JPH075633B2 - アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として有用な新規アミノ酸誘導体及びその
製造方法並びにその化合物を有効成分とする血圧降下剤
に関する。

〔従来の技術〕

米国特許第4,374,829号には、アンジオテンシン変換酵
素阻害剤として有用であり、従って抗高血圧剤として有
効なカルボキシアルキルジペプチド誘導体とその関連化
合物が記載されている。また、米国特許第4,472,384号
及び米国特許第4,558,037号には、カルボキシアルキル
ジペプチド誘導体と、他の薬理作用を有する化合物との
混合物が記載されている。

〔発明の課題〕

本発明はアンジオテンシン変換酵素の活性阻害剤とし
て、そして抗高血圧剤として有用な新しいアミノ酸誘導
体を提供する。本発明の化合物は、次式〔Ｉ〕： （式中、R₁は、-CH₃又は-(CH₂)₄NH₂を示し、ｎは７〜10
を示す） で示されるアミノ酸誘導体及びその薬学的に許容される
塩を包含する。

本発明の化合物は新規化合物であり、強くかつ持続性あ
るアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有し、幾つかの
抗高血圧症用薬剤として有用な医薬化合物である。

一般式〔Ｉ〕で示される本発明の化合物の一つのグルー
プは、次式〔Ia〕で示されるアラニルプロリン誘導体と
その塩を包含する。

（式中、ｎ′は７〜10を示す） このグループの代表的化合物としては、 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−８−アミノオクチル〕−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−９−アミノノニル〕−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−10−アミノデシル〕−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン、 などと、その薬学的に許容される塩を挙げることができ
る。

一般式〔Ｉ〕で示される本発明の化合物の第２のグルー
プは、次式〔Ib〕で示されるリジン誘導体と、その塩を
包含する。

（式中、ｎ″は７〜８を示す） 第２のグループの好ましい化合物としては、 Ｎ^α−〔１（Ｓ）−カルボキシ−８−アミノオクチル〕
−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン、 などと、その薬学的に許容される塩が挙げられる。

本発明の化合物〔Ｉ〕は３個の不斉炭素原子を有し、８
種の光学異性体が存在するが、本発明はそれらいずれの
化合物をも包含する。またこれら各異性体のうち好まし
い化合物としては、３個の不斉炭素原子が総てＳ配位を
有する化合物があげられる。

本発明の化合物〔Ｉ〕は、医薬として用いる場合、遊離
の形で用いることができるほか、薬学的に許容される塩
の形で使用することもできる。薬学的に許容される塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
等の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化水素塩、
硫酸塩、リン酸塩等の如き無機酸塩、或いはリジン塩、
オルニチン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の如き有機
塩基との塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、メタンスルホン酸塩等の如き有機酸塩が挙げられ
る。

これらの塩は通常の手段で生成させることができ、例え
ば、塩が不溶な溶媒又は媒質中で、あるいは真空乾燥又
は凍結乾燥によって除去できる水のような溶媒中で、遊
離の酸又は遊離の塩基の形にある生成物を、１当量又は
それ以上の適当な塩基又は酸と反応させるか、適当なイ
オン交換樹脂にて現存の塩の陽イオンを他の陽イオンに
交換することにより生成させることができる。

本発明によれば、化合物〔Ｉ〕は式〔II〕： （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子又はアルキ
ルスルホニル基を示し、Ａは保護されたアミノ基を示
し、ｎは７〜10を示し、R₂はカルボキシル基の保護基を
示す） で示される化合物を、次の式〔III〕： （式中、R₂は前記と同一意義を有し、R₃は-CH₃又は-(CH
₂)₄NHEを示し、Ｅはアミノ基の保護基を示す） で示される化合物と反応させて保護形態の縮合生成物を
得、ついで適切な方法によって保護基を除去して製造す
ることができる。

あるいはまた、化合物〔Ｉ〕は次式〔IV〕： （式中、A,n及びR₂は式〔II〕と同意義である） で示されるケトンを、前記の化合物〔III〕と還元剤の
存在下で反応させて保護形態の縮合生成物を得、ついで
適切な方法によって保護基を除去することで製造するこ
ともできる。

