KR20180101353A - 카르보프로스트 및 이의 트로메타민 염의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 대상은 카르보프로스트 트로메타민 염의 신규한 제조 방법으로서, 일반 화학식 (II)의 에논의 알킬화가 비양성자성 용매 중에서 키랄 보조물의 존재 하에서 그리냐르 시약으로 수행되는 것인, 방법이다. 화학식 (VII)의 메틸 에스테르 에피머는 중력 실리카겔 크로마토그래피로 분리되고, 염 형성은 고체 트로메타민 염기를 이용하여 수행된다.
[화학식 II]
[화학식 VII]
[화학식 II]
[화학식 VII]
Description
본 발명의 대상은 화학식 I의 카르보프로스트
[화학식 I]
및 화학식 Ia의 카르보프로스트 트로메타민
[화학식 Ia]
의 신규한 제조 방법이다.
카르보프로스트 트로메타민은 업존(Upjohn)의 원제품이다. 적용: 임신 종료 및 분만 후 출혈(산후 출혈)의 종료.
카르보프로스트 트로메타민의 최초의 경제적이고도 규모 확장 가능한 합성법은 업존의 화학자들이 기술하였다(J. Am. Chem. Soc., 96(18), 5865~5876, 1974).
15-메틸 치환체는 벤조일-에논으로부터 트리메틸알루미늄 또는 브롬화 메틸마그네슘으로 구성되었다(도 1).
15-메틸-에피머의 비율은 두 경우 모두에서 1:1이었다. 에피머는 TLC 방법으로 분리될 수 없었다.
다음 단계에서는, 락톤기가 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원되었다. 락톤 환원은 R=벤조일 보호기 또는 트리메틸실릴 보호기 또는 R=H 원자를 가지고 있는 락톤 에피머로부터 수행되었다(도 2).
상부 사슬은 세 가지 락톨 에피머 모두로부터 비티히 반응(Wittig reaction)에 의해 형성되었다(도 3). 보호기가 워크업 절차 중에 제거되었고, 각각의 경우에 (R,S) 카르보프로스트 에피머가 수득되었다. 브롬화 카르복시부틸포스포늄(CBFBr)으로부터 NaH/DMSO 시약으로 포스포란이 유리되었다.
(R,S) 카르보프로스트 에피머 혼합물을 디아조메탄으로 에스테르화하였고, (R,S) 에스테르 에피머를 디클로로메탄:아세톤 용리액 혼합물을 이용하여 크로마토그래피로 분리하여 카르보프로스트 메틸 에스테르를 수득하였다(도 4).
특허 명세서 IN 185790 A1에 따르면, PGE 유도체의 옥소기의 K-셀렉트라이드 또는 L-셀렉트라이드로의 환원은 카르보프로스트 메틸 에스테르 합성에서 가치 있는 중간물질인 PGF 유도체를 생성한다.
특허 명세서 IN 185790 A1은 PGE 유도체로부터 출발하는 카르보프로스트 메틸 에스테르의 제조를 기술하고 있다. 선택적인 촉매 수소화는 각각의 PGE2 유도체를 제공하는데, 이것은 옥소기의 환원 후에 보호된 PGF2a 유도체를 생성한다. 마지막 단계에서는 실릴 보호기가 제거되어 카르보프로스트 메틸 에스테르가 수득된다.
특허 명세서 WO2008/081191에서는, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 96(18), 5865~5876, 1974]에 기술된 경로를 따라 카르보프로스트가 제조된다(도 5).
카르보프로스트 메틸 에스테르를 제조하는 위 방법의 주요 장점은 다음과 같다:
그리냐르 반응(Grignard reaction)
에논이 트리에틸실릴 보호기로 보호되었다.
브롬화 메틸마그네슘 대신, 더욱 경제적인 염화 메틸마그네슘이 사용되었다.
시약의 양이 16 몰 당량에서 5 몰 당량으로 감소되었다.
적용된 용매는 THF 대신 톨루엔 또는 크실렌 이성질체였다.
이러한 변화의 결과로 락톤 에피머의 비율이 60:40에서 70:30으로 증가되어, 원하는 에피머에 유리하게 되었다.
락톤 환원
DIBAL-H의 양이 4.6~5.4 몰 당량에서 3.5 몰 당량으로 감소되었다.
비티히 반응
비티히 반응에서, 용매 (디메틸설폭사이드)는 바뀌지 않았으나, 브롬화 카르복시부틸트리페닐포스포늄(CBFBr)으로부터 포스포란의 유리를 위해, NaH 염기 대신, 가연성이 더 낮고 취급이 더 용이한 NaNH2가 적용되었다.
비티히 반응의 온도가 20℃에서 -25~10℃로 낮아졌는데, 이는 원치 않는 트랜스 에피머를 6~8%에서 3%로 감소시켰다.
트리에틸실릴(TES) 보호기는 비티히 반응의 워크업 조건 중에 절단되었는데, 이는 TES 보호기를 이용하는 것의 추가적인 이점이다.
에스테르화
규모 확장 가능성이 더 작은 디아조메탄 방법 대신, 카르보프로스트 에피머가 탄산칼륨의 존재 하에, 아세톤 중에서 디메틸설페이트 또는 요오드화메틸로 에스테르화되었다.
이러한 변화 덕분에, 카르보프로스트 메틸 에스테르 에피머의 수득률은, 보호된 에논으로부터 출발하여, 55%에서 75%로 증가하였다.
크로마토그래피
카르보프로스트 메틸 에스테르 에피머의 분리를 위해, 정상 및 역상 분취 HPLC 방법이 적용되었다:
정상 분취 HPLC: 패킹: 키랄팩(Chiralpak) AD
용리액: 헵탄 또는 헥산 및 알코올의 혼합물. 최상의 분리는 헵탄:에탄올 또는 헵탄:이소프로판올 혼합물로 달성되었다.
역상 분취 HPLC:
패킹: 인어트실(Inertsil) 분취 ODS, 용리액: 메탄올:물:아세토니트릴 또는
패킹: YMC C8, 용리액: 메탄올:물:아세토니트릴
두 가지 대안적인 합성 경로가 제안되었다.
