JPWO2014200094A1 - 光学活性アルコール化合物の製造方法 - Google Patents

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Abstract

【要旨】【課題】立体選択的な光学活性アルコール化合物の新規な製造方法を提供する。【解決手段】式（３）で表される化合物から式（８）で表される光学活性アルコール化合物を高収率かつ高選択性で製造することができ、工業的に有用な製造方法およびその中間体を提供できる。（式中Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＲ３によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル等を表し、Ｒ２はシアノ又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ４を表し、Ｒ３はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。）【選択図】なし

Description

本発明は光学活性アルコール化合物の製造方法に関する。
従来、光学活性アルコール化合物は医薬、農薬、電子材料などの製造中間体として用いられることが知られている。特に下記式（１）で表される３−アミノ−１−（３−アルコキシ）フェニルプロパン−１−オール誘導体は、眼病に対する医薬品として重要な化合物であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
Figure 2014200094
化合物（１）の製造方法としては、式（２）で表される３−アミノ−１−（３−アルコキシ）フェニルプロパン−１−オンを、（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン［（−）−ＤＩＰＣｌ］の様な不斉還元触媒の存在下で還元反応を行うことによって製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
Figure 2014200094
 （上記式中、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルを、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、ＤＢＵはジアザビシクロウンデセンをそれぞれ示す。）
国際公開第２００９／０４５４７９号パンフレット
特許文献１に記載された方法では、式（２）で表される化合物の還元反応において、式（１）で表される化合物を得るところの立体選択性が９６．１：３．９であり、医薬品として使用するには十分な選択性とは言えず、光学純度を向上させるための操作が追加で必要となり、工業的に適した製造法とは言い難い。
本発明者らは上記事情に鑑みて、より高収率かつ高選択的な光学活性アルコール化合物の工業的に有用な製造方法を提供することを目的とし、鋭意検討した結果、非常に高い立体選択性及び高収率で光学活性アルコール化合物が得られる製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔２１〕に関するものである。
〔１〕
式（３）：
Figure 2014200094
 ［式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表し、
Ｒ２は、シアノ又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ４を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、或いは、Ｒ５はＲ４と一緒になってＣ４〜Ｃ６アルキレン鎖を形成することにより、それらが結合する窒素原子と共に５〜７員環を形成してもよく、このとき該アルキレン鎖はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｙによって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル及びオキソ基からなる群から選択される一つ以上によって任意に置換されていてもよく、あるいは該アルキレン鎖上に２つの置換基が隣接位に存在する場合には、２つの置換基のそれぞれが結合する炭素原子と共にフェニルを形成してもよく、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＨ２Ｒ１３を表し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル又は（Ｚ）ｐによって置換されたフェニルを表し、
Ｒ１２、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、各々独立してＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ１３は、フェニル又は９−フルオレニルを表し、
Ｙは、ハロゲン原子を表し、
Ｚは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを表し、
ｐは、１、２、３、４又は５の整数を表す。］で表される化合物を、式（４）：
Figure 2014200094
 （式中、Ａｒは、３，５−ジメチルフェニルを表す。）で表される化合物、
式（５）：
Figure 2014200094
 （式中、Ａｒは、３，５−ジメチルフェニルを表す。）で表される化合物、
及び式（６）：
Figure 2014200094
 （式中、Ｔｓは、パラトルエンスルホニルを表す。）で表される化合物からなる群から選択される一つの光学活性ルテニウム触媒又は式（７）：
Figure 2014200094
 で表される光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、還元剤と反応させることを特徴とする、式（８）：
Figure 2014200094
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性アルコール化合物の製造方法
〔２〕
Ｒ１は、水素原子、Ｒ３によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表す、上記〔１〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔３〕
式（４）で表される光学活性ルテニウム触媒の存在下で反応させる、上記〔２〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔４〕
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ４を表し、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、上記〔３〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔５〕
Ｒ１は、Ｒ３によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表し、
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ４を表し、
Ｒ３は、フェニル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ５は、水素原子を表すか、或いは、Ｒ５はＲ４と一緒になってＣ４アルキレン鎖を形成することにより、それらが結合する窒素原子と共に５員環を形成してもよく、このとき該アルキレン鎖はオキソ基によって任意に置換されていてもよく、あるいはアルキレン鎖上の２つの置換基が隣接位に存在する場合には、２つの置換基のそれぞれが結合する炭素原子と共にフェニルを形成してもよく、
Ｒ６は、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ１３は、９−フルオレニルを表す、上記〔４〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔６〕
Ｒ１は、Ｒ３によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表す、上記〔５〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔７〕
還元剤が水素ガスである、上記〔３〕乃至〔６〕のうちいずれか一項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔８〕
式（６）で表される光学活性ルテニウム触媒の存在下で反応させる、上記〔２〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔９〕
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、上記〔８〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔１０〕
Ｒ１は、水素原子、Ｒ３によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表し、
Ｒ５は、水素原子を表すか、或いは、Ｒ５はＲ４と一緒になってＣ４アルキレン鎖を形成することにより、それらが結合する窒素原子と共に５員環を形成してもよく、このとき該アルキレン鎖はオキソ基によって任意に置換されていてもよく、あるいはアルキレン鎖上の２つの置換基が隣接位に存在する場合には、２つの置換基のそれぞれが結合する炭素原子と共にフェニルを形成してもよく、
Ｒ６は、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８は、フェニルを表し、
Ｒ１３は、９−フルオレニルを表す、上記〔９〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔１１〕
Ｒ１は、Ｒ３によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ２は、シアノを表し、
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す、上記〔１０〕記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔１２〕
還元剤がギ酸である、上記〔８〕乃至〔１１〕のうちいずれか一項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔１３〕
式（３’）：
Figure 2014200094
 （式中、Ｒ１は、Ｒ３によって置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ２は、シアノを表し、
Ｒ３は、シクロヘキシルを表す。）で表される化合物。
〔１４〕
式（４４）：
Figure 2014200094
 （式中、Ｒ１は、シクロヘキシルメチル基を表し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ４Ｈ９−ｔ）又は−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３を表す）で表されるアルコール化合物を、式（４３）：
Figure 2014200094
 で表されるＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタンの存在下、酸化剤と反応させることを特徴とする、式（３”）：
Figure 2014200094
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
〔１５〕
Ｒ１は、１つのＲ３によって置換されたメチルを表し、
Ｒ３は、シクロヘキシルを表す、上記〔１〕乃至〔１２〕のうちいずれか１項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔１６〕
Ｒ１は、１つのＲ３によって置換されたメチルを表し、
Ｒ３は、フェニルを表す、上記〔１〕乃至〔１２〕のうちいずれか１項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔１７〕
Ｒ１は、−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表す、上記〔１〕乃至〔１２〕のうちいずれか１項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔１８〕
Ｒ１は、１つのＲ３によって置換されたメチルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを表す、上記〔１〕乃至〔１２〕のうちいずれか１項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔１９〕
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ４を表し、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｒ６は、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表す、上記〔１〕乃至〔１２〕のうちいずれか１項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔２０〕
Ｒ２は、シアノを表す、上記〔１〕乃至〔１２〕のうちいずれか１項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
〔２１〕
Ｒ２は、シアノ又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ４を表す、上記〔１〕乃至〔１２〕のうちいずれか１項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
本発明によれば、医薬品として有用な式（８）で表される光学活性アルコール化合物を高選択的かつ大量に製造することができ、本発明は工業的製法として利用価値が高い。
以下に、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中の「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」又は「−ｔ」はターシャリーを、「ｃ−」はシクロを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを「Ｂｕ」はブチルを、「Ｂｚ」はベンゾイルを、「Ｂｎ」はベンジルを、「Ｆｍｏｃ」は９−フルオレニルメチルオキシカルボニルを、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを、「ＴＢＳ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、「ＤＢＵ」はジアザビシクロウンデセンを、「ＭＯＭ」はメトキシメチルを各々意味する。
また、本明細書中において式（Ｘ）で示される化合物を、「化合物（Ｘ）」と略して説明する。
本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。