さらにまた、本発明の化合物〔Ｉ〕は式〔Ｖ〕： （式中、A,n,R₂及びR₃は式〔II〕及び〔III〕と同意義
を有す） で示されるカルボン酸を、式〔VI〕： （式中、R₂は式〔III〕と同意義である） で示される化合物とカップリングさせて保護形態の縮合
生成物を得、次いで適切な方法によって保護基を除去し
て製造することもできる。

以下上記反応を詳しく説明する。

化合物〔II〕と化合物〔III〕との反応は適当な溶媒中
脱酸剤の存在下に実施することができる。脱酸剤として
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等の炭酸アルカリ、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン等の有機第３級アミンを好適に用いることがで
き、溶媒としてはジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、クロロホルムなどを用いることができる。反応温度
は−20℃〜120℃程度が好ましく、原料乃至生成化合物
の性質により適宜選択される。

化合物〔III〕と化合物〔IV〕とは還元的条件下に縮合
反応させることができる。

還元的条件としては、たとえば白金パラジウム、ラネー
ニッケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体と
の混合物を触媒とする接触還元、たとえばリチウムアル
ミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムシ
アノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウ
ムシアノボロヒドリドなどの金属水素化合物による還
元、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコー
ル類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸など
の酸による還元、電解還元、還元酵素による還元などの
反応条件をあげることができる。上記反応は通常水また
は有機溶媒（例、メタノール、エタノール、エチルエー
テル、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなど）の存在下に行われ、反応温度は還元
手段によって異なるが一般には−20℃〜＋100℃程度が
好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成することがで
きるが、都合によっては加圧あるいは減圧下に反応を行
なってもよい。

化合物〔Ｖ〕と〔VI〕の縮合反応において、化合物
〔Ｖ〕のカルボキシル基における反応性誘導体としては
たとえば酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハライド、化
合物〔Ｖ〕２分子から水１分子を脱水することによって
得られる酸無水物、化合物〔Ｖ〕のカルボキシル基の水
素がたとえばエトキシカルボニル基、イソブチルオキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などで置き
換えられた混合無水物などの誘導体があげられる。反応
は一般に適当な溶媒中で行われ、溶媒としては反応を阻
害しない限りあらゆる溶媒が使用できる。化合物〔Ｖ〕
を反応性誘導体とせずにそのまま用いる場合は、たとえ
ばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾール、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリ
ルアチドなどの脱水試薬の存在下に反応を行なうのが有
利である。またたとえばピリジン、ピリコン、トリエチ
ルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩
基の存在下に反応させることもできる。反応温度は通常
約−20℃〜＋150℃程度の範囲で行なわれ、ほとんどの
場合常温でも充分反応が進行する。

かくして得られる縮合物は反応混合物から通常の分離精
製手段、例えば抽出、濃縮、中和、過、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの
手段を用いることによって単離・精製することができ
る。縮合物は必要であるならば、塩酸、トリフルオロ酢
酸、ギ酸等を用いた酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム等の水溶液を使用したアルカ
リケン化、パラジウム黒、パラジウム／炭素、酸化白金
等の金属触媒を使用した接触還元をはじめとするペプチ
ド化学における公知の手法によって脱保護反応を行い、
希望する生成物〔Ｉ〕またはその塩を得ることができ
る。

式〔Ｉ〕で示される化合物は分子内に３個の不斉炭素を
有するため、８個の光学異性体が存在するが、前記の如
くこれら異性体およびこれら混合物のいずれもが本発明
の範囲に包含されるものであり、所望によってはこれら
異性体を個別に製造することもできる。

すなわち、原料化合物の少なくとも一方がラセミ体の場
合には、化合物〔Ｉ〕は通常異性体の混合物として得ら
れるが、この異性体混合物は通常の分離方法、例えば分
別再結晶、各種のクロマトグラフィー、光学活性塩基
（キニーネ、キニジン等）又は光学活性酸（カンファ−
スルホン酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸）との塩を生
成させる方法を用いて各々の異性体に分離することがで
きる。また予め光学分割された原料化合物の各々一方の
光学異性体を用いて上記の反応を行えば、化合物〔Ｉ〕
の光学異性体を得ることができる。