첫 번째 경로에서는 락톤 에피머를 분취 HPLC 방법으로 분리하고, 카르보프로스트 메틸 에스테르를 순수한 R 에피머와 S 에피머로부터 출발하여 제조하였다. 공정 중 에피머화는 관찰되지 않았지만, 에피머의 제조용 분리는 메틸 에스테르 수준에서 더 유리하다고 언급되었다.
두 번째 경로에서는 하부 사슬이 브롬화 펜틸마그네슘을 이용하여 더 짧은 사슬 케톤으로부터 출발하여 구성되었다(도 6).
이 경로에서 락톤 에피머의 비율이 50:50%였기 때문에 이 경로는 배제되었다.
특허 명세서 WO 2011/008756 A1은 고리 닫힘과 관련된 복분해(고리 닫힘 복분해, RCM 반응)에 의한 프로스타글란딘의 합성을 위한 일반적인 방법을 기술하고 있다.
카르보프로스트의 경우, 적절한 중간물질로부터 출발하고, Grubb 촉매를 이용하면, 1-9 락톤이 제조되고, 이는 보호기 제거 및 락톤 고리 열림 후에 카르보프로스트 메틸 에스테르를 제공한다(도 7).
이러한 방법의 장점은 핵심 중간물질이 광학적으로 순수한 물질로부터 제조되므로 그에 따른 카르보프로스트 메틸 에스테르가 R-에피머를 함유하지 않는다는 점이다.
단점은 이러한 방법이 규모를 확장하기 어려운 반응을 적용하고 화학적으로 민감한 시약을 이용한다는 점이다.
특허 명세서 US2013/190404는 카르보프로스트 트로메타민의 X선 회절 및 DSC 데이터를 게재하고 있다. 그것은 결정화를 기술하고 있다. 카르보프로스트를 용매(아세토니트릴, 아세톤, 에테르 또는 C1~4 알코올)에 용해시킨다. 이러한 용액에 트로메타민의 수용액을 점적 첨가한다. 결정을 수집한다. 카르보프로스트 트로메타민을 물에 용해시키고, 아세톤을 첨가한 후에, 결정을 다시 수집한다.
특허 명세서 CN 102816099 A는 고순도 카르보프로스트 트로메타민 제조를 개시하고 있다.
미정제 카르보프로스트 에스테르의 정제를 매우 값비싼 고정상, 바람직하게는 5~10 μm 입자 크기, 정상(normal phase), 시아노 결합된 또는 아미노 결합된 또는 구형 실리카겔 상에서 수행하였다. 이러한 실리카겔의 적용은 고압의 분취 액체 크로마토그래피를 요구한다. 이러한 고압 기술은 시간 및 비용 소모적이고, 값비싼 내압 시험 장비, 고순도 용리액 및 열거된 값비싼 고정상을 필요로 한다.
HPLC에 의한 순도 ≥ 99.5%, 15-에피-에피머 ≤ 0.5%, 5,6-트랜스 이성질체 ≤ 0.5%.
고순도 에스테르는 가수분해되고, 산으로부터 트로메타민 염이 제조된다.
본 발명자들은 제거하기 힘든 15-(R)-이성질체(15-에피-카르보프로스트, ((R)-III)) 불순물의 양이 0.5% 이하인 카르보프로스트 트로메타민 염의 제조 방법을 정교하게 만들어 내고자 하였다.
따라서, 본 발명의 대상은
일반 화학식 II의 에논이 선택적으로 알킬화되고,
[화학식 II]
(화학식 II에서 R은 수소 원자 또는 보호기를 나타냄)
그에 따른 일반 화학식 III의 에놀이 환원되고,
[화학식 III]
(화학식 III에서 R은 위에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
그에 따른 일반 화학식 IV의 락톨의 R 보호기가 제거되고,
[화학식 IV]
이렇게 하여 수득된 화학식 V의 락톨 에피머로부터
[화학식 V]
화학식 VI의 카르보프로스트 에피머가 비티히 반응에서 제조되고,
[화학식 VI]
카르보프로스트 에피머가 메틸 에스테르로 변형되고, 화학식 VII의 메틸 에스테르 에피머가 크로마토그래피에 의해 분리되고,
[화학식 VII]
화학식 VIII의 에피머가 가수분해되고,
[화학식 VIII]
원하는 경우, 트로메타민 염으로 변형되는 방식으로,
화학식 I의 카르보프로스트
[화학식 I]
및 화학식 Ia의 이의 트로메타민 염
[화학식 Ia]
을 제조하는 방법으로서,
a.) 선택적인 알킬화는 그리냐르 시약으로 비양성자성 유기 용매 중에서 키랄 첨가제의 존재 하에 수행되고,
b.) 크로마토그래피는 실리카겔 상에서 중력 크로마토그래피에 의해 수행되고,
c.) 트로메타민 염 형성은 고체 트로메타민 염기로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법이다.
본 발명에 따른 방법에서, 그리냐르 시약으로서 염화 메틸마그네슘 또는 브롬화 메틸마그네슘, 바람직하게는 브롬화 메틸마그네슘이, 3~4 몰 당량, 바람직하게는 3.5 몰 당량의 양으로 적용된다.
키랄 첨가제로서, 복합체 형성 키랄 첨가제가, 바람직하게는 (S)-타돌(Taddol)이 바람직하게는 1 몰 당량의 양으로 적용될 수 있다.
R 보호기로서, 에테르기, 실릴 에테르기, 벤질기, 치환된 벤질기, 또는 아실기, 바람직하게는 p-페닐벤조일기가 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 비양성자성 유기 용매로서, 디에틸 에테르, 메틸 삼차부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 메틸테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매, 또는 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔이 적용된다.
메틸화는 -80 ~ -20℃ 사이의 온도, 바람직하게는 -50℃에서 수행된다.
본 발명에 따르면, 중력 실리카겔 크로마토그래피는 적용된 용리액이 염기를 함유하거나, 약염기성/pH=7.5 ~ 8.0/실리카겔이 사용되는 방식으로 수행될 수 있다.
