KR20210143744A - 프로스타글란딘의 제조 방법 - Google Patents

프로스타글란딘의 제조 방법 Download PDF

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KR20210143744A
KR20210143744A KR1020217028116A KR20217028116A KR20210143744A KR 20210143744 A KR20210143744 A KR 20210143744A KR 1020217028116 A KR1020217028116 A KR 1020217028116A KR 20217028116 A KR20217028116 A KR 20217028116A KR 20210143744 A KR20210143744 A KR 20210143744A
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다쓰히로 아사노
료타 마에니시
준페이 다케나카
다카유키 아타고
치히로 나루미
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교와 파마 케미칼 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 식(1a), (1b), 또는 (1c)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 식(5)로 표시되는 금속 착체, 무기 염기, 및 용매의 존재하, 수소 분위기하에 있어서, 식(3)으로 표시되는 화합물을 환원시켜 식(4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 방법[식 중, Ar1은 아릴기이고, 각 Ar2는 각각 독립적으로, 페닐기 등이고, W는 바이페닐기 등이고, Z는, 페닐기 등으로 치환된 에틸렌기이고, L은, 염소 원자이거나, 또는, Z가 페닐기 또는 C1-3 알콕시페닐기를 갖는 경우에 있어서, 상기 페닐기 또는 상기 C1-3 알콕시페닐기를 구성하는 탄소 원자의 하나이다.]을 제공한다.

Description

프로스타글란딘의 제조 방법
본 발명은, 프로스타글란딘의 제조 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘(PG)은, 생체 내에서 아라키돈산으로부터 사이클로옥시제나제에 의한 대사를 받아 합성되는 내인성 생리 활성 물질군의 총칭이다. 프로스타글란딘에는, 수많은 종류가 있고, 프로스타글란딘 H2, 프로스타글란딘 D2, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2α, 프로스타글란딘 I2 등이 알려져 있다. 프로스타글란딘은, 각각 특이적인 G 단백질 공액형 수용체를 개재시켜, 다양한 생리 기능에 관여하고 있다.
프로스타글란딘의 화학 구조는, 4개의 비대칭 탄소를 갖는 사이클로펜테인환 및 2개의 지방족 측쇄를 구비하는 특징적인 것이다. 그 때문에, 예로부터 합성 연구의 표적 또는 창약의 시드로서 주목받아, 지금까지 다양한 프로스타글란딘 유도체가 개발되고 있다. 그 공통 중간체로서 이용되는 (3aS,4R,5S,6aR)-(+)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-(하이드록시메틸)-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온은, 「Corey 락톤」이라고도 불린다. Corey 락톤 및 대표적인 시판되는 프로스타글란딘 유도체의 화학 구조를, 이하에 나타낸다.
[화학식 1]
Figure pct00001
Corey 락톤이 개발된 이후, 프로스타글란딘 유도체의 합성에 있어서의 주된 과제는, 측쇄에 존재하는 치환기의 입체화학의 제어이다. 특히 원하는 입체화학을 갖는 수산기를 도입하기 위해서, 더욱 많은 검토가 행해졌다. 특허문헌 1에서는, 대응하는 카보닐기를 환원시킨 후, 컬럼 크로마토그래피에 의해 다이아스테레오머를 분리하는 방법, 환원에 의해 생긴 수산기에 추가로 치환기를 도입하여, 결정화 등에 의해 광학 순도를 높이는 방법이 보고되어 있다. 특허문헌 2에서는, 원하는 입체화학을 갖는 측쇄 유닛을 사이클로펜테인 유도체와 커플링 반응에 의해 결합시키는 방법이 개시되어 있다. 특허문헌 3에서는, 대응하는 카보닐기를, (-)-DIP-클로라이드TM 등의 광학 활성인 환원제를 이용하여 환원시키는 것을 검토하고 있다.
국제 공개 제2012/011128호 미국 특허출원공개 제2007/167641호 명세서 중국 특허출원공개 제105985371호 유럽 특허출원공개 제2837621호 국제 공개 제2002/096898호 국제 공개 제2007/091697호 미국 특허 제6248783호 명세서 미국 특허 제3726983호 명세서 미국 특허출원공개 제2009/259066호 명세서
E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc.,1969, 91, 5675.
그렇지만, 전술한 방법에서는, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제, 유도체화에 의한 공정수의 증가, 화학량론량의 광학 활성 시약의 사용 등이 필요해져, 경제적 부하 및 환경 부하가 염려된다. 그래서, 본 발명의 목적은, 광학 활성 촉매를 이용한 프로스타글란딘의 효율적 제조 방법 및 그 합성 중간체를 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 ［1］∼［6］을 제공한다.
［1］ 식(1a), (1b), 또는 (1c)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중, R1은, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬기이고, R2는, 식(2a), (2b), 또는 (2c)로 표시되는 기(식 중, R3은, 수산기, C1-3 알콕시기, 모노C1-3 알킬아미노기 또는 다이C1-3 알킬아미노기이다.)이다.]
[화학식 3]
Figure pct00003
식(5)로 표시되는 금속 착체, 무기 염기, 및, 용매의 존재하, 수소 분위기하에 있어서, 식(3)으로 표시되는 화합물을 환원시켜 식(4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 방법.
[화학식 4]
Figure pct00004
[식 중, Ar1은, 치환되어 있어도 되는 아릴기이고,
각 Ar2는 각각 독립적으로, 페닐기, 3,5-다이메틸페닐기, 또는 3,5-다이(tert-뷰틸)-4-메톡시페닐기이고,
W는, 치환되어 있어도 되는 바이페닐기, 또는 치환되어 있어도 되는 바이나프틸기이고,
Z는, 페닐기, C1-3 알콕시페닐기 및 C1-8 알킬기로부터 선택되는 2개 이상의 기로 치환된 에틸렌기이고, L은, 염소 원자이거나, 또는, Z가 페닐기 또는 C1-3 알콕시페닐기를 갖는 경우에 있어서, 상기 페닐기 또는 상기 C1-3 알콕시페닐기를 구성하는 탄소 원자의 하나이다.]
［2］ 용매가, 에터, 알코올, 아세토나이트릴 및 물로부터 선택되는 적어도 하나의 용매를 포함하는, ［1］에 기재된 방법.
［3］ Ar1이, 페닐기이고, Ar2가, 3,5-다이메틸페닐기인, ［1］ 또는 ［2］에 기재된 방법.
［4］ R1이, n-펜틸기, 2-메틸헥실기, 또는 2-페닐에틸기인, ［1］∼［3］ 중 어느 하나에 기재된 방법.
