CZ286621B6 - Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem - Google Patents

Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ286621B6
CZ286621B6 CZ19951149A CZ114995A CZ286621B6 CZ 286621 B6 CZ286621 B6 CZ 286621B6 CZ 19951149 A CZ19951149 A CZ 19951149A CZ 114995 A CZ114995 A CZ 114995A CZ 286621 B6 CZ286621 B6 CZ 286621B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzoylphenyl
propionic acid
tromethamine salt
preparation
ketoprofen
Prior art date
Application number
CZ19951149A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ114995A3 (en
Inventor
Germano Carganico
Casellas David Mauleon
Perez Luisa M. Garcia
Original Assignee
Laboratorios Menarini S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8278730&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ286621(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratorios Menarini S. A. filed Critical Laboratorios Menarini S. A.
Publication of CZ114995A3 publication Critical patent/CZ114995A3/cs
Publication of CZ286621B6 publication Critical patent/CZ286621B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby reakcí (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny s tromethaminem, její použití pro výrobu léčiva s analgetickým a protizánětlivým účinkem a farmaceutické prostředky s jejím obsahem.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nové soli kyseliny arylpropionové, konkrétně tromethaminové soli (+)-(S)-2(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny vzorce I
+
H3N— C(CH2OH)3
Předkládaný vynález se týká také terapeutického použití této sloučeniny a způsobu její výroby.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 2-(3-benzoylfenyl)propionová vzorce II, známá jako ketoprofen, je známým nesteroidním protizánětlivým lékem se silnými analgetickými a antipyretickými účinky
Zatímco ketoprofen byl nabízen jako racemická směs jeho enantiomerů (+)-(S) a (-)-R, bylo zjištěno, že jeho terapeutický účinek v zásadě přísluší S enantiomerů (Yamaguchi T. a spol., Folia Pharmacol. Japon. 90, 295, 1987). Kromě toho bylo zjištěno, že (+)-S enantiomer ketoprofenu je rychleji působícím a silnějším analgetikem než racemická směs, podávaná ve stejné dávce (Sunshine A. a spol., WO 89/04658).
Strukturně má ketoprofen, podobně jako jiné arylpropionové kyseliny, lipofilní aromatickou část, která je příčinou jeho slabé rozpustnosti ve vodě, a volnou karboxylovou skupinu, o které se předpokládá, že působí jeho ulcerogenní toxicitu. Tyto nevýhody mohou omezovat jeho použití; slabá rozpustnost činí obtížným jeho podávání jak orální cestou, tak i jiným způsobem.
Pro odstranění uvedených nevýhodných vlastností arylpropionových kyselin byly připraveny jejich soli s bazickými aminokyselinami, jako je lyzinová sůl v případě ibuprofenu (Kwan K. Ch., EP 424028) a ketoprofenu (Metz. G., EP 136470, BE 882889); nebo soli s kovy, jako v případě sodných či zinečnatých solí ketoprofenu (Fujimura H. a spol., Oyo Yakuri 13, 709, 1977 a Buxadé A., ES 2016503).
-1 CZ 286621 B6
FR 2 580 641 popisuje sůl ketoprofenu s imidazolem, způsob její výroby a farmaceutické prostředky s jejím obsahem. V dokumentu se však nikde neuvádí sůl s tromethaminem, ani použití pouze jednoho z obou enantiomerů.
Terapeutické použití kovových solí, jako je sodná sůl, může být limitováno z toho důvodu, že přebytečné ukládání uvedeného kovu v organismu může být škodlivé, a to zvláště tehdy, je-li lék podáván často. Silná hygroskopičnost může omezit orální podávání sodné soli ve formě tablet nebo v jiných pevných formách, které jsou časově stálé.
