die bekannten Verbindungen oder wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben oder in analoger Weise dazu hergestellt werden. Ausserdem sind die in der Ausführungsform (c) des Verfahrens verwendeten Stoffe im allgemeinen bekannte Verbindungen.
  • Wie vorher erwähnt, inhibieren die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze Proteasen viralen Ursprungs und sind für die Behandlung oder Prophylaxe viraler Infektionen, insbesondere von Infektionen, die durch HIV oder andere retroide Viren hervorgerufen werden, verwendbar.
  • Die in vitro Inhibition der HIV Protease durch die Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, kann mit Hilfe des folgenden Tests demonstriert werden:
  • Die HIV Protease wurde in E. coli exprimiert und von löslichen Extrakten des Bakteriums durch Ammoniumsulfat-Fraktionierung (0-30%) teilweise gereinigt. Die Proteaseaktivität wurde mittels des geschützten Hexapeptids Succinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-isobutylamid (S¹) oder mittels des geschützten Hexapeptids Succinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile- isobutylamid (S²) als Substrat bestimmt. Die Spaltung des Substrats wurde durch Messung der H-Pro-Ile-isobutylamid-Bildung mittels eines spektrophotometrischen Assays des N-terminalen Prolins quantitativ bestimmt.
  • 1,25 mM Substrat wurden in 125 mM Citratpuffer (pH 5.5), oder 0.125 mg/ml Tween 20 enthielt, gelöst. 10 ul einer Lösung verschiedener Konzentrationen der Testverbindung (gelöst in Methanol oder Dimethylsulfoxid und verdünnt mit Wasser enthaltend 0,1% Tween 20) und 10 ul Protease wurden auf 80 ul mit dem obigen gepufferten Substrat aufgefiillt. Der Verdau wurde bei 37ºC für eine bestimmte Zeitspanne durchgeführt und durch Zugabe von 1 ml Färbereagenz [30 ug/ml Isatin und 1,5 mg/ml 2-(4-Chlorbenzoyl)-benzoesäure in 10% Aceton in Ethanol (vol./vol.)] abgestoppt. Die Lösung wurde auf einem Wasserbad erhitzt und die pigmentierten Rückstände wieder in 1 ml 1 % Pyrogallol in 33 % Wasser in Aceton (wt./vol./vol.) gelöst. Die optische Dichte der Lösung wurde spektrophotometrisch bei 599 nm vermessen. Die Bildung von H-Pro-Ile- isobutylamid in Gegenwart der Testverbindung wurde mit Kontrollen verglichen und die benötigte Konzentration der Testverbindung für eine 50 % Inhibition (Iso) mittels graphischer Darstellung der verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.
  • Die in vitro antivirale Aktivität der Verbindungen der Formel I kann im unten beschriebenen Assay veranschaulicht werden:
    • Aktivität gegen HIV:
  • Im Assay wird HTLV-III (Stamm RF) benutzt, das in C8166 Zellen (eine humane CD4+ lymphoblastoide Zellinie) unter Verwendung von RPM1 1640 Mediums mit Bicarbonatpuffer, Antibiotika und 10% fötalem Rinderserum angezogen wird.
  • Eine Zellsuspension wird mit dem Zehnfachen der Virus TCD&sub5;&sub0; infiziert und die Absorption für 90 Minuten bei 37ºC ermöglicht Die Zellen werden dreimal mit Medium gewaschen. Der Test wird in 6 ml Gewebekulturflaschen durchgeführt, wobei jede Flasche 2 x 10&sup5; infizierte Zellen in 1,5 ml Medium enthält. Testverbindungen werden je nach Löslichkeit entweder in wässrigem Medium oder in Dimethylsulfoxid gelöst und eine 15 ul Lösung der Substanz zugegeben. Die Kulturen werden für 72 Stunden bei 37ºC in einer humiden Atmosphäre, die 5 % Kohlendioxid enthält, inkubiert. Anschliessend werden die Kulturen zentriftigiert, ein Aliquot des Überstandes mit Nonidet P40 solubilisiert und einem Assay für die Antigenbestimmung zugeführt, der ein primäres Antiserum mit besonderer Reaktivität gegen das virale Protein 24 und ein Meerretich- Peroxidase Nachweissystem zur Anwendung bringt. Die Farbbildung wird spektrophotometrisch vermessen und gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen. Die Konzentration, die 50 % Schutz ergibt, wird bestimmt (I&sub5;&sub0;).
