JP2011026309A - アミノマロン酸エステル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】アミノマロン酸エステルを高収率で得る新規な製造方法を提供する。
【解決手段】一般式（１）で表される化合物を水素化還元反応するに当り、酸の共存下で反応させる、アミノマロン酸エステルおよびその塩の製造方法。

（式中Ｒ_１は水素原子または置換されても良いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基または複素環基を表す。Ｒ_２とＲ_３は互いに同じでも異なっていても良い。Ｒ_２およびＲ_３は置換されても良いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基または複素環基を表す。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、はそれぞれ独立であり、互いに異なっていても良く、同じでも一つだけ異なっていても構わない。Ｘはニトロ基、ニトロソ基、またはＯ−置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を表す。）
【選択図】なし

Description

アミノマロン酸エステル化合物の製造方法に関する。

アミノマロン酸エステル及びその鉱酸塩は種々の医薬、農薬、アミノ酸の合成原料として有用であることが知られている。
アミノマロン酸エステルの製造方法として、対応の当該化合物のアミノ基が、ニトロ基、ニトロソ基、またはＯ−置換されていてもよいヒドロキシイミノ基である化合物（以下、マロン酸エステル化合物という。）の還元により製造する方法が知られている（非特許文献１、特許文献１）。また、ギ酸アンモニウムを還元剤として使用する方法が知られている（非特許文献２）。また、アミノマロン酸エステルを電気化学的に陰極還元することにより製造することも知られている（特許文献２）。

特開平１０−０６７７２２号公報 フランス国特許第１１７１９０６号明細書

Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６０，（４０）２１−３ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、１９８６，（２）１３３−１３５

しかしながら、非特許文献１、２及び特許文献１の方法では高価な触媒を大量に用いることが必要であることや、廃棄処分が困難な塩が大量に副生するという問題があった。特許文献２の方法では工業的な規模で電気化学の設備がないと製造できない欠点があった。

本発明は、従来の欠点を解消し、アミノマロン酸エステルの新規な製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、前記課題解決のために鋭意検討した結果、マロン酸エステル化合物を還元する際に適量の酸を共存させることで還元反応が、不純物の生成が抑えられて高収率で目的化合物が得られることを見出した。
すなわち本発明は以下の態様を含む。

＜１＞一般式（１）で表される化合物を水素化還元反応するに当り、酸の共存下で反応させることを特徴とする一般式（２）または一般式（３）で表されるアミノマロン酸エステルおよびその塩の製造方法。

（式中Ｒ_１は水素原子または置換されても良いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基または複素環基を表す。Ｒ_２とＲ_３は互いに同じでも異なっていても良い。
Ｒ_２およびＲ_３は置換されても良いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基または複素環基を表す。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、はそれぞれ独立であり、互いに異なっていても、同じでもよい。
Ｘはニトロ基、ニトロソ基、またはＯ−置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を表す。）

（式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は前記と同じ意味をもつ。）

（式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は前記と同じ意味をもつ。Ｙは酸アニオンを表し、かつｎは酸ＨｎＹの塩基度を表す。）
＜２＞酸を一般式（１）で表される化合物に対して０．１モル％以上３５モル％以下使用することを特徴とする＜１＞に記載の方法。
＜３＞酸を一般式（１）で表される化合物に対して０．５モル％以上１５モル％以下使用することを特徴とする＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞酸が有機酸であることを特徴とする＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞有機酸が酢酸であることを特徴とする＜４＞に記載の製造方法。
＜６＞マロン酸ジエチルから単離精製せずに合成した一般式（１）で表される化合物を反応に使用することを特徴とする＜５＞に記載の製造方法。

本発明の製造方法によれば、高純度、高収率で医薬品の原料化合物等として有用なアミノマロン酸エステル化合物を得ることができる。

本発明の反応において下記一般式（１）で表されるマロン酸エステル化合物が出発原料化合物として用いられる。

（式中Ｒ_１は水素原子または置換されても良いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基または複素環基を表す。Ｒ_２とＲ_３は互いに同じでも異なっていても良い。Ｒ_２およびＲ_３は置換されても良いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基または複素環基を表す。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、はそれぞれ独立であり、互いに異なっていても良く、同じでも一つだけ異なっていても構わない。
Ｘはニトロ基、ニトロソ基、またはＯ−置換されていてもよい（水素原子が置換されていてもよい）ヒドロキシイミノ基を表す。）
本発明の還元反応により得られるアミノマロン酸エステル化合物は、下記一般式（２）又は（３）で表される。