［5］ 식(4)로 표시되는 화합물과 식(6)으로 표시되는 화합물의 반응에 의해, 식(7)로 표시되는 화합물을 얻는 공정을 추가로 포함하는, ［1］∼［4］ 중 어느 하나에 기재된 방법.
[화학식 5]
Figure pct00005
[식 중, R1은, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬기이고, Ar1 및 Ar3은 각각 독립적으로 아릴기이고, X는 탈리기이다.]
［6］ 식(7＇)로 표시되는 화합물.
[화학식 6]
Figure pct00006
[식 중, R은, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬기이고, A는, 나이트로기이다.]
본 발명에 의하면, 광학 활성 촉매를 이용한 접촉 수소 환원을 행하는 것에 의해, 높은 입체 선택성으로 측쇄의 수산기를 도입할 수 있어, 효율적으로 프로스타글란딘 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 대해, 이하에 상술한다. 본 명세서에 있어서, 편의상, 「식(1)로 표시되는 화합물」 등을 「화합물(1)」 등이라고도 한다.
본 발명의 일 실시형태는, 화합물(1a), (1b), 또는 (1c)의 제조 방법이다.
[화학식 7]
Figure pct00007
식(1a), (1b), 또는 (1c)에 있어서, R1은, 비치환 또는 페닐기로 치환된 C1-8 알킬기이다. C1-8 알킬기는, 탄소 원자수가 1∼8개인 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기이며, 광학 활성인 분지쇄상 알킬기여도 된다. C1-8 알킬기로서는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기(아이소프로필기라고도 한다.), 1-뷰틸기, 2-메틸-1-프로필기(아이소뷰틸기라고도 한다.), 1-메틸-2-프로필기, tert-뷰틸기, 1-펜틸기, 2-메틸-1-뷰틸기, 3-펜틸기, 3-메틸-1-뷰틸기(아이소펜틸기라고도 한다.), 2,2-다이메틸-1-프로필기(네오펜틸기라고도 한다.), 1-헥실기, 1-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 1-헵틸기, 2-헵틸기, 2-메틸-1-헥실기, 2-에틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-헥실기, 3-에틸-1-펜틸기, 3-헵틸기, 4-헵틸기, 1-옥틸기, 2-옥틸기, 2-메틸-1-헵틸기, 3-에틸-1-펜틸기, 3-프로필-1-뷰틸기 등을 들 수 있다. 또한, 페닐기로 치환된 C1-8 알킬기란, 전술한 탄소 원자수가 1∼8인 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기를 구성하는 수소 원자의 일부가 페닐기로 치환된 기이다. 페닐기로 치환된 C1-8 알킬기의 구체예로서는, 페닐메틸기(벤질기라고도 한다.), 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-페닐프로필기, 1-메틸-1-페닐에틸기 등을 들 수 있다.
식(1a), (1b), 또는 (1c)에 있어서, R2는, 식(2a), (2b), 또는 (2c)로 표시되는 기이고, R3은, 수산기, C1-3 알콕시기, 모노C1-3 알킬아미노기, 또는 다이C1-3 알킬아미노기이다.
[화학식 8]
Figure pct00008
C1-3 알콕시기는, 탄소 원자수가 1∼3개인 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기가 결합한 산소 원자로 이루어지는 기이다. C1-3 알콕시기로서는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기(아이소프로필옥시기라고도 한다.)를 들 수 있다.
모노C1-3 알킬아미노기는, 탄소 원자수가 1∼3개인 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기가 1개 결합한 아미노기로 이루어지는 기이다. 모노C1-3 알킬아미노기로서는, 예를 들어, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 모노1-프로필아미노기, 모노2-프로필아미노기를 들 수 있다.
다이C1-3 알킬아미노기는, 탄소 원자수가 1∼3개인 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기가 2개 결합한 아미노기로 이루어지는 기이다. 다이C1-3 알킬아미노기로서는, 예를 들어, N,N-다이메틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N,N-다이에틸아미노기, N-에틸-N-(1-프로필)아미노기, N,N-다이(1-프로필)아미노기, N,N-다이(2-프로필)아미노기를 들 수 있다.
(공정 1)
본 실시형태에 따른 방법은, 금속 착체(5), 무기 염기, 및 용매의 존재하, 수소 분위기하에 있어서, 화합물(3)을 환원시켜 화합물(4)를 얻는 공정을 포함한다. 식(3) 또는 (4)에 있어서, R1은 식(1)에 있어서의 정의와 동일하고, Ar1은 치환되어 있어도 되는 아릴기이다.
[화학식 9]
Figure pct00009
아릴기는, 방향족 탄화수소기이며, 예를 들어, 탄소 원자수 6∼10의 방향족 탄화수소기여도 된다. 아릴기로서는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기를 들 수 있다. 아릴기는, 할로젠 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자), C1-3 알킬기, C1-3 알콕시기, 또는 사이아노기로 치환되어 있어도 된다.
식(5)에 있어서, 각 Ar2는 각각 독립적으로, 페닐기, 3,5-다이메틸페닐기, 또는 3,5-다이(tert-뷰틸)-4-메톡시페닐기이다. 바람직하게는, 4개의 Ar2는 서로 동일한 기이다.