염기로서 유기 염기 또는 암모니아, 바람직하게는 트리에틸아민이 사용될 수 있는데, 여기서 염기의 양은 바람직하게는 0.1%이다. 용리액으로서, 디클로로메탄:트리에틸아민 또는 디클로로메탄:아세톤:트리에틸아민 혼합물이 사용될 수 있다.
약염기성 실리카겔로서, 예를 들어 40~70 마이크로미터 입자 크기의 크로마토렉스(Chromatorex) MB 구형 실리카겔이 적용될 수 있다. 용리액으로서, 바람직하게는 아세톤-디클로로메탄 기울기 혼합물이 사용된다.
본 발명에 따른 방법에서, 염 형성은 무수성 극성 유기 용매 중에서 수행되며, 극성 유기 용매로는, 알코올 및/또는 케톤, 바람직하게는 이소프로필 알코올 및/또는 아세톤이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 도 8에 설명되어 있다.
본 발명에 따른 방법의 중요한 장점은 제거하기 힘든 15-(R)-이성질체(15-에피-카르보프로스트 불순물, (R)-III 에피머 불순물로부터 유래함)의 양이 0.5% 이하인 카르보프로스트 트로메타민 염을 생산한다는 점이다.
불순물 15-(R)은 그리냐르 반응에 의한 알킬화 도중 합성의 첫 번째 단계에서 형성된다.
본 방법의 출발 물질은 p-페닐벤조일 보호기를 함유하는 화학식 II의 에논이다.
방법의 핵심 단계는 화학식 II의 에논의 알킬화이다. 더 높은 입체 선택성이 알킬화 반응에서 달성될 수 있으면, 더 적은 양의 원치 않는 에피머((R)-III)가 형성되고, 원하는 에피머((S)-III) 및 나아가 그것으로부터 유래된 중간물질의 정제 또한 더 용이하고 더 경제적이게 될 것이다.
본 방법에서는 알킬화(메틸화)를 가능한 한 선택적으로 실현하고 원치 않는 에피머를 가능한 한 경제적으로 제거하고자 하였다.
출발 화합물인 보호된 PG-에논은 그 자체가 키랄 화합물이므로, 이론상으로는 비록 반응 중심이 비대칭 중심으로부터 상대적으로 멀지라도, 키랄 첨가제 첨가 없이, 우수한 선택성으로 알킬화가 진행되는 것이 가능하다. 그에 대한 좋은 예는 특허 명세서 WO 2008/081191 A1에 제공되어 있는데, 여기서는 트리에틸실릴-보호된 PG-에논을 -78℃에서 염화 메틸마그네슘 5 당량과 크실렌, 톨루엔, 또는 이들 용매의 혼합물에서 반응시켰다. 알킬화에서, (S:R)=70:30의 매우 유리한 에피머 비율이 달성되었다.
반응의 선택성은 아마 반응 조건(용매, 반응 온도, 시약, 첨가 순서) 및 출발 물질의 구조에 의해 결정된다.
치노인(CHINOIN) 프로스타글란딘 생산 과정에서 제조된 PG-에논 중간물질은 p-페닐벤조일 보호기 (II)를 함유한다. 그러나 에논의 브롬화 메틸마그네슘과의 반응은 55:45 비율의 (S)-III:(R)-III 에피머를 생성하였다.
트리에틸아민의 존재 하에 톨루엔 중에서 브롬화 메틸마그네슘과의 알킬화를 수행하자, 낮은 정도의 선택성(55:45)은 바뀌지 않았는데, 놀랍게도, 키랄 S-디메틸-1-페닐에틸아민 염기의 존재 하에서, 선택성이 사라졌다.
PG-에논에 트리메틸알루미늄으로부터 제조된 시약 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 첨가하자, 선택성이 63:37로 증가되었다.
선택성을 증가시키기 위해, 알킬화를 다양한 키랄 첨가제의 존재 하에서 수행하였다.
 (S)-타돌(Taddol) CAS 번호:93379-49-8 (4S,5S)-2,2-디메틸-α,α,α',α'-테트라페닐디옥솔란-4,5-디메탄올 |
 (R)-타돌 CAS 번호:93379-49-7 (4R,5R)-2,2-디메틸-α,α,α',α'-테트라페닐디옥솔란-4,5-디메탄올 |
| Angew.Chem.Int.Ed., 40, 92~138 (2001) D. Seebach, A. K. Beck, A. Heckel TADDOLs, their derivatives and Taddole analogues, Versatile chiral auxiliaries |
|
 CAS 번호:18531-99-2 (S)-(-)-1,1′-비(2-나프톨) |
 CAS 번호:18531-94-7 (R)-(-)-1,1′-비(2-나프톨) |
| JACS, 124, 10336~10348 J. Balsells, T. J. Davis, P. Caroll, P. J. Walsh Insight into the mechanism of the asymmetric addition of alkyl groups to aldehydes catalyzed by titanium-BINOLate species |
|
 CAS 번호: 115651-77-9 (1R,2S)-(+)-2-(디부틸아미노)-1-페닐-1-프로판올 |
 CAS 번호:114389-70-7 (1S,2R)-(-)-2-(디부틸아미노)-1-페닐-1-프로판올 |
| J.Chem.Soc, Perkin I, 1991 (6) 1613~1615 K. Soai, Y. Kawase, A. Oshio Enantioselective phenylation of prochiral aldehydes using a kinatically formed chiral complex between Grignard-zinc halide reagent and N,N-dibutyl norephedrine |
|
 CAS 번호:869495-24-9 (S)-(+)-2-피페리디노-1,1,2-트리페닐에탄올 |
 CAS 번호:213995-12-1 (R)-(-)-2-피페리디노-1,1,2-트리페닐에탄올 |
| Tetrahedron Asymm, 15, 2085~2090 (2004) N. Garcia-Delgado, M. Fontes, M. A. Percias, A. Riera, X. Verdaguer Enantioselective addition of dimethylzinc to aldehydes: assessment of optimal N,N-substitution for 2-dialkylamino-1,1,2-triphenylethanol ligands |
|
 MIB CAS 번호:287105-48-0 (2S)-(-)-3-엑소-(모르폴리노)이소보르네올 Chem. Comm, 1999, 1369~1370 W. A. Nugent MIB: an advantageous alternative to DAIB for the addition of organozinc reagents to aldehydes |
 "술폰아미드" CAS 번호:470665-33-9 N,N′-(1S,2S)-(+)-1,2-시클로헥산디일비스[2-하이드록시-7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵탄-1-메탄설폰아미드] Tetrahedron Asymm, 13, 2291~2293 (2002) M.Yus, D. J. Ramon, O. Prieto Highly enantioselective addition of dialkylzinc reagents to ketones promoted by titanium tetraisopropoxide |
브롬화 메틸마그네슘 알킬화제의 경우, (S)-타돌이 (S)-III:(R)-III = 70:30의 비율을 초래하는 가장 효율적인 첨가제인 것으로 밝혀져, 이 반응을 상세하게 연구하였다. 알킬화를 에테르형 용매 중에서, 그리고 할로겐화 용매 중에서, 그리고 톨루엔 중에서 수행하였다.