本明細書中におけるＣａ〜Ｃｂアルキルの表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１−ノニル基、１−デカニル基、１−ウンデカニル基、１−ドデカニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるＣａ〜Ｃｂシクロアルキルの表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる環状の炭化水素基を表し、単環又は複合環構造を形成することが出来る。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよい。例えばシクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるＣａ〜Ｃｂアルコキシの表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル−Ｏ−基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるＲ３で任意に置換された（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルの表記は、任意の置換基Ｒ３によって、炭素原子に結合した水素原子が、任意の位置、任意の数にて置換されてなる、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。このとき、それぞれの（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基上の置換基Ｒ３が２個以上存在するとき、それぞれのＲ３は互いに同一でも異なってもよい。
本明細書における「Ｒ５はＲ４と一緒になってＣ４〜Ｃ６アルキレン鎖を形成することにより、それらが結合する窒素原子と共に５〜７員環を形成してもよく、このとき該アルキレン鎖はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｙによって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル及びオキソ基からなる群から選択される一つ以上によって任意に置換されていてもよく、あるいは該アルキレン鎖上に２つの置換基が隣接位に存在する場合には、２つの置換基のそれぞれが結合する炭素原子と共にフェニルを形成してもよく」の表記が示す−Ｎ（Ｒ５）Ｒ４には、例えば以下の様な基が含まれる。
Figure 2014200094
本発明における化合物（３）を原料とする光学活性アルコール化合物（８）の製造方法について、以下に詳細に説明する。
Figure 2014200094
（ｉ）化合物（３）（式中Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）を不斉還元触媒の存在下、還元剤と反応させることにより、光学活性アルコール化合物（８）（式中Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）を合成することができる。
用いることが出来る不斉還元触媒としては、例えば光学活性ルテニウム触媒を用いることができ、好ましくは式（４）：
Figure 2014200094
 （式中Ａｒは３，５−ジメチルフェニルを表す。）で表される、市販品として入手可能なＲＵＣＹ（登録商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（高砂香料工業（株）販売）、又は式（５）：
Figure 2014200094
 （式中Ａｒは３，５−ジメチルフェニルを表す。）で表される、市販品として入手可能なＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］（高砂香料工業（株）販売）が挙げられる。
用いる不斉還元触媒の量は、化合物（３）に対して１０万分の１ｍｏｌ％乃至１００ｍｏｌ％、好ましくは０．０１ｍｏｌ％乃至５ｍｏｌ％である。
また、反応には、塩基を添加する事ができる。用いる塩基としては、アルコールのアルカリ金属塩が挙げられる。例えばＣＨ３ＯＮａ、Ｃ２Ｈ５ＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなどが挙げられ、最も好ましくはｔ−ＢｕＯＫである。
添加する塩基の量は、用いる不斉還元触媒に対して同量以上あればよく、好ましくは前記触媒に対して１０〜２０当量である。
また、反応に用いる溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば制限はなく、水、非プロトン性極性有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、低級脂肪族酸エステル系溶媒（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン系溶媒（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）、カルボン酸系溶媒（酢酸等）等の溶媒が挙げられ、その中でもアルコール系溶媒が好ましい。用いるアルコール系溶媒は１種類の溶媒を単体で用いても、２種類以上の混合物を用いてもよく、より望ましいのはエタノールと２−プロパノールの混合物を用いるのがよい。これらは任意の混合比で用いる事ができるが、最も好ましいのは、質量比でエタノール：２−プロパノール＝１：１である。
反応温度については、１０〜４０℃程度が好ましく、２０〜３０℃程度がより好ましい。
本反応において用いることができる還元剤としては、試薬として用いられている還元剤であれば特に制限は無いが、例えば水素ガスが挙げられる。
反応を行う際の水素圧は任意の圧力で実施する事が出来るが、好ましくは０．１〜１．０ＭＰａの範囲、より好ましくは０．５ＭＰａである。
（ｉｉ）化合物（３）を、水素移動型不斉還元触媒の存在下、還元剤と反応させることにより、光学活性アルコール化合物（８）を合成することができる。
用いることが出来る水素移動型不斉還元触媒としては、例えば式（６）：
Figure 2014200094
 で表される、市販品として入手可能なＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（関東化学（株）販売）が挙げられる。
用いる水素移動型不斉還元触媒の量は、化合物（３）に対して１０万分の１ｍｏｌ％乃至１００ｍｏｌ％、好ましくは０．０１〜２０ｍｏｌ％で実施できる。
本反応では還元剤として水素ガスを供給する必要がなく、反応試剤を水素源にする事ができる。水素源となる試剤は、その例として、ギ酸とトリエチルアミンの混合溶液及び２−プロパノールが挙げられるが、本反応においてはギ酸とトリエチルアミンの混合溶液が望ましい。用いるギ酸及びトリエチルアミンの量は、化合物（３）に対し任意の量を用いる事ができ、ギ酸の量が３〜９当量、トリエチルアミンの量が２〜８当量使用する事ができる。最も望ましい量は、ギ酸３．１当量、トリエチルアミン５．２当量である。
上記に記載したギ酸とトリエチルアミンの混合溶液は、反応溶媒を兼ねて用いる事が出来るが、反応の進行を阻害しないものであれば他の溶媒を添加して用いる事ができる。その溶媒としては、特に制限はなく、水、非プロトン性極性有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、低級脂肪族酸エステル系溶媒（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン系溶媒（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）等の溶媒が挙げられる。本反応においては、用いる溶媒としては非プロトン性極性有機溶媒が望ましく、中でもジメチルホルムアミドが望ましい。用いる量は任意の量で用いる事ができるが、もっとも相応しい量は、化合物（３）に対して２質量倍である。
反応温度としては、２０〜３０℃が望ましい。
（ｉｉｉ）化合物（３）を、光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、還元剤と反応させることにより、式（８）を合成することができる。
用いることができる光学活性オキサザボロリジン化合物としては、例えば式（７）：
Figure 2014200094
 で表される、市販品として入手可能な光学活性オキサザボロリジン化合物が挙げられる。
用いる光学活性オキサザボロリジン化合物の量は、化合物（３）に対して１０万分の１ｍｏｌ％乃至１００ｍｏｌ％、好ましくは１ｍｏｌ％乃至３０ｍｏｌ％である。
本反応において用いることができる還元剤としては、試薬として用いられている還元剤であれば特に制限は無いが、例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体が挙げられる。
用いる還元剤の量は、化合物（３）に対して０．６〜２当量の任意の量を用いる事ができる。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば制限はなく、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）が挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、中でもトルエンが最も好ましい。
反応温度については、−５０℃〜４０℃の任意の温度で実施することができるが、本発明においては２０℃付近が好ましい。
本願発明の製造方法に関して、還元反応に用いるケトン誘導体である化合物（３）は公知化合物も含まれ、その一部は試薬として入手可能であるが、その製造方法について以下に説明する。
化合物（３）の内、下記に示した具体的な化合物（１４）の合成法について、以下に説明する。
Figure 2014200094
化合物（１４）は、公知化合物である化合物（１３）を酸化することにより合成できる。
Figure 2014200094
その方法としては、例えば以下に記載した様に、酸化触媒として下記ポタシウム−２−ヨード−ベンゼンスルホナート（９）の存在下に、酸化剤を用いる方法を選択することが出来る。
Figure 2014200094
 （式中Ｒは水素原子又はＣ１〜Ｃ１０アルキルを表す。）
前記ポタシウム−２−ヨード−ベンゼンスルホナート（９）中の置換基Ｒは水素原子若しくはメチル基が望ましい。またポタシウム−２−ヨード−ベンゼンスルホナート（９）は公知化合物であり、一部は試薬として純正化学（株）などから入手することができる。
前記ポタシウム−２−ヨード−ベンゼンスルホナート（９）は、化合物（１３）に対して、０．０１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％の範囲の量で使用することが好ましい。
酸化剤としては、化合物（９）のヨード基を５価まで酸化することができれば、特に限定されることはなく、無機酸化剤あるいは有機酸化剤のいずれであってもよく、本発明においては、中でもモノ過硫酸水素カリウム複塩［ＯＸＯＮＥ（登録商標）］が好ましい。前記ＯＸＯＮＥ（登録商標）の使用量は特に限定されないが、本発明においては化合物（１３）に対して１．５〜２．０モル倍が好ましい。
上記酸化反応の反応温度としては、必要により、２０℃〜１００℃で実施することができ、本発明では、より好ましくは７０℃である。
酸化反応の溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば制限はなく、例えばエーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル系溶媒（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン系溶媒（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられ、その中でも、例えば、酢酸エチル、アセトニトリルが好ましい。
化合物（１４）以外の化合物（３）の一部は、試薬として入手することができる公知化合物である。またそれ以外の化合物（３）も上記に記載の方法に準じて合成することができる。
また化合物（３）の内、例えばＲ１がシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ２がＣＨ２ＮＨＦｍｏｃ基を表す化合物（２）の製造方法が特許文献１に記載されている。詳細には、下記化合物（４２）に対して酸化剤としてマンガン化合物を用いる反応によって、化合物（２）を製造することが出来る。また、下記式（４３）で表されるＮ−ヒドロキシル化合物の存在下、酸化剤を用いる反応によって、化合物（４２）から化合物（２）を製造することが出来る。
Figure 2014200094
Figure 2014200094
上記Ｎ−ヒドロキシル化合物（４３）は、ＡＺＡＤＯＬ［（登録商標）和光純薬工業（株）販売］として市販品での入手が可能である。
上記Ｎ−ヒドロキシル化合物（４３）の使用量は、基質のアルコール化合物（化合物（４２））に対して好ましくは０．１ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％であり、より好ましくは１〜１０ｍｏｌ％である。
上記反応における酸化剤としては、例えば、酸素原子含有の有機あるいは無機の化合物が挙げられる。典型的には過酢酸などの過酸素酸、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、次亜ハロゲン酸塩（ｈｙｐｏｈａｌｉｔｅｓ）、ハロゲン塩（ｈａｌｉｔｅｓ）、ハロゲン化物（ｈａｌｉｄｅｓ）、ジアセトキシヨードアレン類、酸素、あるいはそれらの組み合わせたものが挙げられる。次亜ハロゲン酸塩としては、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩、次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩などが好ましく、ＬｉＯＣｌ、ＮａＯＣｌ、ＫＯＣｌ、ＬｉＯＢｒ、ＮａＯＢｒ、ＫＯＢｒなどが挙げられる。具体的には酸化剤としては、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩が好ましく、本発明においては、中でも、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）が好ましい。
反応温度としては、室温で行うこともできるが、必要により、１０℃〜４０℃の範囲、０℃〜１００℃の範囲、さらには、−１０℃〜２００℃で実施できる。また、反応圧力として、常圧（大気圧）で充分であるが、必要に応じて、０．０１〜１０ＭＰａの範囲の減圧状態でも加圧状態でも実施できる。
反応時間は１分〜１００時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
本酸化反応の溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば制限はなく、水、非プロトン性極性有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル系溶媒（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン系溶媒（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）、カルボン酸系溶媒（例えば酢酸等）等の溶媒が挙げられ、その中でも、例えば、トルエンが好ましい。
反応液混合物には、無機塩或いは有機塩などの緩衝剤を添加することができる。用いる緩衝剤としては、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のリン酸塩などがあり、望ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩である。
反応溶媒としてトルエンを使用した場合、酸化剤である次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を用いる事ができ、二相の反応系として酸化する事ができる。
以下、実施例および比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。なお、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、液体クロマトグラフィー分析（ＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量測定分析法（ＬＣ−ＭＳ）は、以下の機器および条件で測定した。
また、実施例中で使用する「ＯＸＯＮＥ」は、「モノ過硫酸水素カリウム複塩」であり、登録商標である。
さらに、実施例の記載中、例えば「化合物（Ｘ）１０ｇの有機溶媒１００ｇ溶液」なる記載は、化合物（Ｘ）１０ｇを有機溶媒１００ｇに溶解・分散させた溶液を表している。
［１］１Ｈ−ＮＭＲ