식(5)에 있어서, W는, 치환되어 있어도 되는 바이페닐기, 또는 치환되어 있어도 되는 바이나프틸기이다. 또한, (Ar2)2P-W-P(Ar2)2는, 루테늄 원자에 배위 가능한 2자리 배위자이며, W는, 단일의 아트로프 이성체인 비스(메틸렌다이옥시페닐)기 또는 바이나프틸기인 것이 바람직하다. (Ar2)2P-W-P(Ar2)2로서는, 예를 들어, 2,2＇-비스(다이페닐포스피노)-1,1＇-바이나프틸(BINAP), 2,2＇-비스[다이(p-톨릴)포스피노]-1,1＇-바이나프틸(tolBINAP), 2,2＇-비스[다이(m-톨릴)포스피노]-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스[다이(3,5-자일릴)포스피노]-1,1＇-바이나프틸(xylyl-BINAP), 2,2＇-비스[다이(p-t-뷰틸페닐)포스피노]-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스[다이(p-메톡시페닐)포스피노]-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스[다이(3,5-다이-t-뷰틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스[다이(사이클로펜틸)포스피노]-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스[다이(사이클로헥실)포스피노]-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스(다이페닐포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스(다이-p-톨릴포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스(다이-m-톨릴포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스(다이-3,5-자일릴포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸(xylyl-H8-BINAP), 2,2＇-비스(다이-p-t-뷰틸페닐포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스(다이-p-메톡시페닐포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스(다이-p-클로로페닐포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스(다이사이클로펜틸포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸, 2,2＇-비스(다이사이클로헥실포스피노)-5,5＇,6,6＇,7,7＇,8,8＇-옥타하이드로-1,1＇-바이나프틸, ((4,4＇-바이-1,3-벤조다이옥솔)-5,5＇-다이일)비스(다이페닐포스핀)(segphos), (4,4＇-바이-1,3-벤조다이옥솔)-5,5＇-다이일)비스(다이(3,5-자일릴)포스핀)(dm-segphos), ((4,4＇-바이-1,3-벤조다이옥솔)-5,5＇-다이일)비스(다이(3,5-다이-t-뷰틸-4-메톡시페닐)포스핀), ((4,4＇-바이-1,3-벤조다이옥솔)-5,5＇-다이일)비스(다이(4-메톡시페닐)포스핀), ((4,4＇-바이-1,3-벤조다이옥솔)-5,5＇-다이일)비스(다이사이클로헥실포스핀), ((4,4＇-바이-1,3-벤조다이옥솔)-5,5＇-다이일)비스(비스(3,5-다이-t-뷰틸페닐)포스핀), 2,2＇-비스(다이-3,5-자일릴포스피노)-6,6＇-다이메톡시-1,1＇-바이페닐(xylyl-MeO-biphep), 2,2＇-비스(다이페닐포스피노)-6,6＇-다이메틸-1,1-바이페닐, 2,2＇-비스(다이-p-톨릴포스피노)-6,6＇-다이메틸-1,1＇-바이페닐, 2,2＇-비스(다이-o-톨릴포스피노)-6,6＇-다이메틸-1,1＇-바이페닐, 2,2＇-비스(다이-m-플루오로페닐포스피노)-6,6＇-다이메틸-1,1＇-바이페닐, 2,2＇-비스(다이페닐포스피노)-6,6＇-다이메톡시-1,1＇-바이페닐, 2,2＇-비스(다이-p-톨릴포스피노)-6,6＇-다이메톡시-1,1＇-바이페닐, 2,2＇,6,6＇-테트라메톡시-4,4＇-비스(다이-3,5-자일릴포스피노)-3,3＇-바이피리딘(xylyl-p-phos), 2,2＇,6,6＇-테트라메톡시-4,4＇-비스(다이페닐포스피노)-3,3＇-바이피리딘, 2,2＇,6,6＇-테트라메톡시-4,4＇-비스(다이-p-톨릴포스피노)-3,3＇-바이피리딘, 2,2＇,6,6＇-테트라메톡시-4,4＇-비스(다이-o-톨릴포스피노)-3,3＇-바이피리딘, 4,12-비스(다이-3,5-자일릴포스피노)-[2.2]-파라사이클로페인, 4,12-비스(다이페닐포스피노)-[2.2]-파라사이클로페인, 4,12-비스(다이-p-톨릴포스피노)-[2.2]-파라사이클로페인, 4,12-비스(다이-o-톨릴포스피노)-[2.2]-파라사이클로페인, 1,1＇-비스(2,4-다이에틸포스포테이노)페로센, 1,13-비스(다이페닐포스피노)-7,8-다이하이드로-6H-다이벤조[f,h][1,5]다이옥소닌, 1,13-비스(비스(3,5-다이메틸페닐)포스피노)-7,8-다이하이드로-6H-다이벤조[f,h][1,5]다이옥소닌(xylyl-C3-tunephos), 6,6＇-비스(비스(3,5-다이메틸페닐)포스피노)-2,2＇,3,3＇-테트라하이드로-5,5＇-바이-1,4-벤조다이옥신(xylyl-synphos) 등을 들 수 있다.
식(5)에 있어서, Z는, 페닐기, C1-3 알콕시페닐기 및 C1-8 알킬기로부터 선택되는 2개 이상의 기로 치환된 에틸렌기여도 되고, 그 경우, L은, 염소 원자이다. H2N-Z-NH2는, 루테늄 원자에 배위 가능한 2자리 배위자이다. H2N-Z-NH2로서는, 예를 들어, (S,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민, (R,S)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민, 1,2-비스(4-메톡시페닐)에틸렌다이아민, 1-메틸-2,2-다이페닐에틸렌다이아민, 1-아이소뷰틸-2,2-다이페닐에틸렌다이아민, 1-아이소프로필-2,2-다이페닐에틸렌다이아민(DPIPEN), 1-메틸-2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸렌다이아민(DAMEN), 1-아이소뷰틸-2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸렌다이아민, 1-아이소프로필-2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸렌다이아민(DAIPEN), 1-페닐-2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸렌다이아민, 1,1-비스(4-메톡시페닐)에틸렌다이아민(DAEN), 1-아이소프로필-2,2-비스(3-메톡시페닐)에틸렌다이아민(3-DAIPEN) 등을 들 수 있다. 바람직한 H2N-Z-NH2는, 광학 활성인 1,2-다이페닐에틸렌다이아민 또는 1-아이소프로필-2,2-다이(4-메톡시페닐)에틸렌다이아민이다.
또한, Z가 페닐기 또는 C1-3 알콕시페닐기를 갖는 경우에 있어서, 루테나바이사이클로[2.2.1]헵테인 구조를 형성하도록, 당해 페닐기 또는 C1-3 알콕시페닐기를 구성하는 탄소 원자 중 하나가, 루테늄 원자와 직접 결합하고 있어도 된다.
공정 1에서는, 소정의 용기 중에서 화합물(3)을 용매에 용해시키고, 무기 염기를 가하고, 용기의 기상을 불활성 가스로 치환한다. 다음에, 금속 착체(5)를 가한 후, 기상을 수소 가스로 치환하고, 소정의 시간, 수소 분위기하에서 교반한다. 반응 용액 중에 기상 중의 수소 가스가 섞이기 쉬워지도록, 강하게 교반하는 것이 바람직하다.
용매는, 화합물(3)을 용해 가능하고, 접촉 수소 환원을 저해하지 않는 용매이면 된다. 용매는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 헥세인, 헵테인 등의 지방족 탄화수소, 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 클로로벤젠, 다이클로로벤젠 등의 할로젠화 탄화수소, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-뷰틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 2-메틸테트라하이드로퓨란 등의 에터, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, n-뷰틸 알코올, 2-뷰틸 알코올, tert-뷰틸 알코올, 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 1,2-프로페인다이올, 글리세린 등의 알코올, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드 등을 들 수 있다. 이들 용매는, 단일 용매로서 이용해도 되고, 임의로 혼합하여 이용해도 된다. 화합물(3)을 용해 가능한 범위에 있어서, 물을 혼합해도 된다. 바람직한 용매는, 에터, 알코올, 아세토나이트릴 및 물로부터 선택되는 적어도 1종이다.
용매의 사용량은, 화합물(3)의 몰농도가, 0.05∼1.5몰/L가 되는 양인 것이 바람직하고, 0.1∼0.9몰/L가 되는 양인 것이 보다 바람직하다.
