CN113891873A - 新型培比洛芬盐、其制备方法及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型培比洛芬盐、其制备方法及包含其的药物组合物。特别地，本发明涉及新型培比洛芬氨丁三醇盐，其具有显著优于培比洛芬的稳定性和溶解度，并且具有降低的胃肠道疾病副作用。

Description

新型培比洛芬盐、其制备方法及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型培比洛芬盐、其制备方法及包含其的药物组合物。更具体地，本发明涉及培比洛芬氨丁三醇盐、其制备方法及包含其的药物组合物，所述氨丁三醇盐具有优异的溶解度、改善的稳定性和显著降低的胃肠道疾病副作用。
背景技术
培比洛芬(pelubiprofen；分子式：C16H18O3，MW：258.31)通常具有由以下化学式1表示的结构，其化合物命名为2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸：
[化学式1]
Figure GDA0003396890620000011
由上述化学式1表示的培比洛芬公开于韩国登记专利第0922519号(专利文献1)。
培比洛芬是一种非甾体抗炎药(NSAID)，具有抗炎镇痛、解热等多种药理活性，是治疗关节炎、背痛、上呼吸道炎症等的优异药物。
然而，培比洛芬是一种难溶性药物，且是在碱性pH下具有高溶解度的酸性药物，因此存在在酸性pH下溶解度低的问题。此外，培比洛芬是一种与现有NSAID相比胃肠道副作用显著降低的物质，但仍有胃肠道副作用，且原料稳定性不佳。为了解决这些问题，需要做出额外的努力来改善制剂。
因此，需要研究和开发一种新型的培比洛芬盐，其能够显著改善酸性pH条件下的溶解度，增加制剂的稳定性，并显著降低胃肠道疾病副作用。
日本登记专利第1637767号(专利文献2)仅公开了一种制备以下通式I表示的化合物的方法，该化合物为新型化合物，并未描述上述通式I的盐或培比洛芬的盐：
[通式I]
Figure GDA0003396890620000021
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种新型的培比洛芬盐、其制备方法及包含其作为有效成分的药物组合物，所述培比洛芬盐具有较培比洛芬更优异的溶解度和更高的稳定性，从而展现出优异的理化性质如有关物质的出现最小化等，并且可以应用于同质和高纯度的大规模生产，且具有降低的胃肠道疾病副作用。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物，其包含新型培比洛芬盐作为有效成分。
本发明的另一个目的是提供一种预防或治疗炎性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的新型培比洛芬盐的步骤。
本发明的一个目的在于提供一种包含新型培比洛芬盐的药物组合物在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物中的用途。
最后，本发明的一个目的是提供一种包含新型培比洛芬盐的药物组合物用于预防或治疗炎性疾病的用途。
技术方案
为解决上述问题，开发了一种如以下化学式2所表示的培比洛芬氨丁三醇盐，其是本发明的新型培比洛芬盐：
[化学式2]
Figure GDA0003396890620000022
与培比洛芬相比，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐在各种pH条件下具有优异的溶解度，在压力条件下(80±1℃或RH 90±1％)表现出高稳定性，并表现出与培比洛芬相当或更优异的生物利用度。
此外，证实了与培比洛芬的游离碱相比，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以通过使对胃粘膜的损伤最小化来减少胃肠道疾病副作用。
在下文中，将更详细地描述本发明。
培比洛芬的氨丁三醇盐
本发明可提供培比洛芬的氨丁三醇盐。本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以是如下化学式2所示的化合物：
[化学式2]
Figure GDA0003396890620000031
具体地，上述化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐可命名为2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸氨丁三醇盐[2-[4-[(E)-(2-oxocyclohexylidene)methyl]phenyl]propionic acid tromethamine]。
本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以包括其立体异构体。
在本发明中，术语“立体异构体”可以是指具有一个或多个手性中心(*)的化合物，每个中心可以以R或S的形式存在。立体异构体可以包括非对映异构体(diastereomer)、对映异构体(enantiomer)和差向异构体(epimer)形式，以及外消旋体及其混合物。
尽管已知盐形式的制备可以改善具有药理活性的化合物的物理或药学性质，但在实际制备和表征盐形式之前，无法预测哪种盐形式对于特定目的可能具有优势。由于盐的形成可以在不改变药物化学结构的情况下改变药物的理化性质，因此选择合适的盐可以是溶解度和稳定性的重要考虑因素。特别是，溶解度可以是一个重要的性质，其会影响作为药物的适用性。
与培比洛芬相比，根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可具有优异的理化性质。