機種：ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００（ＢＲＵＫＥＲ製、５００ＭＨｚ）
測定溶媒：ＣＤＣｌ３
［２］ＬＣ（液体クロマトグラフィー）
（１）ＬＣ条件例１：メソッド名 ＬＣ−１（反応の転化率の測定及び定量分析に使用）
ＬＣ：島津２０Ａ（（株）島津製作所製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ
２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ． ５μｍ
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐ：３０℃
Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ
ＣＨ３ＣＮ＝１０％（０ｍｉｎ．）→１００％（１５ｍｉｎ．）→１００％（２５ｍｉｎ．）→１０％（２５．０１ｍｉｎ．）→１０％（３０ｍｉｎ．）
かっこ内のタイムプログラムは分析開始からの総時間を表す。
Ｆｒｏｗ ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ２１０ｎｍ
（２）ＬＣ条件例２：メソッド名 ＬＣ−２（光学純度の分析に使用）
ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００（アジレント・テクノロジー（株）製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ
２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ． ５μｍ
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐ：２５℃
Ｅｌｕｅｎｔ：Ｈｅｐｔａｎｅ／ＥｔＯＨ／Ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ＝９５／５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｆｒｏｗ ｒａｔｅ：１ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ２１０ｎｍ
（３）ＬＣ条件例３：メソッド名 ＬＣ−３（光学純度の分析に使用）
ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ
２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ． ５μｍ ２本連結
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐ：２５℃
Ｅｌｕｅｎｔ：Ｈｅｐｔａｎｅ／ＥｔＯＨ／Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ＝９６／４／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｆｒｏｗ ｒａｔｅ：１ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ２１０ｎｍ
（４）ＬＣ条件例４：メソッド名 ＬＣ−４（光学純度の分析に使用）
ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ
２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ． ５μｍ
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐ：２５℃
Ｅｌｕｅｎｔ：Ｈｅｐｔａｎｅ／ＥｔＯＨ／Ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ＝９０／１０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｆｒｏｗ ｒａｔｅ：１ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ２１０ｎｍ
［３］ＬＣ−ＭＳ
ＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ２６９５，ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ ＱＵＡＴＴＲＯ ＭＩＣＲＯ ＡＰＩ
Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ３ＣＮ，５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
分析条件はＥｌｕｅｎｔを除きＬＣ−１と同様のメソッドで実施した。
実施例１：化合物（１１）の合成
Figure 2014200094
特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１０）４０ｇのトルエン４００ｇ溶液を０℃に冷却した。冷却終了後、該反応溶液にＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売］１．７ｇを添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度にて５分間撹拌した。撹拌終了後、該反応溶液に同温度にて５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２４１ｇ、次いで１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１２０ｇを滴下した。滴下終了後、該反応溶液を１０〜１５℃にて１時間撹拌を継続した。撹拌終了後、該反応溶液に１５〜２０℃にてＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売）］１．７ｇを添加した。添加終了後、該反応溶液に１０〜１５℃にて５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２４０ｇ、次いで１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１２０ｇを滴下した。滴下終了後、該反応溶液を１０〜１５℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、ＬＣにより原料である化合物（１０）の消失を確認した後、該反応溶液に１０質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液５００ｇ、次いで３．７質量％塩酸水溶液２２０ｇを７〜１５℃の間で滴下した。滴下終了後、該反応溶液を１５〜２０℃にて３０分間撹拌した後に、分液操作により有機層を分離した。分液後に得られた水層にトルエン４２０ｇを添加し、１０分間撹拌した後、分液操作により有機層を分離した。得られた有機層を合わせて、１０質量％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｇを添加し、１０分間撹拌した後に分液した。得られた有機層に水５００ｇを添加し、３０分撹拌した後に分液し、得られた有機層にさらに２０質量％塩化ナトリウム水溶液５００ｇを添加し、１０分撹拌した後に分液した。得られた有機層に硫酸ナトリウム６０ｇを添加し、３０分間撹拌した後に濾過した後、減圧下にて濃縮を行い、化合物（１１）の粗物３７．２ｇを褐色の油状物質として得た。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
化合物（１１）の精製
上記記載の方法によって得られた化合物（１１）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、ＬＣの面積百分率が７８％から９０％に向上した化合物（１１）２０．６ｇを褐色の油状物質として得た。
使用カラム：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，４１５ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→７／１→５／１→３／１（体積比、以下同じである）
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
得られたカラム精製品について、再結晶による精製を実施した。その再結晶の条件を以下に記載する。すなわち、上記記載の方法によって得られた化合物（１１）のカラム精製品２０．６ｇにトルエン２０．６６ｇ及びｎ−ヘキサン１２２．４ｇを添加した。添加終了後、化合物（１１）のスラリー溶液を４５℃に加温して、化合物（１１）を溶媒に全て溶解させた。該溶液の温度が４２℃になった時、該溶液に、化合物（１１）の種結晶５ｍｇを添加した。添加終了後、該溶液が白濁したことを確認した後、３０分かけて該溶液を２℃まで冷却した。冷却終了後、該溶液を０〜２℃にて３０分撹拌した。撹拌終了後、該溶液中に析出した結晶を濾過操作によりろ別し、化合物（１１）の白色結晶１３．９ｇを得た。化合物（１０）からの収率は６７．６％であり、ＬＣの面積百分率は９７．５％であった。
なお化合物（１１）の種結晶は、カラム精製品の一部を別途−１５℃／１２時間の冷凍保管した後に得られた結晶を用いた。
化合物（１１）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２１（ｔ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｄｄ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｄ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｔ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ条件：ＬＣ−１
実施例２：化合物（１１）の不斉還元反応
Figure 2014200094
化合物（１１）０．２０ｇのエタノール１．０ｇ及び２−プロパノール１．０ｇの溶液に、カリウム ターシャリーブトキシド６．５ｍｇ及び（Ｓ）−ＲＵＣＹ（登録商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（高砂香料工業（株）販売）（式（４）化合物）３．８ｍｇを添加した。添加終了後、該反応溶液の容器内を水素ガスで置換した後、水素圧０．５ＭＰａ、反応温度２５℃にて１．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応溶液中の原料の消失をＬＣにより確認した。確認終了後、該反応溶液を減圧下にて濃縮し、２５ｍＬのメスフラスコを用いてアセトニトリルで希釈した。該アセトニトリル溶液の定量分析を行った結果、化合物（１２）の収率は９９．７％であった。またＬＣ−２の条件にてＬＣ分析を実施したところ、還元反応の立体選択性は１００：０であった。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
化合物（１２）の収率を算出する際のＬＣの定量分析条件は、以下に記載の方法に準じて行った。
標準物質：特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１０）［化合物（１２）のラセミ体］を精製したものを標準物質とした。
精製方法：化合物（１０）６．０６ｇのトルエン７．０ｇ及びｎ−ヘキサン３０ｇ溶液を、０℃に冷却し、１時間撹拌した。撹拌終了後、該溶液に析出した白色結晶を濾過操作により濾別した。得られた結晶を減圧下にて乾燥し、化合物（１０）を白色結晶２．０ｇで得た。得られた結晶のＬＣ面積百分率は９９．２％であった。
ＬＣ条件：ＬＣ−１
化合物（１０）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：１．０１−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７８（ｄ，２Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９４（ｔ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｄｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｎａ＋）
化合物（１２）の立体選択性は、以下に記載の方法に準じて算出した。すなわち、特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１０）を、ＬＣ−２の条件でＬＣにより分析した結果、リテンションタイムが１０．９分及び１４．２分にピークが確認できた。上記の反応で得られた化合物（１２）は、１０．９分のピークのみ確認できた。
また、得られた化合物（１２）の立体配置は、以下に記載の方法に準じて化合物（１２）を前記化合物（１）へ誘導することによって確認した。
上記に記載の実施例２で得られた化合物（１２）のアセトニトリル１５ｍＬ溶液［上記に記載の定量分析の結果、該溶液中に化合物（１２）を６０ｍｇ含む］を減圧下で濃縮した。得られた化合物（１２）を塩化メチレン１．０ｇに溶解し、さらに水０．６１ｇ及びトリフルオロ酢酸０．９７ｇを添加した。添加終了後、該溶液を２３℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該溶液を５０℃まで昇温し、同温度にて２時間撹拌を継続した。撹拌終了後、ＬＣ−１の条件下にてＬＣにより化合物（１２）の消失と化合物（１）の生成を確認した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＬＣ−２の条件下でＬＣにより分析した。
特許文献１の記載によると、ＬＣ−２の条件下でのＬＣ分析での化合物（１）（Ｒ体）及び化合物（１）の鏡像体（Ｓ体）のリテンションタイムはそれぞれ２９．４８５分、３７．００７分である。事前の確認として、特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１）のラセミ体を、ＬＣ−２の条件下で分析を行った結果、Ｒ体である化合物（１）が３４．８分、鏡像体であるＳ体が４０．７分にピークが検出され、３４．８分のピークが化合物（１）であることを確認した。実施例２で得られた化合物（１）のリテンションタイムは３４．９分であった事から、化合物（１）の立体は（Ｒ）であることが明らかとなった。
実施例３：化合物（１４）の合成
Figure 2014200094
特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１３）３０．０ｇのアセトニトリル１５０ｇ溶液に、２０〜２５℃にて水１．２５ｇ、２−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸カリウム４０３ｍｇ及びＯＸＯＮＥ（登録商標、モノ過硫酸水素カリウム複塩）６０．７ｇを順次添加した。添加終了後、該反応溶液を７４℃にて４．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応溶液に同温度にて水１．０ｇ）、２−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸カリウム２００ｍｇ及びＯＸＯＮＥ７．２ｇを順次添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度にて４時間撹拌を継続した。撹拌終了後、ＬＣにより原料である化合物（３）の消失を確認し、該反応溶液を２０℃まで冷却した後、該反応溶液中の不溶物をセライトろ過によりろ別した。ろ過後に得られた濾液に、水１．０ｇ、２−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸カリウム２００ｍｇ及びＯＸＯＮＥ６０ｇを順次添加した。添加終了後、該反応溶液を７５℃にて３．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応溶液を２０℃に冷却した後、該反応溶液中の不溶物をセライトろ過によりろ別した。ろ過後に得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にトルエン３００ｇ、水６０ｇ及び塩化ナトリウム２．０ｇを添加し、６０分間撹拌した後水層を分液して捨てた。得られた有機層に硫酸ナトリウム（３０ｇ）を添加し、２０℃にて１時間撹拌した後、濾過によりろ別した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去することによって、化合物（１４）の粗物３１．５ｇを褐色油状物質として得た。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