무기 염기는, 염기성의 무기염이면 된다. 무기 염기로서는, 예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 인산 삼칼륨, 인산 삼나트륨, 인산수소 이칼륨, 인산수소 이나트륨, 인산이수소 칼륨, 인산이수소 나트륨을 들 수 있다.
무기 염기의 사용량은, 금속 착체(5)의 몰수에 대해서, 0.1∼50당량이면 되고, 보다 바람직하게는 1∼20당량이다.
금속 착체(5)의 사용량은, 화합물(3)의 양, 반응 조건 및 금속 착체(5)의 종류에 따라서 상이하지만, 일반적으로, 화합물(3)의 몰수에 대해서, 0.1∼25몰%, 보다 바람직하게는 1∼5몰%이다.
반응 온도는, 사용하는 용매의 종류에 따라서 상이하지만, -50∼50℃에서 행할 수 있다. 바람직한 반응 온도는, -20∼10℃이다. 반응 온도가 지나치게 낮으면, 화합물(3)의 용해성이 저하되는 경우가 있고, 반응 온도가 지나치게 높으면, 화합물(3), 화합물(4) 또는 금속 착체(5)가 분해되는 경우가 있다.
반응은, 상압에서 행해도 되고, 소정의 압력하에서 행해도 된다. 예를 들어, 고무제의 벌룬에 수소 가스를 봉입하고, 벌룬을 용기(플라스크 등)의 개구부에 접속하는 방법으로 행해도 된다. 반응의 진행에 수반하여, 수소 가스가 소비되기 때문에, 충분한 양의 수소 가스를 사용하거나, 반응의 도중에 수소 가스를 보충한다.
반응 종료할 때는, 용기의 기상을 불활성 가스로 치환한 후, 필요에 따라서, 금속 착체를 여과제거하고, 추출, 결정화, 증류, 각종 크로마토그래피 등, 통상 이용되는 정제법을 단독 또는 적절히 조합하여 정제할 수 있다.
(공정 2)
본 실시형태에 따른 방법은, 화합물(4)과 화합물(6)의 반응에 의해, 화합물(7)을 얻는 공정을 추가로 포함해도 된다. 식(7)에 있어서, R1 및 Ar1은, 식(4)에 있어서의 정의와 동일하다.
[화학식 10]
Figure pct00010
식(6) 또는 식(7)에 있어서, Ar3은 치환되어 있어도 되는 아릴기이다. Ar3에 있어서의 치환되어 있어도 되는 아릴기는, Ar1의 정의와 동일해도 되지만, Ar1 및 Ar3은 서로 상이한 기인 것이 바람직하다. 바람직한 Ar3은, o-나이트로페닐기, m-나이트로페닐기, 또는 p-나이트로페닐기이다.
화합물(6)은, 화합물(4)의 수산기를 아실화하는 시약이다. 식(6)에 있어서, X는 탈리기이다. 탈리기로서는, 예를 들어, 할로젠 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자), 비교적 벌키한 아실옥시기(예를 들어, 피발로일옥시기)를 들 수 있다.
공정 2에서는, 예를 들어, 소정의 용기 중에서 화합물(4)에, 필요에 따라서 용매, 염기 및 첨가제를 가하고, 화합물(6)을 가한 후, 소정의 시간, 교반한다.
반응은, 무용매로 행해도 되고, 용매 중에서 행해도 된다. 반응은, 유기 용매 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는, 화합물(4), 화합물(6)을 용해할 수 있고, 반응을 저해하지 않는 것이면 된다. 용매로서는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 헥세인, 헵테인 등의 지방족 탄화수소, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필 등의 카복실산 에스터, 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 클로로벤젠, 다이클로로벤젠 등의 할로젠화 탄화수소, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-뷰틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 2-메틸테트라하이드로퓨란 등의 에터를 들 수 있다. 이들 용매는, 단일 용매로서 이용해도 되고, 임의로 혼합하여 이용해도 된다. 용매의 사용량은, 화합물(4)의 몰농도가, 0.2∼1.2몰/L가 되는 양인 것이 바람직하다.
반응을 가속하기 위해서, 염기를 반응 용액에 가해도 된다. 염기로서는, 예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이에틸-N-아이소프로필아민 등의 트라이알킬아민, 피리딘, 2,6-다이메틸피리딘 등의 함질소 방향족 화합물을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물(4)의 양에 따라 상이하지만, 화합물(4)의 몰수에 대해서, 1∼10당량인 것이 바람직하다.
또한, 반응을 더 가속하기 위해서, 4-다이메틸아미노피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸 등의 첨가제를 가해도 된다. 첨가제의 사용량은, 화합물(4)의 양 및 염기의 종류 및 사용량에 따라 상이하지만, 화합물(4)의 몰수에 대해서, 0.001∼0.05당량인 것이 바람직하다.
반응은, 통상 아실화 반응에 적용되는 온도에서 행할 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, -20∼60℃여도 되고, 0∼30℃인 것이 바람직하다.
생성물은, 추출, 결정화, 증류, 각종 크로마토그래피 등, 통상 이용되는 정제법을 단독 또는 적절히 조합하여 정제할 수 있다.
(공정 3)
본 실시형태에 따른 방법은, 화합물(7)을 용매 중, 염기로 처리하는 것에 의해, 화합물(8)로 변환하는 공정을 추가로 포함해도 된다. 식(8)에 있어서, R1은 식(7)에 있어서의 정의와 동일하다.
[화학식 11]
Figure pct00011
공정 3에서는, 예를 들어, 소정의 용기 중에서 화합물(7)에 용매를 가하여 혼합하고, 염기를 가한 후, 소정의 시간, 교반한다.
공정 3에 있어서의 염기는, 유기 염기여도 되고, 무기 염기여도 된다. 유기 염기로서는, 예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이에틸-N-아이소프로필아민 등의 트라이알킬아민, 피리딘, 2,6-다이메틸피리딘 등의 함질소 방향족 화합물, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-뷰톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등의 금속 알콕사이드를 들 수 있다. 무기 염기로서는, 예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 인산 삼칼륨, 인산 삼나트륨, 인산수소 이칼륨, 인산수소 이나트륨, 인산이수소 칼륨, 인산이수소 나트륨을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물(7)의 양에 따라 상이하지만, 화합물(7)의 몰수에 대해서, 1∼10당량인 것이 바람직하다.