Podstata vynálezu
Sloučenina podle předkládaného vynálezu je novou solí (+)-S enantiomeru ketoprofenu, která dosud nebyla v literatuře uvedena. Tato sůl byla vybrána z řady vodou rozpustných (+)-Sketoprofenových solí, jako jsou sodná sůl, hlinitá sůl, sůl L-lysinu a podobně. Sloučenina (I) překvapivě vykazuje vyšší a rychlejší rozpustnost ve vodě (> 100% hmotnost/objem), než kterákoli jiná (+)-S-ketoprofenová sůl. Kombinace těchto dvou charakteristických vlastností činí tuto sůl výhodnější, než jakoukoli jinou sůl; například sůl L-lysinu je rovněž silně rozpustná ve vodě, avšak rychlost jejího rozpouštění je významně nižší. Uvedené charakteristiky umožňují podávání sloučeniny intramuskulámě (do svalu) či intravenosně (do žíly), nebo v podobě vysoce rozpustných tablet s velmi značnou rychlostí rozpouštění. Kromě snadného podávání vykazuje uvedená sloučenina rychlejší nástup analgetického působení, zvýšenou analgetickou odpověď a její delší trvání, než je tomu u racemického ketoprofenu.
Nový derivát vykazuje rychlou a úplnou absorpci jak u zvířat, tak i u lidí. Tromethaminová sůl (+)-S-ketoprofenu také poskytuje rychlejší účinek a silnější analgetickou odpověď, než tromethaminová sůl racemického ketoprofenu.
Například v běžném modelu analgesie u zvířat, fenylbenzochinonovém křečovém testu, byla u sloučeniny vzorce I zjištěna stejná analgetická účinnost, jako u dvojnásobné dávky racemického ketoprofenu (tabulka I a II), který byl podáván intravenosně jako sůl a orálně jako volná kyselina.
Je známo, že krystalizační vyčištění solí arylpropionové kyseliny s obsahem aminokyseliny, zvláště pokud se jedná o přirozené aminokyseliny (L-formy), je značně obtížné (Bruzzese T. a spol., US 427996). V případě tromethaminové soli (S)-ketoprofenu umožňuje její větší rozpustnost v ethanolu (10% hmotnost/objem) ve srovnání například se solí L-lysinu (0,3 % hmotnost/objem), snadnou krystalizací této látky ze směsi ethanolu a organického rozpouštědla, jako je octan ethylnatý, k získání čisté soli, neobsahující žádnou kyselinu nebo tromethamin.
Díky výše uvedené skutečnosti tromethaminová sůl (S)-ketoprofenu, a to jak ve formě volné kyseliny, tak i ve formě až dosud známých solí, překvapivě překonává nevýhody ketoprofenu, a to ve srovnání s (+)-(S)-ketoprofenem v podobě volné kyseliny i ve formě jeho solí. Ve skutečnosti mají sloučeniny podle tohoto vynálezu výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, kterými jsou: velmi vysoká a extrémně rychlá rozpustnost ve vodě při laboratorní teplotě, snadná příprava a čištění, velmi nízká hygroskopicita, fysiologicky slučitelná hodnota pH ve vodném roztoku, vysoká stálost jak ve vodném roztoku, tak v pevném stavu a nulová dlouhodobá teplotní (mezi 15 a 75 °C) nebo světelná degradace. Dalšími výhodami sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ve srovnání sjinými deriváty farmakologické vlastnosti jako; jen nízká schopnost poškozovat žaludeční sliznici (gastrolesivní účinky), slabá toxicita a vysoká biologická odbouratelnost, umožněná silnou a rychlou absorpcí. Překvapivě bylo zjištěno, že tromethaminová sůl (+)-(S)-ketoprofenu mnohem méně poškozuje žaludeční sliznici zvířat než (+)-(S)-ketoprofen, (-)-(R)-ketoprofen a racemický ketoprofen. Na druhé straně, podání
-2CZ 286621 B6 tromethaminové soli (+)-(S)-ketoprofenu podle vynálezu vyvolává u člověka vznik vyšších plasmatických hladin aktivního (+)—(S) enantiomeru v mnohem kratším čase, než je tomu po podání (+)-(S)-ketoprofenu ve formě volné kyseliny, nebo po podání dvojnásobné dávky racemického ketoprofenu ve formě volné kyseliny. Kromě toho uvedené příhodné vlastnosti udělují sloučenině podle vynálezu silnější a rychlejší analgetický účinek a dovolují ji použít u pacientů s gastrointestinálními obtížemi, se zvýšeným krevním tlakem nebo se srdečními obtížemi, kteří nesnášejí podávání sodíku.
