ES2666726T3 - Procedimiento para la obtención de derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina - Google Patents

Procedimiento para la obtención de derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula I **Fórmula** donde significan R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', independientemente entre sí, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, 5 S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquilen-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquilen-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)alquilo, CONH2, CONH(C1-C6)alquilo, CON[(C1-C6)alquilo]2, (C1-C6)-alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C2-C6)-alquinilo, O-(C1-C6)-alquilo, pudiendo estar sustituidos por flúor uno, varios, o todos los hidrógenos en los restos alquilo; fenilo, -(CH2)-fenilo, -(CH2)n-fenilo, O-fenilo, O-(CH2)m-fenilo, -(CH2)-O-(CH2)m-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo de una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo, NH2, NH(C1-C6)-alquilo, N((C1-C6)-alquilo)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquilo, CONH2; poseyendo siempre al menos uno de los restos R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' el significado -O-(CH2)m-fenilo o - (CH2)-O-(CH2)m-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo de una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo, NH2, NH(C1-C6)-alquilo, N((C1-C6)-alquilo)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-alquilo, CONH2; R6 H, OH, (C1-C6)-alquilo, NH2, NH(C1-C6)-alquilo, N((C1-C6)-alquilo)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1,2,3,4,5,6; p 0, 1, 2; caracterizado por que G) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 5 **Fórmula** con un compuesto de la fórmula 8

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la obtención de derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina
La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina, que están sustituidos con restos bencilo.
Ya se han descrito derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina (US 5,994,391). Sin embargo, el procedimiento descrito en el documento US 5,994,391 conduce a racematos. La síntesis de compuestos ópticamente puros (productos intermedios o productos finales) requiere pasos de purificación cromatográficos costosos. Véase, por ejemplo, la posición 3 del compuesto I del documento US 5,994,391, o también los productos intermedios LI o XLI del documento US 5,994,391.
La invención tomaba como base la tarea de poner a disposición un procedimiento mejorado para la obtención de determinados derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina enantioméricamente puros. En especial se debían sintetizar, o bien obtener los estereocentros en posición 3, 4 y 5 del sistema de tiepina del compuesto de la fórmula I en forma ópticamente pura.
Por lo tanto, la invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de compuestos de la fórmula I
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donde significan
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', independientemente entre sí, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquilen-S(O)p-R6, (C1-Ca)-alquilen-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-Ca)alquilo, CONH2, CONH(C1-C6)alquilo, CON[(C1-C6)alquilo]2, (C1-C6)-alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C2-C6)-alquinilo, O-(C1-C6)-alquilo, pudiendo estar sustituidos por flúor uno, varios, o todos los hidrógeno(s) en los restos alquilo;
fenilo, -(CH2)-fenilo, -(CH2)n-fenilo, O-fenilo, O-(CH2)m-fenilo, -(CH2)-O-(CH2)m-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo, NH2, NH(C1-Ca)-alquilo, N((C1-Ca)-alquilo)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-Ca)-alquilo, CONH2;
poseyendo siempre al menos uno de los restos R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' el significado -O-(CH2)m-fenilo o - (CH2)-O-(CH2)m-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, (C1-Ca)-alquilo, NH2, NH(C1-Ca)-alquilo, N((C1-Ca)-alquilo)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-alquilo, CONH2;
R6 H, OH, (C1-C6)-alquilo, NH2, NH(C1-Ca)-alquilo, N((C1-Ca)-alquilo)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1,2,3,4,5,6;
p 0, 1, 2;
así como sus sales compatibles desde el punto de vista farmacéutico.
La invención se refiere además a procedimientos mejorados para la obtención de los compuestos de las fórmulas Ia, Ib y Ic.
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donde significan
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', independientemente entre sí, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN, S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquilen-S(O)p-R6, (CrC6)-alquilen-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)alquilo, CONH2, CONH(C1-C6)alquilo, CON[(C1-C6)alquilo]2, (C1-C6)-alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C2-C6)-alquinilo, O-(C1-C6)-alquilo, pudiendo estar sustituidos por flúor uno, varios, o todos los hidrógeno(s) en los restos alquilo;
fenilo, -(CH2)-fenilo, -(CH2)n-fenilo, O-fenilo, O-(CH2)m-fenilo, -(CH2)-O-(CH2)m-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo, NH2, NH(C1-C6)-alquilo, N((C1-C6)-alquilo)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquilo, CONH2;
poseyendo siempre al menos uno de los restos R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' el significado -O-(CH2)m-fenilo o - (CH2)-O-(CH2)m-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, O-(Ci-Ca)-alquilo, (Ci-Ca)-alquilo, NH2, NH(Ci-Ce)-alquilo, N((Ci-Ce)-alquilo)2, SO2-CH3, COOH, COO- (Ci-Ce)-alquilo, CONH2;
R6 H, OH, (Ci-Ca)-alquilo, NH2, NH(Ci-Ca)-alquilo, N((CrCa)-alquilo)2; n 2, 3, 4, 5, a;
5 m 1,2,3,4,5,a;
P 0, 1, 2;
así como sus sales compatibles desde el punto de vista farmacéutico.
Si se presentan restos o substituyentes varias veces en los compuestos de la fórmula I, todos ellos, independientemente entre sí, pueden tener el significado indicado, y ser iguales o diferentes.
10 Los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinilo en los restos R, R1, R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' y R6 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados. Además, una forma de realización de la invención también se refiere a pasos de reacción aislados, así como a productos intermedios de este procedimiento para la obtención de compuestos de las fórmulas 10 y 10a, que presenta los siguientes pasos:
El compuesto de la fórmula 10 o 10a se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de 15 la fórmula 8 con un tiol de la fórmula 5 o 5a en presencia de una base apropiada, como por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente apropiado, como por ejemplo tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona.
En este caso, la temperatura de reacción asciende de 20°C a 120°C, preferentemente de 40°C a 80°C. El tiempo de reacción se sitúa en general en 0,5 a 8 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura 20 seleccionado.
El compuesto de la fórmula 10 o 10a obtenido se separa a continuación de la mezcla de reacción mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo tolueno, acetato de etilo o diclorometano.
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25 El asterisco en un átomo de carbono en el compuesto de la fórmula 10/10a significa que el respectivo átomo de carbono es quiral, y el compuesto se presenta como enantiómero R, o bien S, o como mezcla de ambos enantiómeros.
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El compuesto de la fórmula 10 o 10a se obtiene preferentemente en forma enantioméricamente pura, como por 30 ejemplo mediante reacción del compuesto de la fórmula 8 con el compuesto de la fórmula 5 bajo las condiciones de reacción indicadas. La obtención de los compuestos de la fórmula 10a se consigue análogamente mediante reacción con el compuesto de la fórmula 5a.
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El compuesto de la fórmula 8 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 7 con cloruro de 3-nitrobenzoilo en presencia de un catalizador apropiado, como por ejemplo cloruro de aluminio-(NI).
En este caso, la temperatura de reacción asciende de 40°C a 140°C, preferentemente de 80°C a 120°C. El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 24 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado.
