JPS6251A - シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ を有するシス、エンドアザビシクロ（３，３，０〕オク
タンカルボン酸の誘導体ならびにその生理学的に許容し
うる塩に関する。

ここで上式中、橋頭（ｂｒｉｄｇｅ−ｈｅａｄ　）　Ｃ
原子１および５のところにある水素原子は相互にシス配
置でありセしてＣ原子３にあるカルボキシ基は二環系に
対して内側に配向しており（すなわち−〇〇２Ｈ基はシ
クロペンテン環に面している〕、そして上記式中、ＲＩ
Ｈ水素、アリル、ビニルまたは場合により保護された天
然に存在スル１１！−７ミ／酸Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２）−
ＣＯＯＥ（Ｃ７）側鎖であり、Ｒ２は水素、（０１〜Ｃ
６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルまたはア
リール−（Ｃ１−０４）−アルキルであシ、Ｙは水素ま
たはヒドロキシであって２が水素であるかまたはＹと２
が一緒になって酸素であシそしてＸは（Ｃ１−０６）−
アルキル、（（！　２−Ｃ６）−アルケニル、（０５〜
Ｃ９）−シスｏ　７　ルキシ、（０６〜Ｃｌ２）−アリ
ール〔こｎは（ｃｌ−Ｃ４）　−アルキル、　　（Ｃ１
−０４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ
、アミン％　　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー
（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはメチレンジオキ
シによってモノ、ジまたはトリ置換さｎていてもよい〕
好ましくはフェニル、またはインドール−３−イルを意
味する。

Ｒ１がメチルまたはリジンの場合にょυアシル化さｎｆ
Ｃまたはチロシ／の０−アルキル化さｎた側鎖であシ、
Ｒ２が水素、メチル、エチルまたは（メチルであシ、Ｘ
がフェニルであるかまたは弗素および／または塩素でモ
ノ置換またはジ置換さｎたフェニルであシ、Ｙが水素ま
たはヒドロキシであって２が水素であるかまたはＹと２
は一緒になって酸素を意味する式■の化合物が好ましい
Ｏ Ｒ１が例えば保護されたＳｅｒ　ｓ　Ｔｈｒ　％Ａｓｐ
　％Ａｓｎ　％Ｇｔｕ　％　Ｇｔｎ　％Ａｒｇ　ｓ　Ｌ
ｙｓ　、ＨｙＡ　％　Ｃｙｓ　ｓ　Ｏｒｎ　ｓ　Ｃ！ｉ
ｔ　５Ｔｙｒ　ｓ　Ｔｒｐ　ｓ　Ｈｌｓ　”またはＲ７
１）のような保護さｎた天然に存在するα−アミノ酸の
側鎖を表わす場合、保護基としてははプチド化学に慣用
の基が好ましい（「Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌＪ第ＸＶ／
１巻および第ＸＶ／２巻参照）。Ｒ１が保護さｎたリジ
ン側鎖を意味する場合は、既知のアばノ保膜基特に（ｃ
ｌ−Ｃ６）−フルカッイルが好ましい。チロシンのため
の好適な〇−保護基はメチルまたはエチルである。

塩としては特に塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩または
アルカリ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩およびＺｎ塩があげられる
。

鎖の星印（ネ）で標識された炭素原子および二環系の炭
素原子６における偏光中心ＵＲならびにＳ配置ヲ肩しう
る。しかしながら、これら中心がＳ配置で存在する化合
物が好ましい。しかしながら−ＮＨ−ＣＨＲ１−ＣＯ−
がＣｙｓを表わす場Ｏ１ｄこρ中心がＲ配置であるのが
好ましい。

本発明はさらに式■ Ｚ　　　Ｃ００Ｒ２ （式中Ｒ２は水素以外の前記した意味を有する〕の化合
物を式１１［ａまたはｍｂ 〔式中Ｗはカルボキシをエステル化する基例えば（Ｃ１
〜ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ７〜０８）−アラルキル
好ましくは第３ブチルまたはベンジルを意味する〕の化
合物とはプチド化学の既知アミド形成法により反応させ
そして次に水素添加によるかまたは酸処理および／″ま
たは塩基処理によりエ型の化合物を遊離させることを特
徴とする、式■の化合物の製法にも関する。

Ｘがフェニルであシ、Ｙが水素であシ、２が水素であり
セしてＲ２がメチルまたはエチルである式■の化付物は
知らｎておシ（例えばヨーロッパ特許第００３７２３１
号明細書）そして種々の径路で入手しうる。ベンジルエ
ステル（Ｒ２＝ベンジル）は同様にして調製さｎうる。

さらに、式ＴＶａ（式中又は場合により前記のように置
換さｎたアリールを表わす）のアセトフェノンをグリオ
キシル酸エステルおよびα−アミノ酸エステルとマンニ
ッヒ反応させると式■（式中Ｙおよび２は一緒になって
酸素を意味する）（式■）の化合物を生ずることも知ら
ｎでいる。

解約にかまたは酸分解的に分解しうる基を意味する場合
は、好ましくはペアジルまたは第３ブチルであシ、又は
場合により前記のように置換さｎたアリールであり、Ｒ
１およびＲ２は前記定義のとおりである。しかしながら
ベンジル、エステル（Ｗ／−ベンジル）である場合はＲ
２はペンジルであることはできない。この化合物をＰａ
を用いて水素添加分解すると式■（式中ＹおよびＺは水
素である）の化合物が生ずる。

式■（式中Ｙおよび２は一緒になって酸素を意味する）
の化合物は同じく相当するケト−アクリル酸エステルに
α−アミノ酸エステｋを用いてミカエル付加させること
により高収量で取得さｎうる。

エステル分解させるとマンニッヒ反応の場合と同じ生成
物を生ずる。

好ましいＳ、Ｓ−配置を有するジアステレオマーはＬ−
アラニンエステルを用いた場合に優勢な量で生じそして
式■のエステルを結晶化させるかまたはシリカゲルでク
ロマトグラフ分離することにより取得さｎうる。

