CN105246873A - 光学活性醇化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供立体选择性的光学活性醇化合物的新的制造方法。作为解决本发明的课题的方法为可以以高收率并且高选择性由式(3)所示的化合物制造式(8)所示的光学活性醇化合物，可以提供工业上有用的制造方法及该制造方法的中间体。(式中R1表示氢原子、C1～C6烷基或被R3任意地取代的C1～C6烷基等，R2表示氰基或-CH2N(R5)R4，R3表示C3～C8环烷基。)。

Description

光学活性醇化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及光学活性醇化合物的制造方法。
背景技术
以往，已知光学活性醇化合物作为医药、农药、电子材料等的制造中间体来使用。特别是已知下述式(1)所示的3-氨基-1-(3-烷氧基)苯基丙烷-1-醇衍生物是作为针对眼病的药品重要的化合物(例如，参照专利文献1)。
作为化合物(1)的制造方法，已知通过将式(2)所示的3-氨基-1-(3-烷氧基)苯基丙烷-1-酮在(-)-B-二异松蒎基氯硼烷[(-)-DIPCl]那样的不对称还原催化剂的存在下进行还原反应来制造的方法(例如，参照专利文献1)。
(上述式中，Fmoc表示9-芴基甲基氧基羰基，DIPEA表示N,N-二异丙基乙基胺，DBU表示二氮杂二环十一碳烯。)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/045479号小册子
发明内容
发明所要解决的课题
在专利文献1所记载的方法中，在式(2)所示的化合物的还原反应中，获得式(1)所示的化合物时的立体选择性为96.1:3.9，对于作为药品使用而言不能说是充分的选择性，需要追加用于提高光学纯度的操作，难以说是工业上适合的制造法。
用于解决课题的方法
本发明人等鉴于上述情况，以提供更高收率并且高选择性的光学活性醇化合物的工业上有用的制造方法为目的，进行了深入研究，结果发现，以非常高的立体选择性和高收率获得光学活性醇化合物的制造方法，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述〔1〕～〔21〕。
〔1〕
式(8)所示的光学活性醇化合物的制造方法，其特征在于，在选自式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物中的一种光学活性钌催化剂、或式(7)所示的光学活性唑硼烷化合物的存在下，使式(3)所示的化合物与还原剂进行反应，
式(3)中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、被R3任意地取代的(C1～C6)烷基、-C(O)R8或-Si(R12a)(R12b)R12，
R2表示氰基或-CH2N(R5)R4，
R3表示C1～C6烷氧基、苯基或C3～C8环烷基，
R4表示氢原子、-C(O)R6或-C(O)OR7，
R5表示氢原子或C1～C6烷基，或者R5可以通过与R4一起来形成C4～C6亚烷基链从而与它们所结合的氮原子一起形成5～7元环，此时该亚烷基链可以被选自C1～C6烷基、被Y任意地取代的(C1～C6)烷基、苯基和氧代基中的一种以上任意地取代，或者在该亚烷基链上2个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基，
R6表示C1～C6烷基、被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基或苯基，
R7表示C1～C6烷基或-CH2R13，
R8表示氢原子、C1～C6烷基、被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基、苯基或被(Z)p取代的苯基，
R12、R12a和R12b各自独立地表示C1～C6烷基或苯基，
R13表示苯基或9-芴基，
Y表示卤原子，
Z表示卤原子或C1～C6烷氧基，
p表示1、2、3、4或5的整数，
式(4)中，Ar表示3,5-二甲基苯基，
式(5)中，Ar表示3,5-二甲基苯基，
式(6)中，Ts表示对甲苯磺酰基，
式(8)中，R1和R2表示与上述R1和R2相同的含义。
〔2〕
根据上述〔1〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示氢原子、被R3任意地取代的(C1～C6)烷基、-C(O)R8或-Si(R12a)(R12b)R12。
〔3〕
根据上述〔2〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，在式(4)所示的光学活性钌催化剂的存在下进行反应。
〔4〕
根据上述〔3〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R2表示-CH2N(R5)R4，
R4表示-C(O)R6或-C(O)OR7，
R6表示C1～C6烷基或被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基，
R8表示氢原子、C1～C6烷基或被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基。
〔5〕
根据上述〔4〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R1表示被R3任意地取代的(C1～C6)烷基或-Si(R12a)(R12b)R12，
R2表示-CH2N(R5)R4，
R3表示苯基或C3～C8环烷基，
R4表示-C(O)R6或-C(O)OR7，
R5表示氢原子，或者R5可以通过与R4一起来形成C4亚烷基链从而与它们所结合的氮原子一起形成5元环，此时该亚烷基链可以被氧代基任意地取代，或者在亚烷基链上的2个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基，
R6表示被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基，
R13表示9-芴基。
〔6〕
根据上述〔5〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R1表示被R3任意地取代的C1～C6烷基，
R3表示C3～C8环烷基，
R4表示-C(O)OR7，
R5表示氢原子，
R7表示C1～C6烷基。
〔7〕
根据上述〔3〕～〔6〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，还原剂是氢气。
〔8〕
根据上述〔2〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，在式(6)所示的光学活性钌催化剂的存在下进行反应。
〔9〕
根据上述〔8〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，R6表示C1～C6烷基或被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基。
〔10〕
根据上述〔9〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R1表示氢原子、被R3任意地取代的(C1～C6)烷基、-C(O)R8或-Si(R12a)(R12b)R12，
R5表示氢原子，或者R5可以通过与R4一起形成C4亚烷基链从而与它们所结合的氮原子一起形成5元环，此时该亚烷基链可以被氧代基任意地取代，或者在亚烷基链上的2个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基，
R6表示被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基，
R7表示C1～C6烷基，
R8表示苯基，
R13表示9-芴基。
〔11〕
根据上述〔10〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R1表示被R3任意地取代的C1～C6烷基，
R2表示氰基，
R3表示C3～C8环烷基。
〔12〕
根据上述〔8〕～〔11〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，还原剂是甲酸。
〔13〕
式(3’)所示的化合物，
式(3’)中，R1表示被R3取代的C1烷基，
R2表示氰基，
R3表示环己基。
〔14〕
式(3”)所示的化合物的制造方法，其特征在于，在式(43)所示的N-羟基-2-氮杂金刚烷的存在下，使式(44)所示的醇化合物与氧化剂进行反应，
式(44)中，R1表示环己基甲基，
R2表示-CH2NHC(O)O(C4H9-t)或-CH2NHCOCF3，
式(3”)中，R1和R2表示与上述R1和R2相同的含义。
〔15〕
根据上述〔1〕～〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示被1个R3取代的甲基，
R3表示环己基。
〔16〕
根据上述〔1〕～〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示被1个R3取代的甲基，
R3表示苯基。
〔17〕
根据上述〔1〕～〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示-Si(R12a)(R12b)R12。
〔18〕
根据上述〔1〕～〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示被1个R3取代的甲基，
R3表示C1～C6烷氧基。
〔19〕
根据上述〔1〕～〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R2表示-CH2N(R5)R4，
R4表示-C(O)R6或-C(O)OR7，
R5表示氢原子，
R6表示被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基，
R7表示C1～C6烷基。
〔20〕
根据上述〔1〕～〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R2表示氰基。
〔21〕
根据上述〔1〕～〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R2表示氰基或-CH2N(R5)R4。
发明的效果
根据本发明，可以高选择性并且大量地制造作为药品有用的式(8)所示的光学活性醇化合物，本发明作为工业的制法利用价值高。
具体实施方式
以下，对本发明进一步详细地说明。
另外，本说明书中的“n-”表示正，“i-”表示异，“s-”表示仲，“t-”或“-t”表示叔，“c-”表示环，“o-”表示邻，“m-”表示间，“p-”表示对，“Bu”表示丁基，“Bz”表示苯甲酰基，“Bn”表示苄基，“Fmoc”表示9-芴基甲基氧基羰基，“Boc”表示叔丁氧基羰基，“TBS”表示叔丁基二甲基甲硅烷基，“DBU”表示二氮杂二环十一碳烯，“MOM”表示甲氧基甲基。
此外，在本说明书中，将式(X)所示的化合物简写为“化合物(X)”来说明。
以下示出本说明书中出现的各取代基的具体例。
本说明书中的Ca～Cb烷基的表述表示碳原子数由a～b个构成的直链状或支链状的烃基，可举出例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基等作为具体例，在各自的指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Ca～Cb环烷基的表述表示碳原子数由a～b个构成的环状的烃基，可以形成单环或复合环结构。此外，各环可以在指定的碳原子数的范围内被烷基任意地取代。可举出例如环丙基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等作为具体例，在各自的指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Ca～Cb烷氧基的表述表示碳原子数由a～b个构成的上述含义的烷基-O-基，可举出例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、正己基氧基等作为具体例，在各自的指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的被R3任意地取代的(Ca～Cb)烷基的表述表示与碳原子结合的氢原子被任意的取代基R3在任意的位置、以任意的数取代而成的、碳原子数由a～b个构成的上述含义的烷基，在各自的指定的碳原子数的范围内选择。此时，各个(Ca～Cb)烷基上的取代基R3存在2个以上时，各个R3彼此可以相同也可以不同。
本说明书中的“R5可以通过与R4一起来形成C4～C6亚烷基链从而与它们所结合的氮原子一起形成5～7元环，此时该亚烷基链可以被选自C1～C6烷基、被Y任意地取代的(C1～C6)烷基、苯基和氧代基中的一种以上任意地取代，或者该亚烷基链上2个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基”的表述表示的-N(R5)R4中，包括例如以下那样的基团。
关于本发明中的将化合物(3)作为原料的光学活性醇化合物(8)的制造方法，以下进行详细地说明。