式〔Ｉ〕で示される本発明の化合物はアンジオテンシン
変換酵素抑制作用、ブラジキニン分解酵素抑制作用を発
現し、長期持続性の強い血圧降下作用を有し、抗高血圧
剤として有用であるばかりでなく、緑内症やウッ血性心
不全症の治療などにも有用である。

変換酵素阻害剤の評価は試験管内も酵素阻害分析によっ
て導かれるが、Friedland＆Silver-steinの方法〔Am.J.
Clin.Pathol.66,416（1976）〕によって求めた本発明の
化合物の阻害活性の一例は下表のようである。

本発明の化合物はアンジオテンシン変換酵素抑制剤とし
て、サル、イヌ、ネコ、ラット、ヒトなどの哺乳動物に
使用されうる。本発明の化合物は好都合にも常法により
医薬製剤中に混入できる。これらはカプセル、錠剤、糖
衣錠、細粒、溶液、シロップ、軟コウ、乳濁液のような
慣用な投与形態及び／又はデポ形態にできる。作用物質
は場合によってマイクロカプセル化された形態でも存在
できる。製剤は受容できる有機または無機付加物質、例
えば顆粒形成剤、接着および結合剤、潤滑剤、懸濁剤、
溶剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含有しうる。注
射、経口および局所使用形態に関しては、１日量あたり
約0.5〜50mgを１〜３回に分けて投与される。局所使用
形態物は0.001〜５重量％を含有でき、用量は病気の重
さ、患者の体重および当業者が認める他の因子によって
変化させることができる。

また、本発明の化合物は他の利尿剤または抗高血圧剤と
併用することができ、例えば、利尿剤としては、ハイド
ロクロルサイアザイド、フロセミドなどがある。抗高血
圧剤としてはβ−ブロッカーであるプロプラノロール、
チモロールなどやメチルドーパなどが用いられる。

錠剤、カプセル剤または細粒剤などに混和することがで
きる具体的なバインダー次に示すものである。トラガン
ト、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのよ
うな結合剤：微晶性セルロースのような賦形剤：コーン
スターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸などのよ
うな膨化剤：ステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤：ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤：ペ
パーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味
剤。調剤単位形態がカプセルである場合には上記のタイ
プの材料にさらに脂油のような液状担体を含有すること
ができる。種々の他の材料は被覆剤として、または調剤
単位の物理的形態を別な方法で変化させるために存在さ
せることができる。例えば錠剤はシェラック、砂糖また
はその両方で被覆することができる。シロップまたはエ
リキシルは活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤と
してメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリ
ーまたはオレンジ香味のような香味剤を含有することが
できる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルに溶解または懸濁させる通常の製
薬実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐
剤、酸化防止剤などを必要に応じて加えることができ
る。

坐剤としては、基剤としてのカカオ脂、ウイテップゾー
ル、親水性基剤としてカーボワックスが用いられ、界面
活性剤、着色剤、抗酸化剤等を含有することができる。

眼への局所使用には例えば水性メチルセルロースのよう
な生理学的に認められる担体物質と組み合わせて投与す
る。この組み合わせは懸濁液、溶液、軟コウ、乳濁液ま
たは眼科用挿入物の形態で存在できる。また作用物質の
眼内への浸透を容易にし、防腐作用を有するベンザルコ
ニウムクロライドのような化合物との組み合わせでも製
造される。

以下、実施例により本発明の特に好ましい実施態様を説
明するが、本発明の範囲がこれに限定されるものではな
い。

実施例１ Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−８−アミノオクチル〕−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン ａ）２−ブロモ−９−フタルイミドノナン酸エチル〔Ch
em.Pharm.Bull.34,2078（1986）に従って合成〕3g、Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル1g、トリ
エチルアミン0.8mlをアセトニトリル200ml中に溶解さ
せ、60時間還流する。アセトニトリルを減圧下で留去
し、残留物を酢酸エチルに溶解する。無水硫酸ナトリウ
ムで脱水乾燥後、濃縮すると油状物が得られる。本品を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサ
ン＝3:1）で分離精製すると最初の流出画分からＮ−
〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−８−フタルイミドオ
クチル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチルエス
テル310mgが無色油状物として得られる。