さらに、式［１ａおよび［［ｂを有するシス、エンド−
２−アザビシクロＣ５，５，０３オクタン−６−カルボ
ン酸エステルが式■ 〔式中ｘ１は２〜１０個の炭素原子を有するジアルキル
アミノであるかまたは式■ （ここでｍおよび０は１〜３の整数を表わし、（ｍ＋ｏ
）２ｓでオシそしてＡはＣＨ２，ＮＨｌｏまたはＳを意
味する）を有する基を表わす〕を有するシクゴはンタノ
ンのエナミンを式■（式中Ｘ２は求核性基好ましくは塩
素または臭素であり、Ｙｌは１〜５個の炭素原子を有す
るアルカノイル、７〜９個の炭素原子を有するアロイル
またはその他のペプチド化学に慣用の酸分鮮しうる保護
基を表わし、そしてＲ２は１〜５個の炭素原子を有する
アルキルまたは７〜９個の炭素原子を有するアラルキル
を表わす）を有するＮ−アシル化さ扛たβ−ハロゲン−
α−アごノーカルボン酸エステルとかまたは式■ （式中Ｙ１およびＲ２は前記した意味を有する）を有す
るアクリル酸エステルと反応させて式ＸＣ！０ＯＲ２ （式中Ｒ２およびＹｌは前記した意味ｆｉｃｗする）を
有する化合物となし、こｎを強酸を用いてアシルアミド
およびエステルを分解させて環化させて式ＸＩａまたは
ｘＩｂ を有する化合物となし、こｎを遷移金属触媒の存在下に
接触水素添加するかまたは低級アルコール中ボランーア
ｉノ複合物または複合硼水累化物を用いて還元すること
により式ＩＩ［ａｔたは１１［ｂ（式中Ｗは水素を表わ
す）を有する化合物に変換しそして場合によジエステル
化して式Ｉ［［ａまたはＩＩ［１）Ｃ式中Ｗは１〜６個
の炭素原子を有するアルキルまたは７〜８個の炭素原子
を有するアラルキルを表わす）を有する化合物となすこ
とにより入手しうることも見出さｎた。

式ＩＩ［ａおよびｍｂの二環式アミノ酸はシス、工ンド
配置を有しており、すなわち−ｃｏ２ｗ基がシクロはン
タン環の方に向いている。他の本発明中において提示さ
ｎるすべての２−アザビシクロ（３，３，０〕オクタン
−３−カルボン酸誘導体もシス、エンド配置で存在する
。

好ましいエナミンは例えばピロリジノシクロスンテンお
よびモルホリノシクロはンテンである。式Ｘのアルキル
化生成物の環化は好ましくは塩酸水溶液を用いて遂行さ
ｎる。式ＩＩＩ（Ｗ−Ｈ）の化合物はアミノ酸に慣用の
方法〔例えば）ｂｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏編「Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ　ａｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｅＪ第■巻（１９５２年）参照〕により例えば塩化チオ
ニル／ベンジルアルコールまたはインブチレン／硫酸を
用いてエステル化さｎうる。と２″Ｌは相当する後処理
により遊離塩基または塩の形態をした式■の化合物を生
ずる＠ 式Ｉの新規な化合物は長期持続性の強い血圧降下作用を
有する。こｎらはアンギオテンシン変換醪累め強力な抑
制剤（ＡＣ！に抑制剤）であシそして種々の超厚による
高加圧の治療に使用さｎうる。その他の血圧降下、血管
拡張または利尿作用性化合物とそｎらを組合せることも
可能である。こｎら作用種類の代表物は例えばＥｒｈａ
ｒｄｔ−Ｒｕｓｃｈｉｇ両氏によｐ　「Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔｔｅｌＪ第２版（１９７２年）に記載さｎている。

便用は静脈、皮下または経口により遂行さｎうる。

経口投与における投薬量は１回１〜１ｏｏｑである。こ
ｎｔで有毒な性買は観察さｎていないから重症の場合に
は増量さｎうる。この量を減らすことも可能でことに利
尿剤が同時に投与さｎる場合にとシわけ適切である。

本発明による化合物は相当する薬学的製剤の形で経口ま
たは非経口的に投与さｎうる。経口浸用形態には、活性
化合物をそれに慣用の添加物質例えば担体、安定剤また
は不活性希釈剤と混合しそして常法により適当な投薬形
態、例えば錠剤、糖衣錠、棒状カプセル、水性、アルコ
ール性ちるいは油性溶液または水性、アルコール性ある
いは油性懸濁液となす。不活性担体としては例えばアラ
ビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、グ
ルコースまたは殿粉特にとうもろこし殿粉が使用さｎう
る。その際調製は乾式顆粒または湿式顆粒として遂行さ
ｎうる。油性担体物質または溶媒としては例えばヒマワ
リ油または肝油のような植物性および動物性の油がおば
らｎる。

皮下または静脈への投与には活性化合物またはその生理
学的に受容しうる塩を所望の場合はそｎに慣用の物質例
えば溶解補助剤、乳化剤またはその他の助剤を用いて溶
液、懸濁液または乳濁液となす。新規な活性化合物およ
び相当する生理学的に受容しうる塩に対する溶媒として
あげらｎるものは例えば、水、生理食塩溶液またはアル
コール（例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセリン）、こｎらの他糖溶液働えばグルコースまたは
マンニット溶液あるいはまた上記した種々の溶媒の混合
物である。

経口投与においても非常に強い式Ｉの化合物の効力を下
記薬理学的データにより証明する。

１、　麻酔さｎたラットへの静脈内投与（３１０ｎｇの
アンギオテンシンＩにより惹起された血圧先進反応の投
与３０分後における５０％抑制・・・ＥＤｓ　ｏ　） Ｃ６Ｈ５ＨＨ０１１５ｃ２ａ５　　　　　ａ３Ｃ６Ｈ５
ＨＨＣＨ２Ｂ　　　　　２．７２、　麻酔さｎたラット
への十二指腸内投与Ｘ　　　　　Ｙ　　　Ｚ　　　　Ｒ
１Ｒ２ＥＤ５ｏ（μｇＪ＋、ｙ）Ｃ６Ｈ５ＨＨＯＨ３Ｃ
２Ｈ５５Ｑ ０６Ｈ５ＨＨＯＨ５Ｈ６００ Ｃ６Ｈ５−Ｏｃａ３　　ＣＨ３３５０ Ｃ６Ｈ５−ＯＣＨ３Ｃ２Ｈ５２８０ Ｃ６Ｈ５−ＯＣＨ３Ｈ７２０ Ｃ６Ｈ５−ＯＣＨ３Ｃ７Ｈ７２５０ Ｃ６Ｈ５ＨＯＨＣＨ３Ｃ２Ｈ５３８０ ｐ−ＣＬ−Ｃ６Ｔ１４　ＨＨＯＨ５Ｃ２Ｈ５５５ｐ−Ｃ
２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３ＩＩＩ　　　　　７８０３、　
覚醒しているラットへの経口投与において例えば式Ｉ（
式中Ｘがフェニルであり、Ｙおよび２がそｎぞｎに水素
で’：”ｔ　、Ｒ’がメチルでちゃそしてＲ２がエチル
である）の化合物はアンギオテンシンＩの静脈投与によ
り惹起さｎた血圧先進反応に対し１ａｙ／ｋｙの量で６
時間にわたつて持続する９０％以上の抑制を示す。