공정 3에 있어서의 용매는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 헥세인, 헵테인 등의 지방족 탄화수소, 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 클로로벤젠, 다이클로로벤젠 등의 할로젠화 탄화수소, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-뷰틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 2-메틸테트라하이드로퓨란 등의 에터, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, n-뷰틸 알코올, 2-뷰틸 알코올, tert-뷰틸 알코올, 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 1,2-프로페인다이올, 글리세린 등의 알코올, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드 등을 들 수 있다. 이들 용매는, 단일 용매로서 이용해도 되고, 임의로 혼합하여 이용해도 된다. 바람직하게는, 물 또는 알코올을 포함한다.
용매의 사용량은, 화합물(7)의 몰농도가, 0.05∼1.0몰/L가 되는 양인 것이 바람직하고, 0.1∼0.5몰/L가 되는 양인 것이 보다 바람직하다.
반응 생성물은, 추출, 결정화, 증류, 각종 크로마토그래피 등, 통상 이용되는 정제법을 단독 또는 적절히 조합하여 정제할 수 있다.
본 실시형태에 따른 방법은, 화합물(8)로부터 화합물(1a) 또는 (1b)로 변환하기 위한 공정을 추가로 포함해도 된다. 이들 공정은, 특허문헌 1∼4 및 비특허문헌 1의 기재를 참고로 할 수 있다.
(공정 4)
공정 4는, 화합물(1a)를 얻기 위한 공정이며, 복수의 단계로 이루어져 있어도 된다. 화합물(1a)는, 예를 들어, 디노프로스트 등의 프로스타글란딘 F2α 유도체, 비마토프로스트 등일 수 있다.
(공정 5)
공정 5는, 화합물(1b)를 얻기 위한 공정이며, 복수의 단계로 이루어져 있어도 된다. 화합물(1b)는, 예를 들어, 알프로스타딜, 리마프로스트 등의 프로스타글란딘 E1 유도체, 디노프로스톤 등의 프로스타글란딘 E2 유도체일 수 있다.
(공정 6)
공정 6은, 화합물(1c)을 얻기 위한 공정이며, 복수의 단계로 이루어져 있어도 된다. 화합물(1c)는, 예를 들어, 라타노프로스트 등 프로스타글란딘 F2α 유도체일 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는, 화합물(7＇)이다.
[화학식 12]
Figure pct00012
식(7＇)에 있어서, R은, 비치환 또는 페닐기로 치환된 C1-8 알킬기이다. R의 정의는, 식(1a)에 있어서의 R1의 정의와 동일하다.
식(7＇)에 있어서, A는, 벤젠환의 오쏘위, 메타위, 파라위의 어느 하나의 위치에 결합하고 있는 나이트로기이다.
화합물(7＇)는, 단일한 다이아스테레오머여도 되고, 복수의 다이아스테레오머의 혼합물이어도 된다. 화합물(1a), (1b), 또는 (1c)를 제조하기 위해서는, 화합물(7＇)는 광학 순도가 높은 것이 바람직하다.
화합물(7＇)의 광학 순도는, 재결정화를 행하는 것에 의해 향상시킬 수 있다. 결정화에 사용하는 용매로서는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 헥세인, 헵테인 등의 지방족 탄화수소, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필 등의 카복실산 에스터, 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 클로로벤젠, 다이클로로벤젠 등의 할로젠화 탄화수소, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란, 메틸 tert-뷰틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 2-메틸테트라하이드로퓨란 등의 에터, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 1-뷰탄올 등의 알코올 등을 들 수 있다. 이들 용매는, 단일 용매로서 이용해도 되고, 임의로 혼합하여 이용해도 된다. 바람직하게는, 카복실산 에스터 또는 알코올을 포함한다. 광학 순도가 낮은 화합물(7＇)를, 필요에 따라서 가열하면서, 용매에 용해시키고, 서서히 냉각하는 것에 의해, 광학 순도가 보다 높은 화합물(7＇)를 얻을 수 있다.
화합물(7＇)는 결정성이 우수하여, 광학 순도가 높은 화합물(1a), (1b), 또는 (1c)를 제조하기 위한 제조 중간체로서 유용하다.
실시예
본 발명의 일 실시형태를, 실시예를 이용하여 보다 상세하게 설명한다.
이하의 설명에 있어서 사용되는 약어는, 통상, 당해 분야의 기술 상식에 따라 이해되어야 하는 것이다. 약어의 의미는, 구체적으로는, 이하와 같다.
Bz: 벤조일
CAN: 헥사나이트레이토세륨(IV)산 암모늄
CSA: 10-캄파설폰산
DIBAL-H: 수소화 다이아이소뷰틸 알루미늄
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
Et: 에틸
IPA: 아이소프로필 알코올
n-: 노멀
NMR: 핵자기 공명 스펙트럼
p-: 파라
ph: 페닐
PMB: 파라메톡시벤질
Me-THF: 2-메틸테트라하이드로퓨란
TEA: 트라이에틸아민
tert: 터셔리
THF: 테트라하이드로퓨란
THP: 테트라하이드로피란-2-일
1H-NMR 스펙트럼은, 테트라메틸실레인을 내부 표준(0ppm)으로 하여 보정한 화학 시프트치(δ)로 나타내고, 분열 패턴은, 이하와 같이 약기한다. s: 싱글렛, d: 더블렛, t: 트리플렛, q: 쿼텟, dd: 더블 더블렛, ddd: 더블 더블 더블렛, dt: 더블 트리플렛, m: 멀티플렛, br: 브로드.
실시예 1: 디노프로스톤의 제조 방법
[화학식 13]
Figure pct00013
(공정 1)
특허문헌 5의 실시예 1 및 특허문헌 6의 실시예 8에 기재된 방법에 의해, 시판되는 (-)-Corey Lactone-Benzoate(상품명) 및 다이메틸-2-옥소-헵틸포스포네이트로부터 화합물(3A)를 조제했다. 화합물(3A)(20.0g, 54mmol) 및 인산 삼칼륨(1.1g)을 THF(100mL) 및 에탄올(20mL)의 혼액에 현탁했다. 빙욕하에서 용기 내의 기상을 질소 가스로 치환했다. 현탁액에 (R)-RUCY-xylBINAP(도쿄 화성공업, 0.64g, 0.52mmol)를 가한 후, 기상을 수소 가스로 치환하고 24시간 교반했다. 기상을 질소 가스로 치환한 후, 용매를 감압 증류제거하여 화합물(4A)(다이아스테레오머 과잉률 87%)를 얻었다. 얻어진 화합물(4A)는, 추가로 정제를 행하지 않고, 공정 2에 사용했다.