化合物（１４）の精製
上記記載の方法によって得られた化合物（１４）の粗物を、下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、ＬＣ上の面積百分率が５６％から９７％に向上した化合物（１４）１３．９ｇを褐色結晶として得た。
使用カラム：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，２６５ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→８／１→５／１→３／１（流速６５ｍＬ／ｍｉｎ）
カラムクロマトグラフィーによる精製によって得られた化合物（１４）を、さらに再結晶により精製した。詳細には、まず上記記載の方法によって得られた化合物（１４）のカラム精製品１３．３ｇをトルエン１９．３４ｇに６０℃にて溶解させた。溶解後、該溶液にｎ−ヘキサン１８．６２ｇを添加した。添加終了後、該溶液を冷却し、内温が４０℃になった時点で、上記カラム精製品の一部を別途、−１５℃／１２時間の冷凍保管した後に、得られた化合物（１４）の結晶を種結晶５ｍｇとして添加した。添加終了後、該溶液の冷却を継続し、内温が２７℃になった時点でトルエン１５．４７ｇ及びｎ−ヘキサン８．１７ｇを添加した。添加終了後、該溶液を２０℃付近でさらに１時間撹拌を継続した。撹拌終了後、該溶液中に析出した結晶を濾過によりろ別することで、化合物（１４）の白色結晶７．７４ｇを得た。化合物（１３）からの収率は２４％であり、化合物（１４）のＬＣ上の面積百分率は９９．８％であった。
得られた結晶をさらに分取ＴＬＣにより精製した。詳細には、まず上記記載の方法によって得られた化合物（１４）の結晶０．４０ｇをジクロロメタン２ｇに溶解した。該溶液を分取用ＴＬＣプレート（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４ ２０×２０ｃｍ 膜厚２ｍｍ）２枚に半量ずつチャージし、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比）で２度展開させた。Ｒｆ値約０．６〜０．７の部分から化合物（１４）の黄色固体を０．１５ｇ得た。化合物（１４）の結晶からの収率は３８％であり、得られた化合物（１４）のＬＣ面積百分率は１００％であった。
化合物（１４）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：１．０６−１．１２（ｄｔ，２Ｈ），１．２０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０―１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８５（ｄ，２Ｈ），４．４８（s，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋ＮＨ４＋）
実施例４：化合物（１４）の不斉還元反応
Figure 2014200094
トリエチルアミン８０．５ｍｇ、ギ酸２２．７ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８６．１ｍｇの混合溶液に、２０℃にてＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（関東化学（株）販売）（前記式（６）化合物）５．０ｍｇを添加した。添加終了後、該反応溶液に同温度にて化合物（１４）４０．０ｍｇを添加した。添加終了後、該反応溶液を３０℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応溶液中の化合物（１４）の消失をＬＣ−１の条件下、ＬＣにて確認した後、該反応液を２０ｍＬのメスフラスコを用いてアセトニトリルで希釈した。該アセトニトリル溶液をＬＣによる定量分析を実施した結果、化合物（１５）の収率は９９．３％であった。
上記で得られたアセトニトリル溶液５ｍＬの溶媒を減圧下にて留去した後、得られた化合物（１５）をＬＣ−２の条件での移動相１．５ｍＬにより希釈し、ＬＣ−２の条件下ＬＣにて分析したところ、還元反応の立体選択性は９８．９５：１．０５であった。
化合物（１５）の収率は、ＬＣの定量分析より算出した。ＬＣの分析条件はＬＣ−１を使用した。本定量分析で使用した標準物質は、特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１３）［化合物（１５）のラセミ体］を下記条件にてシリカゲルカラム精製したものを用いた。
使用カラム：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，２５０ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→５／１→３／１（流速９０ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（１５）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：１．０１−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０―３．８０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋ＮＨ＋）
得られた化合物（１５）の立体配置は、以下に記載の方法で、化合物（１５）を化合物（１）へ誘導する事で確認した。すなわち、上記のアセトニトリル（５ｍＬ）［該アセトニトリル溶液には化合物（１５）を１０ｍｇ含む］を減圧下にて濃縮した後、テトラヒドロフラン０．６ｇに溶解させた。得られた該溶液を冷却し、内温が０℃になった時点で、ボランジメチルスルフィド錯体９３ｍｇを添加した。添加終了後、該反応溶液を７０℃まで昇温し、同温度にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該溶液を、ＬＣ−１の条件下、ＬＣにて化合物（１５）の消失及び化合物（１）の生成を確認した。確認終了後、該反応溶液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を実施例２に記載の分析条件に準じて分析した結果、実際に得られた化合物（１）のリテンションタイムは３６．９分であった事から、（Ｒ）体であることが明らかとなった。
（なお事前の確認として、特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１）のラセミ体を、ＬＣ−２の条件下で分析を行った結果、３６．９分及び４０．９分にピークが検出された。）
実施例５：化合物（２）の合成
Figure 2014200094
特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１６）３．０４ｇのテトラヒドロフラン２０ｇ溶液に、水１０ｇ及び炭酸カリウム３．３１ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を５℃に冷却した後、９−フルオレニルメトキシカルボニルクロライド３．２６ｇのテトラヒドロフラン２０ｇ溶液を５℃付近で滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中の原料の消失をＬＣで確認した。原料の消失を確認した後、該反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液３５ｇを０〜１０℃の範囲で滴下した。滴下終了後、該反応混合物を濃縮した後、酢酸エチル５０ｇ及び３０ｇにて２回抽出した。得られた有機層を合わせて、２０質量％塩化ナトリウム水溶液３０ｇ、次いで硫酸ナトリウム１０ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、黄色の油状物質６．００ｇを得た。得られた該油状物質をトルエン６０ｇに溶解させ、０℃にてＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売］０．１７５ｇを添加した。添加終了後、該反応溶液に０℃付近にて５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｇ、次いで１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１２ｇを滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、室温にてＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売］０．０９ｇ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１２ｇ、次いで１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液６．１５ｇを滴下した。滴下終了後、該反応混合物を１時間撹拌した後、ＬＣにより該反応混合物中の原料の消失を確認した後、１０質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液７０ｇ、次いで１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液２２ｇを滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温で２０分撹拌した後、トルエン（５０ｇ）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、１０質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｇにて洗浄した後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液１００ｇ、次いで硫酸ナトリウム１０ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、目的物である化合物（２）の粗物５．５８ｇを褐色の油状物質として得た。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
化合物（２）の精製
上記記載の方法によって得られた化合物（２）の粗物を、下記条件（Ａ）にてカラムクロマトグラフィーより精製を行った。続いて、得られた化合物（２）２ｇを、下記条件（Ｂ）にて再度カラムクロマトグラフィーにて精製した。２回のカラムクロマトグラフィー精製によって化合物（２）１．１ｇを黄色油状物質として得た。化合物（１６）からの収率は２０％であり、得られた化合物（２）のＬＣの面積百分率は８８％であった。
条件（Ａ）
使用カラム：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１２０ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２→８５／１５（流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）
条件（Ｂ）
使用カラム：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１２０ｇ
溶媒組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１（流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（２）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ―ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ，），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８， ７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．７６（ｍ，３Ｈ）１．７２〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２７（ｍ，２Ｈ）１．２５〜１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１０〜１．０３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋ＮＨ４＋）
実施例６：化合物（１７）の合成
Figure 2014200094
特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１６）３．０７ｇの塩化メチレン３０ｇ溶液に、トリエチルアミン２．３ｇを添加し、０℃付近まで冷却した。該反応混合物に無水トリフルオロ酢酸２．５９ｇを１０℃以下で滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中の原料の消失をＬＣにて確認した。原料の消失を確認した後、該反応液に１０質量％炭酸水素ナトリウム水溶液を２０℃以下で滴下し、５分撹拌した後、分液した。得られた水層を塩化メチレン（２０ｇ）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、１０質量％塩化ナトリウム水溶液、次いで硫酸マグネシウム５ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、黄色の油状物質４．０７ｇを得た。得られた該油状物質２．１４ｇのトルエン２１．４ｇ溶液を５℃に冷却し、Ｎ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売］０．０９ｇ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１３ｇ及び１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液６．５ｇを滴下した。滴下終了後、該反応混合物を５℃付近で撹拌し、２０分後にＬＣにより該反応混合物中の原料の消失を確認した。原料の消失を確認した後に、該反応混合物に１０質量％のチオ硫酸ナトリウム水溶液３０ｇ、次いで１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１０ｇを１０℃付近にて滴下した。滴下終了後、該反応液を室温で３０分撹拌した後、分液した。得られた水層をトルエン（２０ｇ）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｇにて洗浄した後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液５０ｇ、次いで硫酸マグネシウム１０ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、目的物である化合物（１７）の粗物２．０３ｇを得た。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
化合物（１７）の精製
上記記載の方法によって得られた化合物（１７）の粗物を、下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、ＬＣでの面積百分率が８７％から１００％に向上した化合物（１７）１．４５ｇを白色結晶として得た。このとき、化合物（１６）からの収率は３５％であった。