반응을 -50℃에서 수행하였는데, 더 낮은 온도인 -70℃ 및 -80℃에서는 반응이 둔화된 반면 에피머 비율은 개선되지 않았기 때문이다. 더 높은 온도인 -25℃에서는, 많은 부산물이 나타났다.
| (S)-타돌 몰 당량 |
MeMgBr 등가 |
에피머 비율 (S)-III:(R)-III |
예상 수득률 (%) |
| 0.25 | 4 | 57:43 | 99 |
| 0.5 | 4 | 58:42 | 95 |
| 0.75 | 4 | 63:37 | 85 |
| 1.0 | 4 | 66:34 | 99 |
| 1.5 | 4.5 | 63:37 | 99 |
위의 결과로부터 (S)-타돌 키랄 보조제의 최적량은 1 몰 당량임이 밝혀졌다. 이보다 적은 양은 에피머 비율이 덜 좋고, 더 많은 양은 더 이상의 효과가 없다.
| 용매 | 에피머 비율 (S)-III:(R)-III |
예상 수득률10 (%) |
| 에테르 | 65:35 | 85 |
| 메틸 tert-부틸 에테르 | 65:35 | 30 |
| 디메톡시에탄 | 65:35 | 90 |
| 메틸-THF | 61:39 | 95 |
| 테트라하이드로퓨란 | 61:39 | 98 |
| 디클로로메탄 | 65:35 | 90 |
| 클로로포름 | 38:62 | 35 |
| 톨루엔 | 70:30 | 98 |
놀랍게도, 최고의 에피머 비율은, 매우 우수한 수득률에 더하여, 그리냐르 반응에 전형적인 에테르형 용매 중에서는 달성되지 않았으나, 톨루엔 중에서 (S)-III:(R)-III = 70:30으로 달성되었다.
특히, 클로로포름에서 S/R 선택성이 반전되었다는 점은 흥미롭다.
반응을 달성하기 위해, 과량의 3.5 몰 당량의 그리냐르 시약, 브롬화 메틸마그네슘을 선택하였다. 따라서, 그리냐르 시약(MeMgCl)이 과량의 5 몰 당량으로 적용된 특허 명세서 WO2008/081191에 기술된 방법에서보다 본 방법에서 더 적은 그리냐르 시약이 사용된다.
추가적인 장점은 인용된 특허 명세서에서 적용된 -78℃ 대신, 더 높은 온도에서, -50℃에서 반응이 수행된다는 점이다.
농도의 영향도 조사하였다. 그러나 연구된 영역(5배, 8배 및 10배 초과 용매)에서, 농도는 에피머 비율에 영향을 미치지 않았다. 가장 적절한 용매 초과량은 8배 초과였다. 더 농축된 반응 혼합물은 교반하기 어려웠고, 더 희석된 용액 중에서는 반응이 둔화되었다.
놀랍게도, 아키랄 트리에틸아민의 존재 하에서, 톨루엔에서 수행된 그리냐르 반응이 예상했던 50:50 % 비율 대신 (S)-III:(R)-III = 55:45의 에피머 비율을 초래하였음을 발견하였다. 그러나 트리에틸아민과 (S)-타돌의 조합 효과는 염기 사용 없이 달성했던 70:30 선택성을 더 증진시키지는 않았다.
그리냐르 반응에서, 최고의 에피머 비율(70:30)은 3.5 몰 당량의 브롬화 메틸마그네슘 시약 및 1 몰 당량의 (S)-타돌 키랄 보조 물질을 사용하여 -50℃에서 톨루엔 중에서 달성되었다.
현재 지식에 따르면 (S)-III 및 (R)-III 에피머의 분리는 매우 많은 비용이 드는 분취 HPLC에 의해서만 가능하므로, 그 중간 수준에서는 분리를 목표로 하지 않았다. 반응 종료 시, 반응 혼합물을 희석 산으로 분해시켰다. 워크업 후 상당량의 (S)-타돌이 혼합물로부터 결정화되었다. 나머지 (S)-타돌은 헥산-에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 용리액으로의 세척에 의해 실리카겔 컬럼 상에서의 여과에 의해 제거하였다.
회수된 (S)-타돌은 입체 선택적인 그리냐르 반응에 재 사용될 수 있다.
III의 에피머의 분리는 비용이 많이 드는 분취 HPLC 방법에 의해서만 가능하므로, 에피머 분리를 위해 다른 방법을 찾았다.
샤플리스 에폭시화(Sharpless epoxidation)는 일반적으로 알릴 알코올의 속도론적 분할에 이용될 수 있다. (Kinetic resolution of racemic allylic alcohols by enantioselective epoxidation. A route to substances of absolute enantiomeric purity?, V. S. Martin, S. S. Woodard, T. Katsuki, Y. Yamada, M. Ikeda, K. B. Sharpless, JACS, 103, 6237~6240 (1981).)