El compuesto de la fórmula 8 obtenido se separa a continuación mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo acetato de etilo o diclorometano, y subsiguiente cristalización a partir de la mezcla de reacción.
imagen7
El compuesto de la fórmula 1 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar 2-butil-2-etil-1,3- propanodiol con un agente oxidante apropiado, como por ejemplo permanganato potásico.
En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0 °C a 100°C, preferentemente de 0 °C a 40 °C. El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 8 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado. El compuesto de la fórmula 1 obtenido se separa a continuación de la mezcla de reacción mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo acetato de etilo o diclorometano. Una purificación se puede llevar a cabo con ayuda de una destilación en vacío. Además, el compuesto de la fórmula 1 se puede obtener según los procedimientos conocidos por la literatura.
imagen8
Boehm, Andreas; Petersen, Hermann; Stohrer, Juergen. Regioselective hydroxymethylation process for the preparation of a,a-dialkyl-a-hydroxymethylcarboxylic acid derivatives. EP 1,666,447 A1
Nishii, Sadao. Preparation of 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)hexanoic acid. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1989), JP 01139544
El compuesto de la fórmula 2a se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar 2-butil-2-etil-1,3- propanodiol con bases quirales, como por ejemplo quinina, en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo tolueno, acetato de n-butilo o acetona/agua. En este caso, la temperatura de reacción de la mezcla de racematos asciende a 0 °C hasta 100°C, preferentemente de 20 °C a 60 °C. El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 24 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado. Los excesos enantioméricos obtenidos (ee) se sitúan entre un 20 y un 80 % de ee, según condiciones seleccionadas. Se pueden obtener valores de ee más elevados si el compuesto de la fórmula 2a obtenido se recristaliza a continuación en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo tolueno, acetato de n-butilo/heptano o acetona/agua. Los excesos enantioméricos (ee) obtenidos se sitúan entre un 80 y un 99 % de ee, según condiciones seleccionadas.
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El compuesto de la fórmula 2 se obtiene a continuación mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo tolueno, acetato de etilo o diclorometano, a partir del compuesto de la fórmula 2a.
imagen10
Alternativamente, el compuesto 2 se puede obtener mediante disociación de racematos con el compuesto de la fórmula X2. El compuesto de la fórmula 2 se obtiene a continuación mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo tolueno, acetato de etilo o diclorometano, a partir del compuesto de la fórmula 2b.
imagen11
COOH +
El enantiomero (fórmula 2c) del compuesto 2 (fórmula X3) del compuesto X2.
Disociación de racematos
B
se puede obtener mediante
Et-,
,Bu , OH I S
><
noh
'COOH ff
OH
o2n ^H3C^CH3
2
2b X2
(2b es la sal de 2 y X2) disociación de racematoscon la antípoda
imagen12
Disociación de racematos
B
imagen13
Los compuestos de la fórmula 3 y 3a se pueden obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 2 o 2c, por ejemplo, con ácido bromhídrico, sin o con un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo tolueno. En este caso, la temperatura de reacción asciende a 40 °C hasta 120°C, preferentemente de 60 °C a 100 °C. El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 24 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado. Los rendimientos obtenidos se sitúan entre un 60 y un 90 % según condiciones seleccionadas.
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La obtención del racemato se consigue de modo análogo haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 1, por ejemplo, con ácido bromhídrico, análogamente a las condiciones citadas con anterioridad.
Los compuestos de la fórmula 3 y 3a, o bien sus mezclas, se separan a continuación de la mezcla de reacción
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mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo acetato de etilo o diclorometano. Una purificación se puede llevar a cabo con ayuda de una destilación en vacío.
Además, los compuestos de la fórmula 3 y 3a, o bien sus mezclas, se pueden obtener según los procedimientos conocidos por la literatura.
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Mitsuda, Masaru; Oguro, Kazumi; Watabe, Kazuhiko; Hayano, Tetsuji. Preparation of 2-substituted-2- (hydroxymethyl)carboxylic acids (esters) and their intermediates. ; Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2006), JP 2006219404
Crocq, Veronique; Roussel, Patrick. Process for preparation of new chiral compounds derived from esters of hexanoic acid, and their use in the synthesis of the chiral 2-(bromomethyl)-2-ethylhexanoic acid.; FR 2849024
Alternativamente, el compuesto de la fórmula 3 o 3a se puede obtener directamente a partir de las sales, como por ejemplo 2a, 2b y 2d, análogamente a las condiciones descritas.
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El compuesto de la fórmula 5 se puede obtener, a modo de ejempo, haciéndose reaccionar el bromuro del compuesto de la fórmula 3, por ejemplo con tioacetato potásico, en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo tolueno o acetona. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0°C a 100°C, preferentemente de 20°C a 40°C. El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 24 horas, según composición de la mezcla y del intervalo de temperaturas seleccionado. Los compuestos de la fórmula 4 obtenidos se separan a continuación de la mezcla de reacción mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo acetato de etilo o diclorometano. Preferentemente, el producto de reacción no se aísla, sino que se reduce directamente en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo THF/tolueno, con un agente reductor, como por ejemplo hidruro de litio y aluminio (LAH), para dar el compuesto de la fórmula 5. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0°C a 100°C, preferentemente a 0°C hasta 40°C. Tras elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo acetato de etilo, tolueno o diclorometano, el producto se separa de la mezcla de reacción. Una purificación se puede llevar a cabo con ayuda de una destilación en vacío.
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La síntesis del compuesto de la fórmula 5a se consigue análogamente.
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Además, una forma de realización de la invención se refiere también a pasos de reacción aislados, así como a productos intermedios de este procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 10, que presenta los siguientes pasos:
El compuesto de la fórmula 10 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la 5 fórmula 8 con un tiol de la fórmula 35, en presencia de una base acuosa apropiada, como por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio.
En este caso, la temperatura de reacción asciende de 40°C a 140°C, preferentemente de 60°C a 120°C. El tiempo de reacción se sitúa en general en 3 a 24 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado.
10 La mezcla de compuestos de la fórmula 30/30a y 10/10a obtenida se transforma completamente en el compuesto de la fórmula 10/10a mediante hidrólisis alcalina del compuesto de la fórmula 30/30a, por ejemplo con metilato sódico en metanol o en disolución metanólica de hidróxido potásico, y a continuación se separa de la mezcla de reacción mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo tolueno, acetato de etilo o diclorometano.
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El asterisco en un átomo de carbono en el compuesto de la fórmula 10 significa que el respectivo átomo de carbono es quiral, y el compuesto se presenta como enantiómero R, o bien S, o como mezcla de ambos enantiómeros.
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El compuesto 10 o 10a se obtiene preferentemente en forma enantioméricamente pura, como por ejemplo mediante reacción del compuesto de la fórmula 8 con el compuesto de la fórmula 35, bajo las condiciones de reacción indicadas. La obtención del compuesto de la fórmula 10a se consigue análogamente mediante reacción del 25 compuesto de la fórmula 5a.