使用カラム：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１２０ｇ
溶媒組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１（流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（１７）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，），７．４５（ｓ−ｌｉｋｅ１Ｈ，），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ，），７．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ， ）， ７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７３〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２５〜１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１０〜１．０３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例７：化合物（１９）の合成
Figure 2014200094
特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（１６）３．０６ｇのトルエン６３ｇ溶液に、無水フタル酸１．８８ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を２時間還流させた後、無水フタル酸０．１３ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５６ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を１時間撹拌を継続した後、該反応混合物を減圧下にて濃縮した。濃縮した該反応液に酢酸エチル５０ｍＬ及び１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１０ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層に１０質量％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｇにて洗浄した後に１５質量％塩化ナトリウム水溶液５０ｇ、次いで硫酸ナトリウム１０ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、目的物である化合物（１８）５．２ｇを黄色油状物質として得た。
化合物（１８）の精製
上記記載の方法によって得られた化合物（１８）の粗物を、下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、ＬＣでの面積百分率が９９％に向上した化合物（１８）３．７６ｇを得た。
使用シリカゲル： ＢＷ３００ＳＰ 富士シリシア化学（株） ５０ｇ
溶媒組成： ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１
上記記載の精製方法によって得た化合物（１８）３．３７ｇのトルエン３３ｇ溶液に、５℃付近でＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売］０．１３ｇ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１８．３ｇ及び１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液９．２ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を５℃付近にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中の原料の消失をＬＣで確認した後、該反応混合物に１０質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液４０ｇ及び１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１３ｇを１０℃付近にて滴下した。滴下終了後、該反応液を室温にて３０分撹拌した後、トルエン（２０ｇ）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、１０質量％炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｇで洗浄した後、１０％塩化ナトリウム水溶液５０ｇ、次いで硫酸マグネシウム１０ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、目的物である化合物（１９）の粗物２．５７ｇを白色の結晶として得た。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
化合物（１９）の精製
上記記載の方法によって得られた化合物（１９）の粗物を、下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、ＬＣでの面積百分率が８５％から９５％に向上した化合物（１９）１．１ｇを黄色油状物質として得た。このとき、化合物（１６）からの収率は２４％であった。
使用カラム：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１２０ｇ
溶媒組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（１９）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，） ７．４５（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３〜１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７１〜１．６８（ｍ， １Ｈ），１．３３〜１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．０２（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例８：化合物（２０）の合成
Figure 2014200094
実施例１に記載の方法に準じて合成した化合物（１１）２．９９ｇのジクロロメタン２１ｇ溶液に、トリフルオロ酢酸１２．０１ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を４５℃にて３０分撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中に原料である化合物（１１）が消失したことをＬＣにて確認した。原料の消失を確認した後、該反応混合物を１０〜１５℃に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｇを添加し、分液した。得られた水層を、塩化メチレン２０ｇ及び１５ｇにて２回抽出した。得られた有機層を合わせて、硫酸マグネシウム１０ｇで脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、目的物である化合物（２０）の粗物を褐色の油状物質として得た。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
化合物（２０）の精製
上記記載の方法によって得られた化合物（２０）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、ＬＣでの面積百分率が９５％に向上した化合物（２０）１．１ｇを得た。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１２０ｇ
溶媒組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１（流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（２０）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｂｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ）， ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９〜１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７１〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２３〜１．１５（ｍ， １Ｈ），１．０７〜１．００（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例９：化合物（２４）の合成
Figure 2014200094
特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（２１）１７．７ｇのジクロロメタン１７７．１ｇ溶液に、ジアザビシクロウンデセン１３．１０ｇ及びターシャリーブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳ−Ｃｌ）１１．０１ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中の原料が消失したことをＬＣにて確認した。原料の消失を確認した後、該反応液に水５０ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層を水５０ｍＬにて洗浄した後、２０質量％食塩水５０ｍＬ、次いで硫酸マグネシウム２０ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（２２）の粗物２８ｇを得た。
得られた化合物（２２）の粗物２５．０ｇのトルエン２５０ｇ溶液に、１０℃付近でＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売］１．００ｇ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１４３ｇ及び１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液７１．２ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温付近にて３時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中の原料の消失をＬＣにて確認した後、該反応混合物に１０質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｇ及び３ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１００ｇを２０℃付近で滴下した。滴下終了後、該反応液を室温にて３０分撹拌した後、分液した。得られた水層をトルエン１００ｇにて抽出した。得られた有機層を併せて、１０質量％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｇにて洗浄した後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（２３）の粗物２４．１ｇを得た。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
得られた化合物（２３）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１２０ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４→８０／２０（流速７０ｍＬ／ｍｉｎ）
上記記載の精製によって得られた化合物（２３）６．４ｇのテトラヒドロフラン６４ｇ溶液を０〜５℃に冷却した。該溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）２０ｍＬを滴下した。滴下終了後、該反応混合物を０〜５℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中の原料が消失した事をＬＣ−１の条件下、ＬＣにて確認した後、該反応液に酢酸エチル１２．８ｇ及び水１２．８ｇを添加し、分液を行った。分液後の水層を酢酸エチル（１２．８ｇ）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（２４）の粗物４．０ｇを得た。
得られた化合物（２４）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物（２４）４．６ｇを得た。化合物（２１）からの収率は２６％［ＴＢＳ化・酸化・脱ＴＢＳの３段階］であり、化合物（２４）のＬＣ上の面積百分率は９９％であった。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１２０ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（２３）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．４， ２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２２（ｓ，６Ｈ） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ―）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ―Ｈ）
化合物（２４）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ６．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，），３．２５（ｑ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），３．０８（ｔ， Ｊ＝５．４，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０：化合物（２９）の合成
Figure 2014200094
特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（２５）５．８３ｇのジクロロメタン１００ｇ溶液に、トリエチルアミン６．０９ｇを添加した後、該反応混合物を５℃に冷却した。冷却後、無水トリフルオロ酢酸７．０１ｇを３℃から２３℃の範囲で滴下した。滴下終了後、該反応混合物を２０℃付近で３時間撹拌した。反応終了後、該反応液に２０質量％塩化アンモニウム水溶液５０ｇを添加し、ジクロロメタン（５０ｇ）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、２０質量％食塩水５０ｇ、次いで硫酸マグネシウム１０ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（２６）の粗物５．６ｇを褐色の油状物質として得た。
得られた化合物（２６）２．００ｇのジクロロメタン２０ｇ溶液に、ジアザビシクロウンデセン１．５０ｇ及びターシャリーブチルジメチルシリルクロライド１．２６ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて１時間撹拌した。撹拌終了後、原料が消失したことをＬＣ−１の分析条件にて確認し、該反応液に水４ｍＬを添加した後に分液した。得られた有機層を水４ｍＬにて洗浄した後に２０質量％食塩水４ｍＬ、次いで硫酸マグネシウム５ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（２７）の粗物２．７ｇを得た。