분리의 기본은 키랄 보조 물질의 존재 하에, 두 가지 에피머성 알릴 알코올의 에폭시화가, 원치 않는 에피머 형태만 에폭사이드를 형성하는 한편, 원하는 에피머는 반응하지 않은 채로 남아 있는 방식으로 수행될 수 있다는 점이다. 1:1 에피머 혼합물로부터 출발하고, 0.5 몰 당량의 에폭시화 시약을 이용하면, 이상적인 경우에, 원하는 에피머는 50% 수득률, 100% 순도로 수득될 수 있다.
샤플리스 에폭시화에서, 통상적인 산화제는 tert-부틸하이드로퍼옥사이드(TBHP)이고, 키랄 보조 물질은 D- 또는 L-타르타르산의 디에틸(DET) 또는 디이소프로필 에스테르(DIPT)이고, 촉매는 테트라이소프로필 티탄이다.
본 발명의 경우에, (D)-타르타르산 디이소프로필 에스테르((D)-DIPT) 키랄 보조 물질의 존재 하에, 원치 않는 에피머((R)-III)의 에폭시화가 더 높은 비율로 일어났다. 50:50% 에피머성 에놀 혼합물로부터 출발하여, 그에 따른 화학식 III의 화합물의 에피머 순도는 70%였다.
화학식 III의 에놀의 에피머 조성이 70:30인 경우, 에폭시화 반응은 이 비율을 바꾸지 못했다. 따라서 에피머 분리를 위한 이 방법은 배제되었다.
락톤 환원
(S)-타돌 키랄 보조 물질의 존재 하에 제조된 에놀 III의 (S) 70:(R) 30의 에피머 혼합물의 락톤기를 프로스타글란딘 화학에서 자주 사용되는 조건 하에서, -75℃에서, 테트라하이드로퓨란 중에서, DIBAL-H 시약으로 환원시켰다.
워크업 후에 수득된 IV PPB-락톨 에피머(4가지 이성질체의 혼합물)의 분리는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔-헥산 혼합물 중에서, 또는 위의 용매의 혼합물 중에서, 결정화에 의해 성공하지 못했다.
가메탄올 분해(methanolysis)
화학식 IV의 락톨 에피머의 p-페닐벤조일(PPB) 보호기를 염기(탄산칼륨)의 존재 하에, 메탄올 용액 중에서 제거하였다.
워크업 후에 수득된 화학식 V의 락톨 에피머(4가지 이성질체의 혼합물)의 분리는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔-헥산 혼합물 중에서, 또는 위의 용매의 혼합물 중에서, 결정화에 의해 성공하지 못했다.
비티히 반응
비티히 반응을 테트라하이드로퓨란 중에서 수행하였다. 상부 사슬을 구성하기 위해, 화학식 V의 락톨 에피머를 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 칼륨 tert-부티르산염과 브롬화 (카르복시부틸)트리페닐포스포늄(CBFBr)으로부터 유리된 포스포란과 반응시켰다. 워크업 후에 수득된 화학식 I의 카르보프로스트(R,S)를 에피머를 단리하지 않고 다음의 에스테르화 단계로 넘겼다.
에스테르화
15-에피머의 분리가 카르보프로스트 에스테르 수준에서 가장 유망한 것으로 보였으므로, 에피머 분리 가능성을 상세히 조사하였다.
매우 값비싼 분취 HPLC 기법 대신, 경제적인 중력 크로마토그래피를 이용한 분리를 수행하는 것을 목표로 하였다.
TLC 및 HPLC 연구를 기반으로, 제조된 에스테르 중에서 메틸 에스테르가 에피머 분리에 가장 적합하였다.
에스테르형, 에테르형 및 케톤형 용매 및 할로겐화 용매를 이용하여 크로마토그래피 정제를 수행하였다.
디클로로메탄:아세톤=2:1 용리액 혼합물이 사용된 문헌[J. Am. Chem. Soc., 96(18), 5865~5876, 1974]에 기술된 방법 이외에도, 에틸 아세테이트:메틸 에틸 케톤, 이소프로필 아세테이트:메틸 에틸 케톤 및 메틸 tert-부틸 에테르:아세톤 혼합물로도 양호한 분리가 달성되었다.
에피머 분리를 위해, 디클로로메탄:아세톤=2:1 혼합물을 선택했지만, 카르보프로스트 메틸 에스테르가 실리카겔의 약한 산성 표면 상에서 분해된다는 관찰을 기반으로, 다음의 획기적인 변화를 도입하였다:
실리카겔 컬럼 상에서의 산 민감성 3차 알코올의 분해를 방지하기 위해 크로마토그래피 정제의 용리액에 0.1% 트리에틸아민을 혼합하였다.
메틸 tert-부틸 에테르:0.1% 트리에틸아민, 및 메틸 tert-부틸 에테르:아세톤:0.1% 트리에틸아민 용리액 혼합물을 이용하여 실리카겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 미정제 카르보프로스트 메틸 에스테르의 기술적인 불순물을 제거하였다.
동일한 크로마토그래피 컬럼 상에서의 반복된 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄:0.1% 트리에틸아민, 및 디클로로메탄:아세톤:트리에틸아민=2:1:0.1% 혼합물을 이용하여 카르보프로스트 메틸 에스테르 에피머의 분리를 달성하였다.
반복된 크로마토그래피에 의해, 원치 않는 에피머의 양을 소정의 한계(≤0.5%)까지 감소시킬 수 있다.
소정의 한계를 준수하는 수준에서 원치 않는 에피머를 함유한, 증발시킨 주요 분획을 다음 단계로 넘겼다.
두 가지 크로마토그래피 사이에서, 실리카겔 컬럼을 0.1% 트리에틸아민:아세톤, 및 0.1% 트리에틸아민:디클로로메탄 용리액으로의 세척에 의해 재생시켰다.
또한, 약염기성 실리카겔이 사용될 경우, 크로마토그래피는 성공적으로 달성될 수 있다. 최고의 분리는 용리액으로 아세톤:디클로로메탄 기울기 혼합물을 이용하여 크로마토렉스(Chromatorex) MB 40~70 입자 크기의 구형 실리카겔(pH 값: 7.5~8.0) 상에서 달성되었다. 그 경우, 용리액 혼합물에 대한 0.1% 트리에틸아민의 첨가는 필수적이지 않았다.