(공정 2)
화합물(4A)에 아세트산 에틸(50mL)을 가하여 용해시키고, TEA(10.9g) 및 DMAP(33mg)를 가했다. 얻어진 용액에, p-나이트로벤조산 클로라이드(14.0g)의 아세트산 에틸 용액(40mL)을 적하하고, 1시간 교반했다. 반응 용액에 아세트산 에틸을 가하고, 물로 세정하고 유기층을 회수했다. 용매를 감압 증류제거한 후, 얻어진 잔사에 에탄올(100mL)을 가하고, 가열하면서 용해시키고, 0℃까지 서서히 냉각하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 에탄올로 세정하고, 감압하 건조하여, 화합물(7A)(21.1g, 40mmol, 수율 74%, 다이아스테레오머 과잉률 99%)를 얻었다.
mp: 105℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.26-8.21(m, 2H), 8.14-8.09(m, 2H), 7.91(dd, 2H), 7.53(dd, 1H), 7.38(dd, 2H), 5.76-5.65(m, 2H), 5.46(ddd, 1H), 5.25(ddd, 1H), 5.06(ddd, 1H), 2.90-2.74(m, 3H), 2.61(ddd, 1H), 2.51(d, 1H), 2.22(ddd, 1H), 1.74(m, 2H), 1.36-1.26(m, 6H), 0.86(t, 3H);
13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 176.1, 165.8, 163.8, 150.4, 135.7, 133.3, 132.0, 131.3, 130.6, 129.5, 129.4, 128.4, 123.5, 83.0, 78.5, 75.8, 53.9, 42.4, 37.5, 34.7, 34.2, 31.4, 24.8, 22.4, 13.9
(공정 3)
화합물(7A)(20.0g, 38mmol)의 메탄올 용액(100mL)을 빙랭하고, 탄산 칼륨(10.6g)을 가하고, 4시간 반응시켰다. 물로 희석한 인산을 가하고, 톨루엔/헥세인 혼액(체적비 1/1)으로 세정했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 회수했다. 유기층의 용매를 감압 증류제거하여, 화합물(8A)(9.8g, 37mmol, 수율 95%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.60(dd, 1H), 5.44(dd, 1H), 4.88(ddd, 1H), 4.08-4.03(m, 1H), 3.97-3.91(m, 1H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.62-2.49(m, 2H) 2.47-2.38(m, 2H), 2.31-2.22(m, 2H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.63-1.42(m, 2H), 1.38-1.23(m, 6H), 0.89(t, 3H);
13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 176.9, 136.8, 130.2, 82.4, 76.3, 72.8, 56.12, 42.34, 39.61, 37.05, 34.0, 31.6, 25.1, 22.5, 13.9)
(공정 5)
[화학식 14]
Figure pct00014
특허문헌 7의 실시예 14에 기재된 방법에 의해, 화합물(8A)(9.8g, 37mmol)를 화합물(10A)로 변환했다. 화합물(10A)를 특허문헌 8의 실시예 1에 기재된 방법에 의해, 화합물(11A)로 변환하고, 추가로 특허문헌 9의 실시예 14에 기재된 방법을 참고로 하여, 화합물(9A)(7.2g, 19mmol, 수율 51%(3공정))로 변환했다.
mp: 66℃
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.68(dd, 1H), 5.58(dd, 1H), 5.47-5.34(m, 2H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.05(dd, 1H), 2.75(dd, 1H), 2.47-1.93(m, 9H), 1.82-1.43(m, 4H), 1.40-1.20(m, 6H), 0.89(t, 3H)
13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 214.4, 177.6, 136.7, 130.9, 126.9, 73.2, 72.5, 54.6, 53.6, 46.4, 37.2, 33.2, 31.8, 26.4, 25.3, 24.6, 22.8, 14.2
공정 1에 대해, 이하의 조건에서 마찬가지로 접촉 수소 환원을 행했다. 반응 조건 및 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00015
실시예 9: 리마프로스트의 제조 방법
[화학식 15]
Figure pct00016
(공정 1)
특허문헌 5 및 6에 기재된 방법을 참고로 하여, 시판되는 (-)-Corey Lactone-Benzoate(상품명), 및 다이메틸-2-옥소-4-메틸옥틸포스포네이트로부터 화합물(3B)를 조제했다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.02-7.96(m, 2H), 7.62-7.55(m, 1H), 7.50-7.42(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.24(d, 1H), 5.33(q, 1H), 5.14-5.08(m, 1H), 2.96-2.85(m, 3H), 2.68-2.28(m, 5H), 2.05-1.93(m, 1H), 1.32-1.15(m, 6H), 0.92-0.84(m, 6H)
실시예 1에 기재된 방법을 참고로 하여, 화합물(3B)(20.0g, 50mmol)로부터 화합물(4B)(다이아스테레오머 과잉률 87%)를 얻었다.
(공정 2)
실시예 1에 기재된 방법을 참고로 하여, 화합물(4B)로부터 화합물(7B)(18.1g, 33mmol, 수율 66%, 다이아스테레오머 과잉률 97%)를 얻었다.
mp: 74℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22-8.19(m, 2H), 8.10-8.07(m, 2H), 7.90-7.88(m, 2H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.37-7.33(m, 2H), 5.77-5.71(m, 1H), 5.67-5.61(m, 1H), 5.53(dd, 1H), 5.23(dd, 1H), 5.04(ddd, 1H), 2.89-2.71(m, 3H), 2.59(ddd, 1H), 2.49(d, 1H), 2.20(ddd, 1H), 1.64(t, 2H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.26-1.10(m, 6H), 0.91(d, 3H), 0.85(t, 3H);
13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 176.2, 165.9, 163.9, 150.5, 135.9, 133.4, 132.4, 131.5, 130.7, 129.6, 128.5, 123.6, 83.1, 78.6, 74.7, 54.0, 42.5, 41.5, 37.6, 36.6, 34.8, 29.5, 29.0, 23.0, 19.9, 14.2
(공정 3)
실시예 1에 기재된 방법을 참고로 하여, 화합물(7B)(18.1g, 33mmol)로부터 화합물(8B)(9.2g, 31mmol, 수율 95%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 5.56(dd, 1H), 5.44(dd, 1H), 4.88(ddd, 1H), 4.17-4.08(m, 1H), 3.96-3.89(m, 1H), 2.78-2.21(m, 6H), 1.93(ddd, 1H), 1.87(br, 1H), 1.63(Br, 1H), 1.45-1.08(m, 9H), 0.93-0.82(m, 6H)
(공정 5)
[화학식 16]
Figure pct00017