具体地，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以在各种pH条件下表现出优异的溶解度值。
具体地，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以具有改善的对光、热、湿气、pH等的稳定性，从而使有关物质的出现最小化。特别是，有关物质在高温条件(80±1℃)或高湿条件(RH 90±1％)下不得超标且含量均匀，从而在高温或高湿条件下提供非常稳定的性质。此外，由于培比洛芬氨丁三醇盐在相对湿度范围内的吸湿性低，因此易于配制、加工和储存药物，即使在制备后长时间储存也能保持其相同状态，从而可以稳定地保持制剂的含量均匀性，适合大规模生产。
根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以显著降低胃肠道疾病副作用，因此可以用作治疗炎性疾病的药物等。
在本发明的一个实施方案中，培比洛芬氨丁三醇盐可以是摩尔比为1:1的培比洛芬和氨丁三醇的组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以在123.5±2℃具有示差扫描量热法(DSC)的吸热峰，如图2所示，但不限于此。
根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以展现出优异的药理作用。因此，培比洛芬氨丁三醇盐可以有利地用作能够治疗各种适应症如背痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性上呼吸道炎症、发热等的药物组合物的新型有效成分，并且当口服或肠胃外施用时可以表现出一定程度的相当于培比洛芬游离碱的生物利用度。
用于制备培比洛芬氨丁三醇盐的方法
本发明可提供一种制备如以下化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐的方法：
[化学式2]
Figure GDA0003396890620000041
本发明的制备方法可以包括：(a)使培比洛芬和氨丁三醇在有机溶剂中反应；(b)通过加入反溶剂来形成由上述化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐；和(c)过滤和干燥。
根据本发明的一个实施方案，可以通过将培比洛芬与有机溶剂混合并加入氨丁三醇，然后反应，或将氨丁三醇与有机溶剂混合并加入培比洛芬，然后反应，来进行上述(a)，但不限于此。
根据本发明的一个实施方案，上述(a)的氨丁三醇可以基于1.0当量的培比洛芬计0.8至1.5当量的摩尔比来加入，但不限于此。
根据本发明的一个实施方案，上述(a)的有机溶剂可选自甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷及其混合溶剂，但不限于此。具体地，上述(a)的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯。
在本发明的一个实施方案中，上述(a)可在10至65℃的温度下进行，但不限于此。
根据本发明的一个实施方案，上述(b)的反溶剂可选自丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、正己烷、异丙醚、异丙醇及其混合溶剂，但不限于此。具体地，上述(b)的反溶剂可以是丙酮、正己烷或异丙醚。上述(b)的反溶剂可以是与上述(a)的有机溶剂不同的类型。
在本发明的一个实施方案中，上述(b)可在10至50℃的温度下进行，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，上述(c)的干燥可在30至80℃进行，但不限于此。
本发明的制备方法可以包括：(a)将培比洛芬与氨丁三醇在有机溶剂中反应，生成上述化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐；和(b)过滤和干燥。
根据本发明的一个实施方案，可以通过将培比洛芬与有机溶剂混合并加入氨丁三醇，然后反应，或将氨丁三醇与有机溶剂混合并加入培比洛芬，然后反应，来进行上述(a)，但不限于此。
根据本发明的一个实施方案，上述(a)的氨丁三醇可以基于1.0当量的培比洛芬计0.8至1.5当量的摩尔比来加入，但不限于此。
根据本发明的一个实施方案，上述(a)的有机溶剂可选自甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷及其混合溶剂，但不限于此。具体地，上述(a)的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、2-丙醇和二氯甲烷。
在本发明的一个实施方案中，上述(a)可在10至65℃的温度下进行，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，上述(a)可在10至65℃的温度下进行，然后冷却至-5至30℃的温度，然后反应，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，上述(b)的干燥可以在30至80℃进行，但不限于此。
如果不相互矛盾，根据本发明制备的培比洛芬氨丁三醇盐可以与上述培比洛芬氨丁三醇盐相同地应用。
包含培比洛芬氨丁三醇盐作为有效成分的用于预防或治疗炎性疾病的药物组合 物
本发明可以提供一种用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物，其含有作为有效成分的培比洛芬氨丁三醇盐。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物可以通过使用药学上可接受的载体，根据本发明所属领域的技术人员容易实施的方法来配制成制剂，使得组合物可以以单位剂量形式制备或通过插入多剂量容器制备。