  • Eine Zytotoxizitätsbestimmung basierend auf Farbstoffaufhahme und Metabolisierung oder auf Aufnahme von radioaktiv markierten Aminosäuren wird zur Bestimmung der antiviralen Selektivität gleichzeitig mit dem obigen Assay durchgeführt.
  • Die in den genannten Tests erhaltenen Resultate, in denen die Verbindungen der Formel I als Testverbindungen verwendet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Verbindung I R Hemmung der HIV Protease (uM) Aktivität gegen HIV (nM) Benzyloxycarbonyl 2-Chinolylcarbonyl
  • Die Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze können als Medikamente verwendet werden (z.B. in Form pharmazeutischer Zubereitungen). Die pharmazeutischen Präparationen können enteral wie oral (z.B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelentinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), nasal (z.B. in Form eines Nasalsprays) oder rektral (z.B. in Form von Suppositorien) verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral wie intramuskulär oder intravenös erfolgen (z.B. in Form von Injektionslösungen).
  • Für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelentinekapseln können die Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipienten verabreicht werden. Als solche Excipienten können für Tabletten, Dragees und Hartgelantinekapseln z.B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwendet werden.
  • Für Weichgelantinekapseln eignen sich als Excipienten z.B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, etc.
  • Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipienten z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen.
  • Für Injektionslösungen eignen sich als Excipienten z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle, etc.
  • Für Suppositorien eignen sich als Excipienten z.B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Verdickungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emuigiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
  • Erfindungsgemäss kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze bei der Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen, insbesondere von retroviralen Infektionen, verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 3 mg bis etwa 3 g, bevorzugt etwa 10 mg bis 1 g (z.B. ungefähr 300 mg pro Person), vorzugsweise in 1-3 Dosiseinheiten, die z.B. die jeweils gleiche Menge umfassen können, ausreichen. Es muss natürlich anerkannt werden, dass die obere angegebene Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 561 mg 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid und 372 mg N(Benzoxycarbonyl)-L-asparagin in 20 ml getrockneten Tefrahydrofuran wurde in einer Eis/Salzmischung gekühlt. 189 mg Hydroxybenzotriazol, 161 mg N-Ethylmorpholin und 317 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben und die Mischung für 16 Stunden gerührt. Anschliessend wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wassrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand an Silicagel mit Dichlormethan/Methanol (9:1) für die Elution chromatographiert, wobei sich 434 mg 2-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)- carboxamid als weisser Feststoff aus Methanol/Diethylether ergab; MS: m/e 650 [M+H]&spplus;; NMR: δ (d&sub4; CH&sub3;OH, 400 MHz):
  • 7.33 (5H, m, CH&sub2;), 7.25 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.09 (1H, m), 5.05 (2H, s, Ph O), 4.42 (1H, dd, Asn α J = 7.8, 6.1) 4.22 (1H, m, -CH&sub2;C CH(OH)- J = 10.7, ca. 4, ca. 4), 3.85 (1H, m, -CHC (OH)CH&sub2;- J = 8.0, 6.2, ca 4), 3.02 (1H, dd, PhC H)CHJ = -13.9, ca 4), 3.02 (1H, dd, 1eq J = -12.0, klein), 2.69 (1H, dd, PhCH( )CH- J = -13.9, 10.7), 2.63 (1H, dd, -CH(OH)CH( )N- J = -12.6, 8.0), 2.62 (1H, dd, H3ax J = ca. 11, klein), 2.57 (1H, dd, Asn β&sub1; J = -15.2, 6.1), 2.38 (1H, dd, Asn β&sub2; J = -15.2, 7.8), 2.19 (1H, dd, CH(OH)C (H)N- J = -12.6, 6.2), 2.17 (1H, dd, 1 J = -12.0, 3.2), 2.07 (1H, m, H4ax J = -12.7, ca. 11, ca. 11.5), 1.78 (1H, m, H4a J4a-4ax = ca. 11.5, J4a-4eq = klein, J4a-8a = klein, J8a-4a = klein), 1.35 (1H, m, H4eq J = -12.7, klein, klein), 1.30 (9H, s, t-butyl), 2.0-1.2 (8H, m).
