JP2004099505A - ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド及びその製造方法並びに光学活性β置換ラクトンの製造方法 - Google Patents
ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド及びその製造方法並びに光学活性β置換ラクトンの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】医農薬中間体として重要な光学活性なβ置換ラクトン類を簡便かつ選択的に製造する方法を提供する。
【解決手段】β置換ラクトンの光学異性体混合物を、光学活性な１−アミノ−２−インダノールと反応させて新規ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを得る第一工程、及び第一工程で得られたジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを加水分解し、次いで環化反応させて光学活性なβ置換ラクトンを得る第二工程よりなる光学活性β置換ラクトンの製造方法。
【選択図】 なし
【解決手段】β置換ラクトンの光学異性体混合物を、光学活性な１−アミノ−２−インダノールと反応させて新規ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを得る第一工程、及び第一工程で得られたジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを加水分解し、次いで環化反応させて光学活性なβ置換ラクトンを得る第二工程よりなる光学活性β置換ラクトンの製造方法。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類及びその製造方法と、それを用いた光学活性なβ置換ラクトン類の製造方法に関するものである。光学活性なβ置換ラクトン類は医農薬中間体などとして有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
下記一般式（ＩＩ）
【化６】
（Ｒは置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルコキシ基、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトロ基のいずれか１種を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるβ置換ラクトン類は、医農薬中間体、化学品などの分野で有用な化合物であり、キラル中心を有しているため二つの光学異性体、（＋）−ラクトン類と（−）−ラクトン類が存在する。
【０００３】
例えば、次式（Ｖ）
【化７】
で表される（Ｒ）−メチルバレロラクトンは医農薬の重要な中間体として知られており、β置換ラクトン類の光学活性体を分離取得することは工業的に極めて意義のあることである。
【０００４】
しかしながら、目的とするβ置換ラクトン類の光学異性体を選択的に取得することは難しい。例えば、Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５２（８）， １６３０ （１９８７） では、３−メチルグルタル酸無水物をアニリンを用いてアミド化し、これを光学活性な１−フェニルエチルアミンを用いて光学分割した後、還元、加水分解、環化工程を経て光学活性なメチルバレロラクトンを得ている。しかしながらこの方法は、工程数が多く煩雑で経済的製法でない。また、Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５９（８）， ７８４９ （１９９４） では、３−メチルグルタル酸無水物をベンジルマンデル酸のリチウム塩を用いて選択的に開環させ、これを脱保護、エステル化、還元、環化工程を経て、光学活性なメチルバレロラクトンを得ている。しかしながら、この方法では−７８℃という低温が必要であることや、工程数が長いなどの工業的問題がある。
【０００５】
特開平１０−２５１２４４号公報ではδ置換δ−ラクトン類を１−フェニルエチルアミンを用いてアミド化し、これを精製した後、加水分解、環化工程を経て光学活性なδ置換δ−ラクトン類を製造する方法が報告されている。しかしながら、１−フェニルエチルアミンを用いる方法では、β置換ラクトン類には応用できない。Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ３１， ４４１ （１９９４）、Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５１（１１）， ２０４７ （１９８６）、Ａｇｒｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ５２（１２）， ３０８７ （１９８８） 等では、酵素を用いる方法で、光学活性なβ置換δ−ラクトン類を製造する方法が報告されているが、光学純度が低いこと、工程数が長いこと等の問題がある。
【特許文献１】特開平１０−２５１２４４号公報
【非特許文献１】Ｄａｉｙｏ Ｔｅｒｕｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５２（８）， １６３０ （１９８７）
【非特許文献２】Ｔａｋｅｏ Ｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ３１， ４４１ （１９９４）
【非特許文献３】Ｌｉｓｔｅｒ Ｋ．Ｐ． Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５１（１１）， ２０４７ （１９８６）
【非特許文献４】Ｙｕｋｉｏ Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ａｇｒｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ５２（１２）， ３０８７ （１９８８）
【０００６】
【発明が解決しようという課題】
本発明は以上のような欠点を解消し、光学活性なβ置換ラクトン類を簡易かつ選択的に製造する手段を提供することを目的になされたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、前記目的に適合する新規ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類及びその製造方法とそれを用いた光学活性なβ置換ラクトン類の製造方法を見出し本発明に至った。
【０００８】
すなわち、本発明の第１は、下記一般式（Ｉ）
【化８】