(i)通过在不对称还原催化剂的存在下，使化合物(3)(式中R1和R2表示与上述相同的含义。)与还原剂进行反应，从而可以合成光学活性醇化合物(8)(式中R1和R2表示与上述相同的含义。)。
作为可以使用的不对称还原催化剂，可以使用例如光学活性钌催化剂，优选可举出式(4)：
(式中Ar表示3,5-二甲基苯基。)所示的作为市售品能够获得的RUCY(注册商标)-XylBINAP(高砂香料工业(株)销售)，或式(5)：
(式中Ar表示3,5-二甲基苯基。)所示的作为市售品能够获得的RuCl2[(S)-xylbinap][(S)-daipen](高砂香料工业(株)销售)。
所使用的不对称还原催化剂的量相对于化合物(3)为10万分之1mol％～100mol％，优选为0.01mol％～5mol％。
此外，反应中可以添加碱。作为所使用的碱，可举出醇的碱金属盐。可举出例如CH3ONa、C2H5ONa、t-BuOK等，最优选为t-BuOK。
所添加的碱的量只要相对于所使用的不对称还原催化剂为同量以上即可，优选相对于上述催化剂为10～20当量。
此外，作为反应所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行，就没有限制，可举出水、非质子性极性有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮等)、醚系溶剂(例如二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二烷等)、脂肪族烃系溶剂(例如戊烷、正己烷、环己烷、辛烷、癸烷、十氢化萘、石油醚等)、芳香族烃系溶剂(苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢化萘等)、卤代烃系溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、低级脂肪族酸酯系溶剂(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基链烷系溶剂(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)、醇系溶剂(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、羧酸系溶剂(乙酸等)等溶剂，其中，优选为醇系溶剂。所使用的醇系溶剂可以将1种溶剂单独使用，也可以使用2种以上的混合物，更期望使用乙醇与2-丙醇的混合物为好。它们可以以任意的混合比使用，最优选为以质量比计乙醇:2-丙醇＝1:1。
关于反应温度，优选为10～40℃左右，更优选为20～30℃左右。
作为本反应中可以使用的还原剂，只要是可作为试剂使用的还原剂，就没有特别限制，可举出例如氢气。
进行反应时的氢气压可以以任意的压力来实施，优选为0.1～1.0MPa的范围，更优选为0.5MPa。
(ii)通过在氢转移型不对称还原催化剂的存在下，使化合物(3)与还原剂进行反应，从而可以合成光学活性醇化合物(8)。
作为可以使用的氢转移型不对称还原催化剂，可举出例如式(6)：
所示的作为市售品能够获得的RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-cymene)(关东化学(株)销售)。
所使用的氢转移型不对称还原催化剂的量可以以相对于化合物(3)为10万分之1mol％～100mol％，优选为0.01～20mol％来实施。
本反应中不需要供给氢气作为还原剂，可以将反应试剂作为氢源。关于成为氢源的试剂，作为其例子，可举出甲酸与三乙胺的混合溶液和2-丙醇，但本反应中期望为甲酸与三乙胺的混合溶液。所使用的甲酸和三乙胺的量可以相对于化合物(3)使用任意的量，可以使用甲酸的量为3～9当量，三乙胺的量为2～8当量。最期望的量为甲酸3.1当量，三乙胺5.2当量。
上述所记载的甲酸与三乙胺的混合溶液可以兼作反应溶剂使用，但只要不阻碍反应的进行，则可以添加其它溶剂来使用。作为该溶剂，没有特别限制，可举出水、非质子性极性有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮等)、醚系溶剂(例如二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二烷等)、脂肪族烃系溶剂(例如戊烷、正己烷、环己烷、辛烷、癸烷、十氢化萘、石油醚等)、芳香族烃系溶剂(苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢化萘等)、卤代烃系溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、低级脂肪族酸酯系溶剂(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基链烷系溶剂(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)等溶剂。在本反应中，作为所使用的溶剂，期望为非质子性极性有机溶剂，其中优选为二甲基甲酰胺。所使用的量可以以任意的量使用，最适合的量为相对于化合物(3)为2质量倍。
作为反应温度，期望为20～30℃。
(iii)通过在光学活性唑硼烷化合物的存在下，使化合物(3)与还原剂进行反应，从而可以合成式(8)。
作为可以使用的光学活性唑硼烷化合物，可举出例如式(7)：
所示的作为市售品能够获得的光学活性唑硼烷化合物。
所使用的光学活性唑硼烷化合物的量相对于化合物(3)为10万分之1mol％～100mol％，优选为1mol％～30mol％。
作为本反应中可以使用的还原剂，只要是可作为试剂使用的还原剂，就没有特别限制，可举出例如硼烷-二甲基硫醚配位化合物、硼烷-四氢呋喃配位化合物。
所使用的还原剂的量可以相对于化合物(3)使用0.6～2当量的任意的量。
作为反应所使用的溶剂，只要不阻碍反应，就没有限制，可举出醚系溶剂(例如二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二烷等)、脂肪族烃系溶剂(例如戊烷、正己烷、环己烷、辛烷、癸烷、十氢化萘、石油醚等)芳香族烃系溶剂(苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢化萘等)、卤代烃系溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)，优选为芳香族烃系溶剂，其中最优选为甲苯。
关于反应温度，可以在-50℃～40℃的任意的温度实施，在本发明中优选为20℃附近。
关于本申请发明的制造方法，还原反应所使用的作为酮衍生物的化合物(3)还包括公知化合物，其一部分能够作为试剂来获得，关于其制造方法，以下进行说明。
在化合物(3)中，对于下述所示的具体的化合物(14)的合成法，以下进行说明。
化合物(14)可以通过将作为公知化合物的化合物(13)进行氧化来合成。
作为该方法，可以选择例如如以下所记载地那样，在作为氧化催化剂的下述钾-2-碘-苯磺酸盐(9)的存在下，使用氧化剂的方法。
(式中R表示氢原子或C1～C10烷基。)
上述钾-2-碘-苯磺酸盐(9)中的取代基R期望为氢原子或甲基。此外钾-2-碘-苯磺酸盐(9)为公知化合物，一部分可以作为试剂由纯正化学(株)等获得。
上述钾-2-碘-苯磺酸盐(9)优选以相对于化合物(13)为0.01mol％～20mol％的范围的量使用。
作为氧化剂，只要可以将化合物(9)的碘基氧化直至5价，则没有特别限定，可以为无机氧化剂或有机氧化剂的任一种，在本发明中，其中优选为单过硫酸氢钾复盐[OXONE(注册商标)]。上述OXONE(注册商标)的使用量没有特别限定，在本发明中，优选相对于化合物(13)为1.5～2.0摩尔倍。
作为上述氧化反应的反应温度，可以根据需要在20℃～100℃实施，在本发明中，更优选为70℃。
作为氧化反应的溶剂，只要不阻碍反应的进行，就没有限制，可举出例如醚系溶剂(例如二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二烷等)、脂肪族烃系溶剂(例如戊烷、正己烷、环己烷、辛烷、癸烷、十氢化萘、石油醚等)、芳香族烃系溶剂(苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢化萘等)、卤代烃系溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、酮系溶剂(丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等)、低级脂肪族酸酯系溶剂(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基链烷系溶剂(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)、腈系溶剂(例如乙腈、丙腈、丁腈等)等溶剂，其中，优选为例如，乙酸乙酯、乙腈。
化合物(14)以外的化合物(3)的一部分为可以作为试剂获得的公知化合物。此外除此以外的化合物(3)也可以按照上述所记载的方法来合成。
此外，专利文献1中记载了在化合物(3)中，例如R1表示环己基甲基、R2表示CH2NHFmoc基的化合物(2)的制造方法。详细地说，可以通过相对于下述化合物(42)使用锰化合物作为氧化剂的反应，来制造化合物(2)。此外，可以通过在下述式(43)所示的N-羟基化合物的存在下，使用氧化剂的反应，从而由化合物(42)制造化合物(2)。
上述N-羟基化合物(43)能够作为AZADOL[(注册商标)和光纯药工业(株)销售]以市售品来获得。
上述N-羟基化合物(43)的使用量相对于基质的醇化合物(化合物(42))优选为0.1mol％～50mol％，更优选为1～10mol％。
作为上述反应中的氧化剂，可举出例如，含有氧原子的有机或无机的化合物。典型地可举出过乙酸等过氧酸、过氧化氢(H2O2)、次卤酸盐(hypohalites)、卤盐(halites)、卤化物(halides)、二乙酰氧基碘芳烃类、氧、或它们的组合。作为次卤酸盐，优选为次卤酸碱金属盐、次卤酸碱土金属盐等，可举出LiOCl、NaOCl、KOCl、LiOBr、NaOBr、KOBr等。具体而言，作为氧化剂，优选为次卤酸碱金属盐，在本发明中，其中，优选为次氯酸钠(NaOCl)。
作为反应温度，也可以在室温进行，可以根据需要在10℃～40℃的范围、0℃～100℃的范围、进一步-10℃～200℃来实施。此外，作为反应压力，常压(大气压)下是充分的，但可以根据需要在0.01～10MPa的范围的减压状态下、或加压状态下实施。
反应时间为1分钟～100小时，优选为5分钟～24小时。
作为本氧化反应的溶剂，只要不阻碍反应的进行，就没有限制，可举出水、非质子性极性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮等)、醚系溶剂(例如二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二烷等)、脂肪族烃系溶剂(例如戊烷、己烷、环己烷、辛烷、癸烷、十氢化萘、石油醚等)、芳香族烃系溶剂(苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢化萘等)、卤代烃系溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、酮系溶剂(丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等)、低级脂肪族酸酯系溶剂(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基链烷系溶剂(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)和腈系溶剂(例如乙腈、丙腈、丁腈等)、羧酸系溶剂(例如乙酸等)等溶剂，其中，优选为例如，甲苯。
在反应液混合物中，可以添加无机盐或者有机盐等的缓冲剂。作为所使用的缓冲剂，有碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的磷酸盐等，期望为碱金属或碱土金属的碳酸氢盐。
在使用甲苯作为反应溶剂的情况下，可以使用作为氧化剂的次氯酸钠的水溶液，可以作为两相的反应体系进行氧化。
实施例
以下，举出实施例和比较例，更具体地说明本发明，本发明不限定于下述实施例。另外，核磁共振光谱(1H-NMR)、液相色谱分析(LC)、液相色谱质量测定分析法(LC-MS)在以下的设备和条件下测定。
此外，实施例中使用的“OXONE”为“单过硫酸氢钾复盐”，是注册商标。
进一步，在实施例的记载中，例如“化合物(X)10g的有机溶剂100g溶液”的记载表示使化合物(X)10g溶解、分散于有机溶剂100g的溶液。
[1]1H-NMR
机器种类：AVANCEIII500(BRUKER制，500MHz)
测定溶剂：CDCl3
[2]LC(液相色谱)
(1)LC条件例1：方法名称LC-1(在反应的转化率的测定和定量分析中使用)
LC：岛津20A((株)岛津制作所制)
柱：YMC-PackProC18RS
250×4.6mmI.D.5μm
柱箱温度：30℃
洗脱液：CH3CN，H2O
CH3CN＝10％(0min.)→100％(15min.)→100％(25min.)→10％(25.01min.)→10％(30min.)