在本发明中，术语“载体”可以指有助于将化合物添加到细胞或组织中的化合物，术语“药学上可接受的”可以指组合物在施用至人时是生理上可接受的，并且通常不会引起过敏反应如胃肠道紊乱和头晕，或其他类似的反应。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的载体可以是配制制剂中常用的载体，包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。除上述成分外，本发明的药物组合物还可包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。
在本发明的一个实施方式中，药物组合物中包含的添加剂的含量没有特别限制，并且可以在配制制剂时常规使用的含量范围内适当调整。
在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物可以根据用于每种用途的常规方法，通过配制成各种形式来使用，如口服剂型，例如液体、混悬剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、提取物、乳剂、糖浆剂、气雾剂等，无菌注射液的注射剂等，其中组合物可以口服施用或通过各种途径胃肠外施用，包括静脉内、腹腔内、皮下、皮内、肌肉内、脊髓内、鞘内或直肠内局部施用、注射等。
在本发明中，术语“治疗”可以指部分或完全减少、减轻、缓解、抑制或延迟某种疾病、障碍和/或病症的发生，降低其严重性，或减少其至少一种症状或特征的发生。
在本发明中，术语“预防”可以指疾病、障碍或病症的发生的延迟。如果疾病、障碍或病症的发生延迟了预期的一段时间，则可以认为预防是完全的。
在本发明的一个实施方案中，所述炎性疾病可以为至少一种选自：皮炎、急性或慢性上呼吸道炎症、发热、炎性肠病、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、支气管炎、Th-2自身免疫疾病、系统性红斑狼疮、重症肌无力、慢性GVHD、克罗恩病、变形性脊柱炎、背痛、痛风、手术创伤后炎症、肿胀缓解、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和动脉硬化，特别可以是急性上呼吸道炎症、发烧、骨关节炎、类风湿性关节炎或背痛。
本发明可以提供一种用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物，其包含30mg作为培比洛芬量的培比洛芬氨丁三醇盐，并且每天施用3次。
本发明可以提供一种用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物，其包含45mg作为培比洛芬量的培比洛芬氨丁三醇盐，并且每天施用两次。具体地，本发明的药物组合物可以是缓释药物组合物。
预防或治疗炎性疾病的方法
本发明可以提供一种预防或治疗炎性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的培比洛芬氨丁三醇盐的步骤。
在本发明中，术语“受试者”可以指哺乳动物，如猴、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等，尤其可以包括人。
在本发明中，术语“治疗有效量”可以指对预防或治疗炎性疾病有效的本发明的培比洛芬氨丁三醇盐的量，其中所述培比洛芬氨丁三醇盐可以优选以30mg培比洛芬的量每天3次施用，或45mg培比洛芬的量每天两次施用，但治疗有效量可以解释为涵盖炎性疾病的症状通过药物组合物好转或完全治愈的所有剂量。
本发明的预防或治疗方法不仅可以包括在其症状表现之前处理疾病本身，还包括通过施用药物组合物来抑制或避免这些症状。
此外，本发明的预防或治疗方法可进一步包括与药物组合物一起施用有助于治疗疾病的治疗有效量的额外活性剂，其中额外活性剂可实现协同作用或与药物组合物一起的加成作用。
包含培比洛芬氨丁三醇盐的药物组合物在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物 中的用途
本发明可以提供一种包含培比洛芬氨丁三醇盐的药物组合物在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物中的用途。
在本发明的一个实施方案中，用于制备药物的包含本发明的培比洛芬氨丁三醇盐的药物组合物可以与药学上可接受的辅料、稀释剂、载体等组合，并且可以与其他活性剂一起制备成复合制剂，从而具有协同作用。
包含培比洛芬氨丁三醇盐的药物组合物用于预防或治疗炎性疾病的用途
本发明的一个目的是提供包含培比洛芬氨丁三醇盐的药物组合物用于预防或治疗炎性疾病的用途。
本发明的药物组合物、治疗方法和用途中提及的事项如不互相矛盾则同等地应用。
有益效果
与培比洛芬相比，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可具有优异的稳定性，从而减少产品储存过程中产生的杂质的量，从而提高制剂的稳定性。
此外，与培比洛芬相比，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以具有显著提高的溶解度，因此可作为药物组合物的有效成分，与药学上可接受的载体一起用于抗炎镇痛药、解热药和各种功效。
此外，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可具有优异的溶解性，因此可制成液体制剂，从而使制剂可根据年龄以适当的剂量服用，并且当装入袋中时可方便地携带，从而提高用药依从性。