（Ｒは置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルコキシ基、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトロ基のいずれか１種を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに関する。
【０００９】
また、本発明の第２は、下記一般式（ＩＩ）
【化９】
（Ｒは置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルコキシ基、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトロ基のいずれか１種を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるβ置換ラクトン類の光学異性体混合物を、下記一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
で表される光学活性な１−アミノ−２−インダノールと反応させることを特徴とする下記一般式（Ｉ）
【化１１】
（Ｒは置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルコキシ基、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトロ基のいずれか１種を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドの製造方法に関する。
【００１０】
更に、本発明の第３は、１）前項に記載の方法でジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを得る第一工程。
２）第一工程で得られたジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを加水分解し、次いで環化反応させ、下記一般式（ＩＶ）
【化１２】
（Ｒは置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルコキシ基、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトロ基のいずれか１種を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表される光学活性なβ置換ラクトンを得る第二工程。
よりなる光学活性β置換ラクトンの製造方法に関する。この時、第一工程で得られたジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを精製した後、第二工程を実施するとより好ましい。
【００１１】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類は、一般式（ＩＩ）で表されるβ置換ラクトン類の光学異性体混合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性な１−アミノ−２−インダノールと反応させることにより得られる。
【００１２】
前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類及びβ置換ラクトン類の式中のＲは置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルコキシ基、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトロ基のいずれか１種を示し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基、特に好ましくはメチル基である。また、ｎは１〜３の整数を示し、好ましくはｎ＝２である。また、光学異性体混合物は様々な割合の光学異性体の混合物であってよく、ラセミ体もその中の一つである。
【００１３】
前記一般式（ＩＩＩ）で表される、光学活性な１−アミノ−２−インダノールとしては具体的には、
（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール
（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール
（−）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール
（＋）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール
が挙げられる。目的に応じ、これらを使い分けることになる。
【００１４】
反応に用いるβ置換ラクトン類の使用量は、前記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性１−アミノ−２−インダノールに対して０．０１〜１０．０当量、好ましくは０．１〜３．０当量がよい。
【００１５】
本反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を与えなければ特に限定は無く、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロキシフラン等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で用いることも２種以上を混合して用いることも出来る。また、無溶媒でも反応を行う事ができる。溶媒の使用量は、前記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性１−アミノ−２−インダノールに対し、０．５〜１００質量倍用いる事が出来るが、好ましくは１〜５０質量倍がよい。
【００１６】
反応温度は、使用する溶媒等により異なるが、通常−８０〜１８０度程度で行う事が出来る。より好ましくは−４０〜１２０℃がよい。また、反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間で良く、好ましくは２〜１０時間が良い。
【００１７】
また、本反応には、塩基触媒を添加することも可能である。用いる塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属の水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属と弱酸との塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン等のトリアルキルアミン類等を挙げることが出来る。
【００１８】
塩基触媒の使用量としては、光学活性１−アミノ−２−インダノールに対して０．００１〜５．０当量が好ましく、特に好ましくは０．０１〜２．０当量である。
【００１９】