薄層クロマトグラフィー（TLC）,Rf＝0.33（展開溶媒A,
酢酸エチル:n−ヘキサン＝3:1;検出：ペプチド試薬） NMR(CDCl₃)δ： 1.1〜2.4（32H,m）,3.05〜3.3（1H,m）,3.4〜3.75（4H,
m）,3.9〜4.5（4H,m）,7.5〜7.85（4H,m） さらに後の流出画分からＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−８−フタルイミドオクチル〕−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリン第三ブチルエステル300mgが無色油状物と
して得られる。

TLC Rf＝0.25（展開溶媒:A,検出：ペプチド試薬） NMR(CDCl₃)δ： 1.1〜2.2（32H,m）,3.0〜3.3（1H,m）,3.35〜3.75（4H,
m）,3.9〜4.5（4H,m）,7.5〜7.9（4H,m） ｂ）ａ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−８−フタルイミドオクチル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリン第三ブチルエステル300mgを無水エタノール8ml
に溶解する。次いでヒドラジン一水和物180mgのエタノ
ール溶液1mlを滴下して室温で一夜放置する。反応混合
物は酢酸エチル（50ml）に加えて水と0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。次いで酢酸エチル溶液に３％炭
酸水素ナトリウム水溶液5mlと(Boc)₂O 75mgを加えて三
時間かきまぜる。酢酸エチル層は水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲル30gのカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル:n−ヘキサン（3:1）の溶媒系で溶出される分画
を集めて濃縮すると、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−８−第三ブトキシカルボニルアミノオクチル〕−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステルが無色
油状物として130mg得られる。

TLC Rf＝0.25（展開溶媒:A,検出：ペプチド試薬） NMR(CDCl₃)δ： 1.1〜1.8（36H,m）,1.8〜2.0（5H,m）,2.8〜3.7（5H,
m）,3.9〜4.7（5H,m） ｃ）ｂ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−８−第三ブトキシカルボニルアミノオクチル〕−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル130mgを9
9％ギ酸100mlに溶解し、37℃で48時間撹拌する。ギ酸を
減圧下で留去し、エーテルで洗浄後に減圧乾燥するとＮ
−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−アミノオクチ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンが無色油状物として
90mg得られる。

TLC Rf＝0.23（展開溶媒:B,n−ブタノール：酢酸：水＝
4:1:2;検出：ニンヒドリン） ｄ）ｃ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−８−アミノオクチル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンの油状物に1N水酸化ナトリウム水溶液3mlを加えて２
時間撹拌する。次いで反応液を強酸性イオン交換樹脂DO
WEX50W-X2（20ml）に滴下し、30分間攪拌する。２％ピ
リジンで溶出する分画を集めて冷結乾燥すると標記化合
物が無色白色粉末として75mg得られる。

TLC Rf＝0.17（展開溶媒:B,検出：ニンヒドリン） NMR(CD₃OD)δ： 1.2〜2.4（19H,m）,2.7〜3.1（2H,m）,3.3〜3.8（3H,
m）,3.9〜4.7（2H,m） 実施例２ Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−９−アミノノニル〕−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン ａ）２−ブロモ−10−フタルイミドデカン酸エチル〔Ch
em.Pharm.Bull.34,2078（1986）に従って合成〕12gを出
発原料に用いて、実施例1a）と同様の方法で反応と精製
を行うと、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−９−
フタルイミドノニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン第
三ブチルエステルが油状物として1.4g得られる。

TLC Rf＝0.31（展開溶媒:A,検出：ペプチド試薬） NMR(CDCl₃)δ： 1.1〜2.25（34H,m）,3.0〜3.3（1H,m）,3.35〜3.8（4H,
m）,3.85〜4.5（4H,m）,7.5〜7.85（4H,m） ｂ）ａ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−９−フタルイミドノニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリン第三ブチルエステル1.3gを実施例1b）に示した方
法で反応と精製を行うと、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−９−第三ブトキシカルボニルアミノノニル〕
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステルが油
状物として690mg得られる。