El compuesto de la fórmula 35 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el bromuro del compuesto de la fórmula 3, por ejemplo con tioacetato potásico en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo tolueno o acetona. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0°C a 100°C, preferentemente de 20°C a 40°C. El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 24 horas, según 30 composición de la mezcla y del intervalo de temperaturas seleccionado. Los compuestos de la fórmula 4 obtenidos se separan a continuación de la mezcla de reacción mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo acetato de etilo o diclorometano. Preferentemente, el producto de reacción no se aísla, sino que se reduce directamente en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo THF/tolueno, con un agente reductor, como por ejemplo hidruro de litio y aluminio, para dar el compuesto de la 35 fórmula 5. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0°C a 100°C, preferentemente de 0°C a 40°C. Tras elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo acetato de etilo, tolueno o diclorometano, el producto se hace reaccionar con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido bajo condiciones conocidas por la literatura. Preferentemente, una vez efectuada la reducción, la mezcla de reacción se hidroliza
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directamente con un halogenuro de ácido o anhídrido de ácido carboxílico, como por ejemplo cloruro de acetilo, o bien anhídrido acético, y a continuación se elabora en medio acuoso. Una purificación se puede llevar a cabo con ayuda de una destilación en vacío.
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La obtención del compuesto de la fórmula 35a, o bien de la mezcla de 35/35a, se consigue análogamente a las condiciones citadas para el compuesto de la fórmula 35.
Además, una forma de realización de la invención se refiere también a los pasos de reacción aislados, así como a productos intermedios de este procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula 15, 15a, 15b y 15c, que presenta los siguientes pasos:
El compuesto de la fórmula 11/11a se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 10/10a con un agente reductor apropiado, como por ejemplo ácido hidrofosforoso/yodo, borhidruro sódico/cloruro de aluminio-(III), trietilsilano/ácido trifluoroacético, dicloruro de isobutilaluminio, butilsilano/trifluoruro bórico, polihidroximetilsilano (PHMS) o trietilsilano/trifluoruro bórico, sin o en un disolvente apropiado, como por ejemplo tolueno, THF, metil-THF o dimetoxietano. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 20°C a 120°C, preferentemente de 40°C a 80°C.
El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 12 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado. El compuesto de la fórmula 11/11a obtenido se separa a continuación de la mezcla de reacción mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo tolueno, acetato de etilo, metil-terc-butiléter o diclorometano.
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El asterisco en un átomo de carbono en los compuestos de la fórmula 10/10a y 11/11a significa que el respectivo átomo de carbono es quiral, y los compuestos se presentan como enantiómero R, o bien S, o como mezcla de ambos enantiómeros.
La obtención del compuesto de la fórmula 11 se consigue análogamente a las condiciones citadas para los compuestos de la fórmula 11/11a.
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El compuesto de la fórmula 12 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 11 con un agente reductor apropiado, como por ejemplo perborato sódico, peróxido de hidrógeno/wolframato sódico, peróxido de hidrógeno/oxidicloruro de molibdeno-(IV), oxona o peróxido de hidrógeno/acetonitrilo/etanol en un disolvente apropiado, como por ejemplo tolueno, THF, metil-THF o
dimetoxietano. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0°C a 120°C, preferentemente de 20°C a 80°C.
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El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 12 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado. El compuesto de la fórmula 12 obtenido se separa a continuación de la mezcla de 5 reacción mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo tolueno, acetato de etilo, metil-terc-butiléter o diclorometano.
La obtención del compuesto de la fórmula 12a se consigue análogamente a las condiciones citadas para el compuesto de la fórmula 12.
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10 El compuesto de la fórmula 13 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 12 con un agente oxidante apropiado, como por ejemplo cloruro de oxalilo/DMSO, complejo trióxido de azufre/piridina/DMSO, dicromato de piridinio, peryodano o hipocloruro sódico/TEMPO, en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo tolueno, THF, metil-THF, agua o dimetoxietano. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0 °C a 100 °C, preferentemente de 0 °C a 40 °C.
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El tiempo de reacción se sitúa en general en 1 a 4 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado. El compuesto de la fórmula 13 obtenido se separa a continuación de la mezcla de reacción mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado, a modo de ejemplo tolueno, acetato de etilo, metil-terc-butiléter o diclorometano.
20 La obtención del compuesto de la fórmula 13a se consigue análogamente a las condiciones citadas para el compuesto de la fórmula 13.
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El compuesto de la fórmula 15 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 13 con una base apropiada, como por ejemplo carbonato potásico, carbonato de cesio, DBU, etilato sódico, o bien potásico, o terc-butilato sódico, o bien potásico, en un disolvente apropiado, como por ejemplo 2-propanol, 5 tolueno, THF, metil-THF o dimetoxietano. En este caso, la temperatura de reacción asciende de -70 °C a 80 °C, preferentemente de -20 °C a 25 °C. La mezcla de isómeros obtenida se puede separar a continuación a través de procedimientos cromatográficos, como por ejemplo cromatografía en gel de sílice y tolueno/acetato de etilo como fase móvil, o cristalización fraccionada.
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10 La obtención de los compuestos de la fórmula 15b y 15c se consigue análogamente a las condiciones citadas para el compuesto de la fórmula 15 y 15a.
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Además, una forma de realización de la invención se refiere también a los pasos de reacción aislados, así como a productos intermedios del procedimiento para la obtención de compuestos de las fórmulas 17, 17a, 17b y 17c.
15 El compuesto de la fórmula 16 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 15 con un agente reductor apropiado, como por ejemplo hidrógeno/paladio sobre carbón activo, en un disolvente apropiado, como por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, diclorometano, tolueno, THF, metil-THF o dimetoxietano. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0 °Ca 80 °C, preferentemente de 20 °C a 50 °C.
20 El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 12 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado.
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La obtención de los compuestos de la fórmula 16a, 16b y 16c, o bien sus mezclas, e consigue análogamente a las condiciones citadas para el compuesto de la fórmula 16.
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El compuesto de la fórmula 17 (no parte de la invención) se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose 5 reaccionar el compuesto de la fórmula 16 con dimetilamina en un disolvente apropiado, como por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, tolueno, THF, metil-THF o dimetoxietano. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 60°C a 140 °C, preferentemente de 80 °C a 120 °C.
El tiempo de reacción se sitúa en general en 4 a 24 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado. El compuesto de la fórmula 17 obtenido se cristaliza a continuación con un disolvente o 10 una mezcla de disolventes apropiados, a modo de ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, metil-terc-butiléter o diisopropiléter, a partir de la mezcla de reacción.
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La obtención de los compuestos de la fórmula 17a, 17b y 17c, o bien sus mezclas, se consigue análogamente a las condiciones citadas para el compuesto de la fórmula 17.
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Alternativamente, el procedimiento para dar el compuesto 17, o bien 17a/17b y 17c, se puede dirigir como sigue:
El compuesto de la fórmula 31 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 15 con dimetilamina en un disolvente apropiado, como por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, tolueno, THF, metil-THF o dimetoxietano. En este caso, la temperatura de reacción asciende a 60°C hasta 140 °C, 20 preferentemente de 80 °C a 120 °C.
El tiempo de reacción se sitúa en general en 4 a 24 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado.El compuesto de la fórmula 31 obtenido se cristaliza a continuación con un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, a modo de ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, metil-terc-butiléter o diisopropiléter, a partir de la mezcla de reacción, o se hace reaccionar ulteriormente sin purificación.
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La obtención de los compuestos de la fórmula 31a, 31b y 31c, o bien sus mezclas, se consigue análogamente a las condiciones citadas para el compuesto de la fórmula 31.