また本反応は、生成物の立体制御が可能であるという特徴を有する。例えばラセミ体β置換ラクトン類を光学活性１−アミノ−２−インダノールより過剰に用いたとき、反応により生成するジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類の立体構造は、ジアステレオマー比が１：１ではなく、どちらかが優先的に生成する。この際、反応条件により、その立体選択性を操作することも可能であり、例えば塩基の添加により、無添加の場合と逆の立体選択性を誘起させることも可能である。
【００２０】
β置換ラクトン類の光学異性体混合物と光学活性な１−アミノ−２−インダノールとの反応により生成する前記一般式（Ｉ）で表されるジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類は、知られていない新規な化合物である。
【００２１】
該化合物は再結晶あるいは溶媒による洗浄等の精製操作により、より高純度にすることが出来る。精製操作に使用できる溶媒としては反応に用いることの出来る溶媒の中から適宜選択して用いることが出来る。
【００２２】
精製時の溶媒の使用量は、通常、前記β置換ラクトン類に対し、０．５〜１００質量倍用いられるが、好ましくは１〜５０質量倍がよい。
【００２３】
精製時の再結晶操作における結晶化温度は−３０〜１００℃であるが、好ましくは−１０〜６０℃がよい。結晶化時間は０．１時間〜１００時間であるが、好ましくは１〜３０時間がよい。結晶化は必要に応じて複数回行ってもよい。
【００２４】
このような精製操作により、ほぼ純粋な光学活性なジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを得ることが出来る。
【００２５】
こうして得られた前記一般式（Ｉ）の光学活性なジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類を加水分解処理し、次いで環化反応させることにより、光学活性なβ置換ラクトン類を得ることが出来る。
【００２６】
加水分解反応に使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えなければ特に限定は無く、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロキシフラン等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で用いることも２種以上を混合して用いることも出来る。また、その使用量は前記一般式（Ｉ）のジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに対して、０．５〜１００質量倍、好ましくは１〜５０質量倍用いる。
【００２７】
また加水分解反応は酸、アルカリのどちらの存在下でも行う事が出来る。酸としては塩酸、硫酸等の無機酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸などが挙げられ、アルカリとしてはアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物などが挙げられ、中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好適である。また、これらの使用量はジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに対して、好ましくは１〜５０当量、特に好ましくは２〜２０当量が好適である。
【００２８】
加水分解反応温度は使用する溶媒等により異なるが通常０〜２００℃で行う事が出来る。好ましくは４０〜１２０℃が良い。また、反応時間は反応条件により異なるが、通常０．５〜２４時間で良く、好ましくは１〜１０時間が良い。
【００２９】
加水分解後の環化反応は例えば酸の存在下に行う事が出来る。このとき用いることの出来る酸としては、硫酸、塩酸等の無機酸；ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が好適に用いられる。これらの酸を使用する場合の使用量としては前記一般式（Ｉ）のジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに対して、好ましくは１〜２０当量、特に好ましくは２〜１０当量が良い。
【００３０】
環化反応に使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えなければ特に限定は無く、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロキシフラン等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で用いても２種以上を混合して用いてもよい。また、その使用量は前記一般式（Ｉ）のジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに対して、０．５〜１００質量倍用いる事が出来るが、好ましくは１〜５０質量倍がよい。
【００３１】
環化反応温度は使用する溶媒により異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃が良い。また反応時間は反応条件によりことなるが、通常０．５〜２４時間で良く、好ましくは１〜８時間が良い。
【００３２】
以上の方法によって、極めて選択的、かつ安易に光学活性β置換ラクトン類の製造が可能となる。
【００３３】
【実施例】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
ジアステレオマー５−ヒドロキシ−Ｎ−（２’−インダノール）−３−メチルペンタンアミドの合成
【化１３】
フラスコに（Ｒ，Ｓ）−メチルバレロラクトン１．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）、（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール１．４９ｇ（０．０１ｍｏｌ ）、メタノール４．３ｇを仕込み、３０時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、表記化合物の白色固体２．６３ｇを得た。得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．９０ （ｄ， ３Ｈ）、１．２９−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）、１．９０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）、２．７５−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）、３．４０−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）、４．３２−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）、４．９６ （ｄ， １Ｈ）、５．２０ （ｄｄ， １Ｈ）、７．０７−７．２１ （ｍ，４Ｈ）、７．８０ （ｄ， １Ｈ）
・ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）
（ｃｍ−１）３２９５、２９５２、２９２４、１６４１、１５４２、１０５２
【００３５】
実施例２
（３Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドの合成
【化１４】
フラスコに（Ｒ，Ｓ）−メチルバレロラクトン２２．８ｇ（０．２０ｍｏｌ ）、 （−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール１４．９ｇ（０．１０ｍｏｌ ）、エタノール４４．７ｇを仕込み、８時間加熱還流した。このとき反応で生成したジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドは（３Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドが優先的に生成しており、そのジアステレオマー過剰度は１７．０％ｄ．ｅ．であった。反応液を室温まで冷却し、析出した固体を濾取したのち減圧乾燥し、ジアステレオマー過剰度７８．４％ｄ．ｅ．である表記化合物２０．３ｇの白色結晶を得た。得られた粗結晶２０ｇをエタノール８０ｇ中で攪拌した後、濾取、乾燥したところ１０．１ｇの粗結晶が得られた。この粗結晶のジアステレオマー過剰度は＋９３．２％ ｄ．ｅ．まで上昇した。この粗結晶１０ｇをメタノール１００ｇで再結晶したところ、ジアステレオマ−過剰度９９．９％ｄ．ｅ．である表記化合物の白色結晶７．５０ｇを得た。
【００３６】
ジアステレオマー過剰度の決定
ジアステレオマー過剰度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。以下に条件を示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ （４．６×２５０ｍｍ）
移動相：２−フ゜ロハ゜ノール ／ ヘキサン ＝ ８００ ／ ２００ （ｖ ／ ｖ）
流速 ：１．０ｍｌ ／ ｍｉｎ
温度 ：４０℃
検出 ：ＵＶ ２５４ｎｍ
【００３７】
また、得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
・比旋光度
［α］ｄ ２０ ＝ ＋１４° （Ｃ＝０．５、メタノール ）
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．９２ （ｄ， ３Ｈ）、１．２９−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）、２．０５−２．２２ （ｍ， ３Ｈ）、２．７５−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）、３．４０−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）、４．３２−４．３８ （ｍ， ２Ｈ）、４．９６ （ｄ， １Ｈ）、５．２０ （ｄｄ， １Ｈ）、７．１０−７．２１ （ｍ，４Ｈ）、７．８０ （ｄ， １Ｈ）
・ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）
（ｃｍ−１）３２９５、２９５３、２９２４、１６４２、１５４２、１０５２
・元素分析
測定値 Ｃ ６８．６２、Ｈ ８．１３、Ｏ ５．３８
計算値 Ｃ ６８．４２、Ｈ ８．０４、Ｏ ５．３２
・マススペクトル（ＥＩ）
ｍ／ｅ ２６４（Ｍ＋１）＋Ｃ５Ｈ２１ＮＯ３＝２６３．３３
・融点
１８７−１８９℃
【００３８】
実施例３
（Ｒ）−メチルバレロラクトンの合成
【化１５】
フラスコに実施例２で得た（３Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミド２．６３ｇ（０．０１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３．４ｇ（０．０６ｍｏｌ）、エタノール１３．６ｇを仕込み、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、水１５．０ｇを入れ内容物が１８ｇになるまで減圧濃縮した。析出固体を濾別した後、３５％塩酸９．４ｇ（０．０９ｍｏｌ ）を加え、６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル２０ｇで抽出した。有機相を飽和重曹水５．０ｇで洗浄し、ボウショウを加え乾燥した後、減圧下で濃縮し（Ｒ）−メチルバレロラクトン０．７６ｇの黄色オイルを得た。カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、（Ｒ）−メチルバレロラクトン０．７０ｇの微黄色オイルを得た。測定結果を以下に示す。
比旋光度
［α］ｄ ２７＝＋２７° （Ｃ＝５．６、ＣＨＣｌ３ ）
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
０．９５ （ｄ， ３Ｈ）、１．３４−１．４８ （ｍ， １Ｈ）、１．７７−１．８６ （ｍ， １Ｈ）、１．９４−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）、２．４９−２．６１ （ｍ， １Ｈ）、４．１４−４．１８ （ｍ， １Ｈ）、４．２８−４．３３ （ｍ， １Ｈ）
・光学純度
９９．９％ ｅ．ｅ．
【００３９】
光学純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。条件を以下に示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ （４．６×２５０ｍｍ）
移動相：２−フ゜ロハ゜ノール ／ ヘキサン ／ トリフリオロ酢酸 ＝ ９００ ／ １００ ／ １ （ｖ ／ ｖ ／ ｖ）
流速 ：０．７ｍｌ ／ ｍｉｎ
温度 ：３０℃
検出 ：ＵＶ２２０ｎｍ
【００４０】
実施例４
（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドの合成
【化１６】