Výsledkem všech charakteristických vlastností sloučeniny vzorce I je totožnost terapeutické a analgetické účinnosti umožňující podání nižších dávek, než jak jsou nutné při použití buď volného racemického ketoprofenu, nebo jeho soli, a značně nižší poškození žaludku ve srovnání s odpovídající volnou kyselinou nebo racemickým ketoprofenem.
Podobně je výsledkem uvedených fyzikálněchemických a farmakokinetických vlastností sloučenina vzorce I, která má zřetelnou terapeutickou výhodu ve srovnání s (+)-(S) enantiomerem ketoprofenu ve formě volné kyseliny, nárokovaným dříve zmíněným patentem (Sunshine A. a spol, WO 89/04658).
Kyselina (+)-(S)-2-(3-benzofenyl)propionová může být připravena podle postupů, popsaných v obvyklé literatuře, buď pomocí enantiomerově selektivní synthesy (Fadel A., Synlett. 1, 48, 1992), nebo rozkladem racemického ketoprofenu pomocí krystalizace s chirálními aminy nebo enzymovými metodami (Nohira H. a spol., EP 423467; Sih C. L. a spol., EP 227078 a Carganico G. a spol., španělské patenty číslo 9201189, 9201190 a 9201191).
Postup přípravy sloučeniny vzorce I spočívá v reakci kyseliny (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové vzorce III
(I ) s tromethaminem, H2NC(CH2OH)3, v ekvimolámích poměrech. Reakce se provádí v prostředí rozpouštědla nebo ve směsi polárních rozpouštědel jako voda, methanol, ethanol, acetonitril, tetrahydrofuran nebo aceton. S výhodou se používá směsi vody a methanolu nebo vody a ethanolu. Teplota reakce se může pohybovat například od 0 °C do teploty refluxu, s výhodou mezi 15 a 40 °C, po dobu mezi 0,5 a 24 h. Vyčištění sloučeniny se provádí krystalizaci ve směsích organických rozpouštědel jako je ethanol a octan ethylnatý nebo ethanol a ethylether.
K terapeutickému použití se sloučenina upravuje do vhodných farmaceutických forem za použití běžných postupů a pomocných látek, jak je popsáno v knize Remingtonů Pharmaceutical Science Handbook, Mack Publishing, N.Y. USA. K příkladům takových forem patří tablety, granule, roztoky, sirupy, injekce a podobně, obsahující 1 až 1000 mg sloučeniny v jednotce dávky. Následující příklady ukazují výrobu a výsledky testů farmaceutické aktivity sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba tromethaminové soli (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny
Roztok (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny (5,0 g, 19,7 mmol) v ethanolu (15 ml) se přidá k roztoku tromethaminu (2,4 g, 19,8 mmol) ve vodě (8 ml). Směs je při laboratorní teplotě míchána 1/2 hodiny a poté je odpařena do sucha k získání částečně pevného zbytku, který je znovu rozpuštěn v ethanolu a vysušen do sucha, čímž se získá volná pevná látka, která je krystalována ze směsi ethanolu a octanu ethylnatého za vzniku 6,8 g (92 %) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bíle krystalické pevné látky s teplotou tání 104,8 až 105,1 °C.
[a]D 20 = -5.2° (c=l,47, methanol).