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El compuesto de la fórmula 17 se puede obtener, a modo de ejemplo, haciéndose reaccionar el compuesto de la fórmula 31 con un agente reductor apropiado, como por ejemplo hidrógeno/paladio sobre carbono activo en disolvente apropiado, como por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, diclorometano, tolueno, THF, metil-THF o dimetoxietano. En este caso, la temperatura de reacción asciende de 0 °Ca 80 °C, preferentemente de 20 °C a 50 10 °C.
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El tiempo de reacción se sitúa en general en 2 a 12 horas, según composición de la mezcla e intervalo de temperatura seleccionado. El compuesto de la fórmula 17 obtenido se cristaliza a continuación con un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, a modo de ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, metil-terc-butiléter o diisopropiléter, a partir de la mezcla de reacción.
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El compuesto 17 se puede utilizar ulteriormente para la obtención de compuestos de la fórmula I de la siguiente manera.
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1. Me,N x SO,
2. Cromatografía
R
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El compuesto 17a se puede utilizar ulteriormente para la obtención del compuesto de la fórmula la de la siguiente manera.
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2. Cromatografía
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R
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El compuesto 17b se puede utilizar ulteriormente para la obtención del compuesto de la fórmula Ib de la siguiente manera.
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1. Me,NxSOi
2. Cromatografía
R
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El compuesto 17c se puede utilizar ulteriormente para la obtención del compuesto de la fórmula Ic de la siguiente manera.
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2. Cromatografía
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R
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2. Cromatografía
La obtención del compuesto 53a se consigue, por ejemplo, de modo análogo:
2. Cromatografía
Los ejemplos enumerados a continuación sirven para la explicación de la invención, pero sin limitar la misma. Los compuestos indicados en la tabla se pueden obtener según el anterior procedimiento.
Tabla 1:
5
10
Ej.
R2, R2' R3, R3' R4, R4' R5, R5'
1
OH, H OBn, H OH, H CH2OH, H
2
OH, H OBn, H OH, H CH2OH, H
3
OH, H OBn, H OH, H CH2OBn, H
4
OH, H OBn, H OH, H CH2OSO2OH, H
5
OH, H OBn, H OSO2OH, H CH2OSO2OH, H
6
OH, H OBn, H OH, H CH2OSO2OH, H
Et = etilo, Bu = n-butilo, Bn = bencilo
A continuación se describe detalladamente la obtención de algunos ejemplos, los demás compuestos de la fórmula I, la, Ib y Ic se obtuvieron análogamente:
Parte experimental:
Ejemplo 1 (fórmula 52)
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Paso de procedimiento A
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Paso de procedimiento B
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Se suspenden 35,5 g (204 mimóles) de ácido carboxílico de la fórmula 1 y 63 g (194 mimóles; 0,95 eq.) de quinina en 440 ml de acetato de n-butilo y 220 ml de n-heptano. La mezcla se calienta a 90°C y se agita 15 minutos a esta temperatura. A continuación se enfría a 55°C, después a temperatura ambiente en el intervalo de 12 horas, y se separa de la sal de quinina cristalizada de la fórmula 1 2a por filtración.
Rendimiento: 62 g (52%)
ee: 58% (RT: 6 minutos; Chiralpak AD 250 x 4,6; n-heptano/etanol 25:1; 30°C)
Se disuelven 62 g de sal de quinina de la fórmula 2a en 400 ml de acetato de n-butilo y 400 ml de n-heptano a 100 hasta 110°C, y se enfría lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se separa del producto sólido precipitado de la fórmula 2a mediante succión, y se seca en vacío.
Rendimiento: 43 g (70%)
ee: 94% (RT: 6 minutos; Chiralpak AD 250 x 4,6; n-heptano/etanol 25:1; 30°C)
Paso de procedimiento C:
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Se agitan 26 g de sal de quinina de la fórmula 2a en 110 ml de HBral 62 % durante 12 horas a 100°C. Después de esto, la reacción es completa (DC acetato de etilo/n-heptano 1:1). La disolución se enfría y se mezcla con 100 ml de agua y 100 ml de tolueno. La fase acuosa se separa y la fase de tolueno se seca y se separa por destilación en vacío. El ácido carboxílico de la fórmula 3 se purifica a 2 mbar y 140°C de temperatura de camisa a través de una destilación de vía corta.
Rendimiento: 11,1 g (90%)
1H-RMN (CDCla): 3,83 (s, 2H); 2,98 (s, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,6 - 1,8 (m, 4H); 1,1 - 1,4 (m, 4H); 0,85 (t, 3H); 0,8 (t, 3H)
Paso de procedimiento alternativo para dar el compuesto 35a con R igual a metilo.
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CH.,COSK
Acetona
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Se suspenden 64 g (0,56 moles; 1,12 eq.) de tioacetato potásico en 400 ml de acetona.
Se añadieron 118,57 g (0,5 moles) de bromuro de la fórmula 3, disueltos en 100 ml de acetona, y se agitó la disolución durante 4 horas a temperatura ambiente. La suspensión se diluye con 1500 ml de tolueno y se filtra a través de 100 g de gel de sílice. El filtrado se concentra por evaporación en vacío hasta un volumen de 1000 ml, se enfría a 0°C, y se mezcla lentamente con 750 ml (0,75 moles) de una disolución de LAH 1M en THF. La disolución se agita durante 1-2 horas a 0°C y durante la noche a RT. La disolución se enfría a 10°C y se mezcla lentamente con 225 ml de cloruro de acetilo. Se agita adicionalmente 1 hora, y a continuación se mezcla con 250 ml de tolueno y 500 ml de agua. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con 200 ml de tolueno. Las fases de tolueno reunidas se secan sobre sulfato sódico, y el disolvente se separa por destilación en vacío. Se obtuvo el compuesto de la fórmula 35a (R igual a metilo).
Rendimiento: 123 g (90%)
1H-RMN (CDCla): 3,83 (s, 2H); 2,98 (s, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,6 - 1,8 (m, 4H); 1,1 - 1,4 (m, 4H); 0,85 (t, 3H); 0,8 (t, 3H)
Pasos de procedimiento D y E:
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Acetona
Se suspenden 64 g (0,56 moles; 1,12
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eq.) de tioacetato potásico en 400 ml de acetona.
Se añadieron 118,57 g (0,5 moles) de bromuro de la fórmula 3, disueltos en 100 ml de acetona, y se agitó la disolución durante 4 horas a temperatura ambiente. La suspensión se diluye con 1500 ml de tolueno y se filtra a través de 100 g de gel de sílice. El filtrado se concentra por evaporación en vacío hasta un volumen de 1000 ml, se enfría a 0°C, y se mezcla lentamente con 750 ml (0,75 moles) de una disolución de LAH 1M en THF. La disolución se agita durante 1-2 horas a 0°C y durante la noche a RT. La disolución se enfría a 10°C y se mezcla lentamente con 770 ml de ácido clorhídrico 2n. Se agita adicionalmente 1 hora, y a continuación se diluye con 250 ml de tolueno. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con 200 ml de tolueno. Las fases de tolueno reunidas se secan sobre sulfato sódico, y el disolvente se separa por destilación en vacío. Se obtuvo el compuesto de la fórmula 5.