括号内的时间程序表示从分析开始起的总时间。
流速：1.2mL/min.
检测器：UV210nm
(2)LC条件例2：方法名称LC-2(在光学纯度的分析中使用)
LC：Agilent1200(アジレント·テクノロジー(株)制)
柱：CHIRALPAKIA
250×4.6mmI.D.5μm
柱箱温度：25℃
洗脱液：庚烷/EtOH/乙烷磺酸＝95/5/0.1(v/v/v)
流速：1mL/min.
检测器：UV210nm
(3)LC条件例3：方法名称LC-3(在光学纯度的分析中使用)
LC：Agilent1200
柱：CHIRALPAKIA
250×4.6mmI.D.5μm2根连接
柱箱温度：25℃
洗脱液：庚烷/EtOH/三氟乙酸＝96/4/0.1(v/v/v)
流速：1mL/min.
检测器：UV210nm
(4)LC条件例4：方法名称LC-4(在光学纯度的分析中使用)
LC：Agilent1200
柱：CHIRALPAKIA
250×4.6mmI.D.5μm
柱箱温度：25℃
洗脱液：庚烷/EtOH/乙烷磺酸＝90/10/0.1(v/v/v)
流速：1mL/min.
检测器：UV210nm
[3]LC-MS
LC-MS：Waters2695，MICROMASSQUATTROMICROAPI
洗脱液：CH3CN，5mM乙酸铵水溶液
分析条件除了洗脱液以外，采用与LC-1同样的方法来实施。
实施例1：化合物(11)的合成
将按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(10)40g的甲苯400g溶液冷却至0℃。冷却结束后，在该反应溶液中添加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售]1.7g。添加结束后，将该反应溶液在相同温度搅拌5分钟。搅拌结束后，在该反应溶液中在相同温度滴加5质量％碳酸氢钠水溶液241g，接着滴加14质量％次氯酸钠水溶液120g。滴加结束后，将该反应溶液在10～15℃继续搅拌1小时。搅拌结束后，在该反应溶液中在15～20℃添加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售)]1.7g。添加结束后，在该反应溶液中在10～15℃滴加5质量％碳酸氢钠水溶液240g，接着滴加14质量％次氯酸钠水溶液120g。滴加结束后，将该反应溶液在10～15℃搅拌2小时。搅拌结束后，通过LC确认了作为原料的化合物(10)的消失之后，在该反应溶液中在7～15℃之间滴加10质量％硫代硫酸钠水溶液500g，接着滴加3.7质量％盐酸水溶液220g。滴加结束后，将该反应溶液在15～20℃搅拌30分钟之后，通过分液操作来分离有机层。在分液后所得的水层中添加甲苯420g，搅拌10分钟之后，通过分液操作来分离有机层。合并所得的有机层，添加10质量％碳酸氢钠水溶液500g，搅拌10分钟之后进行分液。在所得的有机层中添加水500g，搅拌30分钟后进行分液，在所得的有机层中进一步添加20质量％氯化钠水溶液500g，搅拌10分钟之后进行分液。在所得的有机层中添加硫酸钠60g，搅拌30分钟之后进行过滤，然后在减压下进行浓缩，获得了作为褐色的油状物质的化合物(11)的粗物37.2g。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
化合物(11)的精制
将通过上述记载的方法获得的化合物(11)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了作为褐色的油状物质的LC的面积百分率从78％提高至90％的化合物(11)20.6g。
使用柱：Hi-Flash柱，40μm，，415g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→7/1→5/1→3/1(体积比，以下相同)
流速：70mL/min
关于所得的柱精制品，通过再结晶实施了精制。以下记载该再结晶的条件。即，在通过上述记载的方法获得的化合物(11)的柱精制品20.6g中添加甲苯20.66g和正己烷122.4g。添加结束后，将化合物(11)的浆料溶液加温至45℃，使化合物(11)全部溶解于溶剂。该溶液的温度变为42℃时，在该溶液中添加化合物(11)的晶种5mg。添加结束后，确认了该溶液白浊之后，经30分钟将该溶液冷却至2℃。冷却结束后，将该溶液在0～2℃搅拌30分钟。搅拌结束后，将该溶液中所析出的结晶通过过滤操作来过滤分离，获得了化合物(11)的白色结晶13.9g。从化合物(10)起的收率为67.6％，LC的面积百分率为97.5％。
另外，化合物(11)的晶种使用将柱精制品的一部分另外进行-15℃/12小时的冷冻保存之后获得的结晶。
化合物(11)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：1.00-1.10(m，2H)，1.19-1.25(m，1H)，1.25-1.35(m，2H)，1.40-1.50(s，9H)，1.68-1.75(m，1H)，1.75-1.85(m，3H)，1.85-1.90(m，2H)，3.16-3.21(t，2H)，3.51-3.58(dd，2H)，3.78-3.82(d，2H)，5.10-5.20(t，1H)，7.09-7.12(dd，1H)，7.34-7.38(dd，1H)，7.44-7.48(s，1H)，7.49-7.53(d，1H)
LC-MS(ESI+)m/z：362(M+H+)
LC条件：LC-1
实施例2：化合物(11)的不对称还原反应
在化合物(11)0.20g的乙醇1.0g和2-丙醇1.0g的溶液中，添加叔丁醇钾6.5mg和(S)-RUCY(注册商标)-XylBINAP(高砂香料工业(株)销售)(式(4)化合物)3.8mg。添加结束后，将该反应溶液的容器内用氢气置换后，在氢气压0.5MPa、反应温度25℃搅拌1.5小时。搅拌结束后，通过LC确认了该反应溶液中的原料的消失。确认结束后，将该反应溶液在减压下进行浓缩，使用25mL的容量瓶利用乙腈进行了稀释。进行该乙腈溶液的定量分析得到的结果是，化合物(12)的收率为99.7％。此外在LC-2的条件下实施LC分析，结果是还原反应的立体选择性为100:0。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
算出化合物(12)的收率时的LC的定量分析条件按照以下所记载的方法来进行。
标准物质：将按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(10)[化合物(12)的外消旋体]进行精制而得的物质作为标准物质。
精制方法：将化合物(10)6.06g的甲苯7.0g和正己烷30g溶液冷却至0℃，搅拌1小时。搅拌结束后，将该溶液中析出的白色结晶通过过滤操作进行过滤分离。将所得的结晶在减压下进行干燥，获得化合物(10)的白色结晶2.0g。所得的结晶的LC面积百分率为99.2％。
LC条件：LC-1
化合物(10)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：1.01-1.10(m，2H)，1.18-1.25(m，1H)，1.25-1.35(m，2H)，1.41(s，9H)，1.68-1.73(m，1H)，1.73-1.82(m，3H)，1.82-1.90(m，4H)，3.14-3.20(m，2H)，3.45-3.52(m，1H)，3.73-3.78(d，2H)，4.69-4.74(m，1H)，4.85-4.94(t，1H)，6.78-6.80(d，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.20-7.30(dd，1H)
LC-MS(ESI+)m/z：386(M+Na+)
化合物(12)的立体选择性是按照以下所记载的方法算出的。即，将按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(10)在LC-2的条件下通过LC分析得到的结果是，在保留时间为10.9分钟和14.2分钟可以确认到峰。由上述反应获得的化合物(12)仅可以确认到10.9分钟的峰。
此外，所得的化合物(12)的立体构型按照以下所记载的方法通过将化合物(12)衍生为上述化合物(1)来确认。
将由上述所记载的实施例2获得的化合物(12)的乙腈15mL溶液[上述所记载的定量分析的结果是，在该溶液中包含化合物(12)60mg]在减压下进行浓缩。将所得的化合物(12)溶解于二氯甲烷1.0g，进一步添加水0.61g和三氟乙酸0.97g。添加结束后，将该溶液在23℃搅拌1小时。搅拌结束后，将该溶液升温至50℃，在相同温度继续搅拌2小时。搅拌结束后，在LC-1的条件下通过LC确认到化合物(12)的消失和化合物(1)的生成之后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣在LC-2的条件下通过LC进行分析。
根据专利文献1的记载，在LC-2的条件下的LC分析中的化合物(1)(R体)和化合物(1)的对映体(S体)的保留时间分别为29.485分钟、37.007分钟。作为事前的确认，将按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(1)的外消旋体在LC-2的条件下进行分析得到的结果是，作为R体的化合物(1)在34.8分钟检测到峰，作为对映体的S体在40.7分钟检测到峰，确认了34.8分钟的峰为化合物(1)。由实施例2获得的化合物(1)的保留时间为34.9分钟，因此明确了化合物(1)的立体为(R)。
实施例3：化合物(14)的合成
在按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(13)30.0g的乙腈150g溶液中，在20～25℃依次添加水1.25g、2-碘-5-甲基苯磺酸钾403mg和OXONE(注册商标，单过硫酸氢钾复盐)60.7g。添加结束后，将该反应溶液在74℃搅拌4.5小时。搅拌结束后，在该反应溶液中在相同温度依次添加水1.0g、2-碘-5-甲基苯磺酸钾200mg和OXONE7.2g。添加结束后，将该反应溶液在相同温度继续搅拌4小时。搅拌结束后，通过LC确认了作为原料的化合物(3)的消失，将该反应溶液冷却至20℃，然后将该反应溶液中的不溶物通过硅藻土过滤进行过滤分离。在过滤后所得的滤液中，依次添加水1.0g、2-碘-5-甲基苯磺酸钾200mg和OXONE60g。添加结束后，将该反应溶液在75℃搅拌3.5小时。搅拌结束后，将该反应溶液冷却至20℃，然后将该反应溶液中的不溶物通过硅藻土过滤进行过滤分离。将过滤后所得的滤液在减压下进行浓缩。在所得的残渣中添加甲苯300g、水60g和氯化钠2.0g，搅拌60分钟之后将水层进行分液并丢弃。在所得的有机层中添加硫酸钠(30g)，在20℃搅拌1小时后，通过过滤进行过滤分离。对于所得的有机层，在减压下将溶剂蒸馏除去，从而获得作为褐色油状物质的化合物(14)的粗物31.5g。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
化合物(14)的精制
将通过上述记载的方法获得的化合物(14)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了作为褐色结晶的LC上的面积百分率从56％提高至97％的化合物(14)13.9g。
使用柱：Hi-Flash柱，40μm，，265g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→8/1→5/1→3/1(流速65mL/min)
将通过柱色谱精制而获得的化合物(14)进一步通过再结晶来精制。详细地说，首先使通过上述记载的方法获得的化合物(14)的柱精制品13.3g在60℃溶解于甲苯19.34g。溶解后，在该溶液中添加正己烷18.62g。添加结束后，将该溶液进行冷却，在内温变为40℃的时刻，添加将上述柱精制品的一部分另外进行-15℃/12小时的冷冻保存之后所得的化合物(14)的结晶作为晶种5mg。添加结束后，继续该溶液的冷却，在内温变为27℃的时刻添加甲苯15.47g和正己烷8.17g。添加结束后，将该溶液在20℃附近进一步继续搅拌1小时。搅拌结束后，将该溶液中所析出的结晶通过过滤进行过滤分离，从而获得了化合物(14)的白色结晶7.74g。从化合物(13)起的收率为24％，化合物(14)的LC上的面积百分率为99.8％。
将所得的结晶进一步通过制备TLC进行精制。详细地说，首先将通过上述记载的方法获得的化合物(14)的结晶0.40g溶解于二氯甲烷2g。将该溶液在制备用TLC板(MerckKieselgel60F25420×20cm膜厚2mm)2块上每次半量分次加料，以己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比)进行2次展开。由Rf值约0.6～0.7的部分获得化合物(14)的黄色固体0.15g。从化合物(14)的结晶起的收率为38％，所得的化合物(14)的LC面积百分率为100％。