実施例１の反応液を濾過した濾液を濃縮することで、白色結晶を得た。この白色結晶を２−プロパノールで洗浄し、洗浄液を再び濃縮することで再び白色結晶を得た。この洗浄濃縮をもう１回行った後、２−プロパノールで再結晶を行い、ジアステレオマー過剰度９５．７％ｄ．ｅ．の表記化合物の白色結晶を得た。得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
・比旋光度
［α］ｄ ２０ ＝ ＋２１° （Ｃ＝０．５、メタノール ）
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．９２ （ｄ， ３Ｈ）、１．２５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）、１．９８−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）、２，２１−２．３１ （ｍ， １Ｈ）、２．７５−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）、３．３５−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）、４．３２−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）、４．９６ （ｄ， １Ｈ）、５．２０（ｄｄ， １Ｈ）、７．１０−７．２２ （ｍ，４Ｈ）、７．８０ （ｄ， １Ｈ）
・ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）
（ｃｍ−１）３２９５、２９５３、２９２４、１６４２、１５４２、１０５２
・元素分析
測定値 Ｃ ６７．９８、Ｈ ８．０９、Ｏ ５．３１
計算値 Ｃ ６８．４２、Ｈ ８．０４、Ｏ ５．３２
・マススペクトル（ＥＩ）
ｍ／ｅ ２６４（Ｍ＋１）＋Ｃ５Ｈ２１ＮＯ３＝２６３．３３
・融点
１２８−１３１℃
【００４１】
実施例５
（Ｒ，Ｓ）−メチルバレロラクトンと（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールを反応させたときの、反応条件によるジアステレオマー選択性の結果について表１に示す。
【表１】
（＊１）使用した分割剤のうち、何％が消費されたかを示す。
（＊２）表記がＲのものは、（３Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドが優先的に生成したことを示し、表記がＳのものは（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドが優先的に生成したことを示す。
【００４２】
【発明の効果】
以上詳述したように本発明によれば、光学活性なβ置換ラクトン類を簡便かつ選択的に製造することが可能となる。
【発明の属する技術分野】
本発明はジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類及びその製造方法と、それを用いた光学活性なβ置換ラクトン類の製造方法に関するものである。光学活性なβ置換ラクトン類は医農薬中間体などとして有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
下記一般式（ＩＩ）
【化６】
【０００３】
例えば、次式（Ｖ）
【化７】
【０００４】
しかしながら、目的とするβ置換ラクトン類の光学異性体を選択的に取得することは難しい。例えば、Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５２（８）， １６３０ （１９８７） では、３−メチルグルタル酸無水物をアニリンを用いてアミド化し、これを光学活性な１−フェニルエチルアミンを用いて光学分割した後、還元、加水分解、環化工程を経て光学活性なメチルバレロラクトンを得ている。しかしながらこの方法は、工程数が多く煩雑で経済的製法でない。また、Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５９（８）， ７８４９ （１９９４） では、３−メチルグルタル酸無水物をベンジルマンデル酸のリチウム塩を用いて選択的に開環させ、これを脱保護、エステル化、還元、環化工程を経て、光学活性なメチルバレロラクトンを得ている。しかしながら、この方法では−７８℃という低温が必要であることや、工程数が長いなどの工業的問題がある。
【０００５】
特開平１０−２５１２４４号公報ではδ置換δ−ラクトン類を１−フェニルエチルアミンを用いてアミド化し、これを精製した後、加水分解、環化工程を経て光学活性なδ置換δ−ラクトン類を製造する方法が報告されている。しかしながら、１−フェニルエチルアミンを用いる方法では、β置換ラクトン類には応用できない。Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ３１， ４４１ （１９９４）、Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５１（１１）， ２０４７ （１９８６）、Ａｇｒｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ５２（１２）， ３０８７ （１９８８） 等では、酵素を用いる方法で、光学活性なβ置換δ−ラクトン類を製造する方法が報告されているが、光学純度が低いこと、工程数が長いこと等の問題がある。
【特許文献１】特開平１０−２５１２４４号公報
【非特許文献１】Ｄａｉｙｏ Ｔｅｒｕｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５２（８）， １６３０ （１９８７）
【非特許文献２】Ｔａｋｅｏ Ｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ３１， ４４１ （１９９４）
【非特許文献３】Ｌｉｓｔｅｒ Ｋ．Ｐ． Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｏ． Ｃ．， ５１（１１）， ２０４７ （１９８６）
【非特許文献４】Ｙｕｋｉｏ Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ａｇｒｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ５２（１２）， ３０８７ （１９８８）
【０００６】
【発明が解決しようという課題】
本発明は以上のような欠点を解消し、光学活性なβ置換ラクトン類を簡易かつ選択的に製造する手段を提供することを目的になされたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、前記目的に適合する新規ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類及びその製造方法とそれを用いた光学活性なβ置換ラクトン類の製造方法を見出し本発明に至った。