Rendimiento: 103 g (90%)
1H-RMN (CDCla): 3,83 (s, 2H); 2,98 (s, 2H); 1,6 -1,8 (m, 4H); 1,1 - 1,4 (m, 4H); 0,85 (t, 3H); 0,8 (t, 3H)
Paso de procedimiento F:
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A una mezcla de 20 g de cloruro de 3-nitrobenzoilo y 54 ml de 1,4-difluorbenceno se añaden, en el intervalo de 30 minutos a 20°C de temperatura interna. 38,4 g de cloruro de aluminio anhidro, en este caso la temperatura aumenta a 30°C. La mezcla de reacción se calienta durante 16 horas bajo reflujo. Después de esto, la reacción es completa (control por DC con tolueno/AcOEt/CH3CO2H 95:5:3).
La mezcla de reacción se enfría a 50°C y se mezcla con 40 ml de acetatode etilo. La suspensión se vierte sobre una mezcla de 180 ml de agua y 30 ml de ácido clorhídrico 2N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, y el disolvente se evapora en vacío. La 2,4-difluor-3'-nitrobenzofenona de la fórmula 8 se cristaliza a partir del residuo remanente con 2-propanol.
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Rendimiento: 24,6 g (86,6%)
1H-RMN (CDCI3): 8,63 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,15 - 7,45 (m, 3H) Paso de procedimiento alternativo con el compuesto 35a (R igual a metilo)
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Se disuelven 14,4 g (1,15 eq.) de compuesto de la fórmula 8 y 1,9 g de bromuro de tetrabutilamonio en 80 ml de tolueno y 70 ml de una disolución de K2CO3 2M. La mezcla se calienta bajo reflujo, y se mezcla en el intervalo de 24 horas con 14,5 g de compuesto de la fórmula 35a, disueltos en 30 ml de tolueno. La mezcla de reacción se calienta 12 horas más. A continuación se enfría a RT, se separan las fases, y la fase orgánica se destila brevemente para eliminar cantidades residuales de agua. Se añaden 10 ml de metanol y 2,5 ml de disolución de metilato sódico al 30 %, y se agita 1,5 horas. A continuación se concentra la disolución, y el producto se purifica mediante cromatografía (eluyente: diclorometano). Se obtuvo el compuesto de la fórmula 10.
Rendimiento: 10,1 g (57 %, referido al compuesto 35a)
1H-RMN (CDCla): 8,53 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,60 -7,68 (m, 1H); 3,45 (d, 2H); 2,83 (s, 2H); 1,05 -1,35 (m, 8H); 0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H)
Paso de procedimiento G:
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Se calientan 12,2 g (1,15 eq.) de compuesto de la fórmula 8, 1,6 g de bromuro de tetrabutilamonio y 2 g de K2CO3 en 120 ml de tolueno 8 horas bajo reflujo. A continuación se enfría a RT, se separan las fases, se concentra la disolución, y se purifica el producto mediante cromatografía (eluyente: diclorometano). Se obtuvo el compuesto de la fórmula 10.
Rendimiento: 6,9 g (46 %, referido al compuesto 35a, aceite amarillo claro)
1H-RMN(CDCl3): 8,53 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,60 -7,68 (m, 1H); 3,45 (d, 2H); 2,83 (s, 2H); 1,05 - 1,35 (m, 8H); 0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H)
Paso de procedimiento H:
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Se agitan 11 g de compuesto de la fórmula 11, 20 g de trietilsilano y 25 g de complejo trifluoruro bórico-dietiléter durante 8 horas a 65°C de temperatura interna. Después de esto, la reducción es completa (DC: tolueno/acetato de etilo 10:1). La mezcla de reacción se enfría a RT y se mezcla lentamente con 50 ml de una disolución de carbonato sódico 2M. A continuación se añaden 100 ml de acetato de etilo, se concentra la fase orgánica por evaporación, y se purifica el producto, el compuesto de la fórmula 11, mediante cromatografía (eluyente: tolueno/acetato de etilo 10:1).
Rendimiento: 9,6 g (90,5%, aceite amarillo claro)
Rf = 0,4. C22H28FNO3S (405,54). MS (M + H)+ = 406,54
Paso de procedimiento I:
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Se disuelven en agua 4 g de carbonato potásico y 12 g de compuesto de la fórmula 11 en 80 ml de etanol, 20 ml de acetonitrilo y 20 ml de agua. La disolución se enfría a 5°C y se mezcla con 24 ml de H2O2 al 30 % en el intervalo de 1 hora. La disolución se agita durante la noche, y se mezcla con 100 ml de agua para la precipitación del producto crudo. El producto crudo se separa por filtración, se lava con agua, y se cristaliza a partir de diisopropiléter. Se obtuvo el compuesto de la fórmula 12.
Rendimiento: 11,65g (90%)
1H-RMN (CDCl3): 8,05 - 8,15 (m, 3H); 7,55 -7,65 (m, 2H); 7,08 - 7,15 (m, 1H); 6,90 - 7,00 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,60 - 3,75 (m, 2H); 2,95 (s, 2H); 1,05 - 1,45 (m, 8H); 0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H)
Paso de procedimiento J:
imagen75
Se disuelven 11,75 g (27 moles) de compuesto de la fórmula 12 y 0,128g (0,022eq.) de 4-acetamido-TEMPO (4- acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo) en 160 ml de de diclorometano. Se añaden 1,5 g de NaBr (0,54eq.), disueltos en 25 ml de agua, y 4,45 kg (2eq.) de NaHCO3, disueltos en 100 ml de agua. Se añaden con dosificación 20,1g (1,32 eq.) de un NaOCl al 12,9 % continuamente en el intervalo de 2 horas. La mezcla de reacción se agita adicionalmente 15 minutos más, y la reacción completa se controla a través de DC (heptano/acetato de etilo 2:1). Tras elaboración acuosa se cristaliza el aldehído de la fórmula 13 con diisopropiléter.
Rendimiento: 10,5 g (90%)
1 H-RMN (400MHz, CDCl3): 9,45 (s, 1H); 8,05 - 8,15 (m, 3H); 7,55 -7,65 (m, 2H); 7,08 - 7,15 (m, 1H); 6,90 - 7,00 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,20 (s, 2H); 1,55 - 2,05 (m, 4H); 1,05 - 1,35 (m, 4H);0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H)
Paso de procedimiento K y L:
5
10
15
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25
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Se mezcla una disolución de 9,3 g (21,4 mimóles) de aldehido de la fórmula 13 en 80 ml de THF a 0°C con 4,1 ml (0,18 eq.) de un 1M KOtBu en THF, y se agita adicionalmente 1 hora a esta temperatura. La disolución de reacción se neutraliza con 0,25 g de ácido acético (4,1 mmoles, 0,18 eq.), y se concentra por evaporación en vacío. Ambos isómeros (los compuestos de las fórmulas 15 y 15A) se separan mediante cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo 5:1).