本発明方法を下記例にょシさらに詳細に説明するが、本
発明はそｎらに限定さｎるものではない。

例　　１ Ｎ−（１−ｉ９−カルボエトキシ−３−フェニル−フロ
ビル）−８−アラニル−２−シス、エンド−アザビシク
ロ（３，３，０〕オクタン−３−８−カルボン酸 （１）２−アセチルアばノー３−（２−オキソ−シクロ
はメチル）−プロピオン酸メチルエステル ３−クロロ−２−アセチル−アミノ−プロピオン酸メチ
ルエステル２６９ｆおよびシクロはンテノピロリジン２
５７ｆをＤＭＦ　１．５　を中２４時間室温に保持する
。真空下に濃縮し、残留物を少量の水にと９、濃塩酸を
用いて１）Ｈ２に調整しそして各４°ｔの酢酸エステル
を用いて２回抽出する。有機相を濃縮すると淡黄色油状
物が残留する。収量２９０２゜ ＮＭＲ（ｃＤｃｔ５　）　：　２．０２（ｓ　、３Ｈ）
、！１．７４（８，３Ｈ）、４．４〜４．８　（ｍ　、
　Ｉ　Ｈ）元素分析値 計算値：５Ｂ、１７．５ａ　　６．１６実測値：５ａ５
　７．２　　６．５ （２）　　シス、エンド−２−アザビシクロＣ５，５，
０〕オクタン−３−カルボ７酸塩酸塩 前記（１）で調製さｎたアゼチルアミノ誘導体２７０２
を２ｎ塩酸１．５を中で４５分間還流煮沸する。真空下
に′ｇ！ｋｍし、残留物を氷酢酸中にとシ、Ｐｔ／Ｃ（
Ｐｔ　１０％）５１を加えそして５バールで水系添加す
る。濾過後濃縮しそして残留物をクロロホルム／ジイソ
プロピルエーテルから結晶化させる。融点２０５〜２０
９℃、収量１５０タ　。

（３）　　シス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，
０〕オクタン−３−カルボン酸ヘンシルエステル塩酸塩 前記（２Ｊで調製さｎたカルボン酸４０５”ｉベンジル
アルコール５９ｏ２およヒ塩化チオニル６５１からなる
氷冷さｎた混合物中に加えそして２４時間室温に放置す
る。真空下に濃縮後この〈メチルエステル４７りがクロ
ロホルム／イソプロノミノールから結晶化する。融点１
７５℃（塩酸塩）。

（４）　Ｎ−（２−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−ソロピル）−８−アラニル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ（３，３，０〕オクタン−３−８−カルボン酸
ヘンシルエステル前記（３）で調製さｎたベンジルエス
テル１４２をＨｏＢｔ６．７ｙ％Ｎ　−（１−ｓ−力ｈ
ボエトキシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニン１
３．８？およびジシクロへキシルカルボシイばド１０．
２２とジメチルホルムアミド２０〇−中で反応させる。

室温で３時間攪拌後析出、したジシクロヘキシル尿素を
吸引濾過し、濃縮し、酢酸エステル１を中にとシそして
５％ＮａＨＣ！０５溶液５００ゴずつを用いて３回振盪
抽出する。有機相を濃縮しそして酢酸エステル／石油エ
ーテル（２：１）を用いシリカゲルＩ　ＱＯカラムでク
ロマトグラフィーする。はじめに溶出した異性体はＳ、
Ｓ、Ｓ−化合物であυ、後からの溶出液を濃縮するとＳ
　、Ｓ　、Ｒ−化合物が得らｎる。そｎぞｎ生成物ａＯ
２が油状物として得らｎる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：Ｓ、Ｓ、Ｓ−化合物、特徴的な
シ・グナル：１．２０（ｄ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、２
Ｈ）、４．１７（ｑ、３Ｈ）、５．１３（Ｓ　、　２Ｈ
）、７．１８（Ｓ、５Ｈ）、７．３２（ｅ　、　５Ｈ）
。

元素分析値（Ｃ５０Ｈ３８Ｎ２０５として）０％　　　
　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 計算値：　７１．１７．５６　５．５３実測値ニア０．
８　７．８　　５．７ （５１Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−５−フェニル−
ゾロピル）−８−アラニル−シス、エンド−２−アザビ
シクロ（３，３，０〕オクタン−３−３−カルボン酸 前記（４）で得らｎたり、Ｌ、Ｌ−ベンジルエステルａ
Ｏりをエタノール１００ｒｎｔ中に溶解させそして１０
％Ｐσｃｏ、ｓｒを添加して常圧下に水累添刀口分解的
に脱ベンジルする。この反応は加圧下にかつ反応時間を
短縮して行うこともできる。

計算量の水素が吸収さｎた後触媒を戸去しそして真空下
に濃縮する。双性イオンがほとんど定量的収率でエーテ
ルから晶出する。融点１１０〜１１２℃（分解）０ 当量の塩酸を添加することにより塩酸塩（１２０℃以上
で分解）が得らｎまたは標記化合物の濃メタノール性溶
液中に水性亜鉛塩を添加することによυ熱的に特に安定
なＺｎ−錯塩（１６０℃以上で分解）が得らｎうる。

元素分析値（”：１Ｈ３２Ｎ２０５として）０％　　Ｎ
％　　　Ｎ％ 計算値：６６．３　７．７　６．７３ 実測値：６６．１　７．８　６．６ 得らｎるＮＭＲおよびマススにクトルは所定の構造と一
致する。（ロ）Ｄ＝＋１５．６°（Ｃ−１％メタノール
）。

例　　２ （１）　　シス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，
ＯＪオクタン−３−カルボン酸第６ブチルエステル例１
（２）で得らｎたアザビシクロ（３，０〕オクタンカル
ボン酸塩酸塩２５１をジオキチン２５０ゴ中イソブチレ
ン２５０−および濃硫酸２５ｍＺと反応させる。室温で
１４時間経過後苛性ソーダを用いてアルカリ性に調整し
、真空下に濃縮し、水１００ｄ’を加えそしてエステル
をエーテルで抽出する。エーテルを蒸発除去して無色油
状物１５？を得る。