此外，本发明的培比洛芬氨丁三醇盐可以通过减少胃肠道疾病副作用而展现出优异的靶位点药物递送。
附图说明
图1显示根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐的1H-核磁共振(NMR)谱。
图2显示根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐的差示扫描量热(DSC)曲线。
图3显示根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐的傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
图4显示根据对比例1的培比洛芬的1H-核磁共振(NMR)谱。
图5显示根据对比例1的培比洛芬的差示扫描量热(DSC)曲线。
图6显示根据对比例1的培比洛芬的傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
图7显示根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐对胃肠道疾病的功效测试的结果。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明的构成和效果。提供以下实施例仅用于阐述本发明，因此本发明的范围不限于此。
此外，下文提及的各种试剂和溶剂均购自Sigma Aldrich、TCI、大中化学等。
实施例1.培比洛芬氨丁三醇盐(化学式2的化合物)的制备
将2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬，5g，19.36mmol)(通过与日本登记专利第1637767号中所述相同的方法制备的化合物)溶于甲醇(25mL)中以制备溶液，然后将2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(氨丁三醇，2.35g，19.40mmol)以基于1.0当量的2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬)计约1.002当量的摩尔比滴加到溶液中，然后在40℃搅拌1小时。
然后，将所得混合物冷却至室温(20-25℃)并减压浓缩(76cm Hg)。
向所得浓缩物中缓慢滴加丙酮(70mL)，室温(20-25℃)搅拌2小时，过滤。将所得过滤物用100mL甲醇和丙酮的混合溶剂(甲醇:丙酮＝1:3v/v)洗涤，将所得固体在40℃真空干燥，得到培比洛芬氨丁三醇盐。
-产量：7.8g
-产率：94％
-纯度：98.5％
实施例2.培比洛芬氨丁三醇盐(化学式2的化合物)的制备
将2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬，5g，19.36mmol)(通过与日本登记专利第1637767号中所述相同的方法制备的化合物)溶于乙醇(3mL)中以制备溶液，然后将2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(氨丁三醇，2.35g，19.44mmol)以基于1.0当量的2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬)计约1.004当量的摩尔比滴加到溶液中，然后在20℃搅拌3小时。
然后，将所得混合物冷却至低温(0-5℃)，搅拌四小时，过滤。用2mL丙酮洗涤得到的过滤物，然后在60℃真空干燥得到的固体，得到培比洛芬氨丁三醇盐。
-产量：6.8g
-产率：92.6％
-纯度：98.8％
实施例3.培比洛芬氨丁三醇盐(化学式2的化合物)的制备
将2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬，5g，19.36mmol)(通过与日本登记专利第1637767号中所述相同的方法制备的化合物)和2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(氨丁三醇，2.35g，19.44mmol)以基于1.0当量的2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬)计约1.004当量的摩尔比加入到2-丙醇(50mL)中，通过升温至60℃溶解来制备溶液，然后在60℃搅拌溶液1小时。
然后，将所得混合物冷却至低温(0-5℃)，搅拌四小时，过滤。用10mL丙酮洗涤得到的过滤物，然后在60℃真空干燥得到的固体，得到培比洛芬氨丁三醇盐。
-产量：6.1g
-产率：83.0％
-纯度：97.9％
对比例1.2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬)的制备
由以下化学式1表示的2-[4-[(E)-(2-氧代环己亚基)甲基]苯基]丙酸的游离碱通过与日本登记专利第1637767号中所述相同的方法制备。
在下文中，将通过实验例更详细地描述本发明的构成和效果。提供以下实验例仅用于说明本发明的目的，因此本发明的范围不限于此。
实验例1.1H-核磁共振(NMR)谱分析
使用Bruker Avance II 500(500MHz)对根据本发明实施例1至3制备的培比洛芬氨丁三醇盐和对比例1的培比洛芬进行1H-核磁共振(NMR)分析。根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐的1H-核磁共振(NMR)谱如图1所示，根据比较例1的培比洛芬的1H-NMR谱如图4所示。
培比洛芬氨丁三醇盐
实施例1)