IR (KBr): 3060, 1650, 1570, 1400, 1360, 1290, 1020, 720, 650 cm’1.
N.M.R. *H (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 1.45 (d, 3H); 3.64 (s, 6H); 3.66 (q, IH); 7.41-7.80 (m, 9H).
Analýza prvků pro C20H25NO6:
Vypočítáno: C, 63,99 %; H, 6,71 %; N, 3,73 %.
Nalezeno: C, 63,60 %; H, 6,40 %; N, 3,73 %.
Příklad 2
Analgetická aktivita. Fenylbenzochinonový křečový test.
Tento standardní test, založený na postupu Siegmunda a spoluautorů (Proč. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729, 1957), umožňuje zhodnotit analgetický účinek sloučeniny vzorce I. V tomto testu se používá samců kmene Swis o tělesné hmotnosti 20 až 25 kg, kteří jsou náhodně rozděleni do skupin po šesti zvířatech. Testovaná látka se podává intravenosně do postranní ocasní vény, rozpuštěná ve fysiologickém séru v koncentraci, která vyhovuje dávce, jež má být aplikována, a v objemu lOml/kg tělesné hmotnosti. Ihned po injekci se intraperitoneálně (do břišní dutiny) aplikuje 1,03 mM roztok fenylbenzochinonu v soustavě ethanokvoda (1:20), a to v objemu lOml/kg tělesné hmotnosti. Kontrolní skupině ke každé sérii testů je systematicky podáváno pouze nosné sérum. Po 5 minutách od podání sledované látky je v intervalu 5 minut zaznamenáváno křečovité protahování zvířat. Nepřítomnost křečovitého protahování je důkazem úspěšného výsledku. Rozsah analgetické ochrany lze měřit na základě srovnání počtu protažení u pokusné skupiny a u kontrolní skupiny. Níže uvedená tabulka 1 uvádí srovnání analgetického účinku zjištěného u sloučeniny vzorce I s analgetickým účinkem tromethaminové soli racemického ketoprofenu a jeho (-)-(R) enantiomeru. Tabulka 2 uvádí výsledky získané za použití sloučeniny vzorce I, rozpuštěné ve fysiologickém séru, ve srovnání s ketoprofenem v homogenní suspensi (jako je směs karboxymethylcelulózy a činidla Tween ve fysiologickém séru). Obě srovnávané látky byly podávány orálně jícnovou sondou 30 minut před injekcí fenylbenzochinonu.
-4CZ 286621 B6
Tabulka 1. Analgetický účinek. Benzochinonový test (intravenosní podání).
sloučenina dávka (mg/kg)a % inhibice
sloučenina vzorce I 0,15 71,0 ±6,6
tromethaminová sůl (R, S)-ketoprofenu 0,30 62,9 ± 11,7
tromethaminová sůl (-)-(R)-ketoprofenu 0,15 23,7 ± 9,4
a) je množství ketoprofenu, injikované při každém podání soli, vztažené na kg tělesné hmotnosti
Tabulka 2
Analgetický účinek. Fenylbenzochinonový test (orální podání).
sloučenina dávka (mg/kg)a % inhibice
sloučenina vzorce I 0,15 53,0 ± 12,7
(R,S)-ketoprofen 0,30 50,0 ± 7,8
a) je množství ketoprofenu, injikované při každém podání soli, vztažené na kg tělesné hmotnosti

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tromethaminová sůl kyseliny (+)-(S)-2-(3—benzoylfenyl)propionové vzorce I
  2. 2. Způsob výroby tromethaminové soli kyseliny (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci kyseliny (+)-(S)-2(3-benzoylfenyl)propionové vzorce III s tromethaminem, Η2Ν€(ΟΗ2ΟΗ)3, v ekvimolámím množství.
    (III)
    -5CZ 286621 B6
  3. 3. Způsob výroby tromethaminové soli (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí v polárním rozpouštědle nebo ve směsi polárních rozpouštědel.