【０００８】
すなわち、本発明の第１は、下記一般式（Ｉ）
【化８】
【０００９】
また、本発明の第２は、下記一般式（ＩＩ）
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００１０】
更に、本発明の第３は、１）前項に記載の方法でジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを得る第一工程。
２）第一工程で得られたジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを加水分解し、次いで環化反応させ、下記一般式（ＩＶ）
【化１２】
よりなる光学活性β置換ラクトンの製造方法に関する。この時、第一工程で得られたジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを精製した後、第二工程を実施するとより好ましい。
【００１１】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類は、一般式（ＩＩ）で表されるβ置換ラクトン類の光学異性体混合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性な１−アミノ−２−インダノールと反応させることにより得られる。
【００１２】
前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類及びβ置換ラクトン類の式中のＲは置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルコキシ基、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトロ基のいずれか１種を示し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基、特に好ましくはメチル基である。また、ｎは１〜３の整数を示し、好ましくはｎ＝２である。また、光学異性体混合物は様々な割合の光学異性体の混合物であってよく、ラセミ体もその中の一つである。
【００１３】
前記一般式（ＩＩＩ）で表される、光学活性な１−アミノ−２−インダノールとしては具体的には、
（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール
（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール
（−）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール
（＋）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール
が挙げられる。目的に応じ、これらを使い分けることになる。
【００１４】
反応に用いるβ置換ラクトン類の使用量は、前記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性１−アミノ−２−インダノールに対して０．０１〜１０．０当量、好ましくは０．１〜３．０当量がよい。
【００１５】
本反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を与えなければ特に限定は無く、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロキシフラン等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で用いることも２種以上を混合して用いることも出来る。また、無溶媒でも反応を行う事ができる。溶媒の使用量は、前記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性１−アミノ−２−インダノールに対し、０．５〜１００質量倍用いる事が出来るが、好ましくは１〜５０質量倍がよい。
【００１６】
反応温度は、使用する溶媒等により異なるが、通常−８０〜１８０度程度で行う事が出来る。より好ましくは−４０〜１２０℃がよい。また、反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間で良く、好ましくは２〜１０時間が良い。
【００１７】
また、本反応には、塩基触媒を添加することも可能である。用いる塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属の水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属と弱酸との塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン等のトリアルキルアミン類等を挙げることが出来る。
【００１８】
塩基触媒の使用量としては、光学活性１−アミノ−２−インダノールに対して０．００１〜５．０当量が好ましく、特に好ましくは０．０１〜２．０当量である。
【００１９】
また本反応は、生成物の立体制御が可能であるという特徴を有する。例えばラセミ体β置換ラクトン類を光学活性１−アミノ−２−インダノールより過剰に用いたとき、反応により生成するジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類の立体構造は、ジアステレオマー比が１：１ではなく、どちらかが優先的に生成する。この際、反応条件により、その立体選択性を操作することも可能であり、例えば塩基の添加により、無添加の場合と逆の立体選択性を誘起させることも可能である。
【００２０】
β置換ラクトン類の光学異性体混合物と光学活性な１−アミノ−２−インダノールとの反応により生成する前記一般式（Ｉ）で表されるジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類は、知られていない新規な化合物である。
【００２１】
該化合物は再結晶あるいは溶媒による洗浄等の精製操作により、より高純度にすることが出来る。精製操作に使用できる溶媒としては反応に用いることの出来る溶媒の中から適宜選択して用いることが出来る。
【００２２】
精製時の溶媒の使用量は、通常、前記β置換ラクトン類に対し、０．５〜１００質量倍用いられるが、好ましくは１〜５０質量倍がよい。
【００２３】
精製時の再結晶操作における結晶化温度は−３０〜１００℃であるが、好ましくは−１０〜６０℃がよい。結晶化時間は０．１時間〜１００時間であるが、好ましくは１〜３０時間がよい。結晶化は必要に応じて複数回行ってもよい。
【００２４】