(공정 5-1)
(3aR,4R,5R,6aS)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-4-{(3S,5S,E)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-5-메틸노나-1-엔-1-일}헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온(10B)
화합물(8B)(0.29g, 0.98mmol)에 다이클로로메테인(3mL)을 가하여 용해시키고, 4-메톡시벤질 2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트(0.69g) 및 CSA(0.01g)를 가하고, 실온에서 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 가하고 규조토로 여과하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 초임계 액체 크로마토그래피(장치명: Viridis CSH Fluoro-Phenyl OBD Prep Column, 이산화탄소/메탄올/클로로폼=90/5/5∼80/10/10)로 정제하는 것에 의해, 화합물(10B)(0.374g, 수율 71%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.25-7.16(m, 4H), 6.88-6.83(m, 4H), 5.48(dd, 1H), 5.41(dd, 1H), 4.98-4.93(m, 1H), 4.57-4.21(m, 4H), 3.81-3.73(m, 8H), 2.79-2.61(m, 3H), 2.53-2.46(m, 1H), 2.34-2.11(m, 2H), 1.55-1.02(m, 7H), 0.91-0.82(m, 6H)
(공정 5-2)
(3aR,4R,5R,6aS)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-4-{(3S,5S,E)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-5-메틸노나-1-엔-1-일}헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-올(11B)
화합물(10B)(0.370g, 0.69mmol)를 다이클로로메테인(7mL)에 용해하고, -78℃에서 DIBAL-H(1mol/L 헥세인 용액, 0.758mL)를 조용히 적하했다. -78℃에서 30분간 교반 후, 포화 Roscelle염 수용액을 가하고 실온에서 30분간 교반하고, 아세트산 에틸을 가하고 규조토로 여과하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제하는 것에 의해, 화합물(11B)(0.348g, 수율 94%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.25-7.18(m, 4H), 6.87-6.79(m, 4H), 5.68-5.36(m, 3H), 4.68-4.20(m, 5H), 3.81-3.69(m, 8H), 2.52-2.17(m, 4H), 2.06-1.77(m, 2H), 1.54-1.36(m, 3H), 1.29-0.99(m, 7H), 0.91-0.82(m, 6H)
(공정 5-3)
(1S,2R,3R,4R)-2-[(Z)-4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰토-2-엔-1-일]-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-{(3S,5S,E)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-5-메틸노나-1-엔-1-일}사이클로펜탄올(13B)
화합물(12B)(2-(1,3-다이옥솔란-2-일)에틸트라이페닐포스포늄 브로마이드, 1.40g, 3.16mmol)를 THF(6mL)에 현탁하고, 칼륨 tert-뷰톡사이드(0.354g, 3.16mmol)를 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 갈색 현탁상의 반응 용액에, 빙랭하, 화합물(11B)(0.340g, 0.631mmol)의 THF(2mL) 용액을 적하하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액, 아세트산 에틸을 가하고 규조토로 여과하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/아세트산 에틸=4/1∼2/1, 계속해서 클로로폼/메탄올=50/1∼30/1)로 정제하는 것에 의해, 화합물(13B)(0.258g, 수율 66%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.25-7.18(m, 4H), 6.86-6.79(m, 4H), 5.56-5.40(m, 4H), 4.93-4.89(m, 1H), 4.54-4.22(m, 4H), 4.13-4.07(m, 1H), 4.01-3.83(m, 4H), 3.81-3.74(m, 8H), 3.01-2.97(m, 1H), 2.68-2.55(m, 2H), 2.45-2.34(m, 2H), 2.18-1.99(m, 2H), 1.90-1.83(m, 1H), 1.56-1.37(m, 4H), 1.30-1.01(m, 6H), 0.89-0.82(m, 6H)
(공정 5-4)
(1S,2R,3R,4R)-2-[4-(1,3-다이옥솔란-2-일)뷰틸]-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-{(3S,5S,E)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-5-메틸노나-1-엔-1-일}사이클로펜탄올(14B)
화합물(13B)(0.250g, 0.401mmol)를 아세트산 에틸(3mL)에 용해하고, RhCl(PPh3)3(0.074g, 0.080mmol)을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/아세트산 에틸=4/1∼2/1), 계속해서 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/아세트산 에틸=4/1∼2/1)로 정제하는 것에 의해, 화합물(14B)(0.208g, 수율 83%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.25-7.18(m, 4H), 6.87-6.81(m, 4H), 5.48(dd, 1H), 5.38(dd, 1H), 4.86-4.81(m, 1H), 4.52-4.21(m, 4H), 4.18-4.12(m, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.86-3.73(m, 10H), 2.54-2.47(m, 1H), 2.20-1.95(m, 3H), 1.72-1.02(m, 18H), 0.91-0.81(m, 6H)
[화학식 17]
Figure pct00018
(공정 5-5)
(E)-메틸 7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{(3S,5S,E)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-5-메틸노나-1-엔-1-일}사이클로펜틸)헵토-2-에노에이트(17B)
화합물(14B)(0.190g, 0.304mmol)를 THF(4mL)에 용해하고, 빙랭하, 6mol/L 염산(2mL)을 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제하는 것에 의해, 화합물 15B의 조(粗)정제물을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 조정제물을 다이클로로메테인(4mL)에 용해하고, 빙랭하, 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(16B)(0.508g, 1.52mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제하는 것에 의해, 화합물(17B)(0.131g, 수율 68%)를 백색 고체로서 얻었다.