化合物(14)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：1.06-1.12(dt，2H)，1.20-1.25(m，1H)，1.28-1.35(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.75-1.80(m，1H)，1.80-1.85(m，1H)，1.85-1.91(m，2H)，3.79-3.85(d，2H)，4.48(s，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.38-7.45(m，3H)
LC-MS(ESI+)m/z：275(M+NH4+)
实施例4：化合物(14)的不对称还原反应
在三乙胺80.5mg、甲酸22.7mg和N,N-二甲基甲酰胺86.1mg的混合溶液中，在20℃添加RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-cymene)(关东化学(株)销售)(上述式(6)化合物)5.0mg。添加结束后，在该反应溶液中在相同温度添加化合物(14)40.0mg。添加结束后，将该反应溶液在30℃搅拌2小时。搅拌结束后，在LC-1的条件下，利用LC确认了该反应溶液中的化合物(14)的消失之后，使用20mL的容量瓶将该反应液用乙腈进行了稀释。将该乙腈溶液实施了LC的定量分析得到的结果是，化合物(15)的收率为99.3％。
将由上述获得的乙腈溶液5mL的溶剂在减压下进行蒸馏除去，然后将所得的化合物(15)通过LC-2的条件下的流动相1.5mL进行稀释，在LC-2的条件下利用LC进行分析，结果是还原反应的立体选择性为98.95:1.05。
化合物(15)的收率由LC的定量分析算出。LC的分析条件使用了LC-1。本定量分析中所使用的标准物质使用将按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(13)[化合物(15)的外消旋体]在下述条件下进行硅胶柱精制而得的物质。
使用柱：Hi-Flash柱，40μm，，250g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝8/1→5/1→3/1(流速90mL/min)
化合物(15)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：1.01-1.10(m，2H)，1.14-1.36(m，3H)，1.68-1.90(m，6H)，2.50-2.60(m，1H)，2.75-2.80(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，5.00(t，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.30-7.35(m，1H)
LC-MS(ESI+)m/z：277(M+NH+)
所得的化合物(15)的立体构型按照以下所记载的方法通过将化合物(15)衍生为化合物(1)来确认。即，将上述乙腈(5mL)[该乙腈溶液中包含化合物(15)10mg]在减压下进行浓缩之后，溶解于四氢呋喃0.6g。将所得的该溶液进行冷却，在内温变为0℃的时刻，添加硼烷二甲基硫醚配位化合物93mg。添加结束后，将该反应溶液升温至70℃，在相同温度搅拌3小时。搅拌结束后，将该溶液在LC-1的条件下，利用LC确认了化合物(15)的消失和化合物(1)的生成。确认结束后，将该反应溶液在减压下进行浓缩，将所得的残渣按照实施例2所记载的分析条件进行分析得到的结果是，实际上所获得的化合物(1)的保留时间为36.9分钟，因此明确了为(R)体。
(另外作为事前的确认，将按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(1)的外消旋体在LC-2的条件下进行分析得到的结果是，在36.9分钟和40.9分钟检测到峰。)
实施例5：化合物(2)的合成
在按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(16)3.04g的四氢呋喃20g溶液中，添加水10g和碳酸钾3.31g。添加结束后，将该反应混合物冷却至5℃，然后在5℃附近滴加9-芴基甲氧基碳酰氯3.26g的四氢呋喃20g溶液。滴加结束后，将该反应混合物在室温搅拌1小时。搅拌结束后，由LC确认了该反应混合物中的原料的消失。确认到原料的消失之后，在该反应混合物中在0～10℃的范围滴加1mol/L的盐酸水溶液35g。滴加结束后，将该反应混合物进行浓缩之后，利用乙酸乙酯50g和30g进行2次提取。合并所得的有机层，以20质量％氯化钠水溶液30g，接着硫酸钠10g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了黄色的油状物质6.00g。使所得的该油状物质溶解于甲苯60g，在0℃添加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售]0.175g。添加结束后，在该反应溶液中在0℃附近滴加5质量％碳酸氢钠水溶液25g，接着滴加14质量％次氯酸钠水溶液12g。滴加结束后，将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后在室温滴加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售]0.09g、5质量％碳酸氢钠水溶液12g，接着滴加14质量％次氯酸钠水溶液6.15g。滴加结束后，将该反应混合物搅拌1小时后，通过LC确认了该反应混合物中的原料的消失，然后滴加10质量％硫代硫酸钠水溶液70g，接着滴加1mol/L的盐酸水溶液22g。滴加结束后，将该反应混合物在室温搅拌20分钟，然后利用甲苯(50g)进行提取。合并所得的有机层，利用10质量％碳酸氢钠水溶液100g进行洗涤，然后以10质量％氯化钠水溶液100g，接着硫酸钠10g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了作为褐色的油状物质的作为目标物质的化合物(2)的粗物5.58g。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
化合物(2)的精制
将通过上述记载的方法获得的化合物(2)的粗物在下述条件(A)下通过柱色谱进行精制。接着，将所得的化合物(2)2g在下述条件(B)下再次通过柱色谱进行精制。通过2次柱色谱精制获得了作为黄色油状物质的化合物(2)1.1g。从化合物(16)起的收率为20％，所得的化合物(2)的LC的面积百分率为88％。
条件(A)
使用柱：Hi-Flash柱，40μm，，120g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝88/12→85/15(流速60mL/min)
条件(B)
使用柱：Hi-Flash柱，40μm，，120g
溶剂组成：正己烷/乙酸乙酯＝9/1(流速60mL/min)
化合物(2)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：7.74(d，J＝7.8Hz，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s-like，1H)，7.37(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H，)，7.36(dd，J＝7.8Hz，1H，)，7.28(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.11(d-like，J＝7.8Hz，1H)，4.37(d，J＝6.9Hz，2H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，3.79(d，J＝6.0Hz，2H)，3.62(q，J＝5.7Hz，2H)，3.22(t，J＝5.7Hz，2H)，1.88～1.86(m，2H)，1.84～1.76(m，3H)1.72～1.70(m，1H)，1.34～1.27(m，2H)1.25～1.18(m，1H)，1.10～1.03(m，2H)
LC-MS(ESI+)m/z：501(M+NH4+)
实施例6：化合物(17)的合成
在按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(16)3.07g的二氯甲烷30g溶液中，添加三乙胺2.3g，冷却至0℃附近。在该反应混合物中在10℃以下滴加三氟乙酸酐2.59g。滴加结束后，将该反应混合物在室温搅拌2小时。搅拌结束后，利用LC确认了该反应混合物中的原料的消失。确认到原料的消失之后，在该反应液中在20℃以下滴加10质量％碳酸氢钠水溶液，搅拌5分钟，然后进行分液。利用二氯甲烷(20g)来提取所得的水层。合并所得的有机层，以10质量％氯化钠水溶液、接着硫酸镁5g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了黄色的油状物质4.07g。将所得的该油状物质2.14g的甲苯21.4g溶液冷却至5℃，滴加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售]0.09g、5质量％碳酸氢钠水溶液13g和14质量％次氯酸钠水溶液6.5g。滴加结束后，将该反应混合物在5℃附近进行搅拌，20分钟后通过LC确认了该反应混合物中的原料的消失。确认到原料的消失之后，在该反应混合物中在10℃附近滴加10质量％的硫代硫酸钠水溶液30g，接着滴加1mol/L的盐酸水溶液10g。滴加结束后，将该反应液在室温搅拌30分钟之后，进行了分液。将所得的水层利用甲苯(20g)进行提取。合并所得的有机层，利用5质量％碳酸氢钠水溶液20g进行洗涤之后，以10质量％氯化钠水溶液50g，接着硫酸镁10g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了作为目标物质的化合物(17)的粗物2.03g。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
化合物(17)的精制
将通过上述记载的方法获得的化合物(17)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了作为白色结晶的LC上的面积百分率从87％提高至100％的化合物(17)1.45g。此时，从化合物(16)起的收率为35％。
使用柱：Hi-Flash柱，40μm，，120g
溶剂组成：正己烷/乙酸乙酯＝8/1(流速60mL/min)
化合物(17)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：7.50(d，J＝7.8Hz，1H，)，7.45(s-like1H，)，7.38(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H，)，7.15(br，1H)，7.14(d，1H，J＝7.8Hz，)，3.80(d，J＝6.0Hz，2H，)，3.79(d，J＝6.0Hz，2H，)，7.28(d，J＝6.0Hz，2H)，1.89～1.86(m，2H)，1.85～1.76(m，3H)，1.73～1.70(m，1H)，1.34～1.27(m，2H)，1.25～1.17(m，1H)，1.10～1.03(m，2H)
LC-MS(ES+)m/z：358(M+H)
实施例7：化合物(19)的合成
在按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(16)3.06g的甲苯63g溶液中，添加邻苯二甲酸酐1.88g和N,N-二异丙基乙基胺1.70g。添加结束后，使该反应混合物回流2小时，然后添加邻苯二甲酸酐0.13g和N,N-二异丙基乙基胺0.56g。添加结束后，将该反应混合物继续搅拌1小时，然后将该反应混合物在减压下进行浓缩。在浓缩了的该反应液中添加乙酸乙酯50mL和1mol/L的盐酸水溶液10mL，进行了分液。对所得的有机层利用10质量％碳酸氢钠水溶液50g进行洗涤之后，以15质量％氯化钠水溶液50g，接着硫酸钠10g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了作为黄色油状物质的作为目标物质的化合物(18)5.2g。