元素分析値（ＣＩ２Ｂ２１Ｎ○２として）計算値：６＆
２　１０．２　６．６３ 実測値：６７．９　１０．１　６．３ （２１Ｎ−（１−８−カルボベンジルオキシ−３−オキ
７−５−フェニル−プロピル）−８−アラニン第３ブチ
ルエステル アセトフェノン１２．ｍｒ、グリオキシル酸ベンジルエ
ステル１７２およびアラニン第３ブチルエステルトルエ
ンスルホン酸ＦＡ　３１．７５’　ｔｊｋ酢酸２００ｉ
中４５〜５０℃に２４〜４８時間加熱する。反応を運上
クロマトグラフィーにより追跡しそして最適の反応時点
で停止する。真空下に濃縮し、重炭酸塩水溶液を用いて
塩基性に調整しそして酢酸エステルで抽出する。有機相
をできるだけ充分に濃縮しそしてＳ、Ｓ−異性体ヲシク
ロヘキサン／石油エーテルから結晶化させる。Ｒ，Ｓ−
化合物は実質上溶液中に残留する。種晶を得るにはトリ
エチルアばン０．１％を添加し−たシクロヘキサン／酢
駿エステル（２：１）溶媒系中で粗製混曾物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィーするのが好ましい。Ｓ、Ｓ−化
合物は２種類のジアステレオマーの第２番目として溶出
しそして多い方の量にて沈殿する。収量９Ｆ。

元素分析値Ｃ０２４Ｈ２９ＮＯ５として）計算値ニア０
．１　　７．１　３．４ 実測値：　７０．０　　６．９　３．５（３１Ｎ−（１
−８−カルボベンジルオキシ−３−オキソ−３−フェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニントリフルオロ酢酸塩 前記に）で得らｎたマンニッヒ縮合生底物８？を無水ト
リフルオロ酢酸２５ゴ中に溶解させそして室温で１時間
放置する。真空下に濃縮し、ジイソゾロピルエーテルを
加えそして石油エーテルを用いて沈殿させる。無定形物
質７．２９が得らｎる。

元素分析１匠（Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ７Ｆ３として）計算値
：５６．３　４．７　３．０ 実測値：５６．０　４．８　３．１ 分子量　４−６９．。

（４）　Ｎ−（１−８−カルボヘンジルオキシ−３−オ
＝”ｒソー３−フェニル−プロピル）−３−アラニル−
２−シス、エンドーアサヒシクロ（３，３，、Ｏノオク
タン−３−カルボ７讃第３ブチルエステル 前記（３）で得らｎたＮ−置換アラニン３５．５　ｒを
例２（１）で得らｎたアザビシクロオクタンカルボン酸
第３ブチルエステル２１．１　Ｆと例１（４）における
と同様にして反応させる。シリカゲルでのクロマトグラ
フィー後に標記化合物２０．３　Ｆが得らｎる。

元素分析値（Ｃ３２Ｈ４ｏＮ２０ｓとして）０％　　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算１直：　７０．０４　７．３５　５．１０実測値：
６９．６　　７．４　　５．３＋５３Ｎ−（１−８−カ
ルボベンジルオキシ−３−オキソ−３−フェニル−プロ
ピル）−８−７ラニルー２−シス、エンドーアサヒシク
ロ（３，３，０３オクタン−３−カルボ７酸前記（４）
で得らｎた第３ブチルエステル２ｏｆをＴＦＡ　１００
　ｄ中に溶解させそして１時間室温で放置する。真空下
に濃縮し、残留する樹脂を酢酸エステル中にとシそして
重炭酸塩水溶液を用いて中和する◎酢酸エステル相から
標記化合物１４ｆが取得さｎる。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ５２Ｎ２０６として）０％　　　
　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　６ａ２７　６．５５　５．６９実測値：６ａ
ｌ　　　６．４　　５．７（６ＪＮ−（１−ｓ−カルボ
キシ−３−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−シス、工７ドー２−アザビシクロ
Ｃ５，３，ＯＥオクタン−３−カルボン酸Ｎ−（ｉ−Ｅ
＋−カルボベンジルオキシ−３−オキソ−６−フェニル
−プロピル）−８−７，ｙニル−シス、エンド−２−ア
ザビシクｏ　（３，３−０〕オクタ／−３−カルボン酸
１ｆをエタノール５０７！中に溶解させ、Ｐｃｌ、／Ｂ
ａＳＯ４１５０”９　ｔ　７１０えそして常圧下に水素
添加する。計算量の水素が吸収さｎた後濾過し、濃縮し
そしてシリカケ゛ル上溶媒系ＣＨＣ，１３／ＣＨ３０Ｈ
７’ＣＨ３ＣＯＯＥＣ５０’　２０　：　５　）を用い
てクロマトグラフィーする。収量０．６Ｆ。

（力　Ｎ−（１−８−カルボベ／ジルオキシ−５−Ｒ，
Ｓ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−８−アラ
ニル−シス、エンド−２−アザビシクロＣ３，３，０］
オクタン−３−カルボン酸 Ｎ−（１−８−カルボベンジルオキシ−５−オキノー３
−フェニル−プロピル）−８−７７ニルー２−シス、エ
ンド−アサビシクロＣ５，３，０〕オクタン−３−カル
ボン酸１２をアセトニトリルおよび水からなる混合物５
０ゴ中に溶解させそしてＮａＢＨ４１’　５０　”９　
を用いて還元する。１２時間経過後濃縮乾固させ、希塩
酸を用いて中性となしそして標記化合物を酢酸エステル
を用いて抽出する。硼酸およびその他の不純物を除去ｊ
る＆めに溶媒系ＣＨＣ４５／ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ３Ｃ０Ｏ
Ｈ，（５０：　１０：　５）中シリカゲルでクロマトグ
ラフィーする。