（式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は前記と同じ意味をもつ。）

（式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は前記と同じ意味をもつ。Ｙは酸アニオンを表し、かつｎは酸ＨｎＹの塩基度を表す。ｎは通常１〜５である。）

ＨｎＹは反応に用いられる酸であり、有機酸または無機酸を表し、有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、オクタン酸、ノナン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ノナデカン酸、イコサン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサヘキサエン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸などの脂肪族カルボン酸や、安息香酸、サリチル酸、トリヒドロキシ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、メリト酸などの芳香族カルボン酸、ピルビン酸などのオキソカルボン酸や、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、などのジカルボン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸などのヒドロキシカルボン酸、アコニット酸、トリメシン酸などのトリカルボン酸、トリフルオロ酢酸などがある。
無機酸としては塩酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、炭酸、重炭酸、フッ酸、臭素酸、リン酸、亜リン酸、珪酸、硼酸などが挙げられる。
このうち有機酸が好ましく、有機酸の中でもギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸が好ましく、酢酸が特に好ましい。

一般式（１）（２）又は（３）で表される化合物における置換基についてより詳細に説明するとＲ_１は水素原子、無置換又は置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基であって好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４のアルキル；好ましくは炭素数３〜１０のシクロアルキル、より好ましくは３〜６のシクロアルキル、特に好ましくは５〜６のシクロアルキル；また好ましくは炭素数６〜１２のアリール、より好ましくは炭素数６〜１０のアリール、特に好ましくは炭素数６〜８のアリール；好ましくは炭素数２〜８のアルケニル、より好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基；また酸素原子、窒素原子、硫黄原子などをヘテロ原子として含む５〜７員の複素環基である。
また、Ｒ_２、Ｒ_３は無置換又は置換のアルキル基、シクロアルキル、アリール基であって好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４のアルキル；好ましくは炭素数３〜１０のシクロアルキル、より好ましくは３〜６のシクロアルキル、特に好ましくは５〜６のシクロアルキル；また好ましくは炭素数６〜１２のアリール、より好ましくは炭素数６〜１０のアリール、特に好ましくは炭素数６〜８のアリール基；好ましくは炭素数２〜８のアルケニル、より好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基；また酸素原子、窒素原子、硫黄原子などをヘテロ原子として含む５〜７員の複素環基である。

一般式（１）で表される化合物の具体例を以下に例示する。

本発明における水素化還元反応は、一般式（１）で表される化合物を酸化白金、パラジウム、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、常圧又は加圧下で水素化還元することにより行われる。

上記反応を実施する際には溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用できる溶媒としては、工程操作上の問題等を引き起こさず、反応の進行を妨げず、かつ本発明の還元と鉱酸塩化工程において分解して反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えば水、アミド系溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルー２−ピロリドン）、スルホン系溶媒（例えばスルホラン）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド）、ウレイド系溶媒（例えばテトラメチルウレア）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ケトン系溶媒（例えばアセトン、シクロヘキサノン）、炭化水素系溶媒（例えばトルエン、キシレン、ｎ−デカン）、ハロゲン系溶媒（例えばテトラクロロエタン，クロロベンゼン）、エステル系溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、およびニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）を単独或いは併用して用いる。このうち好ましくはエステル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはトルエン、酢酸エチル、ジイソプロピルエチルエーテル、最も好ましくは酢酸エチルである。これらの溶媒は単独又は二種類以上を混合して用いても良い。
上記溶媒の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して０．１〜１００倍質量の範囲であるが、好ましくは０．５〜５０倍質量、より好ましくは０．８〜１０倍質量である。