化合物(18)的精制
将通过上述记载的方法获得的化合物(18)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了LC上的面积百分率提高至99％的化合物(18)3.76g。
使用硅胶：BW300SP富士シリシア化学(株)50g
溶剂组成：正己烷/乙酸乙酯＝2/1
在通过上述记载的精制方法获得的化合物(18)3.37g的甲苯33g溶液中，在5℃附近添加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售]0.13g、5质量％碳酸氢钠水溶液18.3g和14质量％次氯酸钠水溶液9.2g。添加结束后，将该反应混合物在5℃附近搅拌1小时。搅拌结束后，利用LC确认了该反应混合物中的原料的消失之后，在该反应混合物中在10℃附近滴加10质量％硫代硫酸钠水溶液40g和1mol/L的盐酸水溶液13g。滴加结束后，将该反应液在室温搅拌30分钟之后，利用甲苯(20g)进行提取。合并所得的有机层，利用10质量％碳酸氢钠水溶液40g进行洗涤之后，以10％氯化钠水溶液50g，接着硫酸镁10g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了作为白色的结晶的作为目标物质的化合物(19)的粗物2.57g。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
化合物(19)的精制
将通过上述记载的方法获得的化合物(19)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了作为黄色油状物质的LC上的面积百分率从85％提高至95％的化合物(19)1.1g。此时，从化合物(16)起的收率为24％。
使用柱：Hi-Flash柱，40μm，，120g
溶剂组成：正己烷/乙酸乙酯＝5/1(流速60mL/min)
化合物(19)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：7.85(m，2H)，7.72(m，2H)，7.49(d-like，J＝7.8Hz，1H，)7.45(s-like，1H)，7.33(dd，J＝7.8，8.1Hz，1H)，7.09(d-like，J＝8.1Hz，1H)，4.14(t，J＝7.5Hz，2H)，3.78(d，J＝6.6Hz，2H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，1.87～1.85(m，2H)，1.83～1.74(m，3H)，1.71～1.68(m，1H)，1.33～1.26(m，2H)，1.24～1.17(m，1H)，1.08～1.02(m，2H)
LC-MS(ES+)m/z：392(M+H)
实施例8：化合物(20)的合成
在按照实施例1中记载的方法合成的化合物(11)2.99g的二氯甲烷21g溶液中，添加三氟乙酸12.01g。添加结束后，将该反应混合物在45℃搅拌30分钟。搅拌结束后，利用LC确认了在该反应混合物中作为原料的化合物(11)消失了。确认到原料的消失之后，将该反应混合物冷却至10～15℃，然后添加5％碳酸氢钠水溶液20g，进行了分液。将所得的水层利用二氯甲烷20g和15g进行2次提取。合并所得的有机层，利用硫酸镁10g进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了作为褐色的油状物质的作为目标物质的化合物(20)的粗物。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
化合物(20)的精制
将通过上述记载的方法获得的化合物(20)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了LC上的面积百分率提高至95％的化合物(20)1.1g。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，120g
溶剂组成：正己烷/乙酸乙酯＝9/1(流速60mL/min)
化合物(20)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：8.21(bs，3H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(s-like，1H)，7.31(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.09(d-like，J＝7.8Hz，1H)，3.74(d，J＝6.6Hz，2H)，3.39(m，2H)，3.36(m，2H)，1.85～1.83(m，2H)，1.79～1.74(m，3H)，1.71～1.68(m，1H)，1.32～1.25(m，2H)，1.23～1.15(m，1H)，1.07～1.00(m，2H)
LC-MS(ES+)m/z：262(M+H)
实施例9：化合物(24)的合成
在按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(21)17.7g的二氯甲烷177.1g溶液中，添加二氮杂二环十一碳烯13.10g和叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)11.01g。添加结束后，将该反应混合物在室温搅拌1小时。搅拌结束后，利用LC确认了该反应混合物中的原料消失了。确认到原料的消失之后，在该反应液中添加水50mL，进行了分液。将所得的有机层利用水50mL进行洗涤之后，以20质量％食盐水50mL，接着硫酸镁20g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(22)的粗物28g。
在所得的化合物(22)的粗物25.0g的甲苯250g溶液中，在10℃附近添加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售]1.00g、5质量％碳酸氢钠水溶液143g和14质量％次氯酸钠水溶液71.2g。添加结束后，将该反应混合物在室温附近搅拌3小时。搅拌结束后，利用LC确认了该反应混合物中的原料的消失，然后在该反应混合物中在20℃附近滴加10质量％硫代硫酸钠水溶液50g和3mol/L的盐酸水溶液100g。滴加结束后，将该反应液在室温搅拌30分钟之后，进行了分液。将所得的水层利用甲苯100g进行提取。合并所得的有机层，利用10质量％碳酸氢钠水溶液50g进行洗涤之后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(23)的粗物24.1g。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
将所得的化合物(23)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，120g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝96/4→80/20(流速70mL/min)
将通过上述记载的精制获得的化合物(23)6.4g的四氢呋喃64g溶液冷却至0～5℃。在该溶液中滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M)20mL。滴加结束后，将该反应混合物在0～5℃搅拌1小时。搅拌结束后，在LC-1的条件下，利用LC确认了该反应混合物中的原料消失了，然后在该反应液中添加乙酸乙酯12.8g和水12.8g，进行了分液。将分液后的水层利用乙酸乙酯(12.8g)进行提取。合并所得的有机层，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(24)的粗物4.0g。
将所得的化合物(24)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了化合物(24)4.6g。从化合物(21)起的收率为26％[TBS化、氧化、脱TBS的三阶段]，化合物(24)的LC上的面积百分率为99％。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，120g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝4/1(流速30mL/min)
化合物(23)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(s-like，1H)，7.32(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.05(d-like，J＝7.8Hz，1H)，5.15(brs，1H)，3.54(q，J＝5.4Hz，2H)，3.17(t，J＝5.4，2H)，1.43(s，9H)，1.00(s，9H)，0.22(s，6H)LC-MS(ES-)m/z：378(M-H)
化合物(24)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：9.76(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.28(s-like，1H)，7.02(d，1H，J＝7.8Hz)，6.80(t，J＝5.4Hz，1H，)，3.25(q，J＝5.4，2H)，3.08(t，J＝5.4，2H)，1.36(s，9H)
LC-MS(ES+)m/z：266(M+H)
实施例10：化合物(29)的合成
在按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(25)5.83g的二氯甲烷100g溶液中，添加三乙胺6.09g，然后将该反应混合物冷却至5℃。冷却后，在3℃～23℃的范围内滴加三氟乙酸酐7.01g。滴加结束后，将该反应混合物在20℃附近搅拌3小时。反应结束后，在该反应液中添加20质量％氯化铵水溶液50g，利用二氯甲烷(50g)进行提取。合并所得的有机层，以20质量％食盐水50g，接着硫酸镁10g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了作为褐色的油状物质的化合物(26)的粗物5.6g。
在所得的化合物(26)2.00g的二氯甲烷20g溶液中，添加二氮杂二环十一碳烯1.50g和叔丁基二甲基氯硅烷1.26g。添加结束后，将该反应混合物在室温搅拌1小时。搅拌结束后，在LC-1的分析条件下确认了原料消失了，在该反应液中添加水4mL之后，进行了分液。将所得的有机层利用水4mL进行洗涤之后，以20质量％食盐水4mL，接着硫酸镁5g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(27)的粗物2.7g。
在化合物(27)的粗物2.9g的甲苯29.2g溶液中，在10℃附近添加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售]120mg、5质量％碳酸氢钠水溶液16.78g和14质量％次氯酸钠水溶液8.35g。添加结束后，将该反应混合物在室温附近搅拌1小时。搅拌结束后，利用LC确认了该反应混合物中的原料的消失，然后在该反应混合物中在20℃附近滴加10质量％硫代硫酸钠水溶液15g和3mol/L的盐酸水溶液30g，然后利用甲苯10g进行提取。将所得的有机层利用10质量％碳酸氢钠水溶液10g进行洗涤。对于所得的有机层，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(28)的粗物2.8g。
将化合物(28)2.5g的四氢呋喃25g溶液冷却至0～5℃。在该溶液中滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M)9.0mL，在0～5℃搅拌1小时。搅拌结束后，利用LC确认原料消失了，然后在该反应混合物中添加乙酸乙酯5.0g和水5.0g，进行了分液。分液后的水层利用乙酸乙酯5.0g进行了提取。合并所得的有机层，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(29)的粗物3.0g。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
将所得的化合物(29)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了化合物(29)2.1g。从化合物(25)起的收率为41％，化合物(29)的LC上的面积百分率为95％。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，50g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝1/1(流速30mL/min)