元素分析（［（０２ａＨ５４Ｎ２０６として）計算値：
　６７．９９　６．９３　５．６６実測値：６７．７　
　６．６　　５．３例　　３ 式１　（Ｆ＋２−Ｈ）を有する化合物調製のためのエス
テルのけん化（−膜性） 相当する式Ｉのエチルまたはベンジルエステル１ｏｒｔ
ジメトキシエタン２００ゴ中に溶解させる。これに希指
示薬溶液例えばブロムチモールブルー１滴を加えそして
強力に攪拌しながら５分間で当量の４　ｎ　ＫＯＨ（水
性）をこｎに加えると、指示薬は反応終了に際してｐＨ
９〜１０を示す。次に塩酸を用いてｐＨ４に調整し、真
空下に濃縮乾固し、酢酸エステル２５〇−中にとシそし
て濾過する。酢酸エステルを濃縮するとジカルボン酸が
固形結晶または無定形化合物として沈殿する。収量は８
０〜９５％である０例　　３ａ Ｎ−（ｉ−８−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−６−アラニル−シス、エンド−２−アザビシクロ（３
，３，０〕オクタン−３−８−カルボン酸 例１（５ｊで得らｆ１７’ｃＮ−（１−８−カルボエト
キシ−５−フェニル−プロピル）−８−アラニル−２−
アザビシクロ（３，３，０３オクタン−３−８−カルボ
ン酸１？七例３に記載さｎるようにしてけん化（１時間
）しそして後処理する。収量０．８５グ。ｍ／ｅ　：　
３８８゜ 例　　４ Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキシ−３−オキソ−３−フェ
ニル−プロピル）−８−アラニンベンジルエステル ４−フェニル−４−オキンーブテ／−２−カルボン酸エ
チルエステル（ヘンシイルアクリル酸エチルエステル）
６５．７５”ｒエタノール２２５−中に溶解させそして
とｎにドリエチルアばン１ゴを加える・この溶液中にエ
タノール９０ｄ中のＳ−アラニン〈メチルエステル７０
？の溶液を室温で迅速に滴下する。こｎを室温で２時間
攪拌しそして次にこの溶液を冷却する。Ｓ、Ｓ−異性体
が晶出する。収量９４．３　Ｆ、融点８３〜７４℃。Ｈ
Ｄ；＋１１８＠（ｃ　コ１、ｃＦ１３ｏａ）。

例　　５ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−オキソ−５−フェ
ニル−ゾロピル）　−８−７ラエン例４で得らｎる化合
物０．５ｆをエタノール４０ｒｒＬｔ中に溶解させそし
て１０％Ｐｃｔ／Ｃ！０．１２を刃口え、室温ならびに
常圧下に水素添加する。収量３００１１９、融点２１０
〜２２０℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　ｔ（ｈ−１，４（
ｔ　、６Ｈ）、３．２〜５．０（ｍ　、　８Ｈ）、７、
：２−８．２（ｍ　、　５Ｈ）。

例　　６ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−オキソ−５−フェ
ニル−プロピル）−８−アラニル−シス、工７ドー２−
アザビシクロ（３，３，０〕オクタン−３−８−カルボ
ン酸ヘンシルエステルシス、工７ドー２−アザビシクロ
Ｃ５，３，０３オクタン−３−８−カルボン酸ヘンシル
エステル塩酸塩および例５で得らｎるＮ−（１−８−カ
ルボエトキシ−６−オキソ−３−フェニル−プロピル）
−８−アラニンから例１（４）記載の方法と同様にして
調製さｎる。

例　　７ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−オキソ−６−フェ
ニル−プロピル）−８−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロ（３，３，０〕オクタン−３−８−カルボ
ン酸 例６で得らｎるベンジルエステル１２をエタ／−ル３０
ｍ／中に溶解させ、１０　％　Ｐｄ／ＣＩ　ＤＯＩＩｇ
を用い室温で常圧下に水素添加する。１モル当量の水素
が吸収さｎたのち水素添加を停止する。触媒を吸引濾過
して除き、溶液を濃縮する。

油状物の収量６００　ｍｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｉ、ｏ〜３．０（ｍ
、　１５Ｈ）、３．３〜５．０　（ｍ　、　１０Ｈ）、
７．２〜ａ１　（ｍ　、　５Ｈ）。

例　　８ Ｎａ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロ
ピル）−ｓ−リジル−シス、工／ドー２−アザビシクロ
（３，３，０３オクタン−３−８−カルボン酸ジ塩酸塩 （１）Ｎａ−（１−８−カルボエトキシ−３−オキソ−
３−フェニル−プロピル）−Ｎｔ−ベンジルオキシカル
ボニル−８−リジンベンジルエステル ４−フェニル−４−オキソ−ブテン−２−カルボ／酸エ
チルエステル１．Ｏｒ’５＝エタノール１００ゴ中に溶
解させる。こｎＫＮ、−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジンベンジルエステル１９１２およびトリエチルア
で７Ｑ、　２ｆｆ加える。この溶液を室温で３時間攪拌
し、次に真空下に濃縮する。油状の残留物（３１Ｆ）を
インプロパツール／ジインプロピルエーテル中に溶解さ
せそして冷却する。Ｎａ−（１−８−カルボエトキシ−
３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−Ｎｔ−ベンジ
ルオキシカルボニル−８−リジンベンジルエステルｉ３
Ｐが結晶化する。

＠）、　−３，５’　（ｃ−１、ＣＨ３０Ｈ）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤｃｔ５　）　：　１．Ｄ〜１．４
（ｔ　、　３Ｈ）、１．Ｃｈ−２，０（ｍ　、　９Ｈ）
、２．ト２．６（ｂｓ　、　１Ｈ）、２．９〜３．９　
（ｍ　、　６　Ｈ）、３．９〜４．４　Ｃｑ、　２Ｈ）
、４．６〜４．９（’ｂｓ　、　１Ｈ）、５．０〜５．
２　＜二重のｓ、４Ｈ）、Ｚ１〜ｓ、１（ｍ　、　１５
Ｈ）。

（２１Ｎａ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−７ｒ−ニ
ル−プロピル）　−Ｎ５−ベンジルオキシカルボニル−
８−リジン 例８（１）で調製さｎたリジンばノジルエステル誘導体
４．０２を氷酢酸５０ｒｎ１．中に溶解させ、こｎに１
０　％　Ｐｄ１０　Ｏ，６ｔおよび濃硫酸０．６　？　
ｆ　７１０え、る。室温および常圧下に６時間水素添加
する０次に触媒を吸引濾過し、エタノール性溶液を固形
炭酸水素ナトリウム１，４２と攪拌する。この溶液を回
転蒸発器を用いて蒸発させそして残留物を水中に溶解さ
せる。水相を酢酸エステルおよびメチレンクロリドで抽
出する。有機相を捨てそして水相を真空下に蒸発乾固さ
せる。残留物をメタノールと攪拌して抽出する。メタノ
ールを蒸発除去後に油状の残留物が残υ、こｎはジイノ
プロピルエーテルと処理すると固形となる。Ｎ１ｒ−（
１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）　
−５−ＩＪ　’；ン（７）収ｉ２．Ｏｆ。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０〕：　１．０〜１．４（ｔ、３Ｈ
）、１．０〜２．５　（ｍ　、　９Ｈ）、２．５〜４．
４（ｍ、９Ｈ）、３．９〜４．４　（ｑ　、　２Ｈ）、
４．５〜５．０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、７．１〜７．６
（ｍ。