本発明で用いられる触媒としては、パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムなどの貴金属及びニッケルが挙げられるが、触媒の価格や入手性を考慮すると、好ましくはパラジウムや白金であり、最も好ましくはパラジウムである。触媒の形態としては、貴金属の微細粉末を活性炭に担持させたものが好ましい。貴金属換算の触媒の使用量は、前記一般式（ＩＩ）で示される中間体に対し、好ましくは０．０１〜２０質量％、より好ましくは、０．１〜３．０質量％である。触媒が多ければ反応の進行は早くなるが、コスト高となる。

酸の使用量は、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対し、好ましくは０．１〜３５モル％、より好ましくは０．５〜１５モル％である。
酸の使用量が少なすぎると反応が完結するまでに非常に長い時間を要し、酸の量が多すぎると不純物の量が増加する。

反応温度は２０℃から９０℃の範囲が好ましいが、より好ましくは３０℃から７０℃、さらに好ましくは４０℃から８０℃である。反応温度が低すぎると反応が完結するまでに時間がかかり、それによって不純物が増加し、反応温度が高すぎると基質の分解が起きる。
反応時間は仕込み量、反応温度により異なるが、０．５から６時間の範囲が好ましく、１．０から４．０時間の範囲がさらに好ましい。
反応時間が上記範囲より長すぎると不純物が増加する傾向があるので原料が消費し次第速やかに反応を停止することが好ましい。
水素圧については特に限定しないが、反応を効率的に進行させることや特殊な設備を必要としないという観点から、０．０１〜１０ＭＰａで実施するのが好ましい。

本発明において還元反応後の生成物を塩化する。これに用いられる酸量は、基質１当量に対し、０．５〜２．０当量の範囲で使用可能であるが、この範囲よりも低すぎると収率が低下し、大きすぎると溶媒の分解を招き収率が低下する。酸はそのまま使用しても良いし、アルコール溶液又は水溶液などの形態で使用しても良い。
滴下終了後析出した結晶を濾取することにより、本発明の目的物である前記一般式（２）または（３）で得られるマロン酸エステル化合物（アミノマロン酸エステル塩）が得られる。
この得られるマロン酸エステル化合物（アミノマロン酸エステル塩）の具体例は、特に例示するまでもなく、前記の説明から自明なように前掲の一般式（１）の具体例として挙げた化合物において一般式（１）のＸに対応する基がアミノ基に置換したものであるか、その化合物を電気的に中性にする割合の酸が付加したものである。
得られたアミノマロン酸エステル塩は、化学的に安定であり、遊離のアミノマロン酸エステルが不安定で分解し易いのと異なり、長期の保存も可能であり、さらに取り扱いも容易である。

次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６０，（４０）２１−３の方法に従い合成したジエチルイソニトロソマロネート３７．８３ｇ（０．２０ｍｏｌ）をスターラー内蔵２００ｍｌ耐圧反応容器に添加し、酢酸（和光純薬工業製）を０．０６０２ｇ（０．００１ｍｏｌ）及びＰｄ担持活性炭（和光純薬工業製）０．４ｇを添加した。水素ガスを０．３ＭＰａの圧力で封入し、５０℃まで昇温して攪拌した。３．０時間後反応を停止し濾過してＰｄ担持活性炭を取り除いた。
得られた反応液を下記のようにしてＨＰＬＣで分析し反応率（面積率）と不純物含量を測定した。その結果を表１に示した。

（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ装置
測定器：島津ＬＣ−１０ＡＴｖｐ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３１２（内径６．０ｍｍ 長さ１５０ｍｍ 粒子径 ５μｍ）
溶離液：アセトニトリル：蒸留水＝４０：６０（リン酸とトリエチルアミンを各０．１ｖｏｌ％含有）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ． カラム温度：４０℃ 測定波長：ＵＶ２１０ｎｍ 注入量：２０μｍ

（実施例２）
添加した酢酸の量を０．０１２０ｇ（０．０００２ｍｏｌ）にした以外は実施例１と同様に実験を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果を表１にまとめた。

（実施例３）
添加した酢酸の量を０．６０２ｇ（０．０１ｍｏｌ）にした以外は実施例１と同様に実験を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果を表１にまとめた。

（実施例４）
酢酸の代わりにｐ−トルエンスルホン酸１水和物（和光純薬工業製）を０．１９０ｇ使用した以外は実施例１と同様に実験を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果を表１にまとめた。