1H-NMR(500MHz,CH3OD)δ7.46-7.38(m,5H),3.66-3.61(m,7H),2.88-2.85(m,2H),2.51(t,2H),1.96-1.91(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.45(d,3H)。
实施例2)
1H-NMR(500MHz,CH3OD)δ7.45-7.37(m,5H),3.67-3.61(m,7H),2.86-2.84(m,2H),2.51(t,2H),1.95-1.91(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.44(d,3H)。
实施例3)
1H-NMR(500MHz,CH3OD)δ7.47-7.39(m,5H),3.64-3.60(m,7H),2.87-2.85(m,2H),2.52(t,2H),1.94-1.90(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.45(d,3H)。
培比洛芬
1H-NMR(500MHz,CH3OD)δ7.44-7.36(m,5H),3.78-3.72(m,1H),2.85-2.82(m,2H),2.50(t,2H),1.94-1.89(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.47(d,3H)。
因此，证实根据本发明的实施例1至3合成的化合物不同于根据对比例1的培比洛芬，并且可以理解根据实施例1至3合成的化合物是培比洛芬的氨丁三醇盐。
实验例2.DSC(Differential scanning calorimetry，差示扫描量热法)分析
DSC是一种用于测量与材料的热传递相关的温度和热流的方法。通过在氮气条件下以10℃/分钟升高温度，用TADSC Q20测量根据本发明的实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐和根据对比例1的培比洛芬。培比洛芬氨丁三醇盐的DSC测量图如图2所示，培比洛芬的DSC测量图如图5所示。
培比洛芬氨丁三醇盐
吸热峰：123.5℃
培比洛芬
吸热峰：111.46℃
因此，证实了根据本发明的实施例1合成的化合物与根据对比例1的培比洛芬不同，并且可以理解根据实施例1合成的化合物是培比洛芬的氨丁三醇盐。
实验例3.FTIR(傅里叶变换红外)分析
使用ThermoFischer Scientific iS-10(商品名)获得根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐和根据对比例1的培比洛芬的傅立叶变换IR光谱，根据本发明的实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐的IR光谱显示在图3中，根据对比例1的培比洛芬的IR光谱如图6所示。
参见如图6，预期培比洛芬的IR光谱中1,729cm-1处的振动峰归因于培比洛芬羧基的C＝O键。
然而，参见图3，证实了在培比洛芬氨丁三醇盐的光谱中振动峰移动到1,670cm-1。证实形成了培比洛芬的氨丁三醇盐，因为培比洛芬的C＝O键由于与氨丁三醇形成盐而变成了COO-。
另外，参见图3，预期在培比洛芬氨丁三醇盐的IR光谱中存在于2,800至2,000cm-1范围内的许多强谱带是由质子化胺基团的泛音(overtone)和组合伸缩振动(combinationstretching vibration)产生的，因此证实形成了培比洛芬的氨丁三醇盐。
因此，证实了根据本发明实施例1合成的化合物与根据对比例1的培比洛芬不同，并且可以推断根据实施例1合成的化合物是培比洛芬的氨丁三醇盐。
实验例4.压力稳定性测试
比较根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐与培比洛芬之间的压力稳定性。
具体而言，在压力条件(80±1℃或RH 90±1％)下进行稳定性实验，并使用高效液相色谱法(HPLC)进行分析。分析仪器是Agilent 1260HPLC系统。其结果示于表1和2中。
[表1]
Figure GDA0003396890620000131
Figure GDA0003396890620000141
[表2]
Figure GDA0003396890620000142
由表1和表2可知，根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐在压力条件下展现出高稳定性。
具体而言，在培比洛芬的情况下，在稳定性评价的一般条件下，个体有关物质的标准为0.1％或更低，并且可以证实培比洛芬氨丁三醇盐在甚至更大的压力条件下持续21天满足标准，因此是一种非常稳定的物质。
另外，在培比洛芬的情况下，在稳定性评价的一般条件下，含量标准为98.0％或更高，并且可以确认培比洛芬氨丁三醇盐在更大的压力条件下持续21天满足标准，因此是非常稳定的物质。
因此，可以预期根据本发明的实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐不需要单独的制剂研究来确保稳定性。
特别地，证实根据本发明的实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐具有优异的稳定性，因此易于处理和储存，并且对于药物的大规模生产也非常有用。
实验例5.溶解度测试
关于在水中的溶解度(根据pH)，在根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐与根据对比例1的培比洛芬之间进行比较评价。