化合物（２７）の粗物２．９ｇのトルエン２９．２ｇ溶液に、１０℃付近でＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売］１２０ｍｇ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１６．７８ｇ及び１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液８．３５ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温付近にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中の原料の消失をＬＣにて確認した後、該反応混合物に１０質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５ｇ及び３ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液３０ｇを２０℃付近で滴下した後、トルエン１０ｇにて抽出した。得られた有機層を１０質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｇにて洗浄した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去し、化合物（２８）の粗物２．８ｇを得た。
化合物（２８）２．５ｇのテトラヒドロフラン２５ｇ溶液を０〜５℃に冷却した。該溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）９．０ｍＬを滴下し、０〜５℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、原料が消失した事をＬＣにて確認した後、該反応混合物に酢酸エチル５．０ｇ及び水５．０ｇを添加し、分液を行った。分液後の水層は酢酸エチル５．０ｇにて抽出した。得られた有機層を合わせて、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（２９）の粗物３．０ｇを得た。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
得られた化合物（２９）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物（２９）２．１ｇを得た。化合物（２５）からの収率は４１％であり、化合物（２９）のＬＣ上の面積百分率は９５％であった。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，５０ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（２９）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＤＭＳＯ）δ：９．７９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１１：化合物（３３）の合成
Figure 2014200094
特許文献１に記載の方法に準じて合成した化合物（３０）１．９０ｇのジクロロメタン１９．０ｇ溶液に、ジアザビシクロウンデセン１．２７ｇ及びターシャリーブチルジメチルシリルクロライド１．０５ｇを添加し、室温にて１時間撹拌した。撹拌終了後、原料が消失したことをＬＣ−１の分析条件にて確認し、該反応混合物に水４ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層を水４ｍＬにて洗浄した後、２０質量％食塩水４ｍＬ、次いで硫酸マグネシウム５ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（３１）の粗物２．５ｇを得た。
得られた化合物（３１）の粗物２．５ｇのトルエン２７．１ｇ溶液に、１０℃付近でＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン［ＡＺＡＤＯＬ（登録商標） 和光純薬工業（株）販売］１００ｍｇ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１４．３ｇ及び１４質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液７．１３ｇを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温付近にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物中の原料の消失をＬＣ−１の条件下、ＬＣにて確認した後、該反応混合物に１０質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５ｇ及び３ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液３０ｇを２０℃付近で滴下した。滴下終了後、分液した後、水層はトルエン１０ｇにて抽出した。得られた有機層を合わせて、１０質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｇにて洗浄した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去し、化合物（３２）の粗物２．５ｇを得た。
化合物（３２）２．５ｇのテトラヒドロフラン２５ｇ溶液を０〜５℃に冷却した。該反応液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（濃度１Ｍ）８ｍＬを滴下し、０〜５℃にて１時間撹拌した。反応終了後、該反応液に酢酸エチル５．０ｇ及び水５．０ｇを添加し、分液を行った。分液後の水層は酢酸エチル５．０ｇにて抽出した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去し、化合物（３３）の粗物３．０ｇを得た。
得られた化合物（３３）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物（３３）２．０ｇを得た。化合物（３０）からの収率は８０％［ＴＢＳ化・酸化・脱ＴＢＳの３段階］であり、化合物（３３）のＬＣ上の面積百分率は９５％であった。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，５０ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（流速１００ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（３３）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＤＭＳＯ）δ：９．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８５〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２：化合物（３８）の合成
Figure 2014200094
反応フラスコにターシャリーブトキシカリウム２１３ｇ及びテトラヒドロフラン１０９７ｇを添加し、−５０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に−４０〜−５０℃にてアセトニトリル７０ｇを添加し、１０分間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３４）８６ｇをテトラヒドロフラン８６ｇに溶解したものを−３０〜−５０℃にて滴下し、１０分間撹拌した。撹拌終了後、０℃まで昇温し、１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液に水２００ｇを添加した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル５００ｍＬを添加し、抽出操作を２度繰り返した。得られた有機層を合わせて、水５００ｇにて洗浄した後、２０質量％食塩水４００ｍＬ、次いで硫酸マグネシウム３０ｇの順で洗浄・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（３５）の粗物１２１ｇを得た。
得られた化合物（３５）の粗物６．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０．０ｇ溶液に、ジアザビシクロウンデセン６．１ｇを添加し、室温にて撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物にターシャリーブチルジメチルシリルクロライド５．１ｇを添加し、室温にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、ジアザビシクロウンデセン４．６ｇ及びターシャリーブチルジメチルシリルクロライド３．０ｇを添加し、１５時間撹拌を継続した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて溶媒を留去した後、水５０ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬを添加し、分液を行った。分液後の水層は酢酸エチル３０Ｌにて抽出した。得られた有機層を合わせて、水５０ｍＬにて洗浄した後、２０質量％食塩水５０ｍＬ、次いで硫酸マグネシウム１０ｇの順で洗浄・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（３６）の粗物７．５ｇを得た。
得られた化合物（３６）の粗物８．５ｇのアセトニトリル９７．０ｇ溶液に、水０．３８ｇ、２−ヨード‐５メチルベンゼンスルホン酸カリウム１．２ｇ、Ｏｘｏｎｅ（登録商標、モノ過硫酸水素カリウム複塩）２０．２ｇを添加し、８０℃にて６時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に２０質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを添加し。トルエン（１００ｍＬ×２）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、２０質量％食塩水１００ｍＬ、次いで硫酸マグネシウム１０ｇの順で洗浄・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（３７）の粗物８．９ｇを得た。
得られた化合物（３７）の粗物１．２ｇのテトラヒドロフラン１２．０ｇ溶液に、１ｍｏｌ／Ｌのフッ化テトラノルマルブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液４．８ｇを添加し、室温にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に水１０ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬを添加し、分液を行った。分液後の水層は酢酸エチル（１０ｍＬ）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（３８）の粗物１．１ｇを得た。
得られた化合物（３８）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物（３８）０．３ｇを得た。化合物（３８）のＬＣ上の面積百分率は１００％であった。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１５ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／３（流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（３７）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＤＭＳＯ）δ：７．４８（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ， ２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）
化合物（３８）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＤＭＳＯ）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ―）ｍ／ｚ：１６０（Ｍ―Ｈ）
実施例１３：化合物（３９）の合成
Figure 2014200094
化合物（２４）０．３ｇのジクロロメタン３．６ｇ溶液に、ピリジン０．２ｇ及びベンゾイルクロライド０．２ｇを添加し、室温にて５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に２０質量％塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬを添加し、分液を行った。分液後の水層は酢酸エチル（１０ｍＬ×２）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、水１０ｍＬにて洗浄した後、１５質量％食塩水１０ｍＬ、次いで硫酸マグネシウム２．１ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（３９）の粗物０．５ｇを得た。
得られた化合物（３９）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物（３９）０．４ｇを得た。化合物（３９）のＬＣ上の面積百分率は１００％であった。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１５ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０（流速１５ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（２３）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ，），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８， １Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４：化合物（４０）の合成
Figure 2014200094
化合物（２４）０．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｇ溶液に、炭酸カリウム０．３ｇ及びベンジルクロライド０．３ｇを添加し、６０℃にて５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を０℃に冷却し、２０質量％塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬを添加し、分液を行った。分液後の水層は酢酸エチル（１０ｍＬ×２）にて抽出した。得られた有機層を合わせて、水１０ｍＬにて洗浄した後、１５質量％食塩水１０ｍＬ、次いで硫酸マグネシウム５．０ｇの順で脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（４０）の粗物０．５ｇを得た。
得られた化合物（４０）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物（４０）０．３ｇを得た。化合物（４０）のＬＣ上の面積百分率は１００％であった。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１５ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→４／１（流速１５ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（４０）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ， Ｊ＝７．８，１Ｈ），５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５：化合物（４１）の合成