Rendimiento en compuesto de la fórmula 15: 4,1 g (45 %, producto sólido amarillo claro)
Rf = 0,38. C22H26FNO5S (435,52). MS (M + H)+ = 436,52
Rendimiento en compuesto de la fórmula 15A: 3,8 g (41 %, producto sólido amarillo claro)
Rf= 0,49. C22H26FNO5S (435,52). MS (M + H)+ = 436,52 Compuestos de las fórmulas 17 y 17A (no parte de la invención)
Método A:
Paso de procedimiento M:
Obtención del compuesto de la fórmula 16:
imagen77
Se disuelven 4 g de compuesto de la fórmula 15 en 40 ml de diclorometano/etanol 1:1, se mezclan con 400 mg de Pd/C 5 %, y se hidrogenan hasta el final de la absorción de hidrógeno (3-4 horas) a 3 bar (control por DC: acetato de etilo/n-heptano 2:1). El catalizador se separa por filtración, y el disolvente se separa por destilación en vacío. Se obtuvo el compuesto de la fórmula 16.
Rendimiento: 3,7g (98%)
Rf = 0,48. C22H26FNO3S (405,54). MS (M + H)+ = 406,54 Paso de procedimiento N:
Obtención del compuesto de la fórmula 17:
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5
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15
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25
dimetilamina en etanol al 33 %. El depósito de presión se hermetiza a gases, y la disolución se calienta durante al menos 8 horas a 120°C. La disolución se enfría y se mezcla lentamente con agua hasta la cristalización (10 ml). Una vez efectuada la cristalización se añaden aún 50 ml de agua para la precipitación completa, y la suspensión se agita durante 1 hora. La anilina (compuesto 17) se separa por filtración, se lava convenientemente con agua y se seca en vacío.
Rendimiento: 7,8 g (91%, producto sólido incoloro)
1H-RMN (400MHz, CDCls): 7,90 (d, 1H); 7,18 (t, 1H); 6,92 (d, 1H, a); 6,80 (s, 1H, a); 6,63 -6,67 (m, 1H); 6,45 -6,53 (m, 1H); 6,10 (s, 1H, a); 5,43 (s, 1H); 4,13 (s, 1H); 3,12 (d, 1H); 2,98 (d, 1H); 2,82 (s, 6H); 2,15 -2,25 (m, 1H); 1,10 - 1,65 (m, 8H); 0,90 (t, 3H); 0,85 (t, 3H) C24H34N2O3S (437,54). MS (M + H)+ = 438,54
Método B:
imagen79
Se disponen 5 g de compuesto 15 en un depósito de presión, y se mezclan con 50 ml de una disolución de dimetilamina en etanol al 33 %. El depósito de presión se hermetiza a gases, y la disolución se calienta durante al menos 8 horas a 120°C. Los disolventes se concentran por evaporación, y el residuo se cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-heptano 2:1).
Rendimiento: 4,76 g (90%)
C24H32N2O5S (460,6). MS (M + H)+ = 461,6
imagen80
Se disuelven 4 g de compuesto 21 en 40 ml de etanol, se mezclan con 400 mg de Pd/C 5 %, y se hidrogenan hasta el final de la absorción de hidrógeno (3-4 horas) a 3 bar (control por DC: acetato de etilo/n-heptano 2:1). El catalizador se separa por filtración, y el filtrado se mezcla con agua en porciones hasta que comienza la cristalización. Se agita adicionalmente 30 minutos más, y se añaden adicionalmente otros 40 ml de agua. El producto sólido incoloro se separa por filtración, y se seca en vacío.
Rendimiento en compuesto 17: 3,8 g (91%, producto sólido incoloro)
1H-RMN (400MHz, CDCla): 7,90 (d, 1H); 7,18 (t, 1H); 6,92 (d, 1H, a); 6,80 (s, 1H, a); 6,63 -6,67 (m, 1H); 6,45 -6,53 (m, 1H); 6,10 (s, 1H, a); 5,43 (s, 1H); 4,13 (s, 1H); 3,12 (d, 1H); 2,98 (d, 1H); 2,82 (s, 6H); 2,15 -2,25 (m, 1H); 1,10 - 1,65 (m, 8H); 0,90 (t, 3H); 0,85 (t, 3H) C24H34N2O3S (437,54). MS (M + H)+ = 438,54
Paso de procedimiento P:
Obtención de los compuestos de las fórmulas 51 y 52:
imagen81
Trifosgeno
imagen82
Se disuelven 900 mg de trifosgeno en 10 ml de cloruro de metileno. A esta disolución se añade gota a gota, en el intervalo de 20 minutos, una disolución de 3,0 g (7,6 mmoles) de amina de la fórmula 18a y 3 ml de N-etilmorfolina en 20 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después se agita 1 hora más, y a continuación se añade 5 gota a gota lentamente una disolución de 3,0 g (7,0 mmoles) de anilina de la fórmula 17 (US 5,994,391), disueltos en 20 ml de cloruro de metileno. La reacción ha concluido después de otros 30 minutos (control por DC). Se lava dos veces con disolución de cloruro sódico saturada, se filtra a través de gel de sílice, y se concentra por evaporación, y se obtienen 7 g de producto crudo de la fórmula 51. Se disuelve el mismo en 50 ml de metanol, y se mezcla con 2 ml de disolución de metanolato sódico/metanol 1 M. Después de 30 minutos se neutraliza la disolución de reacción con 10 4 ml de disolución de HCl/metanol 0,5 M, y se concentra por evaporación. El residuo se purifica con cromatografía
flash. Rendimiento 4,72 g (93 %) de compuesto de la fórmula 52 como producto sólido incoloro. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30/5/1). Rf= 0,7. C38H51N3O9S (725,91). MS (M + H)+ = 726,38.
Ejemplo 2 y 3
imagen83
15 Se disuelven 50,0 g (68,9 mmoles) del Ejemplo 52 en 500 ml de piridina, y se agita 30 minutos a 60°Ctras adición de 17 g de complejo piridina-trióxido de azufre. Tras adición de 400 ml de metanol se concentra por evaporación en el evaporador rotativo. El residuo se seca de nuevo con 300 ml de metanol, y después se purifica con cromatografía flash. Rendimiento 38,4 g (68 %) de compuesto de la fórmula la como sal amónica. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30/5/1). Rf= 0,4. C38H51N3O12S2 x NH3 (823,00). MS (M + H)+ = 804,21. Como 20 producto secundario se obtienen 4,0 g (7 %) de disulfato de la fórmula 23 como sal amónica doble. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30/5/1). Rf= 0,1. C38H50N3O15S3 x 2NH3 (920,09). MS (M + H)+ = 886,45.
Este disulfato se puede obtener también como producto principal si se emplea la cantidad doble de complejo de trióxido de azufre.
Ejemplo 4 (Fórmula 52a)
5
10
imagen84
Paso de procedimiento M:
Obtención del compuesto de la fórmula 16A:
imagen85
El compuesto 16A se obtuvo análogamente al compuesto 16.
Rendimiento: 3,7 g (98%)
1H-RMN (400MHz, DMSO): 7,95 (m, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 6,72 (d, 1H, a); 6,50 - 6,58 (m, 3H); 5,22 (d, 1H); 5,05 - 5,10 (m, 3H); 3,98 (d, 1H); 3,18 (d, 1H); 3,08 (d, 1H); 2,08 - 2,15 (m, 1H); 1,60 - 1,65 (m, 1H); 1.,05- 1,40 (m, 6H); 0,84 (t, 3H); 0,82 (t, 3H)
Paso de procedimiento N:
Obtención del compuesto de la fórmula 17A:
imagen86
El compuesto 17A se obtuvo análogamente al compuesto 17.