将作为溶解度测试和评价的对象的根据实施例1的培比洛芬氨丁三醇盐(5g)和根据对比例1的培比洛芬(5g)分别溶解在纯化水(5mL)、pH 1.2的溶液(5mL)、pH 4.0的溶液(5mL)、pH 6.8的溶液(5mL)中，搅拌24小时，通过PVDF过滤器过滤，通过HPLC分析制得校准曲线，然后由制得的校准曲线的线性函数获得饱和溶液的浓度。
其结果示于下表3中。
[表3]
Figure GDA0003396890620000151
参见上表3，证实根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐在各种pH条件下的溶解度是根据比较例1的培比洛芬的溶解度的108至21,807倍。
特别地，考虑到表3中比较例1的培比洛芬的溶解度，可以确认比较例1的培比洛芬是在碱性pH下具有高溶解度的酸性药物，因此在酸性(pH 1.2)条件下溶解度为0.03mg/mL，是最低的。然而，已证实在酸性(pH 1.2)条件下，由于培比洛芬和氨丁三醇形成盐，溶解度增加了约21,807倍。
因此，根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐在各种pH条件下具有优异的溶解性，因此具有不增加作为用于口服施用的固体制剂的成品药物制备过程中的特殊困难的优点。
此外，根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐在各种pH条件下具有优异的溶解性，因此可以被制备为液体制剂。因此，液体制剂可以被成人甚至儿童以适当的剂量服用。此外，当被包装成小袋时，该制剂具有携带方便的优点，从而提高了对药物的依从性。
实验例6.减少胃肠道副作用的功效试验
1、动物实验
雄性Sprague Dawley大鼠(6周龄，160-240g)购自Orient Bio(Sungnam，京畿道，韩国)，并在诺塔斯公司(九里，京畿道，韩国)进行动物实验。在获得动物后一周内，所有雄性Sprague Dawley大鼠可以自由饮水和进食。将雄性Sprague Dawley大鼠分成三组，每组10只。
具体而言，测量给药前大鼠的体重并计算为平均体重，将300mg/kg的试验药物培比洛芬和440.7mg/kg(300mg/kg作为培比洛芬)的培比洛芬氨丁三醇盐悬浮在0.5％CMC中。
G1组为未给予根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐和根据对比例1的培比洛芬的组，G2组为给予300mg/kg根据对比例1的培比洛芬的组，G3组为给予440.7mg/kg根据本发明实施例1制备的培比洛芬氨丁三醇盐的组。
在给药前48小时开始禁食。实验动物在背部采用皮肤固定法固定，使用经口探针(oral zonde)直接灌胃给予G2组和G3组的大鼠。给药后6小时用乙醚麻醉动物，切下胃，用数码相机对胃粘膜表面拍照。
2、结果分析
分析用数码相机拍摄的图像数据。使用Image J软件(NIH，Bethesda，MD)分析胃粘膜的受损区域。
其分析结果示于表4和图7。
[表4]
组 胃损伤面积(％)
G1 0.00±0.00
G2 4.06±3.53
G3 1.99±1.49
参见表4和图7，证实了与给予根据比较例1的培比洛芬的G2组相比，给予根据本发明实施例1的培比洛芬氨丁三醇盐的G3组显示出显著降低的胃损伤。

Claims (13)

1.一种由以下化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐：
[化学式2]
Figure FDA0003314817930000011
2.根据权利要求1所述的培比洛芬氨丁三醇盐，其中所述培比洛芬氨丁三醇盐在123.5±2℃处具有差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
3.一种用于制备根据权利要求1所述的由以下化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐的方法，所述方法包括：
(a)在有机溶剂中使培比洛芬和氨丁三醇反应；
(b)通过加入反溶剂形成由以下化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐；和
(c)过滤和干燥：
[化学式2]
Figure FDA0003314817930000012
4.根据权利要求3所述的方法，其中通过将培比洛芬与有机溶剂混合并加入氨丁三醇，然后反应，或者将氨丁三醇与有机溶剂混合并加入培比洛芬，然后反应，来进行上述(a)。
5.根据权利要求3所述的方法，其中上述(a)的氨丁三醇以基于1.0当量的培比洛芬计0.8至1.5当量的摩尔比加入。
6.根据权利要求3所述的方法，其中上述(a)的有机溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷及其混合溶剂。
7.根据权利要求3所述的方法，其中上述(b)的反溶剂选自丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、正己烷、异丙醚、异丙醇及其混合溶剂。
8.一种用于制备根据权利要求1所述的由以下化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐的方法，所述方法包括：
(a)在有机溶剂中使培比洛芬和氨丁三醇反应以形成由以下化学式2表示的培比洛芬氨丁三醇盐；和
(b)过滤和干燥：
[化学式2]
Figure FDA0003314817930000021