Figure 2014200094
化合物（２４）０．５ｇのジクロロメタン８．５ｇ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．５ｇ及びメトキシメチルクロライド０．２ｇを添加し、室温にて５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を０℃に冷却し、２０質量％塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬ及び酢酸エチル３０ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層を水２０ｍＬにて洗浄した後、１５質量％食塩水２０ｍＬにて脱水・乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、化合物（４１）の粗物０．７ｇを得た。
得られた化合物（４０）の粗物を下記条件にてカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物（４１）０．４ｇを得た。化合物（４１）のＬＣ上の面積百分率は１００％であった。
使用シリカゲル：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，４０μｍ，６０Å，１５ｇ
グラジエント組成：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→４／１（流速１５ｍＬ／ｍｉｎ）
化合物（４１）の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｓ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）， ３．１９（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋ＮＨ４）
実施例１６：触媒（４）＝（Ｓ）−ＲＵＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰを触媒として用いる不斉還元反応
Figure 2014200094
ケトン（３）１００ｍｇのエタノール〔ケトン（３）に対し、５質量倍使用する〕、及び２−プロパノール〔ケトン（３）に対し、５質量倍使用する〕溶液に、カリウム ターシャリーブトキシド〔ケトン（３）に対し、０．２ｍｏｌ倍使用する〕、触媒（４）＝（Ｓ）−ＲＵＣＹ（登録商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（高砂香料工業（株）販売）〔ケトン（３）に対し、０．０１ｍｏｌ倍使用する〕を添加した。添加終了後、該反応溶液の容器内を水素ガスで置換し、水素圧０．５ＭＰａ、反応温度２５℃の条件下にて反応させた。
原料の消失をＬＣ分析にて確認した後、該反応液をアセトニトリルにて２５ｍＬメスフラスコを用いて希釈した。該アセトニトリル希釈液の定量分析を行い、化合物（８）の収率を求めた。化合物（８）の定量に使用する標準品は、化合物（３）を合成する際に得られた化合物（８）のラセミ体を精製したものを用いた。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
定量分析時の条件：ＬＣ−１
使用した原料、還元反応の収率及び生成物である化合物（８）の光学純度を以下の表に示す。
Figure 2014200094
上記の表において、実施例１６−４〜１６−１０では、反応は進行せず原料回収となった。また、実施例１６−１１〜１６−１３の収率の欄は、反応転化率を記載した。
反応転化率は、[化合物（８）のＬＣ面積値]／[化合物（８）と（３）のＬＣ面積値の和]×１００％に基づいて算出した。
なお、実施例１６−１乃至１６−３における反応生成物の光学純度は、各々下記に記載した方法に準じて化合物（１）に誘導した後に、実施例２に記載の分析条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
・実施例１６−１：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール１ｇ、炭酸カリウム０．１１ｇ及び水０．２６ｇを添加し、室温にて撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１６−２：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にエタノール１ｇ及びヒドラジン１水和物０．１０ｇを添加し、８０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１６−３：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液１０ｍＬを濃縮し、得られた残渣にジメチルホルムアミド０．５ｇ、モルホリン０．２５ｇを添加し、室温にて０．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
また実施例１６−１１乃至１６−１３における反応生成物の光学純度は、各々下記に記載した方法に準じて化合物[（Ｒ）−２１]に誘導した後に、ＬＣ−３の分析条件に準じて光学純度を算出した。
Figure 2014200094
 ・実施例１６−１１：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液１０ｍＬを濃縮し、得られた残渣にエタノール０．５ｇ及び１０質量％のパラジウム炭素０．１ｇを添加した。添加終了後、該反応液を水素ガスの雰囲気下、４０℃にて０．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１６−１２：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液１０ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール０．５ｇ及び塩酸（１Ｍ）０．１ｇを添加した。添加終了後、該反応液を６０℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１６−１３：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液１０ｍＬを濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン０．５ｇ、１ｍｏｌ／Ｌのフッ化テトラノルマルブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液０．１ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
実施例１７：触媒（５）＝ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］を用いる不斉還元反応
Figure 2014200094
化合物（１１）０．１０ｇの２−プロパノール０．５１ｇ及びエタノール０．５３ｇの溶液に、カリウム ターシャリーブトキシド６．４ｍｇ及び触媒（５）＝ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］（高砂香料工業（株）販売）４．０ｍｇを添加した。添加終了後、該反応溶液の容器内を水素ガスで置換した後、水素圧０．５ＭＰａ、反応温度２５℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応溶液中の原料の消失をＬＣにより確認した。確認終了後、該反応溶液を減圧下にて濃縮し、２５ｍＬのメスフラスコを用いてアセトニトリルで希釈した。該アセトニトリル溶液の定量分析を行った結果、化合物（１２）の収率は９８．６％であった。収率を算出する際のＬＣ定量条件は、実施例２に記載の方法にて実施した。またＬＣ−２の条件にてＬＣ分析を実施したところ、還元反応の立体選択性は１００：０であった。立体選択性を算出については実施例２の方法に準じて実施した。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
実施例１８：触媒（４）を用いる不斉還元反応
Figure 2014200094
化合物（１１）０．３０ｇの２−プロパノール６．０ｍＬ及びエタノール６．０ｍＬの溶液に、カリウム ターシャリーブトキシド４．９ｍｇ及び触媒（４）＝（Ｓ）−ＲＵＣＹ（登録商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ］（高砂香料工業（株）販売）１．０ｍｇを添加した。添加終了後、該反応溶液の容器内を水素ガスで置換した後、水素圧０．９ＭＰａ、反応温度２５℃にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応溶液中の原料の消失をＬＣにより確認した。確認終了後、該反応溶液を減圧下にて濃縮し、２５ｍＬのメスフラスコを用いてアセトニトリルで希釈した。ＬＣ−２の条件にてＬＣ分析を実施したところ、還元反応の立体選択性は１００：０であった。立体選択性を算出については実施例２の方法に準じて実施した。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
実施例１９：触媒（６）を用いる不斉還元反応
Figure 2014200094
ケトン（３）１００ｍｇのジメチルホルムアミド〔ケトン（３）に対し、２質量倍使用する〕溶液に、ギ酸〔ケトン（３）に対し、３．１ｍｏｌ倍量使用する〕、トリエチルアミン〔ケトン（３）に対し、５．２ｍｏｌ倍量使用する〕、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（関東化学（株）販売）５．０ｍｇを添加した。添加終了後、該反応溶液を温度３５℃にて３〜６時間反応させた。
原料の消失をＬＣ分析にて確認した後、該反応液をアセトニトリルにて２５ｍＬメスフラスコを用いて希釈した。該アセトニトリル希釈液の定量分析を行い、化合物（８）の収率を求めた。化合物（８）の定量に使用する標準品は、化合物（３）を合成する際に得られた化合物（８）のラセミ体を精製したものを用いた。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
定量分析時の条件：ＬＣ−１
使用した原料、還元反応の収率及び生成物である化合物（８）の光学純度を以下の表に示す。
Figure 2014200094
上記の表において、実施例１９−４では化合物（２）の分解が起こり、還元反応生成物は得られなかった。実施例１９−９〜１９−１４の収率の欄は、反応転化率を記載した。
反応転化率は、[化合物（８）のＬＣ面積値]／[化合物（８）と（３）のＬＣ面積値の和]×１００％に基づいて算出した。
なお、実施例１９−１、１９−５及び１９−６における反応生成物の光学純度は、定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣を実施例２に記載の分析条件に準じて分析し、算出した。
また、実施例１９−２及び１９−３における反応生成物の光学純度は、各々下記に記載した方法に準じて化合物（１）に誘導した後に、実施例２に記載の分析条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
・実施例１９−２：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール２ｇ、炭酸カリウム０．１０ｇ及び水０．５ｇを添加し、室温にて０．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１９−３：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にエタノール１．０ｇ及びヒドラジン１水和物０．１ｇを添加し、８０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
また、実施例１９−７及び１９−８における反応生成物の光学純度は、各々下記に記載した方法に準じて化合物[（Ｒ）−２５]に誘導した後に、実施例２に記載の分析条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
Figure 2014200094
 ・実施例１９−７：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール２．０ｇ、炭酸カリウム０．１ｇ及び水０．５ｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１９−８：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にエタノール２．０ｇ及びヒドラジン１水和物０．１ｇを添加し、８０℃にて８０分間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
また、実施例１９−９における反応生成物の光学純度は、定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣をＬＣ−４の条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
また、実施例１９−１０、１９−１１、１９−１２及び１９−１４における反応生成物の光学純度は、各々下記に記載した方法に準じて化合物[（Ｒ）−２１]に誘導した後に、ＬＣ−３の条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
・実施例１９−１０：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にエタノール０．５ｇ及びパラジウム炭素１０ｍｇを添加し、水素雰囲気下室温にて６時間撹拌した。撹拌終了後、１０質量％パラジウム炭素をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１９−１１：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール０．５ｇ及び１質量％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１９−１２：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール０．５ｇ及び塩酸（１Ｍ）５０ｍｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例１９−１４：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液１０ｍＬを濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン０．５ｇ及び１Ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド０．１ｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を分光学純度の分析に用いた。
また、実施例１９−１３における反応生成物の光学純度は、下記に記載した方法に準じて化合物[（Ｒ）−３５]に誘導した後に、ＬＣ−４の条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
Figure 2014200094
 ・実施例１９−１３：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン１．０ｇ及びテトラブチルアンモニウムフロリド５０ｍｇを添加し、室温にて７時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
実施例２０：触媒（７）＝（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジンを用いる不斉還元反応
Figure 2014200094