（実施例５）
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物を５．７ｇ使用した以外は実施例４と全く同様に実験を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果を表１にまとめた。

（実施例６）
酢酸の代わりにリン酸０．５ｍｏｌ％使用した以外は実施例１と同様に実験を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果を表１にまとめた。

（比較例１）
実施例１で酢酸を使用しなかった以外は実施例１と同様に実験を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果を表１にまとめた。

（実施例７）
ジエチルイソニトロソマロネートの代わりにジメチルニトロソマロネート（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を０．２ｍｏｌ使用した以外は実施例１と同様に実験を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果を表１にまとめた。

（実施例８）
ジエチルイソニトロソマロネートの代わりにジエチルアセトアミドマロネート（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６０，（４０）２１−３の方法に従い合成）を０．２ｍｏｌ使用した以外は実施例１と同様に実験を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果を表１にまとめた。

（実施例９）
３００ｍの３ツ口フラスコにマロン酸ジエチル６０ｇ（０．３７５ｍｏｌ）、水４８ｍｌ、亜硝酸ナトリウムを４６．５ｇ（０．６７４ｍｏｌ）入れ４０℃まで加温した。その中に酢酸４２．８ｇ（０．７１２ｍｏｌ）を３時間に渡って滴下した。添加終了後に３０℃まで冷却して酢酸エチル９２ｍＬ及び水３８ｍｌを添加した。５分間攪拌後、攪拌を停止し１５分放置した。分液し上層に水８４ｍｌ、塩４．２ｇ及び炭酸ナトリウム８．４ｇを添加した。５分間攪拌後、攪拌を停止し１５分放置した。分液し上層に水８４ｍｌ、塩１６．８ｇを添加した。５分間攪拌後、攪拌を停止し１５分放置した。分液し得られた上層は精製せずに次の還元反応に用いた。
上で得られた反応液をスターラー内蔵２００ｍｌ耐圧反応容器に添加し、酢酸０．２３ｇ（０．００３８ｍｏｌ）及びＰｄ担持活性炭０．７５ｇを添加した。水素ガスを０．３ＭＰａの圧力で封入し、５０℃まで昇温して攪拌した。２．５時間後反応を停止し濾過して触媒を取り除いた。

得られた反応液のＨＰＬＣ分析結果（面積率）は表１の通りだった。
得られた反応液を分液し、硫酸マグネシウム９．４ｇで乾燥させた。濾過して硫酸マグネシウムを除いた後、氷冷しながら塩酸ガスを１３．７ｇ（０．３７５ｍｏｌ）吹き込んだ。析出した固体を濾過し６０℃真空乾燥機で乾燥させてアミノマロン酸ジエチルを合成した。収量は６８．０４ｇ、収率は８６％だった。

Claims (6)

1. 一般式（１）で表される化合物を水素化還元反応するに当り、酸の共存下で反応させることを特徴とする一般式（２）または一般式（３）で表されるアミノマロン酸エステルおよびその塩の製造方法。
   

   

   （式中Ｒ_１は水素原子または置換されても良いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基または複素環基を表す。Ｒ_２とＲ_３は互いに同じでも異なっていても良い。Ｒ_２およびＲ_３は置換されても良いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリル基または複素環基を表す。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、はそれぞれ独立であり、互いに異なっていても良く、同じでも一つだけ異なっていても構わない。
   Ｘはニトロ基、ニトロソ基、またはＯ−置換されていてもよいヒドロキシイミノ基を表す。）
   

   

   （式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は前記と同じ意味をもつ。）
   

   

   （式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は前記と同じ意味をもつ。Ｙは酸アニオンを表し、かつｎは酸ＨｎＹの塩基度を表す。）
2. 酸を一般式（１）で表される化合物に対して０．１モル％以上３５モル％以下使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 酸を一般式（１）で表される化合物に対して０．５モル％以上１５モル％以下使用することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
4. 酸が有機酸であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
5. 有機酸が酢酸であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
6. マロン酸ジエチルから単離精製せずに合成した一般式（１）で表される化合物を反応に使用することを特徴とする請求項５に記載の製造方法。