TLC Rf＝0.31（展開溶媒:A,検出：ペプチド試薬） NMR(CDCl₃)δ： 1.1〜1.7（38H,m）,1.8〜2.3（5H,m）,2.8〜3.7（5H,
m）,3.8〜4.9（5H,m） ｃ）ｂ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−９−第三ブトキシカルボニルアミノノニル〕−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル600mgを実
施例1c）に示した方法で脱保護反応を行うと、Ｎ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−９−アミノノニル〕−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリンが油状物として440mg得られ
る。

TLC Rf＝0.29（展開溶媒:A,検出：ニンヒドリン） ｃ）ｂ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−９−アミノノニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
420mgを実施例1d）に示した方法でアルカリ加水分解
し、強酸性イオン交換樹脂処理すると、標記化合物が白
色粉末として200mg得られる。

TLC Rf＝0.23（展開溶媒:B,検出：ニンヒドリン） NMR(CD₃OD)δ： 1.1〜2.3（21H,m）,2.6〜3.0（2H,m）,3.3〜3.7（3H,
m）,3.8〜4.5（2H,m） 実施例３ Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−10−アミノデシル〕−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン ａ）２−ブロモ−11−フタルイミドウンデカン酸エチル
〔Chem.Pharm.Bull.34,2078（1986）に従って合成〕2.4
gを出発原料に用いて実施例1a）と同様の方法で反応と
精製を行うと、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
10−フタルイミドデシル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン第三ブチルエステルが油状物として1.4g得られる。

TLC Rf＝0.36（展開溶媒:A,検出：ペプチド試薬） NMR(CDCl₃)δ： 1.0〜2.2（36H,m）,3.0〜3.3（1H,m）,3.3〜3.75（4H,
m）,3.9〜4.5（4H,m）,7.5〜7.8（4H,m） ｂ）ａ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−10−フタルイミドデシル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリン第三ブチルエステル900mgを実施例1b）に示した
方法で反応と精製を行うとＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−10−第三ブトキシカルボニルアミノデシル〕
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステルが油
状物として570mg得られる。

TLC Rf＝0.36（展開溶媒:A,検出：ペプチド試薬） NMR(CDCl₃)δ： 1.1〜1.8（40H,m）,1.9〜2.2（5H,m）,2.8〜3.7（5H,
m）,3.8〜4.7（5H,m） ｃ）ｂ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−10−第三ブトキシカルボニルアミノデシル〕−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル500mgを実
施例1c）に示した方法で脱保護反応を行うとＮ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−10−アミノデシル〕−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリンが油状物として470mg得られ
る。

TLC Rf＝0.33（展開溶媒:B,検出：ニンヒドリン） ｄ）ｃ）で得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−10−アミノデシル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
400mgを実施例1d）に示した方法でアルカリ加水分解
し、強酸性イオン交換樹脂処理すると、標記化合物が白
色粉末として210mg得られる。

TLC Rf＝0.28（展開溶媒:B,検出：ニンヒドリン） NMR(CD₃OD)δ： 1.1〜2.5（23H,m）,2.6〜3.1（2H,m）,3.1〜3.8（3H,
m）,3.8〜4.5（2H,m） 実施例４ Ｎ^α−〔１（Ｓ）−カルボキシ−８−アミノオクチル〕
−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン ａ）２−ブロモ−９−フタルイミドノナン酸エチル〔Ch
em.Pharm.Bull.34,2078（1986）に従って合成〕2.5g、
Ｎ^ε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロ
リン第三ブチルエステル1g、トリエチルアミン0.8mlを
アセトニトリル150mlに溶解させ、48時間還流する。ア
セトニトリルを減圧下で留去し、残留物を酢酸エチルに
溶解する。無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、濃縮する
とＮ^α−〔１−エトキシカルボニル−８−フタルイミド
オクチル）−Ｎ^ε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジ
ル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステルが油状物が得られ
る。本品をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:1）で分離し、ジアストレマー混合
物1.1gを得る。