（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン〔ケトン（３）に対し、０．３ｍｏｌ倍使用する〕の塩化メチレン〔ケトン（３）に対し、１０質量倍使用する〕溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体〔ケトン（３）に対し、１．５ｍｏｌ倍使用する〕を添加した後、該反応液を−５０℃に冷却した。冷却終了後、同温度にて該反応液にケトン（３）１００ｍｇの塩化メチレン〔ケトン（３）に対し、１０質量倍使用する〕溶液を滴下し、−５０℃にて２時間反応させた。
原料の消失をＬＣ分析にて確認した後、該反応液をアセトニトリルにて２５ｍＬメスフラスコを用いて希釈した。該アセトニトリル希釈液の定量分析を行い、化合物（８）の収率を求めた。化合物（８）の定量に使用する標準品は、化合物（３）を合成する際に得られた化合物（８）のラセミ体を精製したものを用いた。
原料消失確認時のＬＣの分析条件：ＬＣ−１
定量分析時の条件：ＬＣ−１
使用した原料、還元反応の収率及び生成物である化合物（８）の光学純度を以下の表に示す。
Figure 2014200094
上記の表において、実施例２０−１０乃至２０−１５の収率の欄は、反応転化率を記載した。
反応転化率は、[化合物（８）のＬＣ面積値]／[化合物（８）と（３）のＬＣ面積値の和]×１００％に基づいて算出した。
なお、実施例２０−１、２０−３、２０−６、２０−７及び２０−９における反応生成物の光学純度は、定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣を実施例２に記載の分析条件に準じて分析し、算出した。
また、実施例２０−２、２０−４及び２０−５における反応生成物の光学純度は、各々下記に記載した方法に準じて化合物（１）に誘導した後に、実施例２に記載の分析条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
・実施例２０−２：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール２．０ｇ、炭酸カリウム０．１ｇ及び水０．５ｇを添加し、室温にて０．５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例２０−４：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にエタノール２．０ｇ及びヒドラジン１水和物０．１ｇを添加し、８０℃にて８０分撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、光学純度の分析に用いた。
・実施例２０−５：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｇ及びモルホリン０．２５ｇを添加し、室温にて７０分撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、光学純度の分析に用いた。
また、実施例２０−８における反応生成物の光学純度は、下記に記載した方法に準じて化合物[（Ｒ）−２５]に誘導した後に、ＬＣ−２の分析条件にて光学純度を算出することにより得た。
・実施例２０−８：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にエタノール３．０ｇ及びヒドラジン１水和物０．１ｇを添加し、８０℃にて１時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
なお、実施例２０−１０における反応生成物の光学純度は、定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣をＬＣ−４の条件に準じて分析し、算出した。
また、実施例２０−１１、２０−１２、２０−１３及び２０−１４における反応生成物の光学純度は、各々下記に記載した方法に準じて化合物[（Ｒ）−２１]に誘導した後に、ＬＣ−３の条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
・実施例２０−１１：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液１０ｍＬを濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン０．５ｇ及びフッ化テトラノルマルブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．１ｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例２０−１２：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にエタノール０．５ｇ及び１０質量％パラジウム炭素１０ｍｇを添加し、水素雰囲気下室温にて６時間撹拌した。撹拌終了後、パラジウム炭素を濾別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例２０−１３：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール０．５ｇ及び１質量％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
・実施例２０−１４：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にメタノール０．５ｇ及び塩酸（１Ｍ）５０ｍｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。
また、実施例２０−１５における反応生成物の光学純度は、下記に記載した方法に準じて化合物[（Ｒ）−３５]に誘導した後に、ＬＣ−４の条件に準じて光学純度を算出することにより得た。
・実施例２０−１５：定量分析に使用したアセトニトリル希釈液５ｍＬを濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン１．０ｇ及びフッ化テトラノルマルブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）５０ｍｇを添加し、室温にて７時間撹拌した。撹拌終了後、該反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を光学純度の分析に用いた。。
本発明は、医薬の中間体として光学活性アルコール化合物の工業的製造方法として有用である。

Claims (14)

  1. 式（３）：
    Figure 2014200094
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表し、
    Ｒ２は、シアノ又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ４を表し、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、
    Ｒ４は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
    Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、或いは、Ｒ５はＲ４と一緒になってＣ４〜Ｃ６アルキレン鎖を形成することにより、それらが結合する窒素原子と共に５〜７員環を形成してもよく、このとき該アルキレン鎖はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｙによって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル及びオキソ基からなる群から選択される一つ以上によって任意に置換されていてもよく、あるいは該アルキレン鎖上に２つの置換基が隣接位に存在する場合には、２つの置換基のそれぞれが結合する炭素原子と共にフェニルを形成してもよく、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はフェニルを表し、
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＨ２Ｒ１３を表し、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル又は（Ｚ）ｐによって置換されたフェニルを表し、
    Ｒ１２、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、各々独立してＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルを表し、
    Ｒ１３は、フェニル又は９−フルオレニルを表し、
    Ｙは、ハロゲン原子を表し、
    Ｚは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを表し、
    ｐは、１、２、３、４又は５の整数を表す。］で表される化合物を、式（４）：
    Figure 2014200094
     （式中、Ａｒは、３，５−ジメチルフェニルを表す。）で表される化合物、
    式（５）：
    Figure 2014200094
     （式中、Ａｒは、３，５−ジメチルフェニルを表す。）で表される化合物、
    及び式（６）：
    Figure 2014200094
     （式中、Ｔｓは、パラトルエンスルホニルを表す。）で表される化合物からなる群から選択される一つの光学活性ルテニウム触媒又は式（７）：
    Figure 2014200094
     で表される光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、還元剤と反応させることを特徴とする、式（８）：
    Figure 2014200094
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性アルコール化合物の製造方法
  2. Ｒ１は、水素原子、Ｒ３によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表す、請求項１記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  3. 式（４）で表される光学活性ルテニウム触媒の存在下で反応させる、請求項２記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  4. Ｒ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ４を表し、
    Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項３記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  5. Ｒ１は、Ｒ３によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表し、
    Ｒ３は、フェニル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、
    Ｒ５は、水素原子を表すか、或いは、Ｒ５はＲ４と一緒になってＣ４アルキレン鎖を形成することにより、それらが結合する窒素原子と共に５員環を形成してもよく、このとき該アルキレン鎖はオキソ基によって任意に置換されていてもよく、あるいはアルキレン鎖上の２つの置換基が隣接位に存在する場合には、２つの置換基のそれぞれが結合する炭素原子と共にフェニルを形成してもよく、
    Ｒ６は、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒ１３は、９−フルオレニルを表す、請求項４記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  6. Ｒ１は、Ｒ３によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、
    Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
    Ｒ５は、水素原子を表し、
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項５記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  7. 還元剤が水素ガスである、請求項３乃至請求項６のうちいずれか一項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  8. 式（６）で表される光学活性ルテニウム触媒の存在下で反応させる、請求項２記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  9. Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項８記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  10. Ｒ１は、水素原子、Ｒ３によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｓｉ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２を表し、
    Ｒ５は、水素原子を表すか、或いは、Ｒ５はＲ４と一緒になってＣ４アルキレン鎖を形成することにより、それらが結合する窒素原子と共に５員環を形成してもよく、このとき該アルキレン鎖はオキソ基によって任意に置換されていてもよく、あるいはアルキレン鎖上の２つの置換基が隣接位に存在する場合には、２つの置換基のそれぞれが結合する炭素原子と共にフェニルを形成してもよく、
    Ｒ６は、ハロゲン原子によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    Ｒ８は、フェニルを表し、
    Ｒ１３は、９−フルオレニルを表す、請求項９記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  11. Ｒ１は、Ｒ３によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    Ｒ２は、シアノを表し、
    Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す、請求項１０記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  12. 還元剤がギ酸である、請求項８乃至請求項１１のうちいずれか一項に記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。
  13. 式（３’）：
    Figure 2014200094
     （式中、Ｒ１は、Ｒ３によって置換されたＣ１アルキルを表し、
    Ｒ２は、シアノを表し、
    Ｒ３は、シクロヘキシルを表す。）で表される化合物。
  14. 式（４４）：
    Figure 2014200094
     （式中、Ｒ１は、シクロヘキシルメチル基を表し、
    Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ４Ｈ９−ｔ）又は−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３を表す）で表されるアルコール化合物を、式（４３）：
    Figure 2014200094
     で表されるＮ−ヒドロキシ−２−アザアダマンタンの存在下、酸化剤と反応させることを特徴とする、式（３”）：
    Figure 2014200094
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
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