化合物(29)的1H-NMR(500MHz，ppm，inDMSO)δ：9.79(s，1H)，9.43(bs，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.31(s-like，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，3.52(q，6.3Hz，2H)，3.25(t，J＝6.3Hz，2H)
实施例11：化合物(33)的合成
在按照专利文献1中记载的方法合成的化合物(30)1.90g的二氯甲烷19.0g溶液中，添加二氮杂二环十一碳烯1.27g和叔丁基二甲基氯硅烷1.05g，在室温搅拌1小时。搅拌结束后，在LC-1的分析条件下确认原料消失了，在该反应混合物中添加水4mL，进行了分液。将所得的有机层利用水4mL进行洗涤之后，以20质量％食盐水4mL，接着硫酸镁5g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(31)的粗物2.5g。
在所得的化合物(31)的粗物2.5g的甲苯27.1g溶液中，在10℃附近添加N-羟基-2-氮杂金刚烷[AZADOL(注册商标)和光纯药工业(株)销售]100mg、5质量％碳酸氢钠水溶液14.3g和14质量％次氯酸钠水溶液7.13g。添加结束后，将该反应混合物在室温附近搅拌1小时。搅拌结束后，在LC-1的条件下，利用LC确认了该反应混合物中的原料的消失，然后在该反应混合物中在20℃附近滴加10质量％硫代硫酸钠水溶液15g和3mol/L的盐酸水溶液30g。滴加结束后，进行了分液后，水层利用甲苯10g进行了提取。合并所得的有机层，利用10质量％碳酸氢钠水溶液10g进行了洗涤。对于所得的有机层，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(32)的粗物2.5g。
将化合物(32)2.5g的四氢呋喃25g溶液冷却至0～5℃。在该反应液中，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(浓度1M)8mL，在0～5℃搅拌1小时。反应结束后，在该反应液中添加乙酸乙酯5.0g和水5.0g，进行了分液。分液后的水层利用乙酸乙酯5.0g进行了提取。对于所得的有机层，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(33)的粗物3.0g。
将所得的化合物(33)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了化合物(33)2.0g。从化合物(30)起的收率为80％[TBS化、氧化、脱TBS的三阶段]，化合物(33)的LC上的面积百分率为95％。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，50g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝1/1(流速100mL/min)
化合物(33)的1H-NMR(500MHz，ppm，inDMSO)δ：9.78(s，1H)，7.87～7.85(m，2H)，7.85～7.82(m，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.28(s-like，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，3.91(t，J＝7.2Hz，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)
LC-MS(ES+)m/z：296(M+H)
实施例12：化合物(38)的合成
在反应烧瓶中添加叔丁醇钾213g和四氢呋喃1097g，在-50℃搅拌1小时。搅拌结束后，在该反应混合物中在-40～-50℃添加乙腈70g，搅拌10分钟。搅拌结束后，在该反应混合物中在-30～-50℃滴加将3-羟基苯甲醛(34)86g溶解于四氢呋喃86g而得的物质，搅拌10分钟。搅拌结束后，升温至0℃，搅拌1小时。搅拌结束后，在该反应液中添加水200g，然后在减压下将溶剂蒸馏除去。在所得的残渣中添加乙酸乙酯500mL，将提取操作重复2次。合并所得的有机层，利用水500g进行洗涤之后，以20质量％食盐水400mL，接着硫酸镁30g的顺序进行洗涤、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(35)的粗物121g。
在所得的化合物(35)的粗物6.0g的N,N-二甲基甲酰胺50.0g溶液中，添加二氮杂二环十一碳烯6.1g，在室温进行搅拌。搅拌结束后，在该反应混合物中添加叔丁基二甲基氯硅烷5.1g，在室温搅拌1小时。搅拌结束后，在该反应混合物中，添加二氮杂二环十一碳烯4.6g和叔丁基二甲基氯硅烷3.0g，继续搅拌15小时。搅拌结束后，对于该反应液，在减压下将溶剂蒸馏除去之后，添加水50mL和乙酸乙酯100mL，进行了分液。分液后的水层利用乙酸乙酯30L进行了提取。合并所得的有机层，利用水50mL进行了洗涤之后，以20质量％食盐水50mL，接着硫酸镁10g的顺序进行洗涤、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(36)的粗物7.5g。
在所得的化合物(36)的粗物8.5g的乙腈97.0g溶液中，添加水0.38g、2-碘‐5甲基苯磺酸钾1.2g、Oxone(注册商标，单过硫酸氢钾复盐)20.2g，在80℃搅拌6小时。搅拌结束后，在该反应混合物中添加20质量％硫代硫酸钠水溶液100mL。利用甲苯(100mL×2)进行了提取。合并所得的有机层，以20质量％食盐水100mL，接着硫酸镁10g的顺序进行洗涤、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(37)的粗物8.9g。
在所得的化合物(37)的粗物1.2g的四氢呋喃12.0g溶液中，添加1mol/L的氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液4.8g，在室温搅拌1小时。搅拌结束后，在该反应混合物中添加水10mL和乙酸乙酯10mL，进行了分液。分液后的水层利用乙酸乙酯(10mL)进行了提取。合并所得的有机层，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(38)的粗物1.1g。
将所得的化合物(38)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了化合物(38)0.3g。化合物(38)的LC上的面积百分率为100％。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，15g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝6/3(流速10mL/min)
化合物(37)的1H-NMR(500MHz，ppm，inDMSO)δ：7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s-like，1H)，7.38(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.13(d-like，J＝7.8Hz，1H)，4.05(s，2H)，1.00(s，9H)，0.23(s，6H)
LC-MS(ES+)m/z：276(M+H)
化合物(38)的1H-NMR(500MHz，ppm，inDMSO)δ：9.92(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.09(d-like，J＝7.8Hz，1H)，4.7(s，2H)
LC-MS(ES-)m/z：160(M-H)
实施例13：化合物(39)的合成
在化合物(24)0.3g的二氯甲烷3.6g溶液中，添加吡啶0.2g和苯甲酰氯0.2g，在室温搅拌5小时。搅拌结束后，在该反应混合物中添加20质量％氯化铵水溶液10mL和乙酸乙酯10mL，进行了分液。分液后的水层利用乙酸乙酯(10mL×2)进行了提取。合并所得的有机层，利用水10mL进行洗涤之后，以15质量％食盐水10mL，接着硫酸镁2.1g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(39)的粗物0.5g。
将所得的化合物(39)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了化合物(39)0.4g。化合物(39)的LC上的面积百分率为100％。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，15g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝100/0(流速15mL/min)
化合物(23)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：8.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s-like，1H)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，7.55(dd，J＝7.8Hz，1H，)，7.53(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.46(d，J＝7.8，1H)，5.14(brs，1H)，3.56(q，J＝5.4，2H)，3.22(t，J＝5.4，2H)，1.43(s，9H)
LC-MS(ES+)m/z：370(M+H)
实施例14：化合物(40)的合成
在化合物(24)0.3g的N,N-二甲基甲酰胺3.0g溶液中，添加碳酸钾0.3g和苄基氯0.3g，在60℃搅拌5小时。搅拌结束后，将该反应混合物冷却至0℃，添加20质量％氯化铵水溶液20mL和乙酸乙酯10mL，进行了分液。分液后的水层利用乙酸乙酯(10mL×2)进行了提取。合并所得的有机层，利用水10mL进行洗涤之后，以15质量％食盐水10mL，接着硫酸镁5.0g的顺序进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(40)的粗物0.5g。
将所得的化合物(40)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了化合物(40)0.3g。化合物(40)的LC上的面积百分率为100％。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，15g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝90/10→4/1(流速15mL/min)
化合物(40)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：7.57(s-like，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8，1H)，5.12(brs，1H)，5.12(s，2H)，3.54(q，J＝6.0，2H)，3.18(t，J＝6.0，2H)，1.43(s，9H)
LC-MS(ES+)m/z：356(M+H)
实施例15：化合物(41)的合成
在化合物(24)0.5g的二氯甲烷8.5g溶液中，添加二异丙基乙基胺0.5g和氯甲基甲醚0.2g，在室温搅拌5小时。搅拌结束后，将该反应混合物冷却至0℃，添加20质量％氯化铵水溶液20mL和乙酸乙酯30mL，进行了分液。将所得的有机层利用水20mL进行洗涤之后，利用15质量％食盐水20mL进行脱水、干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了化合物(41)的粗物0.7g。
将所得的化合物(40)的粗物在下述条件下通过柱色谱进行精制，获得了化合物(41)0.4g。化合物(41)的LC上的面积百分率为100％。
使用硅胶：Hi-Flash柱，40μm，，15g
梯度组成：正己烷/乙酸乙酯＝100/0→4/1(流速15mL/min)