このような精製操作により、ほぼ純粋な光学活性なジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを得ることが出来る。
【００２５】
こうして得られた前記一般式（Ｉ）の光学活性なジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類を加水分解処理し、次いで環化反応させることにより、光学活性なβ置換ラクトン類を得ることが出来る。
【００２６】
加水分解反応に使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えなければ特に限定は無く、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロキシフラン等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で用いることも２種以上を混合して用いることも出来る。また、その使用量は前記一般式（Ｉ）のジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに対して、０．５〜１００質量倍、好ましくは１〜５０質量倍用いる。
【００２７】
また加水分解反応は酸、アルカリのどちらの存在下でも行う事が出来る。酸としては塩酸、硫酸等の無機酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸などが挙げられ、アルカリとしてはアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物などが挙げられ、中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好適である。また、これらの使用量はジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに対して、好ましくは１〜５０当量、特に好ましくは２〜２０当量が好適である。
【００２８】
加水分解反応温度は使用する溶媒等により異なるが通常０〜２００℃で行う事が出来る。好ましくは４０〜１２０℃が良い。また、反応時間は反応条件により異なるが、通常０．５〜２４時間で良く、好ましくは１〜１０時間が良い。
【００２９】
加水分解後の環化反応は例えば酸の存在下に行う事が出来る。このとき用いることの出来る酸としては、硫酸、塩酸等の無機酸；ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が好適に用いられる。これらの酸を使用する場合の使用量としては前記一般式（Ｉ）のジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに対して、好ましくは１〜２０当量、特に好ましくは２〜１０当量が良い。
【００３０】
環化反応に使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えなければ特に限定は無く、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロキシフラン等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で用いても２種以上を混合して用いてもよい。また、その使用量は前記一般式（Ｉ）のジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドに対して、０．５〜１００質量倍用いる事が出来るが、好ましくは１〜５０質量倍がよい。
【００３１】
環化反応温度は使用する溶媒により異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃が良い。また反応時間は反応条件によりことなるが、通常０．５〜２４時間で良く、好ましくは１〜８時間が良い。
【００３２】
以上の方法によって、極めて選択的、かつ安易に光学活性β置換ラクトン類の製造が可能となる。
【００３３】
【実施例】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
ジアステレオマー５−ヒドロキシ−Ｎ−（２’−インダノール）−３−メチルペンタンアミドの合成
【化１３】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．９０ （ｄ， ３Ｈ）、１．２９−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）、１．９０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）、２．７５−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）、３．４０−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）、４．３２−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）、４．９６ （ｄ， １Ｈ）、５．２０ （ｄｄ， １Ｈ）、７．０７−７．２１ （ｍ，４Ｈ）、７．８０ （ｄ， １Ｈ）
・ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）
（ｃｍ−１）３２９５、２９５２、２９２４、１６４１、１５４２、１０５２
【００３５】
実施例２
（３Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドの合成
【化１４】
【００３６】
ジアステレオマー過剰度の決定
ジアステレオマー過剰度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。以下に条件を示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ （４．６×２５０ｍｍ）
移動相：２−フ゜ロハ゜ノール ／ ヘキサン ＝ ８００ ／ ２００ （ｖ ／ ｖ）
流速 ：１．０ｍｌ ／ ｍｉｎ
温度 ：４０℃
検出 ：ＵＶ ２５４ｎｍ
【００３７】
また、得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
・比旋光度
［α］ｄ ２０ ＝ ＋１４° （Ｃ＝０．５、メタノール ）
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．９２ （ｄ， ３Ｈ）、１．２９−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）、２．０５−２．２２ （ｍ， ３Ｈ）、２．７５−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）、３．４０−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）、４．３２−４．３８ （ｍ， ２Ｈ）、４．９６ （ｄ， １Ｈ）、５．２０ （ｄｄ， １Ｈ）、７．１０−７．２１ （ｍ，４Ｈ）、７．８０ （ｄ， １Ｈ）
・ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）
（ｃｍ−１）３２９５、２９５３、２９２４、１６４２、１５４２、１０５２
・元素分析
測定値 Ｃ ６８．６２、Ｈ ８．１３、Ｏ ５．３８
計算値 Ｃ ６８．４２、Ｈ ８．０４、Ｏ ５．３２
・マススペクトル（ＥＩ）
ｍ／ｅ ２６４（Ｍ＋１）＋Ｃ５Ｈ２１ＮＯ３＝２６３．３３
・融点
１８７−１８９℃
【００３８】
実施例３
（Ｒ）−メチルバレロラクトンの合成
【化１５】
比旋光度
［α］ｄ ２７＝＋２７° （Ｃ＝５．６、ＣＨＣｌ３ ）
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
０．９５ （ｄ， ３Ｈ）、１．３４−１．４８ （ｍ， １Ｈ）、１．７７−１．８６ （ｍ， １Ｈ）、１．９４−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）、２．４９−２．６１ （ｍ， １Ｈ）、４．１４−４．１８ （ｍ， １Ｈ）、４．２８−４．３３ （ｍ， １Ｈ）
・光学純度
９９．９％ ｅ．ｅ．
【００３９】
光学純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。条件を以下に示す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ （４．６×２５０ｍｍ）
移動相：２−フ゜ロハ゜ノール ／ ヘキサン ／ トリフリオロ酢酸 ＝ ９００ ／ １００ ／ １ （ｖ ／ ｖ ／ ｖ）
流速 ：０．７ｍｌ ／ ｍｉｎ
温度 ：３０℃
検出 ：ＵＶ２２０ｎｍ
【００４０】
実施例４
（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドの合成
【化１６】
・比旋光度
［α］ｄ ２０ ＝ ＋２１° （Ｃ＝０．５、メタノール ）
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．９２ （ｄ， ３Ｈ）、１．２５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）、１．９８−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）、２，２１−２．３１ （ｍ， １Ｈ）、２．７５−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）、３．３５−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）、４．３２−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）、４．９６ （ｄ， １Ｈ）、５．２０（ｄｄ， １Ｈ）、７．１０−７．２２ （ｍ，４Ｈ）、７．８０ （ｄ， １Ｈ）
・ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）
（ｃｍ−１）３２９５、２９５３、２９２４、１６４２、１５４２、１０５２
・元素分析
測定値 Ｃ ６７．９８、Ｈ ８．０９、Ｏ ５．３１
計算値 Ｃ ６８．４２、Ｈ ８．０４、Ｏ ５．３２
・マススペクトル（ＥＩ）
ｍ／ｅ ２６４（Ｍ＋１）＋Ｃ５Ｈ２１ＮＯ３＝２６３．３３
・融点
１２８−１３１℃
【００４１】
実施例５
（Ｒ，Ｓ）−メチルバレロラクトンと（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールを反応させたときの、反応条件によるジアステレオマー選択性の結果について表１に示す。
【表１】
（＊２）表記がＲのものは、（３Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドが優先的に生成したことを示し、表記がＳのものは（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１’Ｓ，２’Ｒ）−２’−インダノール｝−３−メチルペンタンアミドが優先的に生成したことを示す。
【００４２】
【発明の効果】
以上詳述したように本発明によれば、光学活性なβ置換ラクトン類を簡便かつ選択的に製造することが可能となる。
Claims (8)
- 下記一般式（Ｉ）
- ｎが２である請求項１記載のジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド。
- ｎが２であり、かつＲがメチル基である請求項１記載のジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド。
- 下記一般式（ＩＩ）
- １）請求項４記載の方法でジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを得る第一工程。
２）第一工程で得られたジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを加水分解し、次いで環化反応させ、下記一般式（ＩＶ）
よりなる光学活性β置換ラクトンの製造方法。 - 第一工程で得られたジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミドを精製した後、第二工程を実施することを特徴とする請求項５記載の光学活性なβ置換ラクトンの製造方法。
- ｎが２である請求項５または６記載の光学活性なβ置換ラクトンの製造方法。
- ｎが２であり、かつＲがメチル基である請求項項５または６記載の光学活性なβ置換ラクトンの製造方法。
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| CN106596739A (zh) * | 2015-10-14 | 2017-04-26 | 爱普香料集团股份有限公司 | 手性丁位内酯制备中的分析方法 |
-
2002
- 2002-09-09 JP JP2002262652A patent/JP2004099505A/ja active Pending
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| CN106596739B (zh) * | 2015-10-14 | 2019-03-15 | 爱普香料集团股份有限公司 | 手性丁位内酯制备中的分析方法 |
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