(공정 5-6)
(E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{(3S,5S,E)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-5-메틸노나-1-엔-1-일}사이클로펜틸)헵토-2-엔산(18B)
화합물(17B)(0.0900g, 0.141mmol)를 에탄올(2mL)에 현탁하고, 빙랭하, 1mol/L 수산화 칼륨 수용액(0.565mL, 0.565mmol)을 가하고, 40℃에서 3시간 교반했다. 빙랭하, 반응 용액에 1mol/L 염산(0.60mL), 아세트산 에틸을 가하고 규조토로 여과하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/아세트산 에틸=4/1∼2/1, 계속해서 클로로폼/메탄올=20/1∼10/1)로 정제하는 것에 의해 화합물(18B)(0.0826g, 수율 94%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.24-7.17(m, 4H), 7.04(dt, 1H), 6.87-6.81(m, 4H), 5.81(dt, 1H), 5.49(dd, 1H), 5.39(dd, 1H), 4.53-4.23(m, 4H), 4.17-4.12(m, 1H), 3.86-3.72(m, 8H), 2.55-2.46(m, 1H), 2.26-2.19(m, 2H), 2.02-1.93(m, 2H), 1.68-1.03(m, 17H), 0.91-0.81(m, 6H)
(공정 5-7)
(E)-7-((1R,2R,3R)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{(3S,5S,E)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-5-메틸노나-1-엔-1-일}-5-옥소사이클로펜틸)헵토-2-엔산(19B)
화합물(18B)(80.0mg, 0.128mmol)를 다이클로로메테인(1mL)에 용해하고, 빙랭하, Dess-Martin Periiodinane(109mg, 0.257mmol)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물, 아세트산 에틸을 가하고 규조토로 여과하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼/메탄올=20/1∼10/1, 계속해서 헵테인/아세트산 에틸=1/1)로 정제하는 것에 의해, 화합물(19B)(80.0mg, 정량적)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.24-7.18(m, 4H), 7.02(dt, 1H), 6.87-6.80(m, 4H), 5.80(dt, 1H), 5.61(dd, 1H), 5.52(dd, 1H), 4.56-4.25(m, 4H), 3.92-3.75(m, 8H), 2.77-2.59(m, 2H), 2.28-2.16(m, 3H), 2.02-1.94(m, 1H), 1.69-1.03(m, 18H), 0.90-0.83(m, 6H)
(공정 5-8)
(E)-7-{(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S,5S,E)-3-하이드록시-5-메틸노나-1-엔-1-일]-5-옥소사이클로펜틸}헵토-2-엔산(9B)
화합물(19B)(10.0mg, 16.0μmol)를 아세토나이트릴(0.5mL) 및 물(0.05mL)의 혼합 용매에 용해하고, 빙랭하, CAN(35.3mg, 64.0μmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 빙랭하, 아세트산 에틸을 가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 추출했다. 수층에 1mol/L 염산을 액성이 pH 5가 될 때까지 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼/메탄올=20/1∼10/1)로 정제하는 것에 의해, 화합물(9B)(4.4mg, 수율 74%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.00(dt, 1H), 5.81(d, 1H), 5.66(dd, 1H), 5.56(dd, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 4.11-4.01(m, 1H), 3.40(br, 1H), 2.75(dd, 1H), 2.41-2.32(m, 1H), 2.27-2.14(m, 3H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.67-1.11(m, 16H), 0.95-0.84(m, 6H)
실시예 10: 라타노프로스트의 제조 방법
[화학식 18]
Figure pct00019
(공정 1)
특허문헌 5에 기재된 방법을 참고로 하여, 시판되는 (-)-Corey Lactone-Benzoate(상품명) 및 다이메틸-2-옥소-4-페닐뷰틸포스포네이트로부터 화합물(3C)를 조제했다. 실시예 1과 마찬가지로 하여, 화합물(3C)(20.0g, 49mmol)로부터 화합물(4C)(다이아스테레오머 과잉률 80%)를 얻었다.
(공정 2)
실시예 1과 마찬가지로 하여, 화합물(4C)로부터 화합물(7C)(20.0g, 36mmol, 수율 74%(2공정), 다이아스테레오머 과잉률 99%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22-8.19(m, 2H), 8.07-8.03(m, 2H), 7.91-7.89(m, 2H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.37-7.33(m, 2H), 7.26-7.17(m, 2H), 7.16-7.10(m, 3H), 5.74-5.67(m, 2H), 5.51-5.46(m, 1H), 5.25-5.21(m, 1H), 5.05-5.01(m, 1H) 2.88-2.46(m, 7H), 2.23-1.99(m, 3H);
13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 176.2, 165.9, 163.8, 150.6, 140.8, 135.6, 133.4, 132.5, 130.9, 130.7, 129.6, 129.4, 128.7, 128.5, 128.4, 126.3, 123.6, 83.1, 78.6, 77.5, 77.1, 76.8, 75.3, 54.0, 42.5, 37.5, 35.8, 34.8, 31.6
(공정 3)
특허문헌 1에 기재된 방법에 따라, 화합물(7C)로부터 화합물(8C)를 얻었다.
(공정 6)
[화학식 19]
Figure pct00020
특허문헌 5의 실시예 7에 기재된 방법에 따라, 화합물(8C)(5.0g, 9.0mmol)로부터 화합물(10C)를 얻었다. 추가로, 특허문헌 4에 기재된 방법에 따라, 화합물(10C)로부터 화합물(9C)(1.1g, 2.5mmol, 수율 28%(3 공정))를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.29-7.23(m, 2H), 7.21-7.17(m, 3H), 5.48-5.43(m, 1H), 5.41-5.36(m, 1H), 4.99(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.66(m, 1H), 2.82-2.77(m, 3H), 2.70-2.09(m, 8H) 1.90-1.31(m, 12H), 1.22(d, 6H);
13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 173.5, 142.1, 129.6, 129.3, 128.4, 125.8, 78.8, 74.7, 71.3, 67.7, 52.9, 51.9, 42.5, 39.0, 35.8, 34.0, 32.1, 29.6, 26.9, 26.6, 24.9, 21.8.

Claims (6)

  1. 식(1a), (1b), 또는 (1c)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 1]
    Figure pct00021

    [식 중, R1은, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬기이고, R2는, 식(2a), (2b) 또는 (2c)로 표시되는 기(식 중, R3은, 수산기, C1-3 알콕시기, 모노C1-3 알킬아미노기 또는 다이C1-3 알킬아미노기이다.)이다.]
    [화학식 2]
    Figure pct00022

    식(5)로 표시되는 금속 착체, 무기 염기, 및 용매의 존재하, 수소 분위기하에 있어서, 식(3)으로 표시되는 화합물을 환원시켜 식(4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 방법.
    [화학식 3]
    Figure pct00023

    [식 중, Ar1은, 치환되어 있어도 되는 아릴기이고,
    각 Ar2는 각각 독립적으로, 페닐기, 3,5-다이메틸페닐기, 또는 3,5-다이(tert-뷰틸)-4-메톡시페닐기이고,
    W는, 치환되어 있어도 되는 바이페닐기, 또는 치환되어 있어도 되는 바이나프틸기이고,
    Z는, 페닐기, C1-3 알콕시페닐기 및 C1-8 알킬기로부터 선택되는 2개 이상의 기로 치환된 에틸렌기이고, L은, 염소 원자이거나, 또는, Z가 페닐기 또는 C1-3 알콕시페닐기를 갖는 경우에 있어서, 상기 페닐기 또는 상기 C1-3 알콕시페닐기를 구성하는 탄소 원자의 하나이다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 용매가, 에터, 알코올, 및 아세토나이트릴로부터 선택되는 적어도 하나의 용매를 포함하는, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ar1이, 페닐기이고, Ar2가, 3,5-다이메틸페닐기인, 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이, n-펜틸기, 2-메틸헥실기, 또는 2-페닐에틸기인, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(4)로 표시되는 화합물과 식(6)으로 표시되는 화합물의 반응에 의해, 식(7)로 표시되는 화합물을 얻는 공정을 추가로 포함하는, 방법.
    [화학식 4]
    Figure pct00024

    [식 중, R1은, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬기이고, Ar1 및 Ar3은 각각 독립적으로 아릴기이고, X는 탈리기이다.]
  6. 식(7＇)로 표시되는 화합물.
    [화학식 5]
    Figure pct00025

    [식 중, R은, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬기이고, A는, 나이트로기이다.]
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