５Ｈ） ｍ／ｅ　：　３３６゜ Ｎα−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロ
ピル）−８−リジン３．４　ｆ　ｆメチレノクロリド３
０ゴ中に溶解させそして０℃に冷却する。こｎに水冷下
にトリエチルア＜７２．ＩＰを加えそして次にクロル蟻
酸ペアジルエステル１．９Ｐ’ｉ滴下する。０℃で１時
間攪拌しそして室温となす。メチレンクロリド溶液を水
、炭酸ナトリウム溶液および水と順次振盪する。乾燥後
濃縮しそして油状の残留物をシリカゲル上メチレンクロ
リド／メタノールを用いてクロマトグラフィーするＯＮ
α−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｎｔ−ベンジルオキシカルボニル−８−リジｙ　
２．　Ｏ？　カｍ　ラｎる。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０〕：１．０〜１．４（ｔ、３Ｈ）
、１．０〜２．５（ｍ、９Ｈ）、２５〜４．４（ｍ、９
Ｂ）、３．９〜４．４（（１，２Ｈ）、４．５〜５．０
　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、７．１〜
７．５（ｍ、　１０Ｈ）。

ら）　Ｎα−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−プロピル）−Ｎｔ−ベンジルオキシカルボニル−８−
リジル−シス、エフ　ト−２−アザビシクロ（３，３，
０〕オクタン−３−８−カルボン酸へ／シルエステル ａ）例１（３ｊ記載の方法により調製さｎた２−アザビ
シクロ（３，３，０〕オクタン−３−カルボン酸ベンジ
ルエステル塩酸塩５６０１９を例８（２Ｊに記載の方法
により調製さｎ７’ｃＮα−（１−８−カルボエトキシ
−３−フェニル−プロピル）−Ｎｔ−ベンジルオキシカ
ルボニル−８−リジン９４０ｍｙと例１（４）に記載の
方法と同様にして反応させる。後処理すると油状物１．
５１が得らｎｌこ几は２種類のジアステレオマー化合物
の混合物である。

このジアステレオマー混合物をシリカゲルおよび溶離剤
としてシクロヘキサン／酢酸エステル（２：１）混合物
を用いてカラムクロマトグラフィーすることにより個々
の成分に分離する。

最初に溶出する異性体が上記化合物である。油状物０．
６１が得らｎる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（、ｔ３）（Ｄ２０を用いて■β変
換後）：１、（］−２，６（ｍ　、　２０Ｈ）、２．６
〜４．５　（ｍ　、　８Ｈ）、４．６〜５．０　（ｍ　
、　２Ｈ）、５．１〜５．３　（二重のｓ、４Ｂ）、７
．１〜７．６（ｍ　、　１５Ｈ）。

ｂ）後からの溶出液からＮα−（１−８−カルボエトキ
シ−５−フェニル−プロピル）−Ｎｔ−ベンジルオキシ
カルボニル−８−リジル−シス、エンド−２−アザビシ
クロ（３，３，０〕オクタン−３−Ｒ−カルボン酸ペア
ジルエステルα４ｔが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　（Ｄ２０を用いてい
変換後）＝１．０〜２．６　（ｍ　、　２０Ｈ）、２．
６〜４．４　（ｍ　、　８Ｈ）、４．５〜５．０　（ｍ
　、　２Ｈ）、５．１〜５．３　（二重のｓ、４Ｈ）、
７．１〜７．５（ｍ、　１５Ｈ）。

（４）Ｎα−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−プロピル）Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザビシ
クロ（３，３，ＯＪオクタン−３−８−カルボン酸ジ塩
酸壇 例８　（３ａ）で得らｎ　７’〔Ｎα−（ｉ　−ｓ−カ
ルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｎｔ−ベン
ジルオキシかシボニル−Ｓ−リジル−シス、工７ドー２
−アザビシクロ（３，３，０〕オクタン−３−８−カル
ボン酸ヘンシルエステル５００’１ｇ’ｉエタノール２
０ｄ中に溶解させそして１ｏ％Ｐｃｔ　１００．１２を
添刃口して常圧下に水素添加分解的に脱ベンジルする。

水素の吸収が終了したのち触媒を炉去し、エタノール性
溶液にエタノール性塩化水素溶液ｔ″加えてｐＨ１とな
し、エタノールを真空下に蒸発除去する。残留物にジイ
ソプロピルエーテルを加えると生成物が固体となる。

２００叩が得らｎる。

（タイ／のＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣＬ３　、Ｄ２０を用
いてｌ変換後）　：　１．０〜２．５（ｍ、２０’Ｈ）
、２．６〜４．４　（ｍ　、　８Ｈ）、４．４〜５．１
（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｓ、５Ｈ）。

例　　９ Ｎａ−ｃ　１−３−カルボエトキシ−３−フェニル−フ
ロビル）　−Ｂ　−ＩＪ　’、；ルーシス、エンド−２
−アザビシクロ（３，３，Ｏ］オクタｙ−３−Ｒ−カル
ボン酸ジ塩酸塩 例８　（３１））で得らｎた相当するベンジルエステル
０．３１１Ｆを例８（４）と同様にして反応させそして
後処理する。カルボン酸１１０■がジ塩酸塩として得ら
ｎる。

、ベタインのｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１へ、Ｄ２０を用
いて）ＭＤ変換後）　：　１．０〜２．６（ｍ、２０Ｈ
）、２．６〜４．４　（ｍ　、　８Ｈ）、４．１〜５．
１（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｓ　、　５Ｈ）。

例　　１Ｏ Ｎａ−（１−８−力ルボキシ−３−フェニル−プロピル
）　−Ｓ　−ＩＪ　’、；ルーシス、エンド−２−アザ
ビシクロ（３，３，０〕オクタン−３−３−カルボン酸
塩酸塩 例８（４］で得らｎたＮａ−（１−Ｓ−力にボエトキシ
ー５−フェニループロピル）　−Ｓ　−ＩＪ　シル−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，０〕オクタン
−３−ｓ−カルボン酸ジ塩酸塩０．５２をジメトキシエ
タン２０ゴ中に懸濁させる。こｎに４　ｎ　ＫＯＨ水溶
液をｐＨ９〜１０となるまで訓える。