크로마토렉스 MB 40~70 입자 크기의 구형 실리카겔의 가격은 고르지 않은 게두란(Geduran) Si 60 0.063~0.200 mm 실리카겔의 가격보다 한 등급 더 높지만, 더 값비싼 실리카겔을 적용하면, (R,S) 에피머가 57%의 수득률로 하나의 크로마토그래피에서 분리될 수 있고, 그에 따른 카르보프로스트 메틸 에스테르는 0.5% 이하의 양으로 15-에피 이성질체 불순물을 함유한다.
가수분해
수산화나트륨 용액 처리에 의해 메탄올 용액 중에서 카르보프로스트 메틸 에스테르를 카르보프로스트로 가수분해하였다. 산성 매질에서의 에피머화를 피하기 위해, 카르보프로스트를 수득하기 위한 산성화는 신속하게 수행되어야 한다(Eur. J. Pharm. Sci., 3, 27~38 (1995).
염 형성
트로메타민 염을 형성하기 위해, 카르보프로스트를 이소프로판올에 용해시키고, 이러한 용액에 고체 트로메타민 염기를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 염 형성이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 여과하였다. 카르보프로스트 트로메타민 염을 아세톤, 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하여 결정화하였다.
트로메타민 염은 양호한 수득률로 재결정화될 수 있다.
특허 명세서 US2013/0190404 A에 개시된 방법과 비교하여 본 방법의 장점은 물을 사용하지 않으며, 따라서 물로부터 카르보프로스트를 침전시키기 위해 다량의 용매를 사용할 필요가 없다는 점이다.
본 방법에서, (S)-타돌 키랄 보조제의 존재 하에 70:30의 에피머 비율을 달성하였다. 이러한 선택성은 특허 명세서 WO 2008/081191에 기술된 바와 동일하다.
보호된 PG-에논(각각 TES-PG-에논 및 PPB-PG-에논)으로부터 에피머 (R,S) 에스테르 혼합물까지 계산된 두 가지 방법의 전체 수득률은 각각 75 및 86%인데, 이는 본 방법에서 달성된 수득률이 10% 더 높음을 의미한다.
미정제 에피머 에스테르 혼합물의 사전 정제는 두 방법 모두에서 중력 컬럼 크로마토그래피로 수행되지만, 특허 명세서 WO 2008/081191은 크로마토그래피의 조건을 개시하지 않고 있다.
특허 명세서 WO 2008/081191의 방법에서 이성질체의 분리는 값비싼 고압 분취 크로마토그래피에 의해 수행되지만, 본 발명에 따른 방법에서는 이성질체가 시간과 비용을 절감하며 규모 확장 가능한 중력 크로마토그래피에 의해 분리된다.
크로마토그래피에 의한 정제는 카르보프로스트 메틸 에스테르가 산성의 실리카겔 상에서 분해된다는 점에 의해 더욱 어려워진다. 성공적인 분리는 용리 속도가 분해 속도보다 더 빠른 경우에만 달성될 수 있다. 이 기준은 상대적으로 적은 양의 주입된 물질이 빠른 속도로 실리카겔 컬럼을 통과하는 값비싼 분취 크로마토그래피에 의해 충족된다.
본 방법의 중력 크로마토그래피의 적용 가능성은 크로마토그래피에 사용되는 용리액에 0.1%의 염기성 첨가제, 바람직하게는 낮은 끓는점의 유기 염기인 트리에틸아민이 첨가되어, 이것이 실리카겔의 산성 자리에 결합하여 크로마토그래피 컬럼 상에서 정제될 물질의 분해를 저해하는 것을 포함하는 혁신적인 구현으로 가능해진다. 또한, 약한 염기성(pH = 7.5~8.0)의 실리카겔을 적용할 경우 양호한 효율로 크로마토그래피가 수행될 수 있다. 그 경우 중성 용리액 또한 카르보프로스트 메틸 에스테르 에피머의 분리에 적합하다.
본 방법의 추가적인 장점:
키랄 촉매는 비싸지만, 90~95%로 재생되고 재사용될 수 있는 데 반해, 마찬가지로 값비싼 트리에틸클로로실란의 사용은 생산 비용을 상당히 증가시킨다.
그리냐르 반응이 더 높은 온도에서(-78℃ 대신 -50℃에서) 수행되고, 그리냐르 시약의 양은 더 적다(5 당량 대신 3.5 당량).
가장 바람직한 정제 방법으로서 특허 명세서 WO 2008/081191에 기술된 역상 고압 크로마토그래피 방법에서는 정제된 생성물이 수상에 존재하며, 생성물을 수득하기 위해서는 추가적인 추출 단계가 필요하여, 생산 시간을 연장한다. 본원의 정상 중력 컬럼 크로마토그래피 방법에서는 품질 요건을 만족하는 분획들이 통합되고 증발되어 정제된 생성물이 수득된다.
본 발명을 실시예에 한정하지 않고 본 발명의 추가적인 상세 사항을 실시예에 의해 증명한다.
최소한 0.01%의 염기성 첨가제의 사용이 효과적이며, 1%를 초과하는 염기성 첨가제의 사용은 실용적이지 않다.
실시예
1.a [1,1'-비스페닐]-4-카르복시산, (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-2-옥소-4-[(1E)-3-하이드록시-3-메틸-1-옥텐-1-일]-2H-시클로펜타[b]퓨란-5-일 에스테르
질소 분위기 하에서 25.4 L 증류한 톨루엔에 4.66 kg의 (S)-타돌을 첨가하였다. 거의 균일한 용액을 냉각시키고, 25 L의 1.4 M 브롬화 메틸마그네슘 용액을 -50℃에서 첨가하였다. 30분의 교반 후, 증류한 톨루엔 중 [1,1'-비스페닐]-4-카르복시산 (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-2-옥소-4-[(1E)-3-옥소-1-옥텐-1-일]-2H-시클로펜타[b]퓨란-5-일 에스테르의 용액 4.46 kg을 -50℃에서 첨가하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 1 M 염산과 톨루엔의 혼합물에 따라 붓고, 충분히 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 1M 탄산수소나트륨 용액, 그리고 포화 염 용액으로 세척하였다. 유기상을 증발시켰다.