  4. 4. Způsob výroby tromethaminové soli (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny podle nároku 3, vyznačující se tím, že reakce se provádí ve směsi vody a methanolu nebo ethanolu.
  5. 5. Způsob výroby tromethaminové soli (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě mezi 0 °C a teplotou refluxu rozpouštědla, po dobu 1 až 24 hodin.
  6. 6. Způsob výroby tromethaminové soli (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny podle nároku 5, vyznačující se tím, že se reakční teplota pohybuje v rozmezí od 15 do 40 °C.
  7. 7. Farmaceutický prostředek k vyvolání rychlé a silné analgetické odpovědi u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství tromethaminové soli kyseliny (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové podle nároku 1 a netoxický, farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ19951149A 1992-11-10 1993-11-09 Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem CZ286621B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09202260A ES2058024B1 (es) 1992-11-10 1992-11-10 Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ114995A3 CZ114995A3 (en) 1995-10-18
CZ286621B6 true CZ286621B6 (cs) 2000-05-17

Family

ID=8278730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951149A CZ286621B6 (cs) 1992-11-10 1993-11-09 Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5554789A (cs)
EP (1) EP0668851B1 (cs)
JP (1) JP3778516B2 (cs)
KR (1) KR100284838B1 (cs)
AT (1) ATE153649T1 (cs)
AU (1) AU674040B2 (cs)
BG (1) BG61723B1 (cs)
BR (1) BR9307408A (cs)
CA (1) CA2149013C (cs)
CZ (1) CZ286621B6 (cs)
DE (2) DE69311130T2 (cs)
DK (1) DK0668851T3 (cs)
ES (2) ES2058024B1 (cs)
FI (1) FI108637B (cs)
GR (2) GR960300012T1 (cs)
HK (1) HK1006306A1 (cs)
HU (2) HU219975B (cs)
MD (1) MD921G2 (cs)
NO (2) NO304306B1 (cs)
NZ (1) NZ257557A (cs)
PL (1) PL175265B1 (cs)
RO (1) RO118712B1 (cs)
RU (1) RU2128160C1 (cs)
SK (1) SK280550B6 (cs)
UA (1) UA44233C2 (cs)
UY (1) UY24179A1 (cs)
WO (1) WO1994011332A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2124196B1 (es) * 1997-06-04 1999-12-01 Menarini Lab Procedimiento para la fabricacion de una forma farmaceutica semisolida conteniendo dexketoprofeno trometamol y su utilizacion en el tratamiento topico de la inflamacion.
WO2003009815A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
CN101480384A (zh) * 2002-12-17 2009-07-15 阿伯特有限及两合公司 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
EP1739072A1 (en) * 2005-06-15 2007-01-03 Laboratorios Menarini S.A. Polymorphic forms of dexketoprofen trometamol, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
TWI364413B (en) * 2008-07-25 2012-05-21 Univ Nat Central Racemic ibuprofen amine salt and synthesis method thereof
DK2350082T3 (en) 2008-10-31 2015-04-20 C A I R Biosciences Gmbh Choline and thromethamine salt of licofelone
PT3395372T (pt) 2009-02-20 2022-05-05 Enhanx Biopharm Inc Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationa
MY163048A (en) 2009-05-06 2017-08-15 Laboratory Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
ES2350670B1 (es) * 2009-06-10 2011-12-07 Polichem, S.L. Composicion veterinaria de ketoprofeno
CN101928214B (zh) * 2009-06-19 2012-12-19 黄石世星药业有限责任公司 右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法
WO2011001213A1 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for preparing dexketoprofen trometamol form a and form b crystals
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102557976B (zh) * 2010-12-15 2015-06-10 辽宁盛京制药有限公司 溴芬酸有机盐及其制备方法、其组合物及用途
TR201205317A2 (tr) 2011-05-18 2012-12-21 B�Lg�� Mahmut Deksketoprofen içeren efervesan formülasyonlar.