３０分間攪拌する、次に塩酸を用いてｐＨ４に調整し、
真空下に濃縮乾固させ、残留物を酢酸エステル中にとシ
そしてｐ遇する。酢酸エステル溶液を濃縮し、残留物を
ジイソプロピルエーテルと磨砕すると固体となる。収量
０．３５　Ｐ。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０〕：　１．２〜２．５（ｍ、　１
７Ｈ）、２５〜４．５（ｍ、６Ｈ）、４ｓ〜５．０（ｍ
、２Ｈ）、７．２（ｓ　、　５Ｈ）。

例　　１１ Ｎａ−（１−８−カルボキシ−５−フェニル−プロピル
）　−Ｂ　−ＩＪ　’；ルーシス、エンド−２−アザビ
シクロ（３，３，０〕オクタン−３−Ｆｊ−カルボン酸
塩酸塩 例９で得られたＮａ−（１−８−カルボエトキシ−３−
フェニル−プロピル）　−Ｓ　−ＩＪ　’）ルーシス、
エンド−２−アザビシクロ（３，３，０〕オクタン−３
−Ｒ−カルボン酸ジ塩酸塩５００■を例１０におけると
同様にしてけん化しそして後処理する。収量０．５２　
ｆ　。

’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０〕　’　１．２〜訪（ｍ　、　
１７Ｂ）、２５〜４．５　（ｍ　、　６Ｔｌ　）、４．
５−５．０（ｍ、２Ｔ１）、７．２（８，５Ｈ）　。

例　　１２ Ｎ−（１−、Ｓ−カルボエトキシ−５−フェニル−プロ
ピル）−〇−エチルー８−チロシルーシス、エンド−２
−アザビシクロ（３，３，０〕−オクタ／−３−ｓ−カ
ルボン酸 （１）　　Ｎ　−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−３−
フェニル−プロピル）−〇−エチルー８−チロシンベノ
ジルエステル 例４と同様にして、１００−のエタノール中に溶解した
２４ｆのエチルベンゾイル−アクリレートを０．５−の
トリエチルアミンの存在下に５０１０：）Ｏ−ｘチル−
８°−チロシンベンジルエステルと反応させた。溶液を
濃縮し、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル（１：
ｔ）で熟成しそして真空中で乾燥した０４２ｔの°Ｒ３
，Ｓ−化合物を得た。

（２１Ｎ　−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−５−フェ
ニル−プロピル）−〇−エチルー８−チロシン 上記（１）からの４０９の生成物を８００ｄの氷酢酸中
に溶解させそして溶液を４２のＰＤ／Ｃ（１０％）ｑ存
在下に１００／ｚ−ルおよび室温で水素添加した・粗生
成物を酢酸エチル／シクロヘキサン１：３の溶媒中のシ
リカケ゛ル上でクロマトグラフを行いそして溶液を濃縮
乾固させた後、２５２の標記化合物を得た。こｎは薄層
クロマトグラフィーによって殆んど単一であることが判
明した。融点２０５〜２１３℃。

元素分析値（Ｃ２ｓＨｓ９ＮＯｓ（３９９，５）として
）０％　　　　　五％　　　　Ｎ％ 計算値：　６９．１５　７．３１　　３．５０実測値：
６９゜５　　７．４　　　！Ｌ３（３１Ｎ−（１−８−
カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−〇−エチ
ルー８−チロシルーシス、エンド−２−アザビシクロ［
：３．３．０〕−オクタン−３−ｓ−カルボン酸 例１（４」と同様にして、アルカリで処理しそしてジエ
チルエーテルで抽出して例１（３）から得らｆｌた５Ｆ
の遊離ベンジルエステルを２．７ｔの１−ヒドロキシベ
ラジトリアゾールの存在下例１２（２１からの８ｔの化
合物および４．４２のジシクロへキシルカルボジイミド
と反応させた。引き続いて例１（４）に述べたようにし
てクロマトグラフを行った後、中間体ベンジルエステル
である２、９２の油を得た。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲおよび質量スはクトルは所定の構造と一
１Ｌ７’ｃ。ベンジルエステルを５０−のエタノール中
に溶解し、ＰＤ（１：りを扉えそして水累添７１＋］を
常圧で行った。混合物を濾過し、ｐ液を濃縮し、残置を
熟成しそして真空中で乾燥させた。収量２．２ｒ。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ５）：１．２〜３．０（ｍ、１５
Ｈ）、１．２７（ｔ　、　３Ｈ）、１．４　（ｔ　。