건조 잔류물을 50℃에서 메탄올에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 침전된 (S)-타돌을 여과에 의해 제거하였다.
여과액을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 나머지 (S)-타돌을 헥산:에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 실리카겔 컬럼 상에서 여과 크로마토그래피에 의해 제거하였다.
생성물을 함유하는 크로마토그래피의 주요 분획을 증발시켰다.
수득량: 4.40 kg (95%).
(S)-타돌의 회수
결정화 및 크로마토그래피 분리에 의해 재수득한 (S)-타돌 4.6 kg을 50℃에서 아세톤에 용해시키고, 헥산을 첨가한 후 0℃에서 결정화하였다. 여과에 의해 결정을 수집하고, 세척하고, 건조시켰다.
수득량: 4.3 kg (93.5%), HPLC에 의한 순도: 99.96%.
1.b [1,1'-비스페닐]-4-카르복시산, (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-2-하이드록시-4-[(1E)-3-하이드록시-3-메틸-1-옥텐-1-일]-2H-시클로펜타[b]퓨란-5-일 에스테르
[1,1'-비스페닐]-4-카르복시산, (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-2-옥소-4-[(1E)-3-하이드록시-3-메틸-1-옥텐-1-일]-2H-시클로펜타[b]퓨란-5-일 에스테르 9.7 kg을 질소 분위기 하에서 무수성 테트라하이드로퓨란 62 kg에 용해시켰다. -75℃에서 수소화 디이소부틸알루미늄 9.8 kg의 톨루엔 용액을 첨가하였다. 환원 종료 시, 반응 혼합물을 석션에 의해 2 M 황산수소나트륨 용액으로 옮기고, 상을 충분히 혼합하고, 침전 후 분리하였다. 수상을 톨루엔으로 추출하고, 한데 합친 유기상을 1 M 탄산수소나트륨 용액, 그리고 포화 염 용액으로 세척하였다. 유기상을 증발시켰다.
수득량: 9.74 kg (99.96%).
1c. 2H-시클로펜타[b]퓨란-2,5-디올, 헥사하이드로-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-옥텐-1-일)
[1,1'-비스페닐]-4-카르복시산, (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-2-하이드록시-4-[(1E)-3-하이드록시-3-메틸-1-옥텐-1-일]-2H-시클로펜타[b]퓨란-5-일 에스테르 10.3 kg을 메탄올 46 L에 용해시키고, 탄산칼륨 1.5 kg을 첨가하고, 40℃에서 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 희석 인산으로 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하여 제거하고, 메탄올:물 혼합물로 세척하고, 여과액을 농축하였다. 농축물에 물과 염화나트륨을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 합친 유기상을 활성탄으로 탈색시키고, 활성탄을 여과하여 제거하고, 여과액을 증발시켰다.
수득량: 6.1 kg (97%).
1d. 카르보프로스트 미정제물
(5Z,9α,11α,13E)-15-메틸-9,11,15-트리하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-카르복시산, 미정제물(R,S)
브롬화 카르복시부틸트리페닐포스포늄(CBFBr) 20 kg을 비활성 분위기에서 무수성 테트라하이드로퓨란 133 L에 첨가하고, 0℃까지 냉각시키고, 칼륨 tert-부티르산염 17 kg을 여러 분량으로 나누어 혼합물에 첨가하였다. 오렌지 색의 현탁액을 -5 ~ -10℃까지 냉각시키고, 무수성 테트라하이드로퓨란 중 2H-시클로펜타[b]퓨란-2,5-디올, 헥사하이드로-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-옥텐-1-일)의 5.9 kg의 용액을 첨가하였다. 반응 완료 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 2 M 황산수소나트륨 용액으로 pH를 10~11로 설정하였다. 반응 혼합물을 농축하고 20℃까지 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하여 제거하고, 1 M 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수상의 pH를 2 M 황산수소나트륨 용액으로 중성으로 설정한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가한 후, pH=2로 산성화하였다. 침전된 결정을 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합친 유기상을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 20℃까지 냉각시키고, 디이소프로필 에테르 첨가에 의해 결정화하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 디이소프로필 에테르:아세톤 혼합물로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다.
수득량: 7.1 kg (93%).
1e1. 카르보프로스트 메틸 에스테르
(5Z,9α,11α,13E,15S)-15-메틸-9,11,15-트리하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-카르복시산 메틸 에스테르
미정제 카르보프로스트(R,S) 7.7 kg을 증류한 아세톤 28 L에 용해시키고, 탄산칼륨 9 kg과 요오드화메틸 9.1 kg을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 반응 종료 시, 혼합물을 석션에 의해 메틸 tert-부틸 에테르 및 1 M 황산수소나트륨 용액의 혼합물로 옮겼다. 교반 및 침전 후, 상을 분리하고, 수상을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 한데 합친 유기상을 1 M 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물: 8 kg (100%).
위를 기초로 하여, PG-에논에 대해 계산한 미정제 카르보프로스트 메틸 에스테르의 수득률은 86%이다.
증발 개시 시, 트리에틸아민 70 ml을 용액에 첨가하였다. 농축물을 메틸 tert-부틸 에테르:트리에틸아민(0.1%), 그 다음 메틸 tert-부틸 에테르:아세톤:트리에틸아민=20:1:0.1% 용리액 혼합물을 이용하여 실리카겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 카르보프로스트 메틸 에스테르 에피머(R,S)를 함유하는 주요 분획을 증발시켰다. 에피머를 반복된 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄:트리에틸아민(0.1%) 및 디클로로메탄:아세톤:트리에틸아민=2:1:0.1% 용리액 혼합물을 이용하여, 실리카겔 컬럼 상에서 분리하였다. 두 가지 크로마토그래피 사이클 사이에, 실리카겔 컬럼을 아세톤:트리에틸아민(0.1%), 다음으로 디클로로메탄:트리에틸아민(0.1%) 용리액 혼합물로 재생시켰다.