Rendimiento: 7,6g (88%, producto sólido incoloro)
1H-RMN (400MHz, DMSO): 7,62 (d, 1H); 7,18 (t, 1H); 6,73 (d, 1H, a); 6,50 -6,58 (m, 2H); 6,48 (d, 1H, a); 6,10 (s, 1H, a); 5,00 - 5,05 (m, 3H); 4,85 (d, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,40 -3,50 (m, 1H); 3,00 (d, 1H); 3,03 (d,1H); 2,75 (s, 6H); 2,05 - 2,15 (m, 1H); 1,60 - 1,68 (m, 1H);1,32 - 1,40 (m, 1H); 1,00 - 1,25 (m, 6H);0,85 (t, 3H); 0,80 (t, 3H)
Paso de procedimiento P:
Obtención del compuesto de la fórmula 52a:
imagen87
Trifosgeno
imagen88
Se disuelven 2,7 de trifosgeno en 30 ml de cloruro de metileno. A esta disolución se añade gota a gota, en el intervalo de 20 minutos, una disolución de 9,0 g (22,8 mmoles) de amina de la fórmula 18a y 9 ml de N-etilmorfolina en 60 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después se agita 1 hora más a temperatura ambiente, y a 5 continuación se añade gota a gota lentamente una disolución de 9,0 g (21,0 mmoles) de anilina de la fórmula 17a,
disueltos en 50 ml de cloruro de metileno. La reacción ha concluido después de otros 30 minutos (control por DC). Se lava dos veces con disolución de cloruro sódico saturada, se filtra a través de gel de sílice, y se concentra por evaporación, y se obtienen 21 g de producto crudo de la fórmula 51a. Se disuelve el mismo en 100 ml de metanol, y se mezcla con 5 ml de disolución de metanolato sódico/metanol 1 M. Después de 30 minutos se neutraliza la
10 disolución de reacción con 10 ml de disolución de HCl/metanol 0,5 M, y se concentra por evaporación. El residuo se
purifica con cromatografía flash. Rendimiento 14 g (92 %) de compuesto de la fórmula 52a como producto sólido incoloro. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30/5/1). Rf= 0,65. C38H51N3O9S (725,91). MS (M + H)+= 726,38.
Ejemplo 5 y 6
15
Se disuelven 10,0 g (13,0 mmoles) del Ejemplo 52a en 100 ml de piridina, y se agita 30 minutos a 60°C tras adición de 3,5 g de complejo piridina-trióxido de azufre. Tras adición de 100 ml de metanol se concentra por evaporación en el evaporador rotativo. El residuo se seca de nuevo con 100 ml de metanol, y después se purifica con cromatografía flash. Rendimiento 7 g (64 %) de compuesto de la fórmula 53a como sal amónica. DC (cloruro de 20 metileno/metanol/amoniaco conc. 30/5/1). Rf= 0,35. C38H51N3O12S2 x NH3 (823,00). MS (M + H)+= 804,21.
Como producto secundario se obtienen 0,8 g (7 %) de disulfato de la fórmula 23a como sal amónica doble. DC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 30/5/1). Rf= 0,1.
C38H51N3O15S3 x 2NH3 (920,09). MS (M + H)+ = 886,45.
Este sulfato se puede obtener también como producto principal si se emplea la cantidad doble de complejo de 25 trióxido de azufre.
imagen89

Claims (41)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula I
    imagen1
    donde significan
    5 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', independientemente entre sí, H, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CF3, NO2, N3, CN,
    S(O)p-R6, O-S(O)p-R6, (C1-C6)-alquilen-S(O)p-R6, (C1-Ca)-alquilen-O-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-Ca)alquilo, CONH2, CONH(C1-C6)alquilo, CON[(C1-C6)alquilo]2, (C1-C6)-alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C2-C6)-alquinilo, O-(C1-C6)-alquilo, pudiendo estar sustituidos por flúor uno, varios, o todos los hidrógenos en los restos alquilo;
    fenilo, -(CH2)-fenilo, -(CH2)n-fenilo, O-fenilo, O-(CH2)m-fenilo, -(CH2)-O-(CH2)m-fenilo, pudiendo estar sustituido el 10 anillo de fenilo de una a tres veces con F, Cl, Br, I, oH, CF3, NO2, cN, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo, NH2, NH(C1-Ca)-alquilo, N((C1-Ca)-alquilo)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-Ca)-alquilo, CONH2;
    poseyendo siempre al menos uno de los restos R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' el significado -O-(CH2)m-fenilo o - (CH2)-O-(CH2)m-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo de una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, (C1-Ca)-alquilo, NH2, NH(C1-Ca)-alquilo, N((C1-Ca)-alquilo)2, SO2-CH3, COOH, COO- 15 (C1-Ca)-alquilo, CONH2;
    R6 H, OH, (C1-C6)-alquilo, NH2, NH(C1-Ca)-alquilo, N((C1-Ca)-alquilo)2; n 2, 3, 4, 5, 6; m 1,2,3,4,5,6;
    p 0, 1, 2;
    20 caracterizado por que
    G) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 5
    imagen2
    HS OH
    5
    imagen3
    para dar el compuesto de la fórmula 10
    imagen4
    y después, en un paso de procedimiento posterior,
    5 H) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 10, en presencia de BF3 y Et3SiH, para dar un compuesto de la fórmula 11
    imagen5
    y después, en un paso de procedimiento posterior,
    I) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 11, en presencia de H2O2, para dar el compuesto 12
    10
    y después, en un paso de procedimiento posterior,
    J) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 12, en presencia de TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxilo) para dar el compuesto 13
    imagen6
    imagen7
    y después, en un paso de procedimiento posterior,
    K) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 13, en presencia de tBuOK en THF, para dar el compuesto 15/15A
    imagen8
    5 2-diastereoisómeros 50 : 50
    y después, en un paso de procedimiento posterior,
    L) se aísla el compuesto de la fórmula 15
    imagen9
    10 y después, en un paso de procedimiento posterior,
    M) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 15 con ayuda de H/Pd-C para dar un compuesto de la fórmula 16
    imagen10
    y después, en un paso de procedimiento posterior,
    N) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 16, en presencia de HNMe2, para dar un compuesto de la fórmula 17/17A
    imagen11
    y después, en un paso de procedimiento posterior, 5 O) se aísla el compuesto de la fórmula 17
    imagen12
    y después, en un paso de procedimiento posterior,
    P) se hace reaccionar el compuesto 17 con el compuesto 18, donde los restos tienen los significados indicados anteriormente,
    10
    imagen13
    para dar un compuesto de la fórmula 19
    imagen14
    y después, opcionalmente, en un paso de procedimiento posterior,
    Q) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 19 , donde los restos tienen los significados indicados 15 anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula 20, donde los restos tienen los significados indicados anteriormente,
    imagen15
    disociándose grupos protectores presentes eventualmente, y a continuación, opcionalmente, en un paso de procedimiento posterior,
    R) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 20, donde los restos tienen los significados indicados 5 anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula Ia, donde los restos tienen los significados indicados anteriormente,
    imagen16
    10
    mediante lo cual se pueden intercambiar los sustituyentes R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' de la fórmula 20. 2. Compuesto de la fórmula 2a
    imagen17
    imagen18
    5
    10
    imagen19
  2. 5. Compuesto de la fórmula 5
    imagen20
  3. 6. Compuesto de la fórmula 5a
    imagen21
  4. 7. Racemato de los compuestos de la fórmula 35/35a
    imagen22
    R significa (CrC6)-alquilo.