TR201104864A2 (tr) 2011-05-18 2012-12-21 B�Lg�� Mahmut Deksketoprofen içeren suda çözünebilir formülasyonlar.
CN102381986A (zh) * 2011-07-25 2012-03-21 南京特丰药业股份有限公司 一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法
WO2013022410A2 (en) * 2011-08-08 2013-02-14 Mahmut Bilgic Production method for effervescent formulations comprising dexketoprofen
WO2013095315A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Formulations comprising dexketoprofen (particle size 300-2500 micrometer)
WO2013100877A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Dexketoprofen formulations
ES2501415T3 (es) 2012-06-06 2016-02-22 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas estables de acción rápida
EP2759293A1 (en) 2013-01-25 2014-07-30 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of (+)-(s)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid tromethamine salt
EP2764875A1 (en) 2013-02-06 2014-08-13 Galenicum Health S.L. Process for preparing a stable pharmaceutical composition comprising dexketoprofen trometamol
ITMI20130210A1 (it) 2013-02-14 2014-08-15 Menarini Lab Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo
TR201616365A1 (tr) 2016-11-14 2018-05-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Deksketoprofen ve eletri̇ptanin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
AU2017364349A1 (en) 2016-11-28 2019-07-11 Sarin PARAYIL Novel organic crystalline salt of haloacetic acid
TR201618765A2 (tr) 2016-12-16 2018-07-23 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları.
KR102462607B1 (ko) * 2020-11-11 2022-11-03 대원제약주식회사 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물
KR102552315B1 (ko) * 2020-11-11 2023-07-06 대원제약주식회사 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물
WO2023182869A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of glp-1 receptor agonist compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US427996A (en) * 1890-05-13 houg-hton
FR1201726A (fr) * 1959-06-20 1960-01-05 Procédé d'obtention de dérivés flavoniques à partir des feuilles de certains végétaux
FR1546478A (fr) * 1967-01-27 1968-11-22 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation
BR6915470D0 (pt) * 1969-03-24 1973-03-13 Syntex Corp Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais
OA04219A (fr) * 1971-12-03 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveau procédé de préparation de l'acide (benzol-3-phényl)-2 propionique et analogues.
GB1408853A (en) * 1972-03-17 1975-10-08 Upjohn Co Medical process and treatment
US3821289A (en) * 1972-07-03 1974-06-28 Rorer Inc William H Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives
FR2278331A1 (fr) * 1974-01-24 1976-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux acides carboxyliques et leurs derives, leur application comme medicaments et leur procede de preparation
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
US4097674A (en) * 1975-03-17 1978-06-27 Syntex Corporation 2-Naphthylacetic acid derivatives
FR2319340A1 (fr) * 1975-07-28 1977-02-25 Roussel Uclaf Nouveau sel de l'acide a-methyl benzoyl-5 thiophene-2 acetique, procede de preparation et application a titre de medicament
ES455698A1 (es) * 1977-02-07 1978-01-01 Invest Tecnica Aplicada Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado buta-nolaminico.