薄層クロマトグラフィー（TLC）、Rf＝0.22（展開溶
媒、酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1） ｂ）Ｎ^α−（１−エトキシカルボニル−８−フタイルイ
ミドオクチル）−Ｎ^ε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル1gを無水エタ
ノール30mlに溶解する。次いでヒドラジン一水和物550m
gのエタノール溶液3mlを滴下して室温で一夜放置する。
反応混合物は酢酸エチル（300ml）に加えて水と0.1N水
酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。酢酸エチル溶液は減
圧濃縮し（100ml）、これに３％炭酸水素ナトリウム水
溶液60mlと(Boc)₂O 800mgとを加えて３時間かきまぜ
る。酢酸エチル層は水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲル150g
のカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル:n
−ヘキサン2:1）に付す。最初の流出画分からＮ^α−
〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−８−第三ブトキシカ
ルボニルアミノオクチル〕−Ｎ^ε−第三ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル
（Rf＝0.65、展開溶媒、酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:
1）500mgが、また後の流出画分からＮ^α−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−８−第三ブトキシカルボニルアミ
ノオクチル〕−Ｎ^ε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リ
ジン−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル（Rf＝0.56、展
開溶媒、酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:1）510mgが得られ
る。

ｃ）ｂ）で得られたＮ^α−〔１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−８−第三ブトキシカルボニルアミノオクチル〕−
Ｎ^ε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロ
リン第三ブチルエステル480mgに99％ギ酸（100ml）を加
えて溶解し、37℃で48時間かきまぜる。ギ酸を留去し、
減圧乾燥するとＮ^α−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−８−アミノオクチル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンが
無色油状物として320mg得られる。

TLC,Rf＝0.12（展開溶媒、ｎ−BuOH:酢酸：水＝4:1:2） ｄ）ｃ）で得られたＮ^α−〔１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−８−アミノオクチル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリ
ン油状物120mgに1N水酸化ナトリウム水溶液3mlを加えて
２時間かきまぜる。次いで酢酸を加えて酸性とし、Seph
adex LH-20を用いたゲル濾過（0.2N酢酸）によって精製
する。溶出画分を凍結乾燥すると、標記化合物が吸湿性
の白色粉末として58mg得られる。

TLC,Rf＝0.02（展開溶媒、ｎ−BuOH:酢酸：水＝4:1:2）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松井 真一 東京都大田区大森北２―13―１ 朝日麦酒 株式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭55−81845（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−116046（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−44813（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開187037（ＥＰ，Ａ)

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の式〔Ｉ〕で示されるアミノ酸誘導体
   及びその薬学的に許容される塩 （式中、R₁は、-CH₃又は-(CH₂)₄NH₂を示し、ｎは７〜10
   を示す）
2. 【請求項２】下記の式〔Ia〕で示されるアラニン誘導体
   及びその薬学的に許容される塩 （式中、ｎ′は７〜10を示す）
3. 【請求項３】Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−８−アミノ
   オクチル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−９−アミノノニル〕−Ｌ
   −アラニル−Ｌ−プロリン Ｎ−〔（Ｓ）−カルボキシ−10−アミノデシル〕−Ｌ−
   アラニル−Ｌ−プロリン のいずれかである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】下記の式〔Ib〕で示されるリジン誘導体及
   びその薬学的に許容される塩 （式中、ｎ″は７〜８を示す）
5. 【請求項５】Ｎ^α−〔１（Ｓ）−カルボキシ−８−アミ
   ノオクチル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】請求項１〜５記載のいずれかの化合物又は
   その薬学的に許容される塩を含有する血圧降下剤。
7. 【請求項７】ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、
   エタクリニツクアシッド、アミロライド、フロセマイ
   ド、プロプラノール、チモロール及びメチルドーパから
   なる群から選択される化合物と、製薬上認められる担体
   を更に含有する請求項６記載の血圧降下剤。
8. 【請求項８】式〔II〕 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子又はアルキ
   ルスルホニル基を示し、Ａは保護されたアミノ基を示
   し、ｎは７〜10を示し、R₂はカルボキシル基の保護基を
   示す） で示される化合物を、式〔III〕 （式中、R₂は前記と同一意義を有し、R₃は-CH₃又は-(CH
   ₂)₄NHEを示し、Ｅはアミノ基の保護基を示す）で示され
   る化合物と反応させて保護形態の縮合生成物を得、後保
   護基を除去することを特徴とする式〔Ｉ〕 （式中、R₁は-CH₃又は-(CH₂)₄NH₂を示し、ｎは前記と同
   一意義を有す） で示されるアミノ酸誘導体の製造方法。