주요 분획을 증발시켰다.
수득량: (미정제 카르보프로스트 메틸 에스테르가 에피머를 70:30 비율로 함유한다는 점을 고려하면) 카르보프로스트 메틸 에스테르(VII)의 경우, 2.35 kg(42%).
1e2. 대안적인 정제 방법:
미정제 카르보프로스트 메틸 에스테르를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄-아세톤=4:1, 2:1 기울기 혼합물 및 그 다음으로 아세톤 용리액을 이용하여 크로마토렉스 MB70-40/75 실리카겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 카르보프로스트 메틸 에스테르를 함유하는 분획을 HPLC로 조사하고, 적절한 품질의 분획을 증발시켰다.
수득량: 2.97 kg(57.5%).
1f. 카르보프로스트
(5Z,9α,11α,13E)-15-메틸-9,11,15-트리하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-카르복시산)
카르보프로스트 메틸 에스테르 550 g을 증류한 메탄올 5 L에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액 5 L를 첨가하였다. 가수분해 종료 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 농축하였다. 농축된 반응 혼합물에 물과 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고, 충분히 혼합한 다음, 상을 분리하였다. 수상에 염화나트륨 및 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고, 2 M 황산수소나트륨 용액으로 pH를 4로 설정하였다. 상을 분리하고, 수상을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 유기상을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
수득량: 519 g (98%).
1g. 카르보프로스트 트로메타민
2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올과 형성된 (5Z,9α,11α,13E)-15-메틸-9,11,15-트리하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-카르복시산의 염
카르보프로스트 509 g을 여과 및 증류한 이소프로판올 2.7 L에 용해시킨 다음, 트로메타민 170.8 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 농축물에 (여과, 증류한) 이소프로판올 및 (여과, 증류한) 아세톤을 첨가하였다. 결정이 침전되는 동안 반응 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 결정 현탁액에 여과, 증류한 에틸 아세테이트, 다음으로 여과, 증류한 헥산을 첨가하고, 1시간 더 교반을 계속하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 헥산:아세톤:에틸 아세테이트 혼합물로 세척하고 건조시켰다.
수득량: 593 g (86%).
1h. 카르보프로스트 트로메타민의 재결정화
카르보프로스트 트로메타민 염 500 g을 여과, 증류한 이소프로판올에 용해시켰다. 수득된 용액에 여과, 증류한 아세톤을 20℃에서 점적 첨가하였다. 결정 대부분이 침전된 후, (여과, 증류한) 에틸 아세테이트, 다음으로 (여과, 증류한) 헥산을 첨가하고, 결정 현탁액을 더 교반하였다. 대략 1시간의 교반 후, 결정을 여과하여 제거하고, 헥산:아세톤:에틸 아세테이트 혼합물로 세척하고, 건조시켰다.
수득량: 480 g, 96%.
Claims (19)
- 화학식 I의 카르보프로스트
[화학식 I]
및 이의 화학식 Ia의 트로메타민 염
[화학식 Ia]
의 제조 방법으로서,
일반 화학식 II의 에논의 선택적인 알킬화,
[화학식 II]
(화학식 II에서, R은 수소 원자 또는 보호기를 나타냄)
그에 따른 일반 화학식 III의 에놀의 환원,
[화학식 III]
(화학식 III에서, R의 의미는 위에 정의된 바와 같음)
그에 따른 일반 화학식 IV의 락톨의 R 보호기의 제거,
[화학식 IV]
비티히 반응에서 화학식 V의 락톨 에피머를 반응시켜
[화학식 V]
화학식 VI의 카르보프로스트 에피머 수득,
[화학식 VI]
카르보프로스트 에피머를 그것들의 메틸 에스테르로 변형,
화학식 VII의 메틸 에스테르 에피머의 크로마토그래피 분리,
[화학식 VII]
화학식 VIII의 에피머의 가수분해,
[화학식 VIII]
및 원하는 경우, 트로메타민 염 형성에 의하며,
- 선택적인 알킬화는 키랄 보조제의 존재 하에서, 비양성자성 유기 용매 중에서, 그리냐르 시약으로 수행되고,
- 크로마토그래피는 중력 실리카겔 크로마토그래피로 수행되고,
- 트로메타민 염은 고체 트로메타민 염기를 이용하여 형성되는 것을 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 그리냐르 시약으로서 염화 메틸마그네슘 또는 브롬화 메틸마그네슘, 바람직하게는 브롬화 메틸마그네슘이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 브롬화 메틸마그네슘은 3~4 몰 당량, 바람직하게는 3.5 몰 당량의 양으로 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 키랄 보조제로서 복합체 형성 키랄 보조 물질이 사용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 복합체 형성 키랄 보조 물질로서 (S)-타돌(Taddol)이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제5항에 있어서, (S)-타돌은 1 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, R 보호기로서 에테르기, 실릴 에테르기, 벤질기, 치환된 벤질기, 또는 아실기가 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, R 보호기로서 -p-페닐벤조일기가 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 비양성자성 유기 용매로서, 디에틸 에테르, 메틸 삼차부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 메틸테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매, 또는 이들 용매의 혼합물이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 용매로서 톨루엔이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸화는 -80 ~ -20℃, 바람직하게는 -50℃에서 수행되는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 중력 실리카겔 크로마토그래피에 사용되는 용리액은 염기를 함유하는 것을 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 염기로서 유기 염기 또는 암모니아, 바람직하게는 트리에틸아민이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 트리에틸아민의 양은 0.1%인 것을 포함하는, 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용리액으로서 디클로로메탄; 트리에틸아민 또는 디클로로메탄:아세톤:트리에틸아민 혼합물이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 중력 실리카겔 크로마토그래피 중에 약염기성 실리카겔이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 용리액으로서 아세톤-디클로로메탄 기울기 혼합물이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 염 형성은 무수성 극성 유기 용매 중에서 수행되는 것을 포함하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 극성 유기 용매로서 알코올 및/또는 케톤, 바람직하게는 이소프로필 알코올 및/또는 아세톤이 적용되는 것을 포함하는, 방법.
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