  5. 8. Compuesto de la fórmula 35
    imagen23
    R significa (CrC6)-alquilo.
  6. 9. Compuesto de la fórmula 35a
    imagen24
    R significa (Ci-C6)-alquilo.
  7. 10. Compuesto de la fórmula 8
    5
  8. 11. Compuesto de la fórmula 10
    imagen25
  9. 12. Compuesto de la fórmula 10a
    imagen26
    imagen27
    5
    imagen28
  10. 14. Compuesto de la fórmula 11a
    imagen29
  11. 15. Compuesto de la fórmula 12
    imagen30
  12. 16. Compuesto de la fórmula 12a
    imagen31
    5
    imagen32
  13. 18. Compuesto de la fórmula 13a
    imagen33
  14. 19. Compuesto de la fórmula 15
    imagen34
  15. 20. Compuesto de la fórmula 15B
    imagen35
  16. 21. Compuesto de la fórmula 15C
    imagen36
    5
  17. 22. Compuesto de la fórmula 16
    imagen37
  18. 23. Compuesto de la fórmula 16B
    imagen38
    imagen39
    F NH,
    16C
  19. 25. Compuesto de la fórmula 17B
    imagen40
  20. 26. Compuesto de la fórmula 17C
  21. 27. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 2a
    imagen41
    5
    10
    15
    imagen42
    caracterizado por que éste se obtiene a partir del compuesto de la fórmula X1 y del compuesto de la fórmula 1, y por que se recristaliza, en caso dado, en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados, como por ejemplo tolueno, acetato de n-butilo/heptano o acetona/agua.
  22. 28. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 2a según la reivindicación 27, caracterizado por que se emplea tolueno, acetato de n-butilo/heptano o acetona/agua como disolvente o mezcla de disolventes para la recristalización.
  23. 29. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 2
    imagen43
    caracterizado por que éste se obtiene a partir del compuesto de la fórmula 2a mediante elaboración acuosa y extracción con un disolvente apropiado.
  24. 30. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 2 según la reivindicación 29, caracterizado por que el disolvente apropiado es tolueno, acetato de etilo o diclorometano.
  25. 31. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 10
    imagen44
    donde R en los compuestos de las fórmulas 35 y 30 tiene el significado (CrC6)-alquilo, caracterizado por que, en un primer paso,
    se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 8 con el compuesto de la fórmula 35a en presencia de una base acuosa, y a continuación, en un segundo paso,
    la mezcla obtenida, constituida por el compuesto de la fórmula 30 y el compuesto de la fórmula 10, se transforma completamente en el compuesto de la fórmula 10 mediante hidrólisis alcalina.
  26. 32. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 10 según la reivindicación 31, caracterizado por que se emplea carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio como base acuosa.
  27. 33. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 11
    imagen45
    caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 10 con un agente reductor apropiado para dar el compuesto de la fórmula 11.
  28. 34. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 11 según la reivindicación 33, caracterizado por 5 que se emplea ácido hidrofosforoso/yodo, borhidruro sódico/cloruro de aluminio-(III), trietilsilano/ácido
    trifluoroacético, dicloruro de isobutilaluminio, butilsilano/trifluoruro bórico, polihidroximetilsilano (PHMS) o trietilsilano/trifluoruro bórico como agente reductor apropiado.
  29. 35. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 12
    imagen46
    10 caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 11 con un agente oxidante apropiado para dar el compuesto de la fórmula 12.
  30. 36. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 12 según la reivindicación 35, caracterizado por que se emplea perborato sódico, peróxido de hidrógeno/wolframato sódico, peróxido de hidrógeno/oxidicloruro de molibdeno-(IV), oxona o peróxido de hidrógeno/acetonitrilo/etanol como agente oxidante apropiado.
    15 37. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 13
    imagen47
    caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 12 con un agente oxidante apropiado para dar el compuesto de la fórmula 12.
  31. 38. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 13 según la reivindicación 37, caracterizado por 20 que se emplea cloruro de oxalilo/DMSO, complejo trióxido de azufre/piridina/DMSO, dicromato de piridinio,
    peryodano o hipocloruro sódico/TEMPO como agente oxidante apropiado.
  32. 39. Procedimiento para la obtención de compuestos de las fórmulas 15 y 15A
    imagen48
    caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 13 con una base apropiada para dar los compuestos de las fórmulas 15 y 15A.
  33. 40. Procedimiento para la obtención de compuestos de las fórmulas 15 y 15A según la reivindicación 39, 5 caracterizado por que se emplea carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, metilato sódico, metilato
    potásico, etilato sódico, etilato potásico, terc-butilato sódico o terc-butilato potásico como base apropiada.
  34. 41. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 16
    imagen49
    caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 15 con un agente reductor apropiado para dar 10 el compuesto de la fórmula 16.
  35. 42. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 16 según la reivindicación 41, caracterizado por que se emplea hidrógeno/paladio sobre carbono activo como agente reductor apropiado.
  36. 43. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 17
    imagen50
    15 caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 16 con dimetilamina para dar el compuesto de la fórmula 17.
  37. 44. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 17
    imagen51
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen52
    caracterizado por que, en un primer paso, se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 15 con dimetilamina para dar el compuesto de la fórmula 31, y después, en un paso posterior, se hace reaccionar el compuesto 31 obtenido con hidrógeno/paladio sobre carbono activo para dar el compuesto de la fórmula 17.
  38. 45. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado por que, en ésta, significan
    R2, R2' R3, R3', R4, R4', R5, R5', independientemente entre sí, H, OH, -(CH2)-OH, (C-i-C6)-alquilen-S(O)p-R6, (C1- C6)-alquilen-O-S(O)p-R6, -O-(CH2)m-fenilo, -(CH2)-O-(CH2)m-fenilo,
    poseyendo siempre al menos uno de los restos R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' el significado -O-(CH2)m-fenilo o - (CH2)-O-(CH2)m-fenilo;
    R6 H, OH;
    n 2, 3, 4, 5, 6;
    m 1,2,3,4,5,6;
    p 0, 1, 2;
  39. 46. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 45, caracterizado por que, en ésta, significan
    R2 H;
    R2' OH;
    R3 -O-CH2-fenilo;
    R3' H;
    R4 H;
    R4' OH;
    R5 -SO3H, -SOa'NH/,
    R5' H;
  40. 47. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, 45 o 46, caracterizado por que el compuesto de la fórmula I posee la estructura 53.
    imagen53
    5
  41. 48. Compuestos de las fórmulas 51a, 52a, 53a y 23a
    imagen54
    imagen55
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