３Ｈ）、３．０〜４．３　（ｍ　、　４Ｈ）、３．８〜
４．２　（ｍ　、　４　Ｈ）、６．５〜″７．１（２（
１，４Ｈ）、７．３（日、５Ｈ）。

例　　１３ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−フロビ
ル）−Ｏ−メチル−ｓ−チロシルーシス、エンド−２−
アザビシクロＣ５，３，ＯＥオクタ／−３−８−カルボ
ッ酸 例１２で述べた方法と同様にして、０−メチル−８−ｆ
ロジン（メチルエステルからｉ配化合物を製造した。Ｉ
　Ｈ−ＮＭＲスはクトルは所定の構造と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物またはその生理学的に許容しうる塩〔こ
   こで上記式中橋頭炭素原子１および５のところにある水
   素原子は相互にシス配置でありそして炭素原子３にある
   カルボキシ基は二環系に対して内側に配向しており（す
   なわち−ＣＯ＿２Ｈ基はシクロペンテン環に面している
   ）、そして上記式中Ｒ＾１は水素、アリル、ビニルまた
   は場合により保護されていてもよい天然に存在するα−
   アミノ酸Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの側鎖で
   あり、Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
   （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニルまたはアリール−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであり、Ｙは水素またはヒド
   ロキシであつてＺが水素であるかまたはＹとＺが一緒に
   なつて酸素であり、Ｘは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９
   ）−シクロアルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル〔これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ
   、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノまたはメチレンジ
   オキシによつてモノ、ジまたはトリ置換されていてよい
   〕またはインドール−３−イルを意味する。但し、鎖の
   星印（＊）で標識された炭素原子および二環系の炭素原
   子３におけるキラリティー中心が各々Ｓ配置であり、か
   つＲ＾１がメチルを、Ｒ＾２が水素または（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）アルキルを、ＸがフェニルをそしてＹおよびＺが
   水素をそれぞれ意味する場合を除く〕。 ２）Ｒ＾１がメチル、アシル化されていてもよいリジン
   の側鎖またはチロシンのＯ−アルキル化側鎖を意味し、
   Ｒ＾２が水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、
   Ｘがフェニルであるかまたは弗素および／または塩素で
   モノ置換またはジ置換されたフェニルであり、Ｙが水素
   またはヒドロキシであつてＺが水素で、あるかまたはＹ
   とＺが一緒になつて酸素を意味する化合物またはその生
   理学的に許容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３）２−〔Ｎ−α−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
   ェニル−プロピル）−Ｓ−リジル〕−シス，エンド−２
   −アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−Ｓ−カル
   ボン酸またはその生理学的に許容しうる塩である前記特
   許請求の範囲第１または２項記載の化合物。 ４）２−〔Ｎ−α−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニ
   ル−プロピル−Ｓ−リジル〕−シス，エンド−２−アザ
   ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸
   またはその生理学的に許容しうる塩である前記特許請求
   の範囲第１または２項記載の化合物。 ５）２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
   ル−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル〕−シス，
   エンド−２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３
   −５−カルボン酸またはその生理学的に許容しうる塩で
   ある前記特許請求の範囲第１または２項記載の化合物。 ６）２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
   ル−プロピル）−Ｏ−メチル−ｓ−チロシル〕−シス，
   エンド−２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３
   −Ｓ−カルボン酸またはその生理学的に許容しうる塩で
   ある前記特許請求の範囲第１または２項記載の化合物。 ７）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物またはその生理学的に許容しうる塩〔こ
   こで上記式中橋頭炭素原子１および５のところにある水
   素原子は相互にシス配置でありそして炭素原子３にある
   カルボキシ基は二環系に対して内側に配向しており（す
   なわち−ＣＯ＿２Ｈ基はシクロペンテン環に面している
   ）、そして上記式中Ｒ＾１は水素、アリル、ビニルまた
   は場合により保護されていてもよい天然に存在するα−
   アミノ酸Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの側鎖で
   あり、Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
   （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニルまたはアリール−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであり、Ｙは水素またはヒド
   ロキシであつてＺが水素であるかまたはＹとＺが一緒に
   なつて酸素であり、Ｘは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９
   ）−シクロアルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル〔これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ
   、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノまたはメチレンジ
   オキシによつてモノ、ジまたはトリ置換されていてよい
   〕またはインドール−３−イルを意味する。但し、鎖の
   星印（＊）で標識された炭素原子および二環系の炭素原
   子３におけるキラリティー中心が各々Ｓ配置であり、か
   つＲ＾１がメチルを、Ｒ＾２が水素または（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）−アルキルを、ＸがフェニルをそしてＹおよびＺ
   が水素をそれぞれ意味する場合を除く〕を製造するにあ
   たり、 式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ＾１は前述したものと同一意
   義を有し、Ｒ＾２＾′は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニルまたはアリール−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを意味する） を有する化合物を式IIIａまたはIIIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IIIｂ） 〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある水素原子
   は相互にシス配置であり、そして炭素原子３にある−Ｃ
   Ｏ＿２Ｗ基は二環系に対して内側に配向しており（すな
   わち、−ＣＯ＿２Ｗ基はシクロペンタン環に面している
   ）、Ｗはカルボキシ−エステル化基である〕 を有する化合物と反応させ、生成物を水素添加し、そし
   て（または）酸もしくは塩基で処理し、必要に応じて適
   当な段階でジアステレオマー混合物を分割し、そして場
   合により得られた式 I を有する化合物をその生理学的
   に許容しうる塩に変換することを特徴とする前記式 I
   を有する化合物の製法。 ８）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ｛式中Ｒ＾１は水素、アリル、ビニルまたは場合により
   保護されていてもよい天然に存在するα−アミノ酸Ｒ＾
   １−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの側鎖であり、Ｒ＾２
   ′は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   ）−アルケニルまたはアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルであり、Ｙは水素またはヒドロキシであつてＺ
   が水素であるかまたはＹとＺが一緒になつて酸素であり
   、Ｘは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ６）−アルケニル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルキ
   ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール〔これは（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノまたはメチレンジオキシによつてモ
   ノ、ジまたはトリ置換されていてよい〕またはインドー
   ル−３−イルを意味する｝ を有する化合物を製造するにあたり、 ａ）Ｘがアリールである場合、アリールメチルケトンＸ
   −ＣＯ−ＣＨ＿３をグリオキシル酸エステルＣＨＯ−Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾２′およびα−アミノ酸エステルＨ＿２Ｎ−
   ＣＨ（Ｒ＾１）−ＣＯ＿２Ｗ′（ここでＷ′は水素添加
   分解、塩基分解または酸分解しうる基でありそしてＲ＾
   ２′はＷ′がベンジルである場合はベンジルまたはニト
   ロベンジルを意味しない）と反応させて式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｘ、Ｗ′、Ｒ＾１およびＲ＾２′は前記した意味
   を有する）を有する化合物となすかまたは ｂ）ケトアクリル酸エステルＸ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾２′をα−アミノ酸エステルＨ＿２Ｎ−ＣＨ
   （Ｒ＾１）−ＣＯ＿２Ｗ′と反応させて式IVを有する化
   合物となし、 前記ａ）またはｂ）により得られた化合物を、Ｗ′が酸
   分解または塩基分解しうる基である場合は場合により酸
   性または塩基性エステル分解に付し、あるいはＷ′がベ
   ンジルまたはニトロベンジルである場合（Ｒ＾２＝ベン
   ジルまたはニトロベンジル）は水素添加分解的にカルボ
   ン酸に変換しそして水素添加分解して式II （式中Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２′は前記した意味を有し
   、Ｙは水素またはヒドロキシでありそしてＺは水素を意
   味する）を有する化合物またはその低級アルキルエステ
   ル（これは場合により酸触媒されたエステル分解にかけ
   られうる）となす ことを特徴とする方法。 ９）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ｛式中Ｒ＾１は水素、アリル、ビニルまたは場合により
   保護されていてもよい天然に存在するα−アミノ酸Ｒ＾
   １−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの側鎖であり、Ｒ＾２
   ′は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   ）−アルケニルまたはアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルであり、Ｘは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
   （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）
   −シクロアルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   〔これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
   アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノまたはメチレンジオ
   キシによつてモノ、ジまたはトリ置換されていてよい〕
   またはインドール−３−イルを意味し、Ｗ′は水素添加
   分解、塩基分解または酸分解しうる基でありそしてＲ＾
   ２′はＷ′がベンジルである場合はベンジルまたはニト
   ロベンジルを意味しない｝ を有する化合物。