9.一种用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1所述的培比洛芬氨丁三醇盐作为有效成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述炎性疾病为至少一种选自：皮炎、急性或慢性上呼吸道炎症、发热、炎性肠病、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、支气管炎、Th-2自身免疫疾病、系统性红斑狼疮、重症肌无力、慢性GVHD、克罗恩病、变形性脊柱炎、背痛、痛风、手术创伤后炎症、肿胀缓解、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和动脉硬化。
11.一种预防或治疗炎性疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含根据权利要求1所述的培比洛芬氨丁三醇盐的药物组合物。
12.包含根据权利要求1所述的培比洛芬氨丁三醇盐的药物组合物在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物中的用途。
13.包含根据权利要求1所述的培比洛芬氨丁三醇盐的药物组合物用于预防或治疗炎性疾病的用途。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102372908B1 (ko) 2021-09-27 2022-03-10 유니셀랩 주식회사 새로운 펠루비프로펜/만델산 공결정
WO2023080299A1 (ko) * 2021-11-08 2023-05-11 일동제약(주) 페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2023182869A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of glp-1 receptor agonist compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6038323A (ja) * 1983-08-10 1985-02-27 Sankyo Co Ltd 眼科用消炎剤
US20030055051A1 (en) * 1999-11-24 2003-03-20 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous pharmaceutical preparation
KR20040002890A (ko) * 2001-05-31 2004-01-07 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피흡수형 첩부제
CN102093234A (zh) * 2009-11-26 2011-06-15 赵海静 一种二元酯酸的氨丁三醇盐化合物及其制备方法和药物应用
CN102743341A (zh) * 2012-07-28 2012-10-24 西安德天药业股份有限公司 右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒及其制备方法和缓释制剂
KR20180101353A (ko) * 2015-12-01 2018-09-12 키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티. 카르보프로스트 및 이의 트로메타민 염의 제조 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2098500A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Salts of menantine and cox-inhibitors and their crystal form in the treatment of pain
KR100922519B1 (ko) 2008-11-12 2009-10-20 대원제약주식회사 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
JP1637767S (zh) 2018-12-03 2019-07-29

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6038323A (ja) * 1983-08-10 1985-02-27 Sankyo Co Ltd 眼科用消炎剤
US20030055051A1 (en) * 1999-11-24 2003-03-20 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous pharmaceutical preparation
KR20040002890A (ko) * 2001-05-31 2004-01-07 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피흡수형 첩부제
CN102093234A (zh) * 2009-11-26 2011-06-15 赵海静 一种二元酯酸的氨丁三醇盐化合物及其制备方法和药物应用
CN102743341A (zh) * 2012-07-28 2012-10-24 西安德天药业股份有限公司 右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒及其制备方法和缓释制剂
KR20180101353A (ko) * 2015-12-01 2018-09-12 키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티. 카르보프로스트 및 이의 트로메타민 염의 제조 방법

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