GR68102B (cs) * 1978-08-08 1981-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co
HU185926B (en) * 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
DE3328401A1 (de) * 1983-08-05 1985-02-21 Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen
IT1207420B (it) * 1984-08-06 1989-05-17 Zambon Spa Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di
CH664563A5 (it) * 1985-04-19 1988-03-15 Seuref Ag Composti con attivita antiflogistica, antipiretica, analgesica, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
NZ218717A (en) * 1985-12-20 1989-10-27 Wisconsin Alumni Res Found Process for preparing an (s)alpha-methylarylacetic acid from a mixture of (r) and (s)-#a#-methylarylacetic acid esters
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
WO1989005798A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Ciba-Geigy Ag TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE
US4960892A (en) * 1988-06-10 1990-10-02 American Home Products Corporation Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents
US4868214A (en) * 1987-11-17 1989-09-19 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia

Also Published As

Publication number Publication date
EP0668851B1 (en) 1997-05-28
KR100284838B1 (ko) 2001-04-02
HU217973B (hu) 2000-05-28
WO1994011332A1 (en) 1994-05-26
UY24179A1 (es) 1996-09-03
BR9307408A (pt) 1999-08-24
EP0668851A1 (en) 1995-08-30
AU674040B2 (en) 1996-12-05
ES2058024A1 (es) 1994-10-16
RU2128160C1 (ru) 1999-03-27
MD921G2 (ro) 1998-10-31
HU9802850D0 (en) 1999-02-01
HU9501375D0 (en) 1995-06-28
HU219975B (hu) 2001-10-28
SK60395A3 (en) 1995-09-13
RO118712B1 (ro) 2003-09-30
HK1006306A1 (en) 1999-02-19
RU95112575A (ru) 1997-06-20
FI108637B (fi) 2002-02-28
NZ257557A (en) 1996-01-26
PL308466A1 (en) 1995-07-24
DE69311130D1 (de) 1997-07-03
PL175265B1 (pl) 1998-12-31
JP3778516B2 (ja) 2006-05-24
BG99609A (bg) 1996-01-31
ES2058024B1 (es) 1995-05-01
CA2149013C (en) 2004-08-10
US5554789A (en) 1996-09-10
CA2149013A1 (en) 1994-05-26
GR3024344T3 (en) 1997-10-31
BG61723B1 (bg) 1998-04-30
ES2081780T1 (es) 1996-03-16
DK0668851T3 (da) 1997-12-22
ES2081780T3 (es) 1997-07-01
FI952230L (fi) 1995-05-09
NO951790D0 (no) 1995-05-08
ATE153649T1 (de) 1997-06-15
UA44233C2 (uk) 2002-02-15
FI952230A0 (fi) 1995-05-09
NO2006007I1 (no) 2006-08-14
DE668851T1 (de) 1996-10-10
GR960300012T1 (en) 1996-03-31
NO304306B1 (no) 1998-11-30
CZ114995A3 (en) 1995-10-18
AU5421094A (en) 1994-06-08
SK280550B6 (sk) 2000-03-13
NO951790L (no) 1995-07-06
JPH08503203A (ja) 1996-04-09
HUT71903A (en) 1996-02-28
DE69311130T2 (de) 1997-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286621B6 (cs) Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
HK1006306B (en) A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent
EP0610595B1 (en) Composition of l-dopa esters
IE49701B1 (en) Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides
CN111635309B (zh) 一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途
CN111635315B (zh) 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途
CN113891873A (zh) 新型培比洛芬盐、其制备方法及包含其的药物组合物
JPS6251A (ja) シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法
GB2081708A (en) Novel derivatives of (1-benzyl-1h-indazol-3-yl) oxyacetic acid and pharmaceutical composition containing it
WO1992016496A1 (en) N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
US4122199A (en) Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in treatment of coughs
KR970011456B1 (ko) d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 광학활성 유도체와 이것을 함유한 약제학적 조성물
US4192883A (en) Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法
CH641775A5 (fr) N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment.
JP2025513495A (ja) キラルアリールプロピオン酸誘導体及びその薬物組成物並びにその使用
WO1996016017A1 (en) Novel arylpropionic derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof
US3118906A (en) 3-substituted-3-pyrrolidinols
JPH06316577A (ja) 胃腸の刺激と潰瘍の形成が著しく少ないケトロラック誘導体
CH635335A5 (en) 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application
HK1012577B (en) Composition of l-dopa esters
HU210203A9 (hu) Lényegesen kevesebb gasztrointesztinális irritációt és fekélyképződést okozó ketorolak-származékok Az átmeneti oltalom az 1-2.. igénypontra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20131109