  • Das Ausgangsmaterial 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- tert.-butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxyamid wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Eine Suspension von 12.676 g (71.6 mol 1,2,3,4-Tetrahydro-3(S)- isochinolincarbonsäure [Chem. Pharm. Bull. 31, 312 (1983)] in 200 ml 90% Essigsäure wurde bei 80ºC und unter 140 Atmosphären Druck über 5% Rhodium auf Kohlenstoff für 24 Stunden hydriert. Die Mischung wurde stehengelassen um auf Raumtemperatur abzukühlen und der Katalysator anschliessend abfiltriert. Das Filtrat wurde abgedampft und das dabei entstandene Gummi in 10 ml Ethylacetat aufgelöst und langsam zu 100 ml kräftig gerührten Diisopropyiether gegeben. Eine harziger Rückstand wurde erhalten. Die überstehenden Flüssigkeiten wurden durch Dekantieren entfernt und das Präzipitat mit heissem Ethylacetat dekantiert. Diese heisse Lösung wurde zu einer kräftig gerührten Mischung aus 150 ml Diethylether/Diisopropylether (1:1) gegeben, was einen hellgrauen Niederschlag ergab, der durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 5,209 g einer Mischung aus Decahydroisochinolin-(3)-carbonsäuren bestehend aus im wesentlichen (ca. 65%) aus dem 4aS,8aS Isomeren zusammen mit dem 4aR,8aR-Isomeren (ca. 25%) und ca. 10% des trans-Isomeren; MS: m/e 184 [M+H]&spplus;.
  • (ii) 9.036 g (49,4 mmol) der oben genannten Mischung der Decahydroisochinolin-3(S)-carbonsäuren wurden in 50 ml (50 mmol) 1 M Natriumhydroxidlösung gelöst und die erhaltene Lösung auf 0ºC abgekühlt. 7,40 ml (51,87 mmol) Chlorameisensäurebenzylester und 58,7 ml (58,7 mmol) einer 1 M Natriumhydroxidlösung wurden innerhalb 1 Stunde zugetropft währenddessen die Temperatur durch Kühlung auf 0 bis 5ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde anschliessend für weitere 2 Stunden, wobei sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen konnte, gerührt. 100 ml Diethylether wurden zugegeben und die Mischung filtriert, wobei das unlösliche R,R-Isomer entfernt wurde. Die wässrige Schicht des Filtrates wurde abgetrennt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1,2 bis 2 eingestellt, wobei ein Öl präzipitierte. Die Mischung wurde zweimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei ein Öl entstand. Das Öl wurde in 35 ml Ethylacetat gelöst und 2,85 ml (25 mmol) Cyclohexylamin zugegeben. Das weisse Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, um nach mehreren fraktionierten Rekristallisationen aus Methanol/Ethylacetat 2,38 g des Cyclohexylaminsalzes der 2-(Benzyloxycarbonyl)-decahydro-(4aS,8aS)- isochinolin-3(S)-carbonsäure zu ergeben; MS: m/e 318 [M+H]&spplus;.
  • (iü) 2,3349 des Cydohexylaminsalzes der 2-(Benzyloxycarbonyl)- decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carbonsäure wurden zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml 10% Zitronensäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, filtriert und abgedampft, wobei 1,87g 2-(Benzyloxycarbonyl)-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)- carbonsäure in Form eines farblosen Gummis erhalten wurde; MS: m/e 318 [M+H]&spplus;.
  • (iv) Eine Lösung von 0,634 g (2,0 mmol) 2-(Benzyloxycarbonyl)- decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carbonsäure in 6 ml Dimethoxyethan wurde mit 0,23 (2,0 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 0,412 g (2,0 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat abgedampft, wobei 0,879 g des N-Hydroxysuccinimidesters der obengenannten Säure in Form eines hellgelben Öls entstand. Eine Lösung von 0,828 g (2,0 mmol) des genannten N-Hydroxysuccinimidesters in 5 ml Dichlormethan wurde gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit 0,219 g (3,0 mmol) tert.Butylamin versetzt. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 0ºC und anschliessend bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden gerührt. Anschliessend wurde die Mischung mit 2 m Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Diethylether aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde abgedampft, wobei 0,712 g 2-(Benzoxycarbonyl)-N-tert.butyl-decahydro- (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid in Form eines weissen Festkörpers erhalten wurden; MS: m/e 373 [M+H]&spplus;.