化合物(41)的1H-NMR(500MHz，ppm，inCDCl3)δ：7.62(s-like，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，5.22(s，2H)，5.18(brs，1H)，3.54(q，J＝5.4，2H)，3.48(s，3H)，3.19(t，J＝5.4，2H)，1.42(s，9H)
LC-MS(ES+)m/z：327(M+NH4)
实施例16：将催化剂(4)＝(S)-RUCY-XylBINAP用作催化剂的不对称还原反应
在酮(3)100mg的乙醇〔相对于酮(3)，使用5质量倍〕、和2-丙醇〔相对于酮(3)，使用5质量倍〕溶液中，添加叔丁醇钾〔相对于酮(3)，使用0.2mol倍〕、催化剂(4)＝(S)-RUCY(注册商标)-XylBINAP(高砂香料工业(株)销售)〔相对于酮(3)，使用0.01mol倍〕。添加结束后，将该反应溶液的容器内用氢气进行置换，在氢气压0.5MPa，反应温度25℃的条件下进行反应。
利用LC分析确认了原料的消失之后，使用25mL容量瓶利用乙腈将该反应液进行稀释。进行该乙腈稀释液的定量分析，求出化合物(8)的收率。化合物(8)的定量所使用的标准品使用将合成化合物(3)时所得的化合物(8)的外消旋体进行精制而得的物质。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
定量分析时的条件：LC-1
将所使用的原料、还原反应的收率和作为生成物的化合物(8)的光学纯度示于以下的表中。
[表1]
表1
实施例No. 原料No. 收率(％) 光学纯度(％ee)
16-1 (17) 100 100
16-2 (19) 45 88
16-3 (2) 14 100
16-4 (20) 0 -
16-5 (24) 0 -
16-6 (29) 0 -
16-7 (33) 0 -
16-8 (14) 0 -
16-9 (38) 0 -
16-10 (39) 0 -
16-11 (40) 100 95
16-12 (41) 100 93
16-13 (23) 100 99
在上述表中，在实施例16-4～16-10中，反应未进行而进行原料回收。此外，实施例16-11～16-13的收率栏记载了反应转化率。
反应转化率基于[化合物(8)的LC面积值]/[化合物(8)和(3)的LC面积值的和]×100％来算出。
另外，实施例16-1～16-3中的反应生成物的光学纯度通过各自按照下述所记载的方法衍生为化合物(1)之后，按照实施例2所记载的分析条件算出光学纯度来获得。
·实施例16-1：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇1g、碳酸钾0.11g和水0.26g，在室温进行搅拌。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例16-2：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加乙醇1g和肼1水合物0.10g，在80℃搅拌1小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例16-3：将定量分析所使用的乙腈稀释液10mL进行浓缩，在所得的残渣中添加二甲基甲酰胺0.5g、吗啉0.25g，在室温搅拌0.5小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
此外，实施例16-11～16-13中的反应生成物的光学纯度是各自按照下述所记载的方法衍生为化合物[(R)-21]之后，按照LC-3的分析条件算出光学纯度。
·实施例16-11：将定量分析所使用的乙腈稀释液10mL进行浓缩，在所得的残渣中添加乙醇0.5g和10质量％的披钯碳0.1g。添加结束后，将该反应液在氢气的气氛下，在40℃搅拌0.5小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例16-12：将定量分析所使用的乙腈稀释液10mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇0.5g和盐酸(1M)0.1g。添加结束后，将该反应液在60℃搅拌2小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例16-13：将定量分析所使用的乙腈稀释液10mL进行浓缩，在所得的残渣中添加四氢呋喃0.5g、1mol/L的氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液0.1g，在室温搅拌2小时。将反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
实施例17：使用催化剂(5)＝RuCl2[(S)-XylBINAP][(S)-daipen]的不对称还原反应
在化合物(11)0.10g的2-丙醇0.51g和乙醇0.53g的溶液中，添加叔丁醇钾6.4mg和催化剂(5)＝RuCl2[(S)-xylbinap][(S)-daipen](高砂香料工业(株)销售)4.0mg。添加结束后，将该反应溶液的容器内用氢气置换后，在氢气压0.5MPa、反应温度25℃搅拌1小时。搅拌结束后，通过LC确认了该反应溶液中的原料的消失。确认结束后，将该反应溶液在减压下进行浓缩，使用25mL的容量瓶利用乙腈进行了稀释。进行该乙腈溶液的定量分析得到的结果是，化合物(12)的收率为98.6％。算出收率时的LC定量条件利用实施例2所记载的方法来实施。此外，在LC-2的条件下实施LC分析，结果是还原反应的立体选择性为100:0。关于算出立体选择性，按照实施例2的方法来实施。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
实施例18：使用催化剂(4)的不对称还原反应
在化合物(11)0.30g的2-丙醇6.0mL和乙醇6.0mL的溶液中，添加叔丁醇钾4.9mg和催化剂(4)＝(S)-RUCY(注册商标)-XylBINAP](高砂香料工业(株)销售)1.0mg。添加结束后，将该反应溶液的容器内用氢气置换后，在氢气压0.9MPa、反应温度25℃搅拌2小时。搅拌结束后，通过LC确认了该反应溶液中的原料的消失。确认结束后，将该反应溶液在减压下进行浓缩，使用25mL的容量瓶利用乙腈进行了稀释。在LC-2的条件下实施LC分析，结果是还原反应的立体选择性为100:0。关于算出立体选择性，按照实施例2的方法来实施。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
实施例19：使用催化剂(6)的不对称还原反应
在酮(3)100mg的二甲基甲酰胺〔相对于酮(3)，使用2质量倍〕溶液中，添加甲酸〔相对于酮(3)，使用3.1mol倍量〕、三乙胺〔相对于酮(3)，使用5.2mol倍量〕、RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-cymene)(关东化学(株)销售)5.0mg。添加结束后，使该反应溶液在温度35℃反应3～6小时。
利用LC分析确认了原料的消失，然后使用25mL容量瓶利用乙腈将该反应液进行稀释。进行该乙腈稀释液的定量分析，求出化合物(8)的收率。化合物(8)的定量所使用的标准品使用将合成化合物(3)时所得的化合物(8)的外消旋体进行精制而得的物质。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
定量分析时的条件：LC-1
将所使用的原料、还原反应的收率和作为生成物的化合物(8)的光学纯度示于以下的表中。
[表2]
表2
实施例No. 原料No. 收率(％) 光学纯度(％ee)
19-1 (11) 99 91
19-2 (17) 100 96
19-3 (19) 84 87
19-4 (2) 0 -
19-5 (20) 46 96
19-6 (24) 94 97
19-7 (29) 91 96
19-8 (33) 92 96
19-9 (38) 100 99
19-10 (40) 98 84
19-11 (39) 100 90
19-12 (41) 99 85
19-13 (37) 100 98
19-14 (23) 100 90
在上述表中，实施例19-4中，发生化合物(2)的分解，得不到还原反应生成物。实施例19-9～19-14的收率栏记载了反应转化率。
反应转化率基于[化合物(8)的LC面积值]/[化合物(8)和(3)的LC面积值的和]×100％来算出。
另外，实施例19-1、19-5和19-6中的反应生成物的光学纯度是将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，将所得的残渣按照实施例2所记载的分析条件进行分析，算出。
此外，实施例19-2和19-3中的反应生成物的光学纯度通过各自按照下述所记载的方法衍生为化合物(1)之后，按照实施例2所记载的分析条件算出光学纯度来获得。
·实施例19-2：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇2g、碳酸钾0.10g和水0.5g，在室温搅拌0.5小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例19-3：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加乙醇1.0g和肼1水合物0.1g，在80℃搅拌1小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
此外，实施例19-7和19-8中的反应生成物的光学纯度通过各自按照下述所记载的方法衍生为化合物[(R)-25]之后，按照实施例2所记载的分析条件算出光学纯度来获得。
·实施例19-7：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇2.0g、碳酸钾0.1g和水0.5g，在室温搅拌2小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例19-8：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加乙醇2.0g和肼1水合物0.1g，在80℃搅拌80分钟。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
此外，实施例19-9中的反应生成物的光学纯度通过将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，将所得的残渣按照LC-4的条件算出光学纯度来获得。
此外，实施例19-10、19-11、19-12和19-14中的反应生成物的光学纯度通过各自按照下述所记载的方法衍生为化合物[(R)-21]之后，按照LC-3的条件算出光学纯度来获得。
·实施例19-10：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加乙醇0.5g和披钯碳10mg，在氢气气氛下在室温搅拌6小时。搅拌结束后，将10质量％披钯碳进行过滤分离，将所得的滤液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例19-11：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇0.5g和1质量％氢氧化钠水溶液0.1g，在室温搅拌2小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例19-12：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇0.5g和盐酸(1M)50mg，在室温搅拌2小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例19-14：将定量分析所使用的乙腈稀释液10mL进行浓缩，在所得的残渣中添加四氢呋喃0.5g和1Mol/L四丁基氟化铵0.1g，在室温搅拌2小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
此外，实施例19-13中的反应生成物的光学纯度通过按照下述所记载的方法衍生为化合物[(R)-35]之后，按照LC-4的条件算出光学纯度来获得。
·实施例19-13：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加四氢呋喃1.0g和四丁基氟化铵50mg，在室温搅拌7小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
实施例20：使用催化剂(7)＝(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙基-1,3,2-唑硼烷的不对称还原反应