  • (v) Eine Lösung von 0,689 g (1,85 mmol) 2-(Benzoxycarbonyl)-N- tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid in 20 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 0.01 g Palladium auf Kohlenstoff bei Raumtemperatur und unter Atmospharendruck fur 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, wobei in quantitativer Ausbeute N tert.butyl decahydro (4aS,8aS) isochinolin 3(S) carboxamid als klares Öl erhalten wurde; MS: mie 239 [M+H]&spplus;, dass ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • (vi) Eine Lösung von 440 mg N-tert.Butyl-decahydro-(4aS,8aS)- isochinolin-3(S)-carboxamid und 549 mg 3(S)-(Benzoxyformamid)-1,2- (S)epoxy-4-phenyl-butan in 6 ml Ethanol wurde für 7 Stunden bei 60ºC gerührt. Weitere 54 mg 3(S)-(Benzyloxyformamid)-1,2 (S)epoxy-4-phenylbutan wurden zugegeben und die Lösung für 16 Stunden bei 20ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfüng abgetrennt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/n- Hexan/Methanol(47,5:47,5:5) für die Elution chromatographiert, wobei 771 mg 2-[3(S)-(Benzyloxyformamid)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl-N-tert.butyldecahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid als weisser Farbstoff erhalten wurde; MS: m/e 536 [M+H]&spplus;.
  • (vii) Eine Lösung von 747 mg 2-[3(S)-Benzyloxyformamid-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl-N-tert.butyldecahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid in 40 ml Ethanol wurde über 10 % Palladium/Kohlenstoff bei 20ºC unter Atmosphärendruck für 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat abgedampft, wobei 561 mg 2-[3(S)- Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)- isochinolin-3(S)-carboxamid als braungelber Farbstoff erhalten und im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    • Beispiel 2
  • Eine Lösung von 154 mg 2-[3(S)-[L-Asparaginyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid und 52 mg Chinaldinsäure in 6 ml trockenem Tefrahydrofuran wurde mittels einer Eis/Salz Mischung gekühlt. 41 mg Hydroxybenzotriazol, 35 mg N-Ethylmorpholin und 68 mg Dicyclohexyicarbodiimid wurden zusammengegeben und die Mischung für 64 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Acetylacetat verdunnt und filtnert. Das Filtrat wurde mit wassnger Natnumbicarbonatlosung und mit Natnumchlondlosung gewaschen und anschliessend abgedampft. Der Ruckstand wurde auf Silicagel mit Dichlormethan/Methanol (9.1) fur die Elution chromatographiert, wobei 50 mg N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4- phenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-butyl]-(4aS,8aS)- isochinolin-3(S)-carboxamid als weisser Fests toff erhalten wurde; MS: m/e 671 [M+H]&spplus;; NMR: δ (d&sub4; CH&sub3;OH, 400 MHz).
  • 8.52 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.02 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.90 (2H, m), 6.72 (1H, m), 4.93 (1H, dd, Asn αCH J = 6.6, 6.8), 4.27 (1H, m, -CH&sub2;C CH(OH)- J = 3.8, 3.8, 11.0), 3.89 (1H, m, -CHC (OH)H&sub2;- J = 7.2, 6.4, 3.8), 3.06 (1H, dd, H1eg J = -12.0,3.0), 3.02 (1H, dd, PhC (H)CH- J = -14.0, 3.8), 2.77 (1H, dd, Asn β&sub1; J = -15.6,6.6), 2.68 (1H, dd, Asn β&sub2; J = -15.6,6.8), 2.68 (1H, dd, PhCH( )CH- J = -14.0,11.0), ca. 2.68 (1H, dd, -CH(OH)C (H)N- J = -12.0,7.2), 2.63 (1H, dd, H3ax J = 11.0, 2.2), 2.22 (1H, dd, -CH(OH)CH( )N- J = -12.0,6.4), 2.18 (1H, dd, H1ax J = -12.0, 2.2), 2.06 (1H, m, H4ax J = -11.0, 11.0, 11.0), 1.78 (1H, m, 4a J4a-ax = 11.0, J4a-4eq = ca. 4, J4a-8a ca. 4), 1.65 (1H, m, 8a J8a-1ax = 2.2 J8a-1eq = 3.0 J8a-4a = ca. 4), 1.37 (1H, m, H4eq J= -11.0, 2.2, ca. 4), 1.30 (9H, s, t-butyl), 2.0-1.2 (8H, m).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[3(S)-[(L-Asparaginyl)amino]- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4a5,8a5)-isochinolin- 3(S)-carboxamid wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Lösung von 195 mg 2-[3(S)-[[N-Benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro- (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid in 20 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck für 18 Stunden über 10 mg 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck abgedampft, wobei 154 mg 2-[3(S)-[(L- Asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro- (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid anfiel, das für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 