在(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙基-1,3,2-唑硼烷〔相对于酮(3)，使用0.3mol倍〕的二氯甲烷〔相对于酮(3)，使用10质量倍〕溶液中，添加硼烷二甲基硫醚配位化合物〔相对于酮(3)，使用1.5mol倍〕，然后将该反应液冷却至-50℃。冷却结束后，在相同温度在该反应液中滴加酮(3)100mg的二氯甲烷〔相对于酮(3)，使用10质量倍〕溶液，在-50℃反应2小时。
利用LC分析确认了原料的消失，然后使用25mL容量瓶利用乙腈将该反应液进行稀释。进行该乙腈稀释液的定量分析，求出化合物(8)的收率。化合物(8)的定量所使用的标准品使用将合成化合物(3)时所得的化合物(8)的外消旋体进行精制而得的物质。
原料消失确认时的LC的分析条件：LC-1
定量分析时的条件：LC-1
将所使用的原料、还原反应的收率和作为生成物的化合物(8)的光学纯度示于以下的表中。
[表3]
表3
实施例No. 原料No. 收率(％) 光学纯度(％ee)
20-1 (11) 27 82
20-2 (17) 79 90
20-3 (20) 72 4
20-4 (19) 65 74
20-5 (2) 45 40
20-6 (14) 83 7
20-7 (24) 12 39
20-8 (33) 17 16
20-9 (29) 21 44
20-10 (38) 100 26
20-11 (23) 82 93
20-12 (40) 100 93
20-13 (39) 39 35
20-14 (41) 92 93
20-15 (37) 100 74
在上述表中，实施例20-10～20-15的收率栏记载了反应转化率。
反应转化率基于[化合物(8)的LC面积值]/[化合物(8)和(3)的LC面积值的和]×100％来算出。
另外，实施例20-1、20-3、20-6、20-7和20-9中的反应生成物的光学纯度是将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，将所得的残渣按照实施例2所记载的分析条件进行分析，算出。
此外，实施例20-2、20-4和20-5中的反应生成物的光学纯度是通过各自按照下述所记载的方法衍生为化合物(1)之后，按照实施例2所记载的分析条件算出光学纯度来获得。
·实施例20-2：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇2.0g、碳酸钾0.1g和水0.5g，在室温搅拌0.5小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例20-4：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加乙醇2.0g和肼1水合物0.1g，在80℃搅拌80分钟。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，用于光学纯度的分析。
·实施例20-5：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加N,N-二甲基甲酰胺0.5g和吗啉0.25g，在室温搅拌70分钟。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，用于光学纯度的分析。
此外，实施例20-8中的反应生成物的光学纯度通过按照下述所记载的方法衍生为化合物[(R)-25]之后，在LC-2的分析条件算出光学纯度来获得。
·实施例20-8：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加乙醇3.0g和肼1水合物0.1g，在80℃搅拌1小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
另外，实施例20-10中的反应生成物的光学纯度是将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，将所得的残渣按照LC-4的条件进行分析，算出。
此外，实施例20-11、20-12、20-13和20-14中的反应生成物的光学纯度通过各自按照下述所记载的方法衍生为化合物[(R)-21]之后，按照LC-3的条件算出光学纯度来获得。
·实施例20-11：将定量分析所使用的乙腈稀释液10mL进行浓缩，在所得的残渣中添加四氢呋喃0.5g和氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液(1mol/L)0.1g，在室温搅拌2小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例20-12：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加乙醇0.5g和10质量％披钯碳10mg，在氢气气氛下在室温搅拌6小时。搅拌结束后，将披钯碳进行过滤分离，将所得的滤液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例20-13：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇0.5g和1质量％氢氧化钠水溶液0.1g，在室温搅拌2小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
·实施例20-14：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加甲醇0.5g和盐酸(1M)50mg，在室温搅拌2小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
此外，实施例20-15中的反应生成物的光学纯度通过按照下述所记载的方法衍生为化合物[(R)-35]之后，按照LC-4的条件算出光学纯度来获得。
·实施例20-15：将定量分析所使用的乙腈稀释液5mL进行浓缩，在所得的残渣中添加四氢呋喃1.0g和氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液(1mol/L)50mg，在室温搅拌7小时。搅拌结束后，将该反应液在减压下进行浓缩，将所得的残渣用于光学纯度的分析。
产业可利用性
本发明作为制造作为医药的中间体的光学活性醇化合物的工业制造方法是有用的。

Claims (14)

1.式(8)所示的光学活性醇化合物的制造方法，其特征在于，在选自式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物中的一种光学活性钌催化剂、或式(7)所示的光学活性唑硼烷化合物的存在下，使式(3)所示的化合物与还原剂进行反应，
式(3)中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、被R3任意地取代的(C1～C6)烷基、-C(O)R8或-Si(R12a)(R12b)R12，
R2表示氰基或-CH2N(R5)R4，
R3表示C1～C6烷氧基、苯基或C3～C8环烷基，
R4表示氢原子、-C(O)R6或-C(O)OR7，
R5表示氢原子或C1～C6烷基，或者R5可以通过与R4一起来形成C4～C6亚烷基链从而与它们所结合的氮原子一起形成5～7元环，此时该亚烷基链可以被选自C1～C6烷基、被Y任意地取代的(C1～C6)烷基、苯基和氧代基中的一种以上任意地取代，或者在该亚烷基链上2个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基，
R6表示C1～C6烷基、被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基或苯基，
R7表示C1～C6烷基或-CH2R13，
R8表示氢原子、C1～C6烷基、被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基、苯基或被(Z)p取代的苯基，
R12、R12a和R12b各自独立地表示C1～C6烷基或苯基，
R13表示苯基或9-芴基，
Y表示卤原子，
Z表示卤原子或C1～C6烷氧基，
p表示1、2、3、4或5的整数，
式(4)中，Ar表示3,5-二甲基苯基，
式(5)中，Ar表示3,5-二甲基苯基，
式(6)中，Ts表示对甲苯磺酰基，
式(8)中，R1和R2表示与上述R1和R2相同的含义。
2.根据权利要求1所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示氢原子、被R3任意地取代的(C1～C6)烷基、-C(O)R8或-Si(R12a)(R12b)R12。
3.根据权利要求2所述的光学活性醇化合物的制造方法，在式(4)所示的光学活性钌催化剂的存在下进行反应。
4.根据权利要求3所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R2表示-CH2N(R5)R4，
R4表示-C(O)R6或-C(O)OR7，
R6表示C1～C6烷基或被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基，
R8表示氢原子、C1～C6烷基或被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基。
5.根据权利要求4所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R1表示被R3任意地取代的(C1～C6)烷基或-Si(R12a)(R12b)R12，
R3表示苯基或C3～C8环烷基，
R5表示氢原子，或者R5可以通过与R4一起来形成C4亚烷基链从而与它们所结合的氮原子一起形成5元环，此时该亚烷基链可以被氧代基任意地取代，或者在亚烷基链上的2个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基，
R6表示被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基，
R13表示9-芴基。
6.根据权利要求5所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R1表示被R3任意地取代的C1～C6烷基，
R3表示C3～C8环烷基，
R4表示-C(O)OR7，
R5表示氢原子，
R7表示C1～C6烷基。
7.根据权利要求3～6中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，还原剂是氢气。
8.根据权利要求2所述的光学活性醇化合物的制造方法，在式(6)所示的光学活性钌催化剂的存在下进行反应。
9.根据权利要求8所述的光学活性醇化合物的制造方法，R6表示C1～C6烷基或被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基。
10.根据权利要求9所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R1表示氢原子、被R3任意地取代的(C1～C6)烷基、-C(O)R8或-Si(R12a)(R12b)R12，
R5表示氢原子，或者R5可以通过与R4一起形成C4亚烷基链从而与它们所结合的氮原子一起形成5元环，此时该亚烷基链可以被氧代基任意地取代，或者在亚烷基链上的2个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基，
R6表示被卤原子任意地取代的(C1～C6)烷基，
R7表示C1～C6烷基，
R8表示苯基，
R13表示9-芴基。
11.根据权利要求10所述的光学活性醇化合物的制造方法，
R1表示被R3任意地取代的C1～C6烷基，
R2表示氰基，
R3表示C3～C8环烷基。
12.根据权利要求8～11中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，还原剂是甲酸。
13.式(3’)所示的化合物，
式(3’)中，R1表示被R3取代的C1烷基，
R2表示氰基，
R3表示环己基。
14.式(3”)所示的化合物的制造方法，其特征在于，在式(43)所示的N-羟基-2-氮杂金刚烷的存在下，使式(44)所示的醇化合物与氧化剂进行反应，
式(44)中，R1表示环己基甲基，
R2表示-CH2NHC(O)O(C4H9-t)或-CH2NHCOCF3，
式(3”)中，R1和R2表示与上述R1和R2相同的含义。
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