287 mg N-(2-Chinolylcarbonyl)-L-asparagin und 401 mg 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro- (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid [hergestellt wie in Beispiel 1 (i)-(vii) beschrieben] in 3 ml Tefrahydrofuran wurde auf -10ºC gekühlt und 163 mg 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriatzin-4(3H)-on und 220 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei -10ºC und für 16 Stunden bei 20ºC geruhrt, dann mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filfrat wurde mit gesattigter Natriumbicarbonatlosung und mit gesattigter Natnumchloridlosung gewaschen und anschliessend abgedampft. Der Ruckstand wurde auf Silicagel mit 4 % (Volumen) Methanol im Dichlormethan fur die Elution chromatographiert, wobei sich 537 mg N- tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-L-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)- carboxamid ergab, dass identisch mit dem im ersten Abschnitt von Beispiel 2 erhaltenen Produkt war.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-Chinolylcarbonyl)-L- asparagin wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Mischung von 540 mg Chinaldinsäuresuccinamidester und 300 mg L-Asparagin-monohydrat in 2 ml Dimethylformamid wurde für 96 Stunden bei 20ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, wobei sich ein weisser Rückstand ergab, der in 10 ml Dichlormethan kräftig gerührt, abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 431 mg N-(2-Chinolylcarbonyl)- L-asparagin als weisser Feststoff erhalten; MS: m/e 288 [M+H]&spplus;.
  • Das folgende Beispiel illustriert die Herstellung einer pharmazeutischen Präparation enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein davon abgeleitetes geeignetes Säureadditionssalz als aktiven Bestandteil:
    • Beispiel A
  • Eine wässrige Lösung eines aktiven Bestandteils wird steril flltriert und unter Erwärmung mit einer steilen Gelantinelösung gewaschen, die Phenol als konservierendes Mittel enthält, wobei solche Mengen verwendet werden, dass 1,00 ml der resultierenden Lösung 3,0 mg des aktiven Bestandteils, 150,0 mg Gelantine, 4,7 mg Phenol und destilliertes Wasser ad 1,0 ml enthält. Die Mischung wird in 1,0 ml Flaschen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

Claims (10)

1. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel
wobei R ein Benzyloxycarbonyl oder ein 2-Chinolincarbonyl darstellt und davon abgeleitete, pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.
2. N-tert.Butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)- carboxamid.
3. 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro- (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid.
4. 2-[3(S)-[(L-Asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid.
5. Ein Aminosäurederivat gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanz.
6. Ein Aminosäurederivat gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen.
7. Ein Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivates gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Verfahren umfasst
(a) die Reaktion von 2-[(3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyldecahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid der Formel
mit einer Säure der allgemeinen Formel
wobei R die bereits oben angegebene Bedeutung besitzt, oder ein reaktives Derivat davon, oder
(b) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R die bereits oben angegebene Bedeutung besitzt, und Abtrennung des gewünschten 2(R)-Hydroxyisomers aus der erhaltenen Mischung, oder
(c) Reaktion von 2-[3(S)-[(L-Asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid der Formel
mit einem eine Benzyloxycarbonyl- oder eine 2-Chinolylcarbonyl-Gruppe liefernden Reagenz, und
(d) falls gewünscht, Umwandlung einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz.
8. Ein Medikament enthaltend ein Aminosäurederivat gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2 und einen therapeutisch inerten Exzipienten.
9. Ein Medikament für die Behandlung oder Prophyiaxe viraler Infektionen, enthaltend ein Aminosäurederivat gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2 und einen therapeutisch inerten Exzipienten.
10. Die Verwendung eines Aminosäurederivates gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